CN105814071A - 类固醇样化合物的多晶型物及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了经定义的类固醇样化合物的多种固体形式及其制备和使用方法。在一方面，提供了所述类固醇样化合物的结晶形式及其制备和使用方法。在另一方面，提供了所述类固醇样化合物的基本上非晶形形式及其制备和使用方法。在又一方面，提供了含有根据本发明所述的化合物的组合物。在某些方面，此类组合物适用于递送根据本发明所述的活性剂至有需要的受试者。在本发明的另一方面，提供了用于治疗包括青光眼、高眼压症等的多种适应症的方法。在本发明的又一方面，提供了包含根据本发明所述的化合物和/或含有所述化合物的组合物的试剂盒。

Description

类固醇样化合物的多晶型物及其制备和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年12月13日提交的标题为“PolymorphicFormsOfASteroid-LikeCompoundAndMethodsForThePreparationAndUseThereof”的美国临时申请61/915,589(案号19334PROV(AP))的权益，其通过引用以其整体并入本文并用作本申请的优先权权利要求的基础。
发明领域
本发明涉及类固醇样化合物的固体形式及其制备和使用方法。在一个方面，本发明涉及类固醇样化合物的结晶形式及其制备和使用方法。在另一方面，本发明涉及类固醇样化合物的基本上非晶形形式及其制备和使用方法。
发明背景
具有以下结构的类固醇样化合物：
是尤其具有抗炎性质的化合物(参见，如英国专利GB1202626)。
许多药物化合物以一种或多种结晶形式存在，被称为多晶型物。相同分子的这些多晶型物展现出不同的物理性质，诸如熔点、溶解度、硬度等。在此类情况下，存在更难溶解的多晶型物从另一种较易溶解但更不稳定形式制备的溶液中沉淀出来的风险。例如，眼用溶液中晶体的形成可引起对眼的严重损伤。此外，原料药的沉淀可引起产品效价和生物利用性的明显降低。
因此，需要化合物的新型结晶形式，诸如本文所述的类固醇样化合物。
发明概述
根据本发明，提供了类固醇样化合物的多种固体形式及其制备和使用方法。
在本发明的一方面，提供了类固醇样化合物的结晶形式及其制备和使用方法。在另一方面，提供了类固醇样化合物的基本上非晶形形式及其制备和使用方法
根据本发明的又一方面，提供了含有所述类固醇样化合物的组合物。在某些方面，此类组合物适用于递送所述类固醇样化合物至有需要的受试者。在某些方面，提供了用于治疗包括青光眼、干眼病、高眼压症等的多种适应症的方法。
根据本发明的另一方面，提供了包含所述类固醇样化合物和/或含有所述化合物的组合物的试剂盒。
附图简述
图1呈现了本文所述的类固醇样化合物的结晶形式1的示例性X射线粉末衍射(XRPD)图。形式1特有的主峰包括至少在约7.4、10.2、11.4、12.4、14.3、14.7、17.4、20.2、22.4和31.6度2θ处的峰。垂直刻度为0至11300且水平刻度为2至42。
图2呈现了本文所述的类固醇样化合物的结晶固体形式1的热重量分析/差示扫描量热法(TGA/DSC)曲线。形式1的熔融在约219℃下开始，其峰在约221℃处。所述化合物的分解似乎是在此后很快开始(在约225℃下)。
图3呈现了本文所述的类固醇样化合物的结晶形式1的分子构型A和B的分子模型。
发明详述
根据本发明，提供了类固醇样化合物的固体形式，其具有以下结构：
在本发明的某些实施方案中，所述类固醇样化合物的固体形式是结晶体(形式1)。此类结晶形式可由其X射线粉末衍射(XRPD)图另外表征。结晶形式1的示例性XRPD图具至少在约7.4、10.2、11.4、12.4、14.3、14.7、17.4、20.2、22.4和31.6度2θ处的峰。
结晶形式1的示例性XRPD图基本上如图1所示。本领域的技术人员将意识到通常XRPD图中的2θ峰的位置可以大约0.1变化，并因此本文所述的结晶形式的示例性峰将在约(2θ)7.4、10.2、11.4、12.4、14.3、14.7、17.4、20.2、22.4和31.6处出现，其中术语“约”指示XRPD图中在(2θ)7.4±0.1、10.2±0.1、11.4±0.1、12.4±0.1、14.3±0.1、14.7±0.1、17.4±0.1、20.2±0.1、22.4±0.1和31.6±0.1处的峰。本领域的技术人员还将理解类似变化将适用于图1中的也以大约0.1变化的其它2θ峰。
在本发明的一些实施方案中，结晶形式1具有在约219℃下开始的熔融吸热(具有在约221℃下的峰)和在约225℃下开始的分解吸热。
结晶形式1可另外表征为即使暴露于升高的温度和/或湿度时保持基本上未改变。的确，此类条件倾向于促进结晶形式1从本文所述的类固醇样化合物的非晶形形式形成。
结晶形式1可另外表征为即使贮藏在室温或约室温下持续长时间(如至少6个月、至少1年、至少2年)时保持基本上未改变。
如本文所用，“基本上未改变”意指样品以结晶形式1存在(如存在本文中提及的独特XRPD峰)的征候保持清楚可辨。
结晶形式1还可参考其差示扫描量热法(DSC)曲线表征；其示例性DSC曲线如图2所示。
可替代地，结晶形式1可参考其单晶体结构特性表征，即具有正交晶系空间群P212121的晶体，其晶胞参数为：
α＝β＝γ＝90°，
Z＝8，密度＝1.258g/cm和T＝100(2)K。
在一些实施方案中，结晶形式1可参考其每个元素的X射线原子坐标表征。参考，例如表1。
表1
在一些实施方案中，在形式1的晶格不对称单元中存在两个分子。图3显示两个分子(分子A和B)的分子构型。
在本发明的一些实施方案中，结晶形式1基本上不含其它固体形式。如本文所用，“基本上不含”是指其中存在可替代的固体形式落入检测限之下的样品，即小于约10％的所述固体呈除了结晶形式1之外的形式。
此外，本文所述的结晶形式具有如图2所示的差示扫描量热法曲线，包括在其差示扫描量热法曲线中具有在约219℃下开始的熔融吸热(具有在约221℃下的峰)和在约225℃下开始的分解吸热。该曲线显示表明形式1基本上是纯晶体且不含任何其它结晶形式的单个熔融事件。因此，技术人员将理解基于其DSC曲线本文所述的结晶形式可能基本上不含其它结晶形式。
在本发明的某些实施方案中，本文考虑使用的类固醇样化合物的固体形式是基本上非晶形的。如本文所用，“基本上非晶形的”是指其中在其中的大部分的活性化合物不具有晶体结构的征候的样品，如其中XRPD分析揭示了在其XRPD评估中没有可辨的峰。
根据本发明的另一个实施方案，提供了包含在因此眼科上可接受的载体中的治疗有效量的以下化合物的药物组合物：
-如本文所用的结晶形式1，
-所述类固醇样化合物的基本上非晶形形式，或
-其任何两个或多个的组合。
本领域的技术人员可容易地鉴定适用于施用(或制造含有本文公开的类固醇样化合物的药物)本文公开的类固醇样化合物的眼科上可接受的载体。具体来说，待全身施用的药物可以配制为溶液、乳剂、悬浮剂、气雾剂等。
将眼科可接受的液体配制为使得其可局部施用于眼睛。应当尽可能达到最佳舒适感，但有时出于配制考虑(例如药物稳定性)可能无法达到最佳舒适感。在无法达到最佳舒适感的情况下，应当将液体配制为使得该液体对于局部眼科使用的患者是可耐受的。此外，眼科可接受的液体应当包装用于单次使用，或含有防腐剂以防止经多次使用污染。
对于眼科施加，通常使用生理盐水作为主要媒介物来制备溶液或药物。应采用适当的缓冲液体系将眼科溶液保持在适合的pH下。所述制剂还可以含有常规的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可用于根据本发明的药物组合物中的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞等。有用的表面活性剂为例如Tween80。同样，各种有用的媒介物可用于根据本发明的眼科制剂中。这些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯化水等。
在需要或方便时可加入张力调节剂。它们包括但不限于盐(特别是氯化钠、氯化钾)、甘露醇和甘油或任何其它合适的眼科上可接受的张力调节剂。
可使用调节pH的各种缓冲液和方式，只要所得制剂是眼科可接受的。因此，本文考虑使用包括醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液等的缓冲液。必要时可以用酸或碱来调节这些制剂的pH。
同样地，根据本发明使用的眼科上可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯等。
可包含在本文考虑的眼科制剂中的其它赋形剂组分是螯合剂。有用的螯合剂是依地酸二钠，尽管也可以用其它螯合剂替代它或与它共用。
成分通常以以下量使用：
施用的类固醇样化合物的量取决于所需的一种或多种疗效，正在治疗的特定哺乳动物，哺乳动物疾患的严重程度和性质、施用形式、采用的特定一种或多种化合物的效价和药效动力学，及开处方医师的判断。涵盖的根据本发明的类固醇样化合物的治疗有效剂量可在约0.5或约1至约100mg/kg/天的范围内。
在本发明的一个实施方案中，本文所述的组合物包装在滴管中以用于眼科施加。
根据本发明的化合物可用于治疗各种适应症，如炎性眼部疾患(如干眼病、结膜炎等)、青光眼等。
根据本发明的一方面，还考虑了根据本发明的化合物在以上提及的疾病和/或疾患的任一种的治疗和/或预防中和/或在制造治疗和/或预防中所用的药剂中的用途。
因此，根据本发明的又一个实施方案，提供了用于减少高眼压症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所述的组合物。
根据本发明的又一个实施方案，提供了用于治疗青光眼的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所述的组合物。
在以上提及的方法的一个实施方案中，根据本发明的组合物经由局部施用至眼部施用。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗干眼病的方法，其包括向有需要的受试者施用包含如本文所述的呈结晶形式1的类固醇样化合物的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗干眼病的方法，其包括向有需要的受试者施用包含如本文所述的呈基本上非晶形的类固醇样化合物的组合物。
如本文所用的“治疗(Treatment)”、“治疗(treat)”或这些词汇的任何其它形式意在意指在诊断、治愈、缓解、治疗或预防人或其它动物中的疾病的用途。
根据本发明的又一个实施方案，提供了采用一种或多种以下结晶技术如蒸发、冷却、浆化、蒸汽扩散等制备本文所述的类固醇样化合物的经定义的固体形式。
根据本发明的另一个实施方案，提供了用于从其非晶形状态制备本文所述的类固醇样化合物的结晶形式1的方法，所述方法包括使得任选升温的所述化合物的混悬液和/或溶液经受：
(i)适用于从其中蒸发稀释剂的条件，
(ii)在非极性溶剂中在结晶或非晶形形式类固醇样化合物的存在下热循环/熟化(室温至50℃)，且
(iii)逐渐：
减少其温度，和/或
向其中添加足够的非溶剂以促进所述化合物从其中沉淀。
如本文所用，“适合的稀释剂”是指类固醇样化合物可混悬和/或溶解其中的介质。示例性稀释剂包括酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、醇(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)、酯(如乙酸乙酯)、腈(如乙腈)、醚(如二乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷等)、烷烃(如己烷、庚烷等)、氯化烃(如二氯甲烷、氯仿等)、芳香族物(如苯、甲苯等)以及其任何两个或多个的混合物。
如本文所用，“适用于从其蒸发稀释剂的条件”是指促进从混悬液或溶液去除稀释剂的温度和/或气氛的组合。例如，可在大气压下采用升高的温度；可替代地，环境温度可在减压下采用；或可采用升高的温度和降低的压力的组合以促进稀释剂从含有根据本发明的类固醇样化合物的混悬液或溶液蒸发。
如本文所用，“适合的非极性溶剂”是指具有足够低极性以诱导所述类固醇样的晶体形成的溶剂。
如本文所用，“足够用于晶体形成的时间”是指给定的样品在特定的条件下平衡为优选的固体形式的时间量。这样做所需的时间量可从数分钟变化为数天；通常1-14天对于此类目的是足够的。
如本文所用，“非溶剂”是指其中本文所述的类固醇样化合物不是明显可溶的介质；因此，使用“足够的”非溶剂考虑添加足以诱导所述化合物的大部分从含有所述化合物的溶液或混悬液沉淀和/或结晶的量的非溶剂。
根据本发明的另一个实施方案，提供了用于转化本文所述的类固醇样化合物的非晶形形式为其结晶形式1的方法，所述方法包括使得所述化合物经受升高的湿度(如，相对湿度>50％)和/或温度(如，至少35℃的温度)至少72小时。
在某些实施方案中，本文考虑使用的类固醇样化合物的基本上非晶形形式可通过使得所述非晶形材料经受足以促进所需转化的升高的温度和/或升高的湿度转化为结晶形式1。例如，已经确定暴露基本上非晶形形式材料于高于约110℃的温度下至少约1小时足以促进其大部分转化为结晶形式1。类似地，在室温(约25℃)下暴露基本上非晶形材料于97％相对湿度持续约2周足以促进其大部分转化为结晶形式1。可替代地，在约40℃下暴露基本上非晶形材料于75％相对湿度约1周还证明足以促进其大部分转化为结晶形式1。
如本文所用，“其大部分”是指讨论的样品的大部分，即大于50％的样品经历从其非晶形形式转化为结晶形式1；在一些实施方案中，大于60％的样品经历从其非晶形形式转化为结晶形式1；在一些实施方案中，大于70％的样品经历从其非晶形形式转化为结晶形式1；在一些实施方案中，大于80％的样品经历从其非晶形形式转化为结晶形式1；在一些实施方案中，大于90％的样品经历从其非晶形形式转化为结晶形式1。
根据本发明的另一个实施方案，提供了用于转化本文所述的类固醇样化合物的形式1为其非晶形形式的方法，所述方法包括使用适合的稀释剂诸如叔丁醇/水混合物(v/v3/1)和适合的冷冻干燥循环(诸如在干冰/丙酮温度下冷冻约10分钟，然后进行12小时的干燥循环)冷冻干燥形式1的材料。
根据本发明的另一方面，提供了包括本文所述的组合物、容器和用于施用所述组合物至有需要的受试者以用于缓解青光眼、高眼压症等的说明书的试剂盒。
本发明的活性化合物的实际剂量取决于特定化合物，和待治疗的疾患；适当剂量的选择完全在本领域技术人员认知的范围内。
为了治疗包括青光眼的感染眼睛的疾病，这些化合物可局部、眼周、眼内或通过本领域已知的任何其它有效方式施用。
为了治疗青光眼，考虑了与以下类别的药物一起的组合治疗：
β-阻滞剂(或β-肾上腺素能拮抗剂)，包括卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、噻吗洛尔半水合物、马来酸噻吗洛尔、β1-选择性拮抗剂诸如倍他洛尔等或其药学上可接受的盐或前药；
肾上腺素能激动剂，包括非选择性肾上腺素能激动剂，诸如硼酸肾上腺素、盐酸肾上腺素和地匹福林等，或其药学上可接受的盐或前药；及
α2-选择性肾上腺素能激动剂，诸如阿可乐定、溴莫尼定等或其药学上可接受的盐或前药；
碳酸酐酶抑制剂，包括乙酰唑胺、双氯非那胺、醋甲唑胺、布林佐胺、多佐胺等或其药学上可接受的盐或前药；
胆碱能激动剂包括直接作用的胆碱能激动剂，诸如卡巴可(charbachol)、盐酸毛果芸香碱、硝酸毛果芸香碱(pilocarbinenitrate)、毛果芸香碱等或其药学上可接受的盐或前药；
胆碱酯酶抑制剂，诸如地美溴铵、乙膦硫胆碱、毒扁豆碱等或其药学上可接受的盐或前药；
谷氨酸盐拮抗剂，诸如美金刚胺、金刚烷胺、金刚乙胺、硝酸甘油、右旋吗泛、右美沙芬、CGS-19755、二氢吡啶、戊脉安、依莫帕米、苯并硫氮杂、苄普地尔、二苯丁哌啶、联苯哌嗪、HOE166及相关药物、氟司必林、依利罗地、艾芬地尔、CP-101,606、替巴洛新、2309BT和840S、氟桂利嗪、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、巴尼地平、戊脉安、利多氟嗪、乳酸心可定、阿米洛利等或其药学上可接受的盐或前药；
前列腺胺，诸如比马前列素或其药学上可接受的盐或前药；和
前列腺素包括曲伏前列素、UFO-21、氯前列醇、氟前列醇、13,14-二氢-氯前列醇、拉坦前列素等。
实施例
本发明的各个方面通过以下非示例性实施例说明。所述实施例用于说明目的并且不限制本发明的任何实施。应理解可在不偏离本发明的精神和范围的情况下进行变化和修改。本领域普通技术人员容易地了解如何合成或商购获得本文所述的试剂和组分。
X-射线粉末衍射图(XRPD)在使用CuKα放射(40kV,40mA)、θ–2θ测角器和V4散度及接收狭缝、Ge单色仪和Lynxeye检测器的BrukerD8衍射仪上收集。在环境条件下作为平板试样跑样。将样品轻轻填充至腔中、切割为磨光零本底(510)硅片。数据收集的参数是：
角度范围：2至42°2θ
步长：0.05°2θ
收集时间：0.5s/步
DSC数据在MettlerDSC823E上收集。通常，将在带销孔铝盘中的1-3mg每种样品以10℃/min从25℃加热至260℃。在样品上维持50ml/min的氮气吹扫。
本文所述的类固醇样化合物可根据英国专利GB1202626给定的程序合成。对于以下的实施例，类固醇样化合物的非晶形形式通过冷冻干燥根据以下程序供应的结晶形式制备：在50℃下将如供应的类固醇样化合物(结晶体)溶解于40体积当量的叔丁醇/水混合物(75/25％体积)。然后将所得的溶液过滤(0.45μm过滤器)以确保没有晶种存在并且如下处理：在干冰/丙酮中(1.4g批次)冷冻10分钟，然后真空干燥12小时。在干燥阶段期间不控制温度。
实施例1
将本文所述的类固醇样化合物的升温的溶液在多种溶剂诸如乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1-丙醇、2-丙醇或者丙酮与水的混合物(v/v9/1)或乙腈与水的混合物(v/v9/1)中、然后使其缓慢冷却直至观察到晶体制备。促进结晶形式1的形成的溶剂/冷却条件的组合概述于表2中：
表2
溶剂 条件
乙腈 50℃→4℃
丙酮 50℃→-20℃
乙酸乙酯 50℃→4℃
甲醇 50℃→室温
2-丙醇 50℃→4℃
丙酮/水(v/v 9/1) 50℃→4℃
乙腈/水(v/v 9/1) 50℃→-20℃
实施例2
将本文所述的类固醇样化合物溶解于适合的溶剂诸如茴香醚、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、氯仿、庚烷或二噁烷与水(v/v9/1)的混合物中。从其中蒸发溶剂得到如通过XRPD测定的结晶形式1。
实施例3
预期本文所述的类固醇样化合物还可采用蒸汽扩散技术结晶。具体来说，预期当所述化合物溶解于极性溶剂诸如乙腈中且然后在室温下暴露于非极性溶剂诸如甲苯时可获得结晶形式1。
可替代地，预期当所述化合物溶解于极性溶剂诸如二噁烷中且然后在室温下暴露于非芳香族非极性溶剂诸如己烷时可获得结晶形式1。
实施例4
可替代地，预期结晶形式1可通过在非极性溶剂诸如甲苯中在本文考虑使用的类固醇样化合物的结晶或非晶形形式的存在下热循环/熟化(室温至50℃之间)获得。
实施例5
将呈结晶形式1的类固醇样化合物的样品在40℃和75％相对湿度下贮藏7天。在此时间后，获得XRPD光谱并将其与在升高的温度和湿度下贮藏之前的样品的XRPD光谱比较。在XRPD光谱中未发现显著的变化。类似地，将呈结晶形式1的类固醇样化合物的另一个样品在室温(21℃和未控制的相对湿度)下贮藏1年。在室温下贮藏后的XRPD光谱与在室温下贮藏之前的XRPD光谱的比较还揭示了没有改变。这些结构表明呈结晶形式1的类固醇样化合物甚至在升高的温度和湿度及室温下长时间贮藏后保持晶体形式1。
本发明的各种修改除了本文显示和描述的那些之外将对上述领域的技术人员显而易见。此类修改还意在落入随附权利要求的范围内。
说明书中提及的专利和公开表明了本发明所属领域的技术人员的水平。这些专利和公开通过参考并入本文，其程度如同每个单独申请或公开具体地和单独地通过引用并入本文。
前述说明了本发明的特定实施方案，但不意在限制其实施。包括其所有等效形式的以下权利要求意在限定本发明的范围。

Claims (18)

1.一种化合物的结晶形式：
2.如权利要求1所述的结晶形式，其具有至少在约7.4、10.2、11.4、12.4、14.3、14.7、17.4、20.2、22.4和31.6度2θ处具有的峰的X-射线粉末衍射图。
3.如权利要求1所述的结晶形式，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。
4.如权利要求1所述的结晶形式，其在约221℃下具有熔融吸热。
5.如权利要求1所述的结晶形式，其具有如图2所示的DSC曲线。
6.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述晶体具有正交晶系空间群P212121，其晶胞参数为：
α＝β＝γ＝90°，
Z＝8，密度＝1.258g/cm和T＝100(2)K。
7.如权利要求1所述的结晶形式，其如表1所示的X-射线坐标所示。
8.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式包含如图3所示的分子构型A和B。
9.如权利要求1所述的结晶形式，其基本上不含其它结晶形式。
10.一种化合物的基本上非晶形形式：
11.一种药物组合物，其包含在因此眼科上可接受的载体中的治疗有效量的如权利要求1所述的结晶形式。
12.一种药物组合物，其包含在因此眼科上可接受的载体中的治疗有效量的如权利要求10所述的结晶形式。
13.一种用于治疗干眼病的方法，其包括向有需要的受试者施用根据权利要求11所述的组合物。
14.一种用于治疗干眼病的方法，其包括向有需要的受试者施用根据权利要求12所述的组合物。
15.一种用于治疗青光眼的方法，其包括向有需要的受试者施用根据权利要求11所述的组合物。
16.一种用于治疗青光眼的方法，其包括向有需要的受试者施用根据权利要求12所述的组合物。
17.一种用于制备以下化合物的基本上结晶形式的方法：
所述方法包括使得所述化合物于适合的稀释剂中的混悬液和/或溶液经受：
(i)适用于从其中蒸发稀释剂的条件，
(ii)在非极性溶剂中在所述类固醇样化合物的结晶或非晶形形式的存在下热循环/熟化(室温与50℃之间)，且
(iii)逐渐：
降低其温度，和/或
向其中添加足够的非溶剂以促进所述化合物从其中沉淀。
18.一种用于转化以下化合物的非晶形形式为结晶形式的方法：
所述方法包括使得所述化合物经受升高的湿度和/或温度持续至少72小时。
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