UA121203C2 - Спосіб отримання поліморфної форми стероїдоподібної сполуки - Google Patents
Спосіб отримання поліморфної форми стероїдоподібної сполуки Download PDFInfo
- Publication number
- UA121203C2 UA121203C2 UAA201606521A UAA201606521A UA121203C2 UA 121203 C2 UA121203 C2 UA 121203C2 UA A201606521 A UAA201606521 A UA A201606521A UA A201606521 A UAA201606521 A UA A201606521A UA 121203 C2 UA121203 C2 UA 121203C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- steroid
- present
- methods
- crystalline form
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 title 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150051221 Dl gene Proteins 0.000 claims 1
- 101000867030 Myxine glutinosa Homeobox protein engrailed-like B Proteins 0.000 claims 1
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 claims 1
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 235000016395 ye shi Nutrition 0.000 claims 1
- 244000066418 ye shi Species 0.000 claims 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 13
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- -1 etc.) Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- ZNMXKJDERFMXNF-ZETCQYMHSA-N (1r)-1-(2-hydroxy-1,3,2-benzodioxaborol-5-yl)-2-(methylamino)ethanol Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C2OB(O)OC2=C1 ZNMXKJDERFMXNF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 1
- LLZRSOPHIGKISM-UHFFFAOYSA-N 1,4-diphenylpiperazine Chemical class C1CN(C=2C=CC=CC=2)CCN1C1=CC=CC=C1 LLZRSOPHIGKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbutyl)piperidine Chemical class C1CCCCN1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(4-fluorobenzyl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNZEGGVIIKOAL-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-n-(1-phenylpropan-2-yl)propan-1-amine;3-hydroxybutan-2-one Chemical compound CC(O)C(C)=O.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 GLNZEGGVIIKOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N Cloprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAWDSVKAUWFHC-UHFFFAOYSA-N Emopamil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(C)CCC1=CC=CC=C1 DWAWDSVKAUWFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 1
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002992 barnidipine Drugs 0.000 description 1
- VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N barnidipine Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 1
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004409 cloprostenol Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- RWZVPVOZTJJMNU-UHFFFAOYSA-N demarcarium Chemical compound C=1C=CC([N+](C)(C)C)=CC=1OC(=O)N(C)CCCCCCCCCCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 RWZVPVOZTJJMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004656 demecarium Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 1
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N dipivefrin Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000966 dipivefrine Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002017 echothiophate Drugs 0.000 description 1
- BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N ecothiopate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)SCC[N+](C)(C)C BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950005455 eliprodil Drugs 0.000 description 1
- 229950009967 emopamil Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003072 epinephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N fluprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009951 fluprostenol Drugs 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012716 precipitator Substances 0.000 description 1
- 229940094472 prenylamine lactate Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 231100000330 serious eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000005382 thermal cycling Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960000454 timolol hemihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
В цьому документі запропоновано різні тверді форми певної стероїдоподібної сполуки і способи їх отримання і використання. В одному аспекті запропоновано кристалічну форму вказаної стероїдоподібної сполуки і способи її отримання і використання. В іншому аспекті запропоновано по суті аморфну форму вказаної стероїдоподібної сполуки і способи її отримання і використання. В іншому аспекті запропоновано композиції, які містять сполуки згідно з цим винаходом. В деяких аспектах такі композиції придатні для доставляння активних агентів згідно з цим винаходом суб'єкту, який потребує цього. В іншому аспекті цього винаходу запропоновано способи лікування різноманітних показань, включаючи глаукому, очну гіпертензію і т. п. В іншому аспекті цього винаходу запропоновано набори, які містять сполуки згідно з цим винаходом та/або композиції, які містять їх.
Description
В цьому документі запропоновано різні тверді форми певної стероїдоподібної сполуки і способи їх отримання і використання.
В одному аспекті запропоновано кристалічну форму вказаної стероїдоподібної сполуки і способи її отримання і використання.
В іншому аспекті запропоновано по суті аморфну форму вказаної стероїдоподібної сполуки і способи її отримання і використання.
В іншому аспекті запропоновано композиції, які містять сполуки згідно з цим винаходом.
В деяких аспектах такі композиції придатні для доставляння активних агентів згідно з цим винаходом суб'єкту, який потребує цього.
В іншому аспекті цього винаходу запропоновано способи лікування різноманітних показань, включаючи глаукому, очну гіпертензію і т. п.
В іншому аспекті цього винаходу запропоновано набори, які містять сполуки згідно з цим винаходом та/або композиції, які містять їх.
Дана заявка заявляє перевагу за попередньою заявкою на патент США 61/915589 (номер справи 19334РКОМ (АР)) під найменуванням "Роїутогрпіс Богт5 ОГ А 5(егоїд-і ке Сотрошйпа
Апа МеїШоа5 Рог Те Ргерагаїоп Апа Озе Тпегеої", що подана 13 грудня 2013 року, повний зміст якої включено в цей документ за допомогою посилання та слугує основою для претензії цієї заявки на пріоритет.
Галузь техніки
Даний винахід відноситься до твердих форм стероїдоподібної сполуки і до способів їх отримання та застосування. В одному аспекті цей винахід відноситься до кристалічних форм стероїдоподібної сполуки і до способів їх отримання та застосування. В іншому аспекті цей винахід відноситься до, по суті, аморфним формам стероїдоподібної сполуки і до способів їх отримання та застосування.
Рівень техніки
Стероїдоподібна сполука, яка має структуру: чо , х го х те рі их б Ії ка Їй но | М ря х й В ден шт Й г ее - являє собою сполуку, що має іпіег аа протизапальні властивості (див., наприклад, Британський патент ЗВ1202626).
Багато лікарських сполук існують в одній або більше кристалічних формах, які називаються поліморфами. Вказані поліморфи однієї молекули демонструють різні фізичні властивості, такі як температура топлення, розчинність, твердість і т.д. В таких випадках існує небезпека утворення менш розчинних поліморфних форм, які випадають в осад із розчину, отриманого з іншої, більш розчинної, але менш стабільної форми. Наприклад, утворення кристалів в офтальмологічному розчині може викликати серйозне пошкодження очей. Крім того, осадження лікарської речовини може викликати помітне зниження ефективності та біодоступності продукту.
Відповідно, існує потреба у нових кристалічних формах сполук, таких як стероїдоподібна сполука, що описана в цьому документі.
Суть винаходу
Відповідно до цього винаходу запропоновано різноманітні тверді форми стероїдоподібної сполуки і способи її отримання та застосування.
В одному аспекті запропоновано кристалічні форми стероїдоподібної сполуки і способи її
Зо отримання та застосування. В іншому аспекті запропоновано, по суті, аморфні форми стероїдоподібної сполуки і способи її отримання та застосування.
Відповідно до іншого аспекту цього винаходу запропоновано композиції, які містять вказану стероїдоподібну сполуку. В деяких аспектах такі композиції підходять для доставляння вказаної стероїдоподібної сполуки суб'єкту, який потребує цього. В деяких аспектах запропоновано способи лікування різних показань, включаючи глаукому, хворобу сухості очей, очну гіпертензію і т.п.
Відповідно до додаткового аспекту цього винаходу, запропоновано набори, які містять вказану стероїдоподібну сполуку та/або композиції, які містять її.
Короткий опис графічних матеріалів
На Фігурі 1 представлена ілюстративна діаграма порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) для кристалічної Форми 1 стероїдоподібної сполуки, яка описана в цьому документі. Основні піки, унікальні для Форми 1, включають піки при близько 7,4, 10,2, 11,4, 12,4, 14,3, 14,7, 174, 20,2, 22.4 і 31,6 градусах 28. Вертикальна шкала має значення від 0 до 11300, а горизонтальна шкала має значення від 2 до 42.
На Фігурі 2 представлені криві термогравіметричного аналізу/диференціальної сканувальної калориметрії (ТГА/ДСК) для кристалічної твердої Форми 1 стероїдоподібної сполуки, яка описана в цьому документі. Топлення Форми 1 починається при близько 219 С з піком при близько 221 "С. Невдовзі після цього починається розкладання сполуки (при близько 225 С).
На Фігурі З представлена молекулярна модель молекулярних конфігурацій А і В кристалічної Форми 1 стероїдоподібної сполуки, яка описана в цьому документі.
Детальний опис суті винаходу
Відповідно до цього винаходу запропоновано тверді форми стероїдоподібної сполуки, яка має структуру: но х що М о х І но М ма ше со т в У З шк що ж Шок ве а й Ше я
В деяких варіантах реалізації винаходу тверда форма вказаної стероїдоподібної сполуки є кристалічною (Форма 1). Така кристалічна форма може бути додатково описана її діаграмою порошкової рентгенівської дифракції (ПРД). Ілюстративна діаграма ПРД для кристалічної Форми 1 має піки щонайменше при близько 7,4, 10,2, 11,4, 12,4, 14,3, 14,7, 174, 20,2, 22,4 і 31,6 градусах 29.
Ілюстративна діаграма ПРД для кристалічної Форми 1 є по суті такою, як показано на Фігурі 1. Спеціалістам в цій галузі техніки зрозуміло, що, в цілому, положення піків 29 на діаграмі ПРД можуть варіюватися на близько 0,1 і, отже, ілюстративні піки кристалічної форми, що описана в цьому документі, виникають при близько (26) 7,4, 10,2, 11,4, 12,4, 14,3, 14,7, 17,4,202, 2241 31,6, де термін "близько" значить піки при (269) 7,4520,1, 10,220,1, 11,450,1, 12,4ж0,1, 14,350,1, 14,730,1, 17,450,1, 20,220,1, 22,4ж0,1 і 31,6240,1 на діаграмі ПРД. Спеціалістам в цій галузі техніки зрозуміло також, що аналогічні варіації відносяться до інших піків 29 на Фігурі 1, які також можуть варіюватися на близько 0,1.
В деяких варіантах реалізації цього винаходу кристалічна Форма 1 має ендотерму топлення, яка починається при близько 219 "С (з піком при близько 221 "С), і ендотерму розкладання, яка починається при близько 225 "С.
Кристалічна Форма 1 може бути додатково описана як форма, яка залишається, по суті, незмінною при впливі підвищених температур та/або вологості. Дійсно, такі умови прискорюють утворення кристалічної Форми 1 з аморфної форми стероїдоподібної сполуки, яка описана в цьому документі.
Кристалічна Форма 1 може бути додатково описана як форма, яка залишається, по суті, незмінною при зберіганні за кімнатної температури або близько кімнатної температури на протязі тривалих періодів часу (наприклад, щонайменше б місяців, щонайменше 1 рік, щонайменше 2 роки).
В цьому контексті "по суті незмінна" значить, що ознаки, які демонструє зразок в
Зо кристалічній Формі 1 (наприклад, наявність унікальних піків ПРД, що вказані в цьому документі), залишаються чітко розрізненими.
Кристалічна Форма 1 також може бути описана з посиланням на її профіль диференціальної сканувальної калориметрії (ДСК); ілюстративний профіль ДСК зазначеної форми представлено на Фігурі 2.
В альтернативному варіанті кристалічна Форма 1 може бути описана з посиланням на структурні особливості її монокристалу, тобто кристалів, які мають орторомбічну просторову групу Р2ї212:1 з розмірами елементарної комірки: а-10,1122(5) А, р-10,2108(4) А, с-47,7048(13) А, а: В жу 90",
У-4925,7(3) Аз, 7-8, щільність - 1,258 г/см і Т-100(2) К.
В деяких варіантах реалізації кристалічна Форма 1 може бути описана з посиланням на рентгенівські атомні координати кожного її елементу. Див., наприклад, Таблицю 1.
Таблиця 1
Елементи | -( х 9 ЇЇ у | 777072 | Ш(екво(А
Таблиця 1
Елементи | (их 9 ЇЇ су Ї77171717171сля | у(екво(А неві | 7 -б2191 | -0,5468,. | 08089. | .-:/( НО нс 77/77 -б2176 | -03223 | 09374 | 006 г щ7-::
Таблиця 1 о оЕЕлементи | -:(6ох ЇЇ 7777су./ Ї77171717171717ля 177 (екво(й?
В деяких варіантах реалізації винаходу існує дві молекули в асиметричній комірці кристалічної решітки Форми 1. На Фігурі З представлено молекулярні конфігурації двох молекул (молекули А і В).
В деяких варіантах реалізації цього винаходу кристалічна Форма 1 по суті не містить інших твердих форм. В цьому контексті "по суті не містить" відноситься до зразків, в яких альтернативні тверді форми містяться в кількості нижче межі виявлення, тобто менш близько 95 вказаної твердої речовини знаходиться в формі, яка відрізняється від кристалічної Форми 1. 10 Крім того, кристалічна форма, яка описана в цьому документі, має профіль диференціальної сканувальної калориметрії, який представлено на Фігурі 2, включаючи наявність ендотерми топлення, яка починається при близько 21970 (з піком при близько 221 "С), і ендотерми розкладання, яка починається при близько 225 "С на профілі диференціальної сканувальної калориметрії. Вказаний профіль демонструє одну подію топлення, що вказує на те, що Форма 1 являє собою по суті чистий кристал і не містить ніяких інших кристалічних форм. Відповідно, спеціалістам в цій галузі техніки зрозуміло, що кристалічна форма, яка описана в цьому документі, може по суті не містити інших кристалічних форм, на підставі її профілю ДСК.
В деяких варіантах реалізації винаходу тверда форма стероїдоподібної сполуки, передбачена для використання згідно цього винаходу, є по суті аморфною. В цьому контексті "по суті аморфні" відноситься до зразків, в яких основна частина активної сполуки не має ознак кристалічної структури, наприклад, аналіз ПРД яких не виявляє розрізнених піків при їх вивченні за допомогою ПРД.
Відповідно до іншого варіанта реалізації цього винаходу запропоновано фармацевтичні композиції, які місять терапевтично ефективну кількість: - кристалічної Форми 1, яка описана в цьому документі, - по суті аморфні форми вказаної стероїдоподібної сполуки або - комбінації будь-яких двох або більше з них, в офтальмологічно прийнятному носії для них.
Спеціалісти в цій галузі техніки можуть легко визначити офтальмологічно прийнятні носії, які підходять для введення (або виробництва лікарських засобів, які містять) стероїдоподібних сполук, які описані в цьому документі. Зокрема, ліки для системного введення можуть бути отримані у вигляді розчину, емульсії, суспензії, аерозолю або подібне.
Рідину, яка є офтальмологічно прийнятною, складають так, щоб її можна було вводити локально в око. Комфорт суб'єкту, якому вводять композицію, має бути максимальним, хоча іноді міркування, які враховуються при складанні композиції (наприклад, стабільність ліків), можуть обумовлювати неминучість не зовсім оптимального комфорту. В тому випадку, якщо комфорт не може бути максимізовано, рідина має бути складена так, щоб рідина була прийнятною для локального офтальмологічного використання пацієнтом. Крім того, офтальмологічно прийнятна рідина має бути або спакована для однократного використання, або має містити консервант для попереджання забруднення при багатократному використанні.
Для офтальмологічного використання розчини або лікарські засоби часто отримують з використанням фізіологічного сольового розчину в якості основного носія. РН офтальмологічних розчинів слід краще підтримувати при комфортному значенні за допомогою придатної буферної системи. Рецептури також можуть містити звичайні, фФармацевтично прийнятні консерванти, стабілізатори і поверхнево-активні речовини.
Консерванти, які можуть бути використані в фармацевтичних композиціях згідно цього винаходу, включають, але не обмежуються ними, хлороид бензалконію, хлоробутанол, тімеросал, ацетат фенілртуті, нітрат фенілртуті і т.п. Відповідна поверхнево-активна речовина являє собою, наприклад, Ту'ееп 80. Аналогічно, в офтальмологічних рецептурах відповідно до цього винаходу можуть бути використані різні придатні носії. Вказані носії включають, але не обмежуються ними, полівініловий спирт, повідон, гідроксипропілметилцелюлозу, полоксамер, карбоксиметилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, очищену воду і т.п.
За необхідності або для зручності можуть бути додані регулятори тонічності. Вони включають, але не обмежуються ними, солі, зокрема, хлорид натрію, хлорид калію, маніт і гліцерин, або будь-який інший підходящий офтальмологічно прийнятний регулятор тонічності.
Можуть бути використані різні буфери і засоби регулювання рН, за умови, що готовий препарат є офтальмологічно прийнятним. Відповідно, для використання згідно з цим винаходом розглядаються буфери, включаючи ацетатні буфери, цитратні буфери, фосфатні буфери,
Зо боратні буфери та подібні. Для регулювання рН зазначених рецептур, при необхідності, можуть бути використані кислоти або основи.
Таким же чином, офтальмологічно прийнятні антиоксиданти для застосування в цьому винаході включають, але не обмежуються ними, метабісульфіт натрію, тіосульфат натрію, ацетилцистеїн, бутильований гідроксіанізол, бутильований гідрокситолуол і т.п.
Інші допоміжні компоненти, що можуть бути включені в офтальмологічні препарати, які розглядаються в цьому документі, являють собою хелатуючі агенти. Відповідний хелатуючий агент являє собою едетат динатрію, хоча замість нього або разом з ним можуть бути використані також інші хелатуючі агенти.
Зазначені інгредієнти зазвичай використовують в наступних кількостях:
Кількість введеної стероїдоподібної сполуки залежить від потрібної терапевтичної дії або дій, від конкретного ссавця, який підлягає лікуванню, від важкості та природи патологічного стану ссавця, від способу введення, від ефективності та фармакодинаміки конкретної використаної сполуки або сполук і від рішення лікаря, що лікує. Терапевтично ефективні дози, запропоновані для стероїдоподібних сполук згідно цього винаходу, можуть складати від близько 0,5 або близько 1 до близько 100 мг/кг/добу.
В одному із варіантів реалізації цього винаходу композиції, які описані в цьому документі, були упаковані у флакон-піпетку для офтальмологічного використання.
Сполуки згідно цього винаходу підходять для лікування різноманітних показань, наприклад,
запальних станів очей (наприклад, хвороби сухості ока, кон'юнктивіту і т.п.), глаукоми і т.п.
Відповідно до одного аспекту цього винаходу, передбачено також використання сполук згідно цього винаходу при лікуванні та/або попередженні, та/або для виробництва лікарського засобу для лікування та/або попередження будь-якого з вищевказаних хвороб та/або патологічних станів.
Отже, відповідно до іншого варіанта реалізації цього винаходу запропоновано способи зниження очної гіпертензії, які включають введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості композиції, яка описана в цьому документі.
Відповідно до іншого варіанта реалізації цього винаходу запропоновано способи лікування глаукоми, які включають введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості композиції, яка описана в цьому документі.
В одному із варіантів реалізації вищевказаних способів, композиції згідно цього винаходу вводять локальним введенням в очі.
В іншому варіанті реалізації цього винаходу запропоновано спосіб лікування хвороби сухості очей, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, композиції, яка містить стероїдоподібну сполуку в кристалічній Формі 1, яка описана в цьому документі.
В іншому варіанті реалізації цього винаходу запропоновано спосіб лікування хвороби сухості очей, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, композиції, яка містить стероїдоподібну сполуку в по суті аморфній формі, яка описана в цьому документі. "Лікування", "лікувати" або інші форми вказаних слів в цьому контексті значать використання при діагностуванні, зціленні, полегшенні, лікуванні або попередженні захворювання у людини або інших тварин.
Відповідно до іншого варіанта реалізації цього винаходу запропоновано способи отримання вказаних твердих форм стероїдоподібної сполуки, яка описана в цьому документі, з використанням однієї або більше з наступних методик кристалізації, наприклад, випаровування, охолодження, суспендування, дифузії пари і т.п.
Відповідно до додаткового варіанта реалізації цього винаходу запропоновано способи отримання кристалічної Форми 1 стероїдоподібної сполуки, яка описана в цьому документі, з її аморфного стану, вказаний спосіб включає вплив на за необхідності нагріту суспензію та/або
Зо розчин вказаної сполуки: (ї) умов, які підходять для випаровування з нього розріджувача, (ї) термоциклювання/дозрівання (від кімнатної температури до 50 С) в неполярному розчиннику в присутності кристалічних або аморфних форм стероїдоподібної сполуки, і (ії) поступового: зниження його температури та/або додавання до нього достатньої кількості осаджувача для прискорення осадження із нього вказаної сполуки.
В цьому контексті "підходящий розріджувач" відноситься до середовища, в якому може бути суспендована та/або розчинена стероїдоподібна сполука. Ілюстративні розріджувачі включають кетони (наприклад, ацетон, метилетилкетон і т.п.), спирти (наприклад, метанол, етанол, пропанол, бутанол і т.п.), естери (наприклад, етилацетат), нітрили (наприклад, ацетонітрил), етери (наприклад, діетиловий етер, метил-трет-бутиловий етер, тетрагідрофуран, 2- метилтетрагідрофуран, діоксан і т.п.), алкани (наприклад, гексан, гептан і т.п.), хлоровані вуглеводні (наприклад, дихлорометан, хлороформ і т.п.), ароматичні сполуки (наприклад, бензол, толуол і т.п.), а також суміші будь-яких двох або більше з них.
В цьому контексті "умови, які підходять для випаровування з нього розріджувача" відносяться до комбінації температури та/або атмосферного тиску, які прискорюють видалення розріджувача із суспензії або розчину. Наприклад, можуть бути використані підвищення температури при атмосферному тиску; в альтернативному варіанті може бути використана кімнатна температура при зниженому тиску; або може бути використана комбінація підвищеної температури і зниженого тиску для прискорення випаровування розріджувача із суспензії або розчину, який містить стероїдоподібну сполуку згідно цього винаходу.
В цьому контексті "підходящий неполярний розчинник" відноситься до розчинника з відносно низькою полярністю для ініціації утворення кристалів вказаної стероїдоподібної сполуки.
В цьому контексті "час, достатній для утворення... кристалів" відноситься до кількості часу, яка необхідна для врівноваження цього зразка в твердій формі, найкращої в певних умовах.
Кількість часу, яка необхідна для цього, може варіюватися від декількох хвилин до декількох днів; зазвичай для цього достатньо 1-14 днів.
В цьому контексті "осаджувач" відноситься до середовища, в якому стероїдоподібна 60 сполука, описана в цьому документі, не має помітної розчинності; отже, застосування
"достатньої" кількості осаджувача має на увазі додавання деякої кількості осаджувача достатньої для ініціації осадження та/або кристалізації більшої частини вказаної сполуки із розчину або суспензії, яка її містить.
Відповідно до додаткового варіанта реалізації цього винаходу запропоновано способи перетворення аморфної форми стероїдоподібних сполук, які описані в цьому документі, в їх кристалічну Форму 1, вказаний спосіб включає вплив на вказану сполуку підвищеної вологості (наприклад, відносної вологості »50 95) та/або температури (наприклад, температури щонайменше 35 "С) на протязі щонайменше 72 годин.
В деяких варіантах реалізації по суті аморфна форма стероїдоподібної сполуки, передбачена для використання згідно цього винаходу, може бути перетворена на кристалічну
Форму 1 за допомогою впливу на вказаний аморфний матеріал підвищених температур та/або підвищеної вологості, достатньої для прискорення потрібного перетворення. Наприклад, було встановлено, що вплив на по суті аморфний матеріал температури вище близько 110 С на протязі щонайменше 1 години є достатнім для прискорення перетворення його суттєвої частини на кристалічну Форму 1. Так само, вплив на по суті аморфний матеріал відносної вологості 97 Фо за кімнатної температури (близько 25 С) на протязі близько 2 тижнів є достатнім для прискорення перетворення його суттєвої частини на кристалічну Форму 1. В альтернативному варіанті було виявлено, що вплив на по суті аморфний матеріал відносної вологості 75 95 при близько 40 "С на протязі 1 тижня є достатнім для прискорення перетворення його суттєвої частини на кристалічну Форму 1.
В цьому контексті "його значна частина" відноситься до більшої частини розглянутого зразка, тобто більше 50 95 зразка піддається перетворенню з аморфної форми на кристалічну
Форму 1; в деяких варіантах реалізації більше 6095 зразка піддається перетворенню з аморфної форми на кристалічну Форму 1; в деяких варіантах реалізації більше 70 95 зразка піддається перетворенню з аморфної форми на кристалічну Форму 1; в деяких варіантах реалізації більше 80 95 зразка піддається перетворенню з аморфної форми на кристалічну
Форму 1; в деяких варіантах реалізації більше 9095 зразка піддається перетворенню з аморфної форми на кристалічну Форму 1.
Відповідно до додаткового варіанта реалізації цього винаходу запропоновано способи
Зо перетворення Форми 1 стероїдоподібної сполуки, яка описана в цьому документі, на її аморфну форму, вказаний спосіб включає висушування за допомогою заморожування матеріалу Форми 1 з використанням підходящого розріджувача, такого як суміш трет-бутанолу/води (3/1 об./об.) і підходящого циклу заморожування-висушування такого як заморожування за температури сухого льоду/ацетону на протязі близько 10 хвилин з наступним 12-годинним циклом висушування.
Відповідно до іншого аспекту цього винаходу запропоновано набори, які містять композиції, що описані в цьому документі, контейнер та інструкції по введенню вказаної композиції суб'єкту, який потребує цього, для полегшення глаукоми, очної гіпертензії або т.п.
Фактична доза активних сполук згідно цього винаходу залежить від конкретної сполуки, і стану, який потребує лікування; вибір відповідної дози входить в об'єм знань спеціаліста в цій галузі техніки.
Для лікування захворювань, які вражають очі, включаючи глаукому, вказані сполуки можуть бути введені локально, періокулярно, інтраокулярно або за допомогою будь-яких інших ефективних засобів, що відомі в цій галузі техніки.
Для лікування глаукоми передбачено комбіноване лікування з наступними класами ліків:
В-Блокатори (або В-адренергічні антагоністи), включаючи картеолол, левобунолол, метипаранолол, тимолола напівгідрат, тимолола малеат, В1-селективні антагоністи, таки як бетаксолол і т.п., або їхні фармацевтично прийнятні солі або проліки;
Адренергічні агоністи, включаючи неселективні адренергічні агоністи, такі як епінефрину борат, епінефрину гідрохлорид і дипивефрин і т.п., або їхні фармацевтично прийнятні солі або проліки; і ог-селективні адренергічні агоністи, такі як апраклонидин, бримонидин і т.п., або їхні фармацевтично прийнятні солі або проліки;
Інгібітори карбоангідрази, включаючи ацетазоламід, дихлорофенамід, метазоламід, бринзоламід, дорзоламід і т.п., або їхні фармацевтично прийнятні солі або проліки;
Холінергічні агоністи, включаючи холінергічні агоністи прямої дії, такі, як карбахол, пилокарпіну гідрохлорид, пилокарбіну нітрат, пилокарпін і т.п., або їхні фармацевтично прийнятні солі або проліки; інгібітори холінестерази, такі, як демекарій, ехотіофат, физостигмин і т.п., або їхні бо фармацевтично прийнятні солі або проліки;
Антагоністи глутамату, такі як мемантин, амантадин, римантадин, нітрогліцерин, декстрофан, детрометрофан, Со5-19755, дигідропіридини, верапаміл, емопаміл, бензотіазепіни, бепридил, дифенілбутилпиперидини, дифенілпиперазини, НОЕ 166 і споріднені лікию, флушпирилен, еліпродил, іфенпродил, СР-101,606, тибалозин, 23098Т, і 8405, флунаризин, нікардипін, ніфедипін, німодипін, барнідипін, верапаміл, лідофлазин, прениламіну лактат, амілорид і т.п., або їхні фармацевтично прийнятні солі або проліки;
Простаміди, такі як біматопрост, або їхні фармацевтично прийнятні солі або проліки; і
Простагландини, включаючи травопрост, ШРО-21, клопростенол, флупростенол, 13,14- дигідроклопростенол, латанопрост і т.п.
Приклади
Різні аспекти цього винаходу ілюстровані наступними не обмежуючими прикладами.
Приклади призначені для ілюстративних цілей, а не обмеження будь-яким конкретним практичним виконанням цього винаходу. Слід розуміти, що можуть бути зроблені варіації та модифікації без відхилення від загальної ідеї та об'єму цього винаходу. Спеціалістам в цій галузі техніки відомі способи синтезу або комерційного придбання реагентів і компонентів, які описані в цьому документі.
Діаграми порошкової рентгенівської дифракції отримували на дифрактометрі ВгиКег 08, з використанням випромінювання Си Ка (40 кВ, 40 мА), гоніометр 9-29 та дивергенцію мА і приймальна щілина, бе монохроматор і детектор Гупхеуе. Зразки випробовували в умовах оточуючого середовища в формі пласких пластин. Зразок обережно упаковували у заглиблення, яке було вирізано в відполірованій кремнієвій пластині з нульовим рівнем шуму (510). Параметри сбіру даних:
Кутовий діапазон: від 2 до 42728
Розмір кроку: 0,05726
Час збору: 0,5 с/крок
Дані ДСК отримували на приладі МешШег 05С 823Е. Як правило, 1-3 мг кожного зразка в алюмінієвому тиглі з точковим отвором нагрівали зі швидкістю 10 "С/хв. від 25 "С до 260 "С. Над зразком підтримували потік азоту зі швидкістю 50 мл/хв.
Стероїдоподібна сполука, описана в цьому документі, може бути синтезована способами, представленими в британському патенті 581202626. Для представлених нижче прикладів аморфну форму стероїдоподібної сполуки отримували висушуванням з заморожуванням отриманої кристалічної форми відповідно з наступною методикою: стероїдоподібну сполуку в
Зо тому вигляді, в якому вона була придбана (кристалічна), розчиняли в 40 об'ємних еквівалентах суміші трет-бутанолу/води (75/2595 06.) при 50 С. Потім отриманий розчин фільтрували (фільтр 0,45 мкм) для гарантованого усунення кристалічних зародків та обробляли наступним способом: (партію 1,4 г) заморожували на сухому льоді/ацетоні на протязі 10 хвилин, потім висушували на протязі 12 годин під вакуумом. На стадії висушування температуру не контролювали.
Приклад 1
Теплий розчин стероїдоподібної сполуки, яка описана в цьому документі, отримували в різних розчинниках, таких як ацетонітрил, ацетон, диметилформамід, метанол, етанол, етилацетат, 1-пропанол, 2-пропанол або суміш ацетону і води (9/1 об./06.) або ацетонітрилу і води (9/1 об./06.), потім повільно охолоджували до утворення видимих кристалів. Комбінацію розчинників/умов охолодження, яка сприяє утворенню кристалічної Форми 1, представлено в таблиці 2:
Таблиця 2
Приклад 2
Стероїдоподібну сполуку, яка описана в цьому документі, розчиняли в підходящому розчиннику, такому як анізол, дихлорометан, діоксан, тетрагідрофуран, хлороформ, гептан або суміші діоксану і води (9/1 об./06.). В результаті випаровування із неї розчинника отримували кристалічну Форму 1, яку визначали за допомогою ПРД.
Приклад З
Стероїдоподібна сполука, яка описана в цьому документі, може бути також кристалізована з використанням методики дифузії парів. Зокрема, передбачається що кристалічна Форма 1 може бути отримана за допомогою розчинення вказаної сполуки в полярному розчиннику, такому як ацетонітрил, з подальшим впливом неполярного розчинника, такого як толуол, за кімнатної температури.
В альтернативному варіанті, передбачається, що кристалічна Форма 1 може бути отримана за допомогою розчинення вказаної сполуки в полярному розчиннику, такому як діоксан, з подальшим впливом неароматичного, неполярного розчинника, такого як гексан, за кімнатної температури.
Приклад 4
В альтернативному варіанті, передбачається, що кристалічна Форма 1 може бути отримана за допомогою термоциклювання/дозрівання (від кімнатної температури до 50 "С) в неполярному розчиннику, такому як толуол, в присутності кристалічних або аморфних форм стероїдоподібної сполуки, передбаченого для використання згідно цього винаходу.
Приклад 5
Зразок стероїдоподібної сполуки в кристалічній Формі 1 зберігали на протязі 7 днів при 40 "С і відносній вологості 75 906. Через вказаний час записали спектр ПРД та порівняли зі спектром
ПРД зразка до зберігання за підвищеної температури і вологості. Помітних змін в спектрі ПРД не виявлено. Таким же чином, інший зразок стероїдоподібної сполуки в кристалічній Формі 1 зберігали на протязі 1 року за кімнатної температури (21 "С і відносна вологість, яка не контролювалась). Порівняння спектру ПРД після зберігання за кімнатної температури зі спектром ПРД до зберігання за кімнатної температури також не виявило змін. Отримані результати вказують, що стероїдоподібна сполука в кристалічній Формі 1 залишається в кристалічній Формі 1 навіть після зберігання на протязі тривалих періодів часу за підвищеної температури і вологості, а також за кімнатної температури.
Спеціалістам в тій галузі техніки, до якої відноситься викладений вище опис, зрозумілі різні модифікації цього винаходу, на додаток до тих, які представлено та описано в цьому документі.
Вказані модифікації також передбачаються як і ті, що входять в об'єм прикладеної формули винаходу.
Патенти і публікації, згадані в цій заявці, вказують на рівень спеціалістів в тій галузі, до якої відноситься цей винахід. Вказані патенти і публікації включені в цю заявку за допомогою посилань в тому ж об'ємі, як якщо б кожна окрема заявка або публікація була спеціально і окремо включена в цей документ за допомогою посилання.
Викладений вище опис є ілюстрацією конкретних варіантів реалізації цього винаходу, але не є його обмеженням при практичному втіленні. Наступна формула винаходу, включаючи усі її еквіваленти, призначена для визначення об'єму цього винаходу.
Claims (7)
1. Спосіб одержання кристалічної форми 1 сполуки: . х б хо я 5 т о у у те ин дю ле а . 45 яка має діаграму порошкової рентгенівської дифракції з піками щонайменше при близько 7,4, 10,2, 11,4, 12,4, 14,3, 14,7, 17,4, 20,2, 22.4 і 31,6 градусах 28, який включає: розчинення сполуки у придатному розріджувачі, вибраному із групи, яка складається з анізолу, дихлорметану, діоксану, тетрагідрофурану, хлороформу, гептану і суміші діоксану і води 9/1
(об./06.), і 50 вплив на розчин вказаної сполуки в придатному розріджувачі умов, придатних для випаровування з нього розріджувача, причому умови, придатні для випаровування з розчину розріджувача, вибрані із групи, яка складається з підвищених температур при атмосферному тиску, кімнатної температури при зниженому тиску і комбінації підвищеної температури і зниженого тиску.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що умови, придатні для випаровування розріджувача, включають підвищені температури при атмосферному тиску.
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що умови, придатні для випаровування розріджувача, включають кімнатну температуру при зниженому тиску.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що умови, придатні для випаровування розріджувача, включають комбінацію підвищеної температури і зниженого тиску.
5. Спосіб перетворення аморфної форми сполуки на кристалічну форму 1, яка має діаграму порошкової рентгенівської дифракції з піками щонайменше при близько 7,4, 10,2, 11,4, 12,4, 14,3, 14,7, 17,4, 20,2, 22.4 і 31,6 градусах 28, який включає вплив на вказану сполуку підвищеної вологості та/або температури протягом щонайменше 72 годин.
б. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що підвищена вологість являє собою відносну вологість більше 50 95.
7. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що підвищена температура становить щонайменше 3576. ск і че КЕ і З 5 і
В . он ТЕ Х і ще м У СЯ Ку В Е. і х сх: їі Е Н « її З 1. З наше шо хи щ зе З БО Я І ї, шк і ший. п. я 5 що 3 і Пан й елек, ПА ий АК ДЛ ай а Вин ДО вквох - ва КМ в, тях Кана у ва Фіг ї Ж косу дух ж же Я ої ДелитиллалнаАлнял АЛІ АКААА КУА АЛАНА Зо ази та: У ви в п Ї їі ДКЗ І ві ті падкжк СЮ НЕ Ж Зх хи ДІККих злії Ме й пи в а З НД кл те хі ой Ше чи НЕ Ті ї: г 11 ЩЕ Ка сек, НЕ Кі Кз ек. їх 3843 ТЯ о Кк; мн Не НВ їх ОАЖУН Тек М «є ши її х 23 РОТ ее лаМ о мама щит і х її З - 1 Ї ТО Я замхноюх в ди ЕД Е я ї що коре НН хх т у Е т Н КО СММДІР М ПК ЖК кн каш Ії М 1 їх ехо ши її У ї жі ки 3 х НЕ. ї шими Ії х ФІ ЗУ шик і х 513 х -- т: х 1ї ї шт кім ї: х 1 ї ши с я її х р як . УНМУКА Ж М х 1514 В Мей тома зи Х и х ТЕ Н к-т ТК ІА М х її ї не М х 13 г к Ко х 513 ЕЕ НЯ М ся НЕ Бак ЕН Б 1 5 1: х ії її ЕНН й я її НЕ ї 7» ШЕ КІШК В я 1 ГЧН х ек хх 24: ї я «3 ЕН ї - т ЕН ї ех шк В ТЕ Ї Ще ЖЕ В Ах І Ме хї ОЇ ї тю ІЗ
5.15 ї У 15 КЕ ІЗ в 13 ЕНН : зм. КІ х її ї з ТІ їх В ї я ї КІ її їх й ЕМ ї А
І ї. о ШЕ 7 ї ЩЕ І їй зі хі Ії
; -. рен у а нин и нн нн нн інн он нн нн пн вн и де й м с сх хї Щяв: Кавілще: ВТ У БЖ ї ; і Е ї і ї Н Н і А Її ї : : щ ; тео З - й ту ВУ 2 о СУ Б ке т са (й А зх ЩЕ НН ОО УКЕ с да ХМ одь ТО ик мк ОЙ се хе с ; с В ях і М вх БУ ; аг ж ОА ; З пов ве ОЕМ я ж с х й - КО хе в узі й ІЗ Е ? щ у Вони ЯН За ХВ де ошх «ОТ а Я х хо яв ОО Х Б КУ Б: о щі го яю бе Ки, й ген ру как с й ря ч ма Ткх о чо дно роя р ан не М св ДН як с Щ що Ж а Че а 0 пи сь бе Ех КЕ пд ГКУ С В КУ -- шк дж з І а Б: «М. дл гене Мішлюку Дю А ех зано АКТ Ему їй я К У жо «й Х їж Бе їзоя - ВщеВ Ка Же; ЖЖ Я шк кт зо зх кох со ою Б щ ра т х р ТА тку; а Бо АЖ що ВУ З ЖБик ща чу що т а га дуте хх те 7 жав По В НИ ес : Св М ОС зюа М ех у КН СВ - ме о ноу ве г «М с «Вих У пд і; ака ж х пу й ж коро УФ 5 я 5 Ой ке и дк ТК СІМ м 55 3 Мжх о і да Кк КИ «оо п ре; чі ГК Нх ла ше - се КУ ЕН: ЗУ Ж Мраєкула М
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361915589P | 2013-12-13 | 2013-12-13 | |
| PCT/US2014/070147 WO2015089471A2 (en) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | Polymorphic forms of a steroid-like compound and methods for the preparation and use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA121203C2 true UA121203C2 (uk) | 2020-04-27 |
Family
ID=52293229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201606521A UA121203C2 (uk) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | Спосіб отримання поліморфної форми стероїдоподібної сполуки |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10065984B2 (uk) |
| EP (1) | EP3080140A2 (uk) |
| JP (1) | JP2016540001A (uk) |
| KR (1) | KR20160098338A (uk) |
| CN (1) | CN105814071A (uk) |
| AR (1) | AR098747A1 (uk) |
| AU (1) | AU2014361790B2 (uk) |
| CA (1) | CA2933371A1 (uk) |
| CL (1) | CL2016001429A1 (uk) |
| IL (1) | IL246059A0 (uk) |
| MX (1) | MX371012B (uk) |
| PH (1) | PH12016501098A1 (uk) |
| SA (1) | SA516371308B1 (uk) |
| SG (2) | SG11201604786QA (uk) |
| TW (1) | TWI659041B (uk) |
| UA (1) | UA121203C2 (uk) |
| WO (1) | WO2015089471A2 (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019055028A1 (en) * | 2017-09-15 | 2019-03-21 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | PARTICLES, COMPOSITIONS AND METHODS FOR OPHTHALMIC APPLICATIONS AND / OR OTHER APPLICATIONS |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6605514A (uk) * | 1966-04-25 | 1967-10-26 | ||
| IT1056711B (it) * | 1967-04-01 | 1982-02-20 | Vismara F Spa | Derivati dell idrocortisone |
| JPS52136157A (en) * | 1976-04-14 | 1977-11-14 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Preparation of steroid 17-esters |
| JPS54151958A (en) * | 1978-05-19 | 1979-11-29 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Preparation of pregnane steroid 17alpha-ester |
| US8501800B2 (en) * | 2009-03-05 | 2013-08-06 | Insite Vision Incorporated | Controlled-release ophthalmic vehicles |
| BR112013005434A2 (pt) * | 2010-09-23 | 2016-06-07 | Abbott Lab | novo mono-hidrato de derivados de aza-adamantano |
| UA116622C2 (uk) * | 2011-11-11 | 2018-04-25 | Аллерган, Інк. | Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей |
| EP2855458B1 (en) * | 2012-05-11 | 2018-08-08 | Reset Therapeutics, Inc. | Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators |
-
2014
- 2014-12-12 KR KR1020167018491A patent/KR20160098338A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-12-12 AU AU2014361790A patent/AU2014361790B2/en not_active Ceased
- 2014-12-12 WO PCT/US2014/070147 patent/WO2015089471A2/en active Application Filing
- 2014-12-12 UA UAA201606521A patent/UA121203C2/uk unknown
- 2014-12-12 AR ARP140104647A patent/AR098747A1/es unknown
- 2014-12-12 JP JP2016538591A patent/JP2016540001A/ja active Pending
- 2014-12-12 SG SG11201604786QA patent/SG11201604786QA/en unknown
- 2014-12-12 EP EP14824667.1A patent/EP3080140A2/en not_active Ceased
- 2014-12-12 CA CA2933371A patent/CA2933371A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-12 MX MX2016007718A patent/MX371012B/es active IP Right Grant
- 2014-12-12 TW TW103143530A patent/TWI659041B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-12-12 US US14/568,450 patent/US10065984B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-12 SG SG10201709987QA patent/SG10201709987QA/en unknown
- 2014-12-12 CN CN201480067887.4A patent/CN105814071A/zh active Pending
-
2016
- 2016-06-06 IL IL246059A patent/IL246059A0/en unknown
- 2016-06-09 PH PH12016501098A patent/PH12016501098A1/en unknown
- 2016-06-10 CL CL2016001429A patent/CL2016001429A1/es unknown
- 2016-06-13 SA SA516371308A patent/SA516371308B1/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2016540001A (ja) | 2016-12-22 |
| WO2015089471A2 (en) | 2015-06-18 |
| US20150166597A1 (en) | 2015-06-18 |
| KR20160098338A (ko) | 2016-08-18 |
| AR098747A1 (es) | 2016-06-08 |
| TWI659041B (zh) | 2019-05-11 |
| CA2933371A1 (en) | 2015-06-18 |
| SG10201709987QA (en) | 2018-01-30 |
| AU2014361790A1 (en) | 2016-07-07 |
| SG11201604786QA (en) | 2016-07-28 |
| TW201609788A (zh) | 2016-03-16 |
| SA516371308B1 (ar) | 2019-07-08 |
| CN105814071A (zh) | 2016-07-27 |
| MX2016007718A (es) | 2016-09-09 |
| MX371012B (es) | 2020-01-10 |
| IL246059A0 (en) | 2016-07-31 |
| CL2016001429A1 (es) | 2016-12-23 |
| EP3080140A2 (en) | 2016-10-19 |
| WO2015089471A3 (en) | 2015-11-19 |
| US10065984B2 (en) | 2018-09-04 |
| AU2014361790B2 (en) | 2019-05-23 |
| PH12016501098A1 (en) | 2016-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109311832B (zh) | 沃替西汀的帕莫酸盐及其晶型 | |
| CZ280885B6 (cs) | Aminoalkylfuranové deriváty, způsob výroby a far maceutické prostředky s jejich obsahem | |
| US20160318888A1 (en) | Crystalline form of cabazitaxel and process for preparing the same | |
| JP5921439B2 (ja) | 結晶形態ｉｉの７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−ペント−１−エニル）−シクロペンチル］−ｎ−エチル−ヘプト−５−エナミド（ビマトプロスト）、その調製方法、およびその使用方法 | |
| JP2015508090A (ja) | 固体形態のダビガトランエテキシレートメシレート及びその調製方法 | |
| CZ78896A3 (en) | Crystalline anhydrous micophenolate (of mofetil) and intravenous preparation containing thereof | |
| JP2020073513A (ja) | α，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の固体形態、並びにその製造及び使用方法 | |
| UA121203C2 (uk) | Спосіб отримання поліморфної форми стероїдоподібної сполуки | |
| WO2019200502A1 (zh) | 玻玛西尼甲磺酸盐晶型及其制备方法和药物组合物 | |
| EP3107906B1 (en) | Reduced central corneal thickening by use of hydrophilic ester prodrugs of beta-chlorocyclopentanes | |
| US20230382897A1 (en) | Crystalline form of lifitegrast, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| CN112574330B (zh) | 一种舒更葡糖钠晶型 | |
| WO2024200410A1 (en) | Microcrystalline forms of (r)-2-(n-[4-amino-5-(4-methoxybenzoyl)thiazol-2-yl]-4-fluoroanilino)propanamide and processes for their preparation | |
| CN115666556A (zh) | 色氨酸衍生物的溶剂合物的结晶形式、包含它们的组合物及它们的用途 | |
| BRPI0707997A2 (pt) | forma cristalizada i de besipiridina.hcl, processo para sua obtenção, uso desta e composição terapêutica |