KR20170084107A - 레바프라잔 염산염 다형체 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 레바프라잔 염산염 다형체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 에탄올 또는 상이한 비율의 에탄올 수용액 중에 레바프라잔 염산염을 용해시켜서 재결정화하는 단계를 포함한다.

Description

레바프라잔 염산염 다형체 및 그의 제조 방법{REVAPRAZAN HYDROCHLORIDE POLYMORPHS AND PREPARATION METHOD THEREFOR}
본 발명은 약학 분야에 속하며, 약학적 화합물 결정형 및 그의 제조 방법, 특히 가역성 프로톤 펌프 억제제인 약학적 레바프라잔 염산염 다형체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
레바프라잔 염산염은 새로운 세대의 가역성 양성자 펌프 억제제이며, 세계 유일의 시판되는 칼륨 경쟁적 산성 펌프 억제제이다. 레바프라잔 염산염은, 효과의 발현이 빠르기 때문에 일반적으로 약 1시간에 최대 혈장 농도에 도달하고, 위산에 의해 유발되는 증상의 신속한 완화에 사용된다. 그리고, 치료 요구를 충족시키고 환자의 위장관 출혈을 조절하는 점에 있어서 임상적으로 중요하다. 그 효능은 경구 복용량과 선형 관계를 가지는데, 이는 약제 복용량을 조절하여 위산을 최대 레벨로 조절할 수 있어서 다른 환자들의 개별화된 치료를 충족시킬 수 있다는 것을 의미한다. 그것은 소화성 궤양, 및 위산의 과다 분비와 관련된 다른 질병을 치료하는 데 사용된다.
레바프라잔 염산염은 2007년에 시판되었다. 그 합성 과정을 보고하는 여러 문헌이 존재하지만, 레바프라잔 염산염의 정제 방법 및 결정형에 대한 보고는 확인되지 않았다. 문헌 [WO9742186, WO9818784, Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008, 39 (5), 321-324, Chinese Journal of Synthetic Chemistry 2008, 16 (4), 490-492, Chinese Journal of New Drugs 2013, 22 (14), 1694-1696]에서는 레바프라잔 염산염의 융점이 255-256 ℃라고 보고하고 있으나, WO9605177과 MERCK 색인에서는 레바프라잔 염산염의 융점이 205-208 ℃라고 하고 있다. 본 발명자들은 정제 방법과 결정형을 연구하였고, 상이한 비율의 에탄올 수용액을 사용하여 레바프라잔 염산염을 재결정화하면 상이한 결정형을 가진 생성물을 얻을 수 있었고, 그 융점은 210-226 ℃임을 발견하였다.
상기 기술적 문제점을 해결하기 위해, 본 발명은 특히 5 개의 결정형를 포함하는 레바프라잔 염산염 다형체(polymorph)를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 5 개의 결정형의 제조 방법을 제공한다.
융점이 210-226 ℃ 인 것을 특징으로 하는 본 발명의 레바프라잔 염산염 다형체가 개시된다.
융점이 221-226 ℃인 레바프라잔 염산염 결정형 I이 개시된다.
상기 결정형 I의 분말 X-선 회절 패턴에서, 도(degree)로 나타낸 2θ는 10.24 ± 0.2, 21.92 ± 0.2, 17.54 ± 0.2, 26.70 ±0.2 및 20.72 ± 0.2에 특징적인 회절 피크를 가진다.
더욱 바람직한 결정형 I의 분말 X-선 회절 피크는 표 21에 나타낸다.
상기 결정형 I의 열중량-시차 열분석 지도 TG-DTA는 223 ℃에 흡열 피크가 존재하는 것을 나타낸다.
상기 결정형 I의 적외선 스펙트로그램은, 3429.20, 3263.33, 2979.82, 2914.24, 1643.24, 1633.59, 1583.45, 1504.37, 1434.94, 1413.72, 1340.43, 1303.79 , 1218.93, 1155.28, 1114.78, 1064.63, 1039.56, 972.06, 862.12, 833.19, 773.40, 757.97 및 514.96 cm-1에 특징적인 흡수 피크가 존재하는 것을 나타낸다.
융점이 218-222 ℃인 본 발명의 레바프라잔 염산염 결정형 II가 개시된다.
상기 결정형 II의 분말 X-선 회절 패턴에서, 도(degree)로 나타낸 2θ는 10.26 ± 0.2, 24.48 ± 0.2, 7.62 ± 0.2, 21.94 ± 0.2, 26.76± 0.2 및 28.00 ± 0.2에 특징적인 회절 피크를 가진다.
더욱 바람직한 결정형 II의 분말 X-선 회절 피크는 표 22에 나타낸다.
결정형 II의 열중량-시차 열분석 지도 TG-DTA는 220 ℃에 흡열 피크가 존재하고, 137 ℃에 발열 피크가 존재하는 것을 나타낸다.
상기 결정형 II의 적외선 스펙트로그램은 3431.13, 3056.96, 2979.82, 2931.60, 1643.24, 1633.59, 1583.45, 1504.37, 1434.94, 1415.65, 1340.43, 1305.72, 1213.14, 1155.28, 1114.78, 1064.63, 1041.49, 972.06, 862.12, 833.19, 773.40, 757.97 및 514.96 cm-1에 특징적인 흡수 피크가 존재하는 것을 보여준다.
융점이 216-220 ℃인 본 발명의 레바프라잔 염산염 결정형 III이 개시된다.
상기 결정형 III의 분말 X-선 회절 패턴에서, 도(degree)로 나타낸 2θ는 7.74 ± 0.2, 24.42 ± 0.2, 13.80 ± 0.2, 7.38 ± 0.2 및 25.62 ± 0.2에 특징적인 회절 피크를 가진다.
보다 바람직한 결정형 III의 분말 X-선 회절 피크는 표 23에 나타낸다.
상기 레바프라잔 염산염 결정형 III의 열중량-시차 열분석 지도 TG-DTA는 218 ℃에 흡열 피크가 존재하고 140 ℃에 발열 피크가 존재하는 것을 나타낸다.
상기 레바프라잔 염산염 결정형 III의 적외선 스펙트로그램은 3421.48, 3265.26, 3043.46, 2979.82, 2931.60, 1643.24, 1633.59, 1583.45, 1504.37, 1434.94, 1413.72, 1340.43, 1303.79, 1218.93, 1155.28, 1114.78, 1064.63, 1039.56, 972.06, 862.12, 833.19, 773.40, 757.97 및 514.96 cm-1에 특징적인 흡수 피크가 존재하는 것을 나타낸다.
융점이 215-219 ℃인 본 발명의 레바프라잔 염산염 결정형 IV가 개시된다.
상기 결정형 IV의 분말 X-선 회절 패턴에서, 도(degree)로 나타낸 2θ는 7.70±0.2, 10.34±0.2, 24.52±0.2, 20.04±0.2 및 13.78±0.2에 특징적인 회절 피크를 가진다.
더욱 바람직한 결정형 IV의 분말 X-선 회절 피크는 표 24에 나타낸다.
결정형 IV의 열중량-시차 열분석 지도 TG-DTA는 217 ℃에 흡열 피크가 존재하고, 130 ℃에 발열 피크가 존재하는 것을 나타낸다.
상기 결정형 IV의 적외선 스펙트로그램은 3473.56, 3407.98, 3269.12, 3060.82, 2981.74, 2933.53, 2896.88, 1643.24, 1633.59, 1585.38, 1504.37, 1433.01, 1415.65, 1340.43, 1305.72, 1211.21, 1157.21, 1112.85, 1062.70, 1043.42, 966.27, 833.19, 771.47, 757.97 및 518.82 cm-1에 특징적인 흡수 피크가 존재하는 것을 보여준다.
융점이 210-218 ℃인 본 발명의 레바프라잔 염산염 결정형 V가 개시된다.
상기 결정형 V의 분말 X-선 회절 패턴에서, 도(degree)로 나타낸 2θ는 7.68 ± 0.2, 24.52 ± 0.2, 13.74 ± 0.2, 8.06 ± 0.2에 특징적인 회절 피크를 가진다.
더욱 바람직한 결정형 V의 분말 X-선 회절 피크는 표 25에 나타낸다.
상기 결정형 V의 열중량-시차 열분석 지도 TG-DTA는 216 ℃에 흡열 피크가 존재하고, 143 ℃에 발열 피크가 존재하는 것을 보여준다.
상기 결정형 V의 적외선 스펙트로그램은 3471.63, 3411.84, 3267.19, 3060.82, 2981.74, 2931.60, 2896.88, 1643.24, 1633.59, 1585.38, 1504.37, 1433.01, 1415.65, 1338.51, 1305.72, 1211.21 , 1157.21, 1112.85, 1062.70, 1043.42, 966.27, 833.19, 771.47, 757.97 및 518.82 cm-1에 특징적인 흡수 피크가 존재하는 것을 보여준다.
본 발명의 레바프라잔 염산염 다형체를 함유하는 제제는 레바프라잔 염산염 결정형 I-V 중 어느 하나 및 약학적으로 허용가능한 보조 물질을 포함한다.
제제에 있어서, 레바프라잔 염산염 다형체의 중량 백분율은 0.1-99.9 %일 수 있으며, 그 나머지는 약학적으로 허용가능한 담체이다.
본 발명의 제제는 단위 투여 제형이고, 단위 투여 제형이란 정제용 정제(타블렛), 캡슐제용 캡슐, 경구 액제용 보틀, 과립용 봉지(sachet) 등의 제제의 단위를 말한다.
본 발명의 형태는 임의의 약학적으로 허용가능한 제형일 수 있으며, 그 제형은 정제, 당의정, 필름 코팅정, 장용정, 캡슐, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 경구용 액제, 구강(buccal) 제제, 과립제, 연약(electruary), 환제, 산제, 연고제, 승화제(sublimed formulation), 현탁제, 가루약, 용액제, 주사제, 좌제, 항문제, 연질 연고제, 경질 연고제, 크림제, 스프레이제, 드롭제, 및 패치제를 포함한다. 바람직한 경구 제형은 캡슐, 정제, 경구 액제, 과립제, 환제, 산제, 승화제, 연고제 등이다.
본 발명의 경구 제제는 결합제, 충전제, 희석제, 정제화제(tableting agent), 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제 등 자주 사용되는 부형제를 포함할 수 있으며, 필요에 따라 정제를 코팅할 수 있다.
적용가능한 충전제로는 셀룰로오스, 만니톨, 락토오스 및 다른 유사한 충전제가 포함된다. 적합한 붕해제는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 전분 유도체를 포함한다. 적합한 윤활제로는, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트가 포함된다. 적합한 약학적으로 허용가능한 습윤제는 도데실황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화(수소첨가) 피마자유, 트윈80, 폴리옥시에틸렌35 피마자유 및 자당 지방산 에스테르를 포함한다.
고체 경구 조성물은 블렌딩, 충전, 정제화 등과 같은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 반복된 블렌딩에 의해, 활성 약제 성분 (API)은 일반적으로 다량의 충전제가 사용된 조성물 중에 분포된다.
경구용 액체 제형은, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유제, 시럽제 또는 엘릭서일 수 있거나, 또는 임상 사용 전에 물 또는 다른 적합한 담체로 재구성될 수 있는 건조 제품일 수 있다. 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 경화(수소첨가) 식용 유지 및 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레산염 또는 아라비아 검; 아몬드유 및 분별화 코코넛유, 예를 들어 글리세라이드 유성 에스테르, 프로필렌글리콜 또는 에탄올과 같은 비수성 담체(식용유를 포함할 수 있음); 파라벤 또는 프로필 p-하이드록시 벤조에이트 또는 소르브산과 같은 방부제 및 필요에 따라 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
주사제의 경우, 제조된 액상 단위 제형은 본 발명의 API 및 멸균 담체를 함유한다. 담체 및 농도에 따라, 화합물은 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액은 일반적으로 담체에 API를 용해시키고, 적합한 바이알 또는 앰플에 담기 전에 담체를 여과 및 멸균한 다음, 바이알 또는 앰플을 밀봉함으로써 제조된다. 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조 재료도 이러한 담체에 용해될 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물을 바이알에 담은 후 냉동시키고, 물을 진공하에 제거한다.
약제학적으로 허용되는 담체는 만니톨, 소르비톨, 메타중아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 티오황산나트륨, 염산시스테인, 메르캅토아세트산, 메티오닌, 비타민 C, EDTA2나트륨, EDTA칼슘2나트륨, 1가 알칼리 금속 탄산염, 아세테이트, 인산염 또는 그 수용액, 염산, 아세트산, 황산, 인산, 아미노산, 염화나트륨, 염화칼륨, 젖산나트륨, 자일리톨, 말토오스, 글루코스, 프룩토오스, 덱스트란, 글리신, 전분, 자당, 락토오스, 만니톨, 실리콘 유도체, 셀룰로오스 및 그 유도체, 알지네이트, 젤라틴, 폴리에틸렌피롤리돈, 글리세린, Tween 80, 한천, 탄산칼슘, 중탄산칼슘, 계면활성제, 폴리에틸렌글리콜, 시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 인지질 물질, 카올린, 탈크, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
사용시에, 용법 및 복용량(용량)은 환자의 상태에 따라 결정되며, 1-20개의 복용량을 매일 그리고 하루에 1-3회 (예: 1-20개의 봉지 또는 펠렛 또는 정제) 복용할 수 있다.
본 발명의 레바프라잔 염산염 다형체의 제조 방법은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
(1) 수성 알코올로 레바프라잔 염산염을 용해시키는 단계;
(2) 활성탄을 첨가하고, 환류하고, 탈색하고, 여과하여, 여액을 얻는 단계;
(3) 그 여액을 냉각시키고, 교반하고, 결정화하고, 여과하고, 세척하고, 고체를 수득하고, 건조시키고, 다형체를 수득하는 단계.
상기 단계 (1)에서 교반, 가열 및 용해의 방식을 채용함으로써 레바프라잔 염산염을 완전히 용해시킨다. 가열 및 용해는 또한 아르곤 또는 질소, 바람직하게는 질소의 보호하에서 수행될 수 있다.
상기 단계 (2)에서의 온도 감소는 빙(氷)-염욕(ice-salt bath) 또는 빙수욕(ice-water bath), 바람직하게는 빙-염욕을 사용할 수 있다.
상기 단계 (1)에서의 수성 알코올은 에탄올, 메탄올, 바람직하게는 에탄올을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 수성 알코올의 농도는 45-98 %이다.
수성 알코올의 에탄올 88-98 %가 더욱 바람직하게 사용되며, 수득된 다형체는 다형체 I이다.
구체적으로는, 레바프라잔 염산염을 반응 플라스크에 넣고, 88-98 % (바람직하게는 90 %)의 에탄올 수용액을 3 ~ 20 배 (바람직하게는 5 ~ 10 배량, 중량비, w/w) 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반 및 가열하고, 약간 냉각하고, 활성탄을 첨가하고, 5-15 분간 환류 및 탈색하고, 고온에서 여과하고, 0-15 ℃로 냉각하고, 교반하고, 결정화하고, 여과하고, 88-98 % (바람직하게는 90 %) 수성 에탄올로 세척하고, 여과하고, 건조하여, 다형체 I를 수득한다.
바람직하게는, 수성 알코올 중 85 % 에탄올이 더욱 바람직하게 사용되고, 수득된 다형체는 결정형 II 형이다.
구체적으로는, 반응 플라스크에 레바프라잔 염산염을 넣고, 85 % 에탄올 수용액을 3 ~ 20 배 (바람직하게는 5 ~ 10 배량, 중량비, w/w) 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반 및 가열하고, 약간 냉각시키고, 활성탄을 첨가하고, 5-15 분간 환류 및 탈색시키고, 고온에서 여과하고, 0-15 ℃로 냉각하고, 교반하고, 결정화하고, 여과하고, 세척하고, 건조하여, 결정형 II를 수득한다.
수성 알코올 중 75 % 에탄올이 더욱 바람직하게 사용되고, 수득된 다형체는 결정형 III이다.
구체적으로는, 반응 플라스크에 레바프라잔 염산염을 넣고, 75 % 에탄올 수용액을 3 ~ 20 배 (바람직하게는 5 ~ 10 배량, 중량비, w/w) 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반 및 가열하고, 약간 냉각시키고, 활성탄을 첨가하고, 5-15 분간 환류 및 탈색하고, 고온에서 여과하고, 0-15 ℃로 냉각하고, 교반하고, 결정화하고, 여과하고, 세척하고, 건조하여, 결정형 III을 수득한다.
수성 알코올 중 70 % 에탄올이 더욱 바람직하게 사용되며, 수득된 다형체는 다형체 IV이다.
구체적으로는, 반응 플라스크에 레바프라잔 염산염을 넣고, 70 % 에탄올 수용액을 3 ~ 20 배 (바람직하게는 5 ~ 10 배량, 중량비, w/w) 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반 및 가열하고, 약간 냉각시키고, 활성탄을 첨가하고, 5-15분간 환류 및 탈색하고, 고온에서 여과하고, 0-15 ℃로 냉각하고, 교반하고, 결정화하고, 여과하고, 세척하고, 건조하여, 결정형 IV를 수득한다.
수성 알코올의 50 % 에탄올이 더욱 바람직하게 사용되며, 수득된 다형체는 결정형 V이다.
구체적으로는, 반응 플라스크에 레바프라잔 염산염을 넣고, 50 % 에탄올 수용액을 3 ~ 20 배 (바람직하게는 5 ~ 10 배량, 중량비, w/w) 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반 및 가열하고, 약간 냉각시키고, 활성탄을 첨가하고, 5-15 분간 환류 및 탈색하고, 고온에서 여과하고, 0-15 ℃로 냉각하고, 교반하고, 결정화하고, 여과하고, 세척하고, 건조하여, 결정형 V를 얻는다.
본 발명의 레바프라잔 염산염 다형체의 유익한 효과를 보다 잘 설명하기 위해, 다음은 안정성 테스트를 사용하여 유익한 효과를 설명한다.
테스트 예: 안정성
1. 레바프라잔 염산염 결정형 I의 안정성
레바프라잔 염산염 결정형 I (실시 형태 1)
1.1 광 조사 시험
광 강도 4500 ± 500 Lx 의 조건 하에서 레바프라잔 염산염 결정형 I을 조사하고, 검출을 위해 5일째 및 10일에 샘플링하고 그 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure pct00001
1.2 고온 시험
레바프라잔 염산염 결정형 I을 60 ℃의 인큐베이터에 넣고, 검출을 위해 5일째 및 10일째에 샘플을 채취하고, 그 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00002
1.3 고습 시험
레바프라잔 염산염 결정형 I을 25 ℃ (상대 습도 75 ± 5 %)의 인큐베이터에 넣고, 검출을 위해 5일째 및 10일째에 샘플을 채취한다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00003
1.4 가속 시험
레바프라잔 염산염 결정형 I을 폴리에틸렌 필름 봉지에 밀봉하고, 온도 40 ± 2 ℃, 상대 습도 75 ± 5 %의 조건 하에서 6 개월간 둔다. 검출을 위해 1개월(째)말, 2개월(째)말, 3개월(째)말 및 6개월(째)말에 샘플을 채취하고, 그 결과를 표 4에 나타낸다.
Figure pct00004
결과는, 레바프라잔 염산염 결정형 I은 집중적인 광, 고온, 고습 및 가속 시험 조건 하에서, 외관 색상, 건조 손실, 순도 및 관련 물질에 있어서의 뚜렷한 변화없이 안정하며, 고습 조건하에서 습기(수분)를 흡수하여 약간 중량이 증가한다.
2. 레바프라잔 염산염 결정형 II의 안정성
염산염 레바프라잔 결정형 II (실시 형태 2)
2.1 광 조사 시험
광 강도 4500 ± 500Lx의 조건 하에서 레바프라잔 염산염 결정형 II를 조사하고, 검출을 위해 5일째 및 10일째에 샘플을 채취한다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
Figure pct00005
2.2 고온 시험
레바프라잔 염산염 결정형 II를 60 ℃의 인큐베이터에 넣고, 검출을 위해 5일째 및 10일째에 샘플을 채취하고, 그 결과를 표 6에 나타낸다.
Figure pct00006
2.3 고습 시험
레바프라잔 염산염 결정형 II를 25 ℃ (상대 습도 75 ± 5 %)의 인큐베이터에 넣고, 검출을 위해 5일째 및 10일째에 샘플을 채취한다. 그 결과를 표 7에 나타낸다.
Figure pct00007
2.4 가속 시험
레바프라잔 염산염 결정형 II를 폴리에틸렌 필름 봉지에 밀봉하고, 온도가 40 ± 2 ℃, 상대 습도 75 ± 5 % 의 조건 하에서 6개월간 둔다. 검출을 위해 1개월(째)말, 2개월(째)말, 3개월(째)말 및 6개월(째)말에 각각 샘플을 채취하고, 그 결과를 표 8에 나타낸다.
Figure pct00008
그 결과는, 레바프라잔 염산염 결정형 II는 집중적인 광 조사, 고온, 고습 및 가속 시험 조건 하에서, 외관 색상, 건조 감량, 순도 및 관련 물질에 있어서의 뚜렷한 변화없이 안정하며, 고습 조건하에서 습기(수분)을 흡수하여 약간 중량이 증가된다는 것을 나타낸다.
3. 레바프라잔 염산염 결정형 III의 안정성
레바프라잔 염산염 다형체 III (실시 형태 3)
3.1 광 조사 시험
광 강도 4500 ± 500Lx 의 조건 하에서 레바프라잔 염산염 다형체 III을 조사하고, 검출을 위해 5일째 및 10일째에 샘플을 채취한다. 그 결과를 표 9에 나타낸다.
Figure pct00009
3.2 고온 시험
레바프라잔 염산염 다형체 III을 60 ℃의 인큐베이터에 넣고, 검출을 위해 5일째 및 10일째에 샘플을 채취한다. 그 결과를 표 10에 나타낸다.
Figure pct00010
3.3 고습 시험
레바프라잔 염산염 다형체 III을 25 ℃ (상대 습도 75 ± 5 %)의 인큐베이터에 넣고, 검출을 위해 5일째 및 10일에 샘플을 채취한다. 그 결과를 표 11에 나타낸다.
Figure pct00011
3.4 가속 시험
레바프라잔 염산염 결정형 III을 폴리에틸렌 필름 봉지에 밀봉하고, 온도 40 ± 2 ℃, 상대 습도 75 ± 5 %의 조건 하에서 6개월간 두고, 검출을 위해 1개월(째)말, 2개월(째)말, 3개월(째)말 및 6개월(째)말에 샘플을 채취한다. 그 결과를 표 12에 나타낸다.
Figure pct00012
그 결과는, 레바프라잔 염산염 결정형 III은 집중적인 광 조사, 고온, 고습 및 가속 시험 조건 하에서, 외관 색상, 건조 손실, 순도 및 관련 물질에서의 뚜렷한 변화없이 안정하고, 고습 조건하에서 습기를 흡수하여 약간 중량이 증가한다는 것을 나타낸다.
4. 레바프라잔 염산염 결정형 IV의 안정성
레바프라잔 염산염 결정형 IV (시험예 4)
4.1 광 조사 시험
광 강도가 4500 ± 500Lx 인 조건 하에서 레바프라잔 염산염 결정형 IV를 조사하고, 검출을 위해 5일째 및 10일째에 샘플을 채취한다. 그 결과를 표 13에 나타낸다.
Figure pct00013
4.2 고온 시험
레바프라잔 염산염 결정형 IV를 60 ℃의 인큐베이터에 넣고, 검출을 위해 5일째 및 10일째에 샘플을 채취한다. 그 결과를 표 14에 나타낸다.
Figure pct00014
4.3 고습 시험
염산 레바프라잔 결정형 IV을 25 ℃ (상대 습도 75 ± 5 %)의 인큐베이터에 넣고, 검출을 위해 5일째 및 10일째에 샘플을 채취한다. 그 결과를 표 15에 나타낸다.
Figure pct00015
4.4 가속 시험
레바프라잔 염산염 결정형 IV를 폴리에틸렌 필름 봉지에 밀봉하고, 온도 40 ± 2 ℃, 상대 습도 75 ± 5 %의 조건 하에서 6개월간 두고, 검출을 위해 1개월(째)말, 2개월(째)말, 3개월(째)말 및 6개월(째)말에 샘플을 채취한다. 그 결과를 표 16에 나타낸다.
Figure pct00016
그 결과는, 레바프라잔 염산염 결정형 IV는 집중적인 광 조사, 고온, 고습 및 가속 시험 조건 하에서 외관 색상, 건조 손실, 순도 및 관련 물질에서의 뚜렷한 변화없이 안정하며, 습기(수분) 흡수로 약간 중량이 증가한다는 것을 나타낸다.
5. 레바프라잔 염산염 결정형 V의 안정성
레바프라잔 염산염 결정형 V (시험예 5)
5.1 광 조사 시험
4500 ± 500Lx의 광 강도 조건 하에서 레바프라잔 염산염 결정형 V를 조사하고, 검출을 위해 5일째 및 10일째에 샘플링한다. 그 결과를 표 17에 나타낸다.
Figure pct00017
5.2 고온 시험
레바프라잔 염산염 결정형 V를 60 ℃의 인큐베이터에 넣고, 검출을 위해 5일째 및 10일째에 샘플을 채취하고, 그 결과를 표 23에 나타낸다.
Figure pct00018
5.3 고습 시험
레바프라잔 염산염 결정형 V를 25 ℃의 인큐베이터 (상대 습도 75 ± 5 %)에 넣고, 검출을 위해 5일째 및 10일째에 샘플을 채취한다. 그 결과를 표 19에 나타낸다.
Figure pct00019
5.4 가속 시험
레바프라잔 염산염 결정형 V를 폴리에틸렌 필름 봉지에 밀봉하여 온도 40 ± 2 ℃, 상대 습도 75 ± 5 %의 조건 하에서 6개월간 두고, 검출을 위해 1개월(째)말, 2개월(째)말, 3개월(째)말, 6개월(째)말에 샘플을 채취한다. 그 결과를 표 20에 나타낸다.
Figure pct00020
그 결과는, 레바프라잔 염산염 결정형 V는 집중적인 광 조사, 고온, 고습 및 가속 시험 조건 하에서, 외형 색상, 건조 감량, 순도 및 관련 물질에서의 뚜렷한 변화없이 안정하고, 고습 조건하에서 습기를 흡수하여 약간 중량이 증가하는 것을 나타낸다.
본 발명의 방법을 사용하여 제조된 5가지의 결정형 레바프라잔 염산염은 99.9 %를 초과하는 높은 생성물 순도를 가지며, 약 90 %의 높은 수율을 가질뿐 아니라, 광 조사, 고온, 고습 및 가속 시험시에 안정하고, 이들의 순도는 유의미한 변화를 보이지 않는다.
[도 1] 결정형 I의 분말 X-선 회절 패턴이다.
[도 2] 결정형 I의 TG-DTA 다이어그램이다.
[도 3] 결정형 I의 적외선 스펙트로그램이다.
[도 4] 결정형 II의 분말 X-선 회절 패턴이다.
[도 5] 결정형 II의 TG-DTA 다이어그램이다.
[도 6] 결정형 II의 적외선 스펙트로그램이다.
[도 7] 결정형 III의 분말 X-선 회절 패턴이다.
[도 8] 결정형 III의 TG-DTA 다이어그램이다.
[도 9] 결정형 III의 적외선 스펙트로그램이다.
[도 10] 결정형 IV의 분말 X-선 회절 패턴이다.
[도 11] 결정형 IV의 TG-DTA 다이어그램이다.
[도 12] 결정형 IV의 적외선 스펙트로그램이다.
[도 13] 결정형 V의 분말 X-선 회절 패턴이다.
[도 14] 결정형 V의 TG-DTA 다이어그램이다.
[도 15] 결정형 V의 적외선 스펙트로그램이다.
이하, 실시 형태를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명을 보다 한정하고자 하는 것은 아니다.
생성물의 실시 형태
실시 형태 1: 레바프라잔 염산염 결정형 I
레바프라잔 염산염 결정형 I의 분말 X-선 회절 패턴에 있어서, 도 (degree)로 나타낸 2θ는 10.24 ± 0.2, 21.92 ± 0.2, 17.54 ± 0.2, 26.70 ± 0.2 및 20.72 ± 0.2에서 특징적인 회절 피크를 갖는다. 그 분말 X-선 회절 데이터를 표 21에 나타내고, 그 분말 X-선 회절 패턴을 도 1에 나타낸다.
Figure pct00021
열중량-시차 열분석 지도 (TG-DTA)는, 결정형 I이 223 ℃의 온도에 흡열 피크를 갖는 것을 보여주며, 이를 도 2에 나타낸다. 결정형 I의 적외선 스펙트로그램은 3429.20, 3263.33, 2979.82, 2914.24, 1643.24, 1633.59, 1583.45, 1504.37, 1434.94, 1413.72, 1340.43, 1303.79, 1218.93, 1155.28, 1114.78, 1064.63, 1039.56, 972.06, 862.12, 833.19, 773.40, 757.97 및 514.96에 특징적인 흡수 피크가 존재한다는 것을 보여준다. 그 적외선 스펙트로그램은 도 3에 도시한다.
실시 형태 2: 레바프라잔 염산염 결정형 II
레바프라잔 염산염 결정형 II의 분말 X-선 회절 패턴에 있어서, 도(degree)로 나타낸 2θ는 10.26 ± 0.2, 24.48 ± 0.2, 7.62 ± 0.2, 21.94 ± 0.2, 26.76 ± 0.2 및 28.00 ± 0.2에 특징적인 회절 피크를 갖는다. 특이적인 분말 X-선 회절 데이터를 표 22에 나타내고, 그 분말 X-선 회절 패턴을 도 4에 나타낸다.
Figure pct00022
열중량-시차 열분석 아틀라스(TG-DTA)는, 결정형 II가 220 ℃에 흡열 피크를 가지며, 137 ℃에 발열 피크를 가진다는 것을 보여주며, 이를 도 5에 나타낸다. 결정형 II의 적외선 스펙트로그램은 3431.13, 3056.96, 2979.82, 2931.60, 1643.24, 1633.59, 1583.45, 1504.37, 1434.94, 1415.65, 1340.43, 1305.72, 1213.14, 1155.28, 1114.78, 1064.63, 1041.49, 972.06, 862.12, 833.19, 773.40, 757.97 및 514.96 cm-1이다. 적외선 스펙트로그램을 도 6에 나타낸다.
실시 형태 3: 레바프라잔 염산염 결정형 III
레바프라잔 염산염 결정형 III의 분말 X-선 회절 패턴에 있어서, 도(degree)로 나타낸 2θ는 7.74 ± 0.2, 24.42 ± 0.2, 13.80 ± 0.2, 7.38 ± 0.2 및 25.62 ± 0.2에 특징적인 회절 피크를 가진다. 특이적인 분말 X-선 회절 데이터를 표 23에 나타내고, 그 분말 X-선 회절 패턴을 도 7에 나타낸다.
Figure pct00023
열중량-시차 열분석 아틀라스 (TG-DTA)는 결정형 III이 218 ℃에 흡열 피크를 가지고, 140 ℃에 발열 피크를 가지는 것을 나타내며, 이를 도 8에 도시한다. 결정형 III의 적외선 스펙트로그램은 3421.48, 3265.26, 3043.46, 2979.82, 2931.60, 1643.24, 1633.59, 1583.45, 1504.37, 1434.94, 1413.72, 1340.43, 1303.79, 1218.93, 1155.28, 1114.78, 1064.63, 1039.56, 972.06, 862.12, 833.19, 773.40, 757.97 및 514.96 cm-1에 특징적인 흡수 피크를 가지는 것을 보여준다. 적외선 스펙트로그램은 도 9에 나타낸다.
실시 형태 4: 레바프라잔 염산염 결정형 IV
레바프라잔 염산염 결정형 IV의 분말 X-선 회절 패턴에서, 도(degree)로 나타낸 2θ는 7.70 ± 0.2, 10.34 ± 0.2, 24.52 ± 0.2, 20.04 ± 0.2, 13.78 ± 0.2에서 특징적인 회절 피크를 나타낸다. 특이적인 분말 X-선 회절 데이터를 표 24에 나타내고, 그 분말 X-선 회절 패턴을 도 10에 나타낸다.
Figure pct00024
열중량-시차 열분석 지도 (TG-DTA)는, 결정형 IV가 217 ℃에서 흡열 피크를 갖고, 130 ℃에서 발열 피크를 갖는 것을 나타내며, 이는 도 11에 나타낸다. 결정형 IV의 적외선 스펙트로그램은, 3473.56, 3407.98, 3269.12, 3060.82, 2981.74, 2933.53, 2896.88, 1643.24, 1633.59, 1585.38, 1504.37, 1433.01, 1415.65, 1340.43, 1305.72, 1211.21, 1157.21, 1112.85, 1062.70, 1043.42, 966.27, 833.19, 771.47, 757.97 및 518.82 cm-1에서 특징적인 흡수 피크가 존재하는 것을 보여준다. 적외선 스펙트로그램은 도 12에 도시한다.
실시 형태 5: 레바프라잔 염산염 결정형 V
분말 X-선 회절 패턴에 있어서, 도(degree)로 나타낸 2θ는 7.68 ± 0.2, 24.52 ± 0.2, 13.74 ± 0.2, 8.06 ± 0.2, 19.54 ± 0.2에서 특징적인 회절 피크를 나타낸다. 특이적인 분말 X-선 회절 데이터를 표 25에 나타내고, 그 분말 X-선 회절 패턴을 도 13에 나타낸다.
Figure pct00025
열중량-시차 열분석 아틀라스 (TG-DTA)는, 결정형 IV가 216 ℃에 흡열 피크를 가지고, 143 ℃에 발열 피크를 갖는다는 것을 보여주고, 이를 도 14에 도시한다. 결정형의 적외선 스펙트로그램 V는 3471.63, 3411.84, 3267.19, 3060.82, 2981.74, 2931.60, 2896.88, 1643.24, 1633.59, 1585.38, 1504.37, 1433.01, 1415.65, 1338.51, 1305.72, 1211.21, 1157.21, 1112.85, 1062.70, 1043.42, 966.27, 833.19, 771.47, 757.97 및 518.82 cm-1에 특징적인 흡수 피크가 존재하는 것을 보여준다. 적외선 스펙트로그램을 도 15에 도시한다.
제조 방법의 실시 형태
실시 형태 1: 레바프라잔 염산염 결정형 I의 제조
반응 플라스크에 레바프라잔 염산염 조제품(crude product) 10g을 넣고, 87 % 에탄올 수용액 30g을 첨가하고, 질소 보호하에서 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반 및 가열하고, 약간 냉각한 후, 활성탄 0.1g 첨가하고, 15분간 환류-탈색하고, 용액을 고온에서 여과하고, 교반하면서 15 ℃로 냉각시켜 결정화한다. 여과하고, 87 % 에탄올 수용액으로 세척하고, 건조시켜 생성물 (8.9 g)을 얻는다.
실시 형태 2: 레바프라잔 염산염 결정형 I의 제조
반응 플라스크에 레바프라잔 염산염 조제품 50g을 넣고, 90 % 에탄올 수용액 250g을 첨가하고, 질소 보호하에서 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반 및 가열하고, 약간 냉각한 후, 활성탄 0.5g을 첨가하고, 10분간 환류-탈색한 후, 고온에서 여과하고, 교반하면서 0 ℃로 냉각시켜 결정화한다. 여과하고, 90 % 에탄올 수용액으로 세척하고, 건조시켜 생성물 (47.3 g)을 얻는다.
실시 형태 3: 레바프라잔 염산염 결정형 I의 제조
반응 플라스크에 레바프라잔 염산염 조제품 20g을 넣고, 95 % 에탄올 수용액 200g을 첨가하고, 질소 보호하에서 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반 및 가열하고, 약간 냉각한 후, 활성탄 0.2g을 첨가하고, 5분간 환류-탈색한 후, 용액을 고온에서 여과하고, 교반하면서 5 ℃로 냉각시켜 결정화한다. 여과하고, 95 % 에탄올 수용액으로 세척하고, 건조시켜 생성물 18.9 g을 얻는다.
실시 형태 4: 레바프라잔 염산염 결정형 I의 제조
반응 플라스크에 레바프라잔 염산염 조제품 10g을 넣고, 98 % 에탄올 수용액 150g을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반 및 가열하고, 약간 냉각한 후, 활성탄 0.1g을 첨가하고, 15분간 환류-탈색하고, 용액을 고온에서 여과하고, 교반하면서 10 ℃로 냉각시켜 결정화한다. 여과하고, 98 % 에탄올 수용액으로 세척하고, 건조시켜 생성물 (9.3 g)을 얻는다.
실시 형태 5: 레바프라잔 염산염 결정형 I의 제조
반응 플라스크에 레보프라잔 염산염 조제품 5g을 넣고, 무수 알코올 수용액 100g을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반 및 가열하고, 약간 냉각한 후, 활성탄 0.1g을 첨가하고, 15분간 환류-탈색하고, 용액을 고온에서 여과하고, 교반하여 15 ℃로 냉각시켜 결정화한다. 결정을 여과하고, 무수 알코올 수용액으로 세척하고, 건조시켜 생성물 (4.6 g)을 얻는다.
실시 형태 6: 레바프라잔 염산염 결정형 II의 제조
반응 플라스크에 레바프라잔 염산염 조제품 20g을 넣고, 무수 알코올 수용액 200g을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 질소 보호하에 교반 및 가열하고, 약간 냉각한 후, 0.2g의 활성탄을 첨가한 후, 환류-탈색을 5 분간 실시하고, 용액을 고온에서 여과하고, 교반하면서 15 ℃로 냉각시켜 결정화한다. 결정을 여과하고, 85 % 무수 알코올 수용액으로 세척하고, 건조시켜 생성물(18.1 g)을 얻는다.
실시 형태 7: 레바프라잔 염산염 결정형 III의 제조
반응 플라스크에 레바프라잔 염산염 조제품 30g을 넣고, 75 % 무수 알코올 수용액 150g을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 질소 보호하에서 혼합물을 교반 및 가열하고, 약간 냉각한 후, 활성탄 0.3g을 첨가하고, 환류-탈색을 15 분간 실시한 후, 용액을 고온에서 여과하고, 교반하면서 15 ℃로 냉각하여 결정화한다. 결정을 여과하고, 75 % 무수 알코올 수용액으로 세척하고, 건조시켜 생성물(27.6 g)을 얻는다.
실시 형태 8: 레바프라잔 염산염 결정형 IV의 제조
반응 플라스크에 레바프라잔 염산염 조제품 30g을 넣고, 70 % 무수 알코올 수용액 300g을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반 및 가열하고, 약간 냉각시킨 후, 약간 냉각한 후 0.3g의 활성탄을 첨가하고, 5분간 환류-탈색하고, 용액을 고온에서 여과하고, 교반하면서 15 ℃로 냉각시켜 결정화한다. 결정을 여과하고, 70 % 무수 알코올 수용액으로 세척하고, 건조시켜 생성물 (27.1 g)을 얻는다.
실시 형태 9: 레바프라잔 염산염 결정형 V의 제조
반응 플라스크에 레바프라잔 염산염 조제품 30g을 넣고, 50 % 무수 알코올 수용액 180g을 첨가하고, 질소 보호 하에서 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반 및 가열하고, 약간 냉각한 후 0.3g의 활성탄을 첨가하고, 5분간 환류-탈색하고, 용액을 고온에서 여과하고, 교반하면서 5 ℃로 냉각하여 결정화한다. 결정을 여과하고, 50 % 무수 알코올 수용액으로 세척하고, 건조시켜 생성물 (27.0 g)을 얻는다.
제제의 실시 형태
실시 형태 1
실시 형태 1-5 중 임의의 하나의 다형체 생성물 0.5g을 취하고, 10.5g의 폴리에틸렌글리콜 6000과 균일하게 혼합하고, 가열 및 용융하고, 용융된 물질을 환약을 적하하기 위한 적하 장치로 옮기고, 약액을 6-8 ℃의 액체 파라핀에 적가하고, 오일을 제거하여, 400 개의 적하 환제를 얻는다.
실시 형태 2
실시 형태 1-5 중 어느 하나의 다형체 생성물 0.5g, 글루코스 4.5g, 티오황산나트륨 0.9g 및 증류수 1mL를 취하여 균일하게 혼합하고, 동결 건조시키고, 500개 앰플로 포장하여, 최종 생성물을 수득한다.
실시 형태 3
실시 형태 1-5 중 어느 하나의 다형체 생성물 0.5g, 만니톨 5.5g, 에데트산 칼슘 나트륨 0.9g 및 증류수 2mL를 취하여 균일하게 혼합하고, 동결 건조시키고, 300개 앰플로 포장하여, 최종 생성물을 수득한다.
실시 형태 4
실시 형태 1-5의 어느 하나의 다형체 생성물 0.5g, 전분 50g 및 자당 50g을 취하여 균일하게 혼합하고, 과립화 및 정제화하여 정제를 수득한다.
실시 형태 5
실시 형태 1-5의 어느 하나의 다형체 생성물 0.5g, 전분 50g 및 자당 50g을 취하여 균일하게 혼합하고, 과립화 및 캡슐화하여 캡슐을 수득한다.

Claims (13)

  1. 융점이 210-226 ℃ 인 것을 특징으로 하는 레바프라잔 염산염 다형체.
  2. 제1항에 있어서,
    융점이 221-226 ℃인 레바프라잔 염산염 다형체가, 레바프라잔 염산염 결정형Ｉ이거나,
    융점이 218-222 ℃인 레바프라잔 염산염 다형체가 레바프라잔 염산염 결정형 II이거나,
    융점이 216-220 ℃인 레바프라잔 염산염 다형체가 레바프라잔 염산염 결정형 III이거나,
    융점이 215-219 ℃인 레바프라잔 염산염 다형체가 레바프라잔 염산염 결정형 IV이거나, 또는
    융점이 210-218 ℃인 레바프라잔 염산염 다형체가 레바프라잔 염산염 결정형 V인 것인, 레바프라잔 염산염 다형체.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 레바프라잔 염산염 결정형 I의 분말 X-선 회절 패턴에서, 도(degree)로 나타낸 2θ는 10.24 ± 0.2, 21.92 ± 0.2, 17.54 ± 0.2, 26.70 ±0.2 및 20.72 ± 0.2에 특징적인 회절 피크를 가지는 것인, 레바프라잔 염산염 다형체.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 레바프라잔 염산염 결정형 I의 분말 X-선 회절 패턴에서, 도(degree)로 나타낸 2θ의 특징적인 회절 피크가 다음과 같은 것인, 레바프라잔 염산염 다형체.
    Figure pct00026
  5. 제2항에 있어서,
    상기 레바프라잔 염산염 결정형 I의 열중량-시차 열분석 지도 TG-DTA는 223 ℃에 흡열 피크가 존재하는 것을 나타내는 것인, 레바프라잔 염산염 다형체.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 레바프라잔 염산염 결정형 I의 적외선 스펙트로그램은, 3429.20, 3263.33, 2979.82, 2914.24, 1643.24, 1633.59, 1583.45, 1504.37, 1434.94, 1413.72, 1340.43, 1303.79 , 1218.93, 1155.28, 1114.78, 1064.63, 1039.56, 972.06, 862.12, 833.19, 773.40, 757.97 및 514.96 cm-1에 특징적인 회절 피크가 존재하는 것을 나타내는 것인, 레바프라잔 염산염 다형체.
  7. 제2항에 있어서,
    상기 레바프라잔 염산염 결정형 II의 분말 X-선 회절 패턴에서, 도(degree)로 나타낸 2θ는 10.26 ± 0.2, 24.48 ± 0.2, 7.62 ± 0.2, 21.94 ± 0.2, 26.76± 0.2 및 28.00 ± 0.2에 특징적인 회절 피크를 갖고/거나,
    상기 레바프라잔 염산염 결정형 II의 열중량-시차 열분석 지도 TG-DTA는 220 ℃에 흡열 피크가 존재하고, 137 ℃에 발열 피크가 존재하는 것을 나타내고/거나,
    상기 레바프라잔 염산염 결정형 II의 적외선 스펙트로그램은 3431.13, 3056.96, 2979.82, 2931.60, 1643.24, 1633.59, 1583.45, 1504.37, 1434.94, 1415.65, 1340.43, 1305.72, 1213.14, 1155.28, 1114.78, 1064.63, 1041.49, 972.06, 862.12, 833.19, 773.40, 757.97 및 514.96 cm-1에 특징적인 회절 피크가 존재하는 것을 보여주는 것인, 레바프라잔 염산염 다형체.
  8. 제2항에 있어서,
    상기 레바프라잔 염산염 결정형 III의 분말 X-선 회절 패턴에서, 도(degree)로 나타낸 2θ는 7.74 ± 0.2, 24.42 ± 0.2, 13.80 ± 0.2, 7.38 ± 0.2 및 25.62 ± 0.2에 특징적인 회절 피크를 가지고/거나,
    상기 레바프라잔 염산염 결정형 III의 열중량-시차 열분석 지도 TG-DTA는 218 ℃에 흡열 피크가 존재하고 140 ℃에 발열 피크가 존재하는 것을 나타내고/거나,
    상기 레바프라잔 염산염 결정형 III의 적외선 스펙트로그램은 3421.48, 3265.26, 3043.46, 2979.82, 2931.60, 1643.24, 1633.59, 1583.45, 1504.37, 1434.94, 1413.72, 1340.43, 1303.79, 1218.93, 1155.28, 1114.78, 1064.63, 1039.56, 972.06, 862.12, 833.19, 773.40, 757.97 및 514.96 cm-1에 특징적인 회절 피크가 존재하는 것을 나타내는 것인, 레바프라잔 염산염 다형체.
  9. 제2항에 있어서,
    레바프라잔 염산염 결정형 IV의 분말 X-선 회절 패턴에서, 도(degree)로 나타낸 2θ는 7.70±0.2, 10.34±0.2, 24.52±0.2, 20.04±0.2 및 13.78±0.2에 특징적인 회절 피크를 가지고/거나,
    상기 레바프라잔 염산염 결정형 IV의 열중량-시차 열분석 지도 TG-DTA는 217 ℃에 흡열 피크가 존재하고, 130 ℃에 발열 피크가 존재하는 것을 나타내고/거나,
    레바프라잔 염산염 결정형 IV의 적외선 스펙트로그램은 3473.56, 3407.98, 3269.12, 3060.82, 2981.74, 2933.53, 2896.88, 1643.24, 1633.59, 1585.38, 1504.37, 1433.01, 1415.65, 1340.43, 1305.72, 1211.21, 1157.21, 1112.85, 1062.70, 1043.42, 966.27, 833.19, 771.47, 757.97 및 518.82 cm-1에 특징적인 회절 피크가 존재하는 것을 보여주는 것인, 레바프라잔 염산염 다형체
  10. 제2항에 있어서,
    상기 레바프라잔 염산염 결정형 V의 분말 X-선 회절 패턴에서, 도(degree)로 나타낸 2θ는 7.68 ± 0.2, 24.52 ± 0.2, 13.74 ± 0.2, 8.06 ± 0.2에 특징적인 회절 피크를 가지고/거나,
    상기 레바프라잔 염산염 결정형 V의 열중량-시차 열분석 지도 TG-DTA는 216 ℃에 흡열 피크가 존재하고, 143 ℃에 발열 피크가 존재하는 것을 보여주고/거나,
    상기 레바프라잔 염산염 결정형 V의 적외선 스펙트로그램은 3471.63, 3411.84, 3267.19, 3060.82, 2981.74, 2931.60, 2896.88, 1643.24, 1633.59, 1585.38, 1504.37, 1433.01, 1415.65, 1338.51, 1305.72, 1211.21 , 1157.21, 1112.85, 1062.70, 1043.42, 966.27, 833.19, 771.47, 757.97 및 518.82 cm-1에 특징적인 흡수 피크가 존재하는 것을 보여주는 것인, 레바프라잔 염산염 다형체.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 레바프라잔 염산염 결정형 및 약학적으로 허용가능한 보조 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 레바프라잔 염산염 다형체 함유 제제.
  12. 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 레바프라잔 염산염 다형체의 제조 방법:
    (1) 레바프라잔 염산염을 함수 알코올로 용해시키는 단계;
    (2) 활성탄을 첨가하고, 탈색을 위해 환류하고, 여과하여 여액을 얻는 단계; 및
    (3) 상기 여액을 냉각시키고, 교반 및 결정화시키고, 여과하고, 세척하여 고형물을 수득하고, 건조시키고, 다형체를 수득하는 단계.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 함수 알코올은 87-98 % 에탄올이고, 수득된 다형체는 레바프라잔 염산염 결정형 I이거나,
    상기 함수 알코올은 85 % 에탄올이고, 수득된 다형체는 레바프라잔 염산염 결정형 II이거나,
    상기 함수 알코올은 75 % 에탄올이고, 수득된 다형체는 레바프라잔 염산염 결정형 III이거나,
    상기 함수 알코올은 70 % 에탄올이고, 수득된 다형체는 레바프라잔 염산염 결정 IV형이거나, 또는
    상기 함수 알코올은 50 % 에탄올이고, 수득된 다형체는 레바프라잔 염산염 결정형 V인 것인, 레바프라잔 염산염의 제조 방법.
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