JP2016540001A - ステロイド様化合物の多形形態並びにその製造方法及びその用途 - Google Patents

Abstract

本発明では、特定のステロイド様化合物の多様な固体形態、並びにその製造方法及びその用途が提供される。一態様においては、該ステロイド様化合物の結晶形、並びにその製造方法及びその用途が提供される。別の態様においては、該ステロイド様化合物の実質的非晶形、並びにその製造方法及びその用途が提供される。更に別の態様では、本発明の化合物を含む組成物が提供される。特定の態様では、その組成物は、本発明の活性剤を、それを必要とする対象へ送達するのに好適である。本発明の別の態様では、緑内障、高眼圧症等を含む種々の徴候の治療方法が提供される。本発明の更に別の態様では、本発明の化合物及び／または該化合物を含む組成物を含有するキットが提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられ、及び本出願の優先権主張の基礎となる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ Ｆｏｒｍｓ Ｏｆ Ａ Ｓｔｅｒｏｉｄ−Ｌｉｋｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｕｓｅ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される２０１３年１２月１３日に出願された米国仮出願第６１／９１５，５８９号（整理番号１９３３４ＰＲＯＶ（ＡＰ））の利益を主張する。

発明の分野
本発明は、ステロイド様化合物の固体形態、並びにその製造方法及びその用途に関する。一態様では、本発明は、ステロイド様化合物の結晶形、並びにその製造方法及びその用途に関する。別の態様では、本発明は、ステロイド様化合物の実質的非晶形、並びにその製造方法及びその用途に関する。

以下の構造を有するステロイド様化合物は、特に抗炎症特性を備えた化合物である（例えば、英国特許ＧＢ１２０２６２６参照）。

多くの薬剤化合物は１つまたは複数の結晶形で存在し、多形と称される。同じ分子のこれらの多形は融点、溶解度、硬度等、異なる物理的特性を呈する。その場合、溶解度は高いが安定性の低い形態を原料とする溶液から、他の溶解度の低い多形形態が沈殿するおそれがある。例えば、点眼液中に結晶体が形成されることにより、眼への重篤な損傷を引き起こす可能性がある。更に薬剤物質の沈殿により、その製品の効力や生物学的利用能を明らかに低下させる場合がある。

従って、本明細書に記載されるステロイド様化合物等の化合物の新規な結晶形が必要とされている。

本発明によれば、ステロイド様化合物の多様な固体形態、並びにその製造方法及びその用途が提供される。

本発明の一態様では、ステロイド様化合物の結晶形、並びにその製造方法及びその用途が提供される。別の態様では、ステロイド様化合物の実質的非晶形、並びにその製造方法及びその用途が提供される。

本発明の更に別の態様によれば、前記ステロイド様化合物を含む組成物が提供される。特定の態様では、その組成物は、前記ステロイド様化合物を、それを必要とする対象に送達するのに好適である。また特定の態様では、緑内障、ドライアイ疾患、高眼圧症等を含む種々の徴候の治療方法が提供される。

本発明の更なる態様によれば、前記ステロイド様化合物及び／またはそれを含む組成物を含有するキットが提供される。

図１は、本明細書に記載されるステロイド様化合物の結晶形１の例示的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。結晶形１に特有の主なピークは、少なくとも約７．４、１０．２、１１．４、１２．４、１４．３、１４．７、１７．４、２０．２、２２．４、及び３１．６度の２θでのピークを含む。その縦軸スケールは０から１１３００までであり、横軸スケールは２から４２までである。 図２は、本明細書に記載されるステロイド様化合物の結晶形１の熱重量分析／示差走査熱量測定（ＴＧＡ／ＤＳＣ）カーブを示す。結晶形１の融解は約２１９℃で開始し、約２２１℃でピークを有する。この化合物の分解はその後まもなく開始することを示唆している（約２２５℃で）。 図３は、本明細書に記載されるステロイド様化合物の結晶形１の分子構造Ａ及び分子構造Ｂの分子モデルを示す。

本発明によれば、以下の構造を有するステロイド様化合物の固体形態が提供される。

本発明の特定の実施形態によれば、前記ステロイド様化合物の固体形態は結晶である（結晶形１）。その結晶形は更にその粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる。結晶形１の例示的なＸＲＰＤパターンは２θが少なくとも約７．４、１０．２、１１．４、１２．４、１４．３、１４．７、１７．４、２０．２、２２．４、及び３１．６度でピークを有する。

結晶形１の例示的なＸＲＰＤパターンは実質的に図１に示す通りである。一般にＸＲＰＤパターンにおける２θのピーク位置は、およそ０．１変動する場合があり、従って本明細書に記載される結晶形の例示的なピークは、約（２θ）７．４、１０．２、１１．４、１２．４、１４．３、１４．７、１７．４、２０．２、２２．４、及び３１．６度で表されるが、この「約」という用語は、ＸＲＰＤパターンにおいて（２θ）７．４±０．１、１０．２±０．１、１１．４±０．１、１２．４±０．１、１４．３±０．１、１４．７±０．１、１７．４±０．１、２０．２±０．１、２２．４±０．１、及び３１．６±０．１度でのピークを示すことを当業者は理解するであろう。当業者はまた、およそ０．１変動し得る図１における他の２θのピークにも同様の変化量が当てはまることを理解するであろう。

本発明のいくつかの実施形態では、結晶形１は約２１９℃で開始する融解吸熱を有し（約２２１℃でピークを持つ）、また約２２５℃で開始する分解吸熱（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｅｎｄｏｔｈｅｒｍ）を有する。

結晶形１は、たとえ高温及び／または高湿にさらされたとしても、実質的に変化しない状態を維持するとして更に特徴付けられる。実際に、そのような条件は、本明細書に記載されるステロイド様化合物の非晶形から結晶形１への生成を促進する傾向にある。

結晶形１は、たとえ長期の間（例えば、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも２年）室温でまたは約室温で保管されたとしても、実質的に変化しない状態を維持するとしてまた更に特徴付けられる。

本明細書で用いられる場合、「実質的に変化しない」という用語は、試料が結晶形１の状態で存在するというしるし（例えば、本明細書に参照される特有のＸＲＰＤピークの存在等）が明らかに確認できる状態を維持することを意味する。

結晶形１は、また、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルに関連して特徴付けられ、その例示的なＤＳＣプロファイルは図２に示す通りである。

あるいは、結晶形１はその単結晶の構造的特徴に関連して特徴付けられ、すなわち、斜方晶系空間群Ｐ２₁２₁２₁であって、単位格子寸法として、
ａ＝１０．１１２２（５）Å、
ｂ＝１０．２１０８（４）Å、
ｃ＝４７．７０４８（１３）Å、
α＝β＝γ＝９０°、
を有し、Ｖ＝４９２５．７（３）ų、Ｚ＝８，密度＝１．２５８ｇ／ｃｍ、及びＴ＝１００（２）Ｋを有する結晶に関連して特徴付けられる。

いくつかの実施形態では、結晶形１はその各エレメントのＸ線原子座標に関連して特徴付けられる。例えば表１を参照されたい。
表１

いくつかの実施形態では、結晶形１の結晶格子の非対称単位に２つの分子がある。図３は、その２つの分子の分子構造を示す（分子Ａ及び分子Ｂ）。

本発明のいくつかの実施形態では、結晶形１は他の固体形態を実質的に含まない。本明細書で用いられる場合、「実質的に含まない」という用語は、別の固体形態の存在が検出限界以下である試料、すなわち該固体の約１０％未満が結晶形１以外の形態で存在する試料を意味する。

また、本明細書に記載される結晶形は図２で示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを有し、その示差走査熱量測定プロファイルには、約２１９℃で開始する融解吸熱を有し（約２２１℃でピークを持つ）、及び約２２５℃で開始する分解吸熱（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｅｎｄｏｔｈｅｒｍ）を有することが示されている。このプロファイルは、結晶形１が本質的に純粋結晶であり、いかなる他の結晶形も含まないことを意味する単一の融解現象を示している。従って、当業者は、本明細書に記載される結晶形がそのＤＳＣプロファイルに基づいて他の結晶形を実質的に含まない可能性があることを理解するであろう。

本発明の特定の実施形態では、本明細書の用途を意図したステロイド様化合物の固体形態は実質的に非晶質である。本明細書で用いられる場合、「実質的に非晶質」という用語は、その中の活性化合物の大部分が結晶構造のしるしを持たない試料、例えば、ＸＲＰＤ分析により、そのＸＲＰＤ評価における識別可能なピークが検出されない試料を意味する。

本発明の別の実施形態によれば、
−本明細書に記載される結晶形１
−該ステロイド様化合物の実質的非晶形、または
−それらの任意の２種またはそれ以上の組み合わせ
の治療有効量を、眼科用に許容可能な担体に含む医薬組成物が提供される。

当業者は、本明細書に開示されるステロイド様化合物の投与に（または該ステロイド様化合物を含む薬剤の製造に）適した眼科用に許容可能な担体を容易に特定することができる。特に、全身的に投与される薬剤は、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアロゾル等として調整されてもよい。

眼科用に許容可能である液体は、局所的に眼に投与され得るよう製剤化される。その使い心地はできる限り最大限快適にされるべきであるが、時には、製剤化の検討（例えば、薬剤の安定性等）が最適に満たない使い心地を余儀なくさせる場合がある。使い心地を最大限快適にできない場合には、その液体は局所的な眼科用使用の患者に対して耐容可能であるよう製剤化されるべきである。更に、眼科用に許容可能な液体は単回使用用にパッケージされるか、または多数回使用に亘りコンタミネーションを防ぐための防腐剤を含むべきである。

眼科用の応用として、溶液または薬剤は、主なビヒクルとして生理食塩水を用いて調製されることが多い。眼科用溶液は好ましくは適切な緩衝液系に問題のないｐＨで維持されるべきである。また、製剤は従来から使用されている、薬理学的に許容される防腐剤、安定剤、及び界面活性剤を含んでもよい。

本発明による医薬組成物に使用され得る防腐剤として、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀等が挙げられるが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えばＴｗｅｅｎ８０である。同様に、種々の有用なビヒクルが本発明の眼科用製剤に使用されてもよい。これらのビヒクルはポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、精製水等が挙げられるが、これらに限定されない。

張度調整剤（Ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｄｊｕｓｔｏｒ）は、必要に応じてまたは都合がよい場合に加えられてもよい。張度調整剤として、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、または他の適正な眼科用に許容可能な張度調整剤が挙げられるが、これらに限定されない。

ｐＨを調整するための種々の緩衝液及び手段は、得られる製剤が眼科用に許容可能である限り使用されてもよい。従って、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液等を含む緩衝液が本明細書の用途に考慮される。酸あるいは塩基が必要に応じてこれらの製剤のｐＨを調整するために使用されてもよい。

同様に、本発明の用途のための眼科用に許容可能な酸化防止剤として、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で考慮される眼科用製剤に含まれ得る他の賦形剤組成物はキレート剤である。有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代わりにまたはそれと併用して用いられる場合がある。

これらの成分は以下の量で通常用いられる。
成分 量（％ｗ／ｖ）
活性成分 約０．００１〜５
防腐剤 ０〜０．１０
ビヒクル ０〜４０
張度調整剤 １〜１０
緩衝液 ０．０１〜１０
ｐＨ調整剤 適量 ｐＨ４．５〜７．５
酸化防止剤 必要に応じた量
界面活性剤 必要に応じた量
精製水 １００％にするための必要に応じた量

投与されるステロイド様化合物の量は、所望される治療効果、治療される特定の哺乳類、その哺乳類の症状の重症度及び性質、投与の方法、使用される特定の化合物の効力及び薬力学、並びに処方する医師の判断に依存する。本発明のステロイド様化合物用に考慮される治療有効用量は、約０．５あるいは約１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。

本発明の一実施形態では、本明細書に記載される組成物は眼科用用途として点眼器にパッケージされる。

本発明の化合物は、種々の兆候、例えば炎症性の眼の症状（例えば、ドライアイ疾患、結膜炎等）、緑内障等の治療に有用である。

本発明の一態様によれば、任意の上述の疾患及び／または症状の治療及び／または予防において、及び／または、その治療及び／または予防のための薬剤の製造において、本発明の化合物を使用することも考慮される。

従って、本発明の更に別の実施形態によれば、高眼圧症の軽減方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載される組成物の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。

本発明の更に別の実施形態によれば、緑内障の治療方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載される組成物の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。

上述の方法の一実施形態において、本発明の組成物は眼への局所的投与によって投与される。

別の実施形態では、本発明は、ドライアイ疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載される結晶形１のステロイド様化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、ドライアイ疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載される実質的非晶質のステロイド様化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。

本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、またはこれらの語の他の活用形は、ヒトまたは他の動物における疾患の診断、治癒、緩和、治療、または予防における用途を意味するよう意図される。

本発明の更に別の実施形態によれば、以下に述べる結晶化技術、例えば、蒸着、冷却、スラリー、蒸気拡散等のうちの１つまたは複数の技術を使用した本明細書に記載されるステロイド様化合物の特定の固体形態の製造方法が提供される。

本発明の更なる実施形態によれば、本明細書に記載されるステロイド様化合物の結晶形１をその非晶質状態から製造する方法であって、該方法は、該化合物の任意に温められた懸濁液及び／または溶液を、
（ｉ）希釈液の蒸発に適切な条件にし、
（ｉｉ）非極性溶媒中で、該ステロイド様化合物の結晶形または非晶形の存在下で、熱サイクル／成長させ（室温と５０℃の間の温度で）、及び
（ｉｉｉ）徐々に前記温度を低下させ、及び／または徐々に十分な非溶媒を加え、該化合物の沈殿を促進させるようにすることを含む製造方法が提供される。

本明細書で用いられる場合、「適切な希釈液」という用語は、前記ステロイド様化合物が懸濁され得る及び／または溶解され得る媒体を意味する。例示的な希釈液として、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）、エステル（例えば、酢酸エチル）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アルカン（例えば、ヘキサン、ヘプタン等）、塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、芳香族（例えば、ベンゼン、トルエン等）、またそれらの任意の２種またはそれ以上の混合物が挙げられる。

本明細書で用いられる場合、「希釈液の蒸発に適切な条件」という用語は、懸濁液または溶液からの希釈液の除去を促進する温度及び／または気圧の組み合わせを意味する。例えば、大気圧で高温が用いられ、あるいは減圧下で室温が用いられ、または高温と減圧の組み合わせが用いられることで、本発明のステロイド様化合物を含む懸濁液または溶液からの希釈液の蒸発を促進させる。

本明細書で用いられる場合、「適正な非極性溶媒」という用語は、該ステロイド様化合物の結晶形成を誘発するのに充分低い極性の溶媒を意味する。

本明細書で用いられる場合、「結晶が形成するのに十分な時間」という用語は、ある特定の条件下、特定の試料が所望の固体形態に平衡化するのに要する時間を意味する。そのために要する時間は、数分から数日まで変動し得、典型的には１から１４日がその目的のために妥当である。

本明細書で用いられる場合、「非溶媒」という用語は、本明細書に記載されるステロイド様化合物がほとんど溶解しない媒体を意味し、すなわち、「十分な」非溶媒の使用は、該化合物を含む溶液または懸濁液から該化合物の大部分を沈殿及び／または結晶化させるのに十分な量の非溶媒を加えることを意図する。

本発明の更なる実施形態によれば、本明細書に記載されるステロイド様化合物の非晶形をその結晶形１に転化する方法が提供され、該方法は、該化合物を少なくとも７２時間、高湿（例えば、相対湿度＞５０％）及び／または高温（例えば少なくとも３５℃の温度）にさらすことを含む。

特定の実施形態では、本明細書の用途を意図したステロイド様化合物の実質的非晶形は、該非晶質材料を所望の転化を促進するのに十分な高温及び／または高湿にさらすことによって、結晶形１に転化し得る。例えば、実質的非晶質の材料を約１１０℃よりも高い温度に少なくとも約１時間さらすことは、そのかなりの部分が結晶形１へ転化するのを促進するのに十分であることが明らかになっている。同様に、実質的非晶質の材料を室温（約２５℃）で９７％相対湿度に約２週間さらすことは、そのかなりの部分が結晶形１へ転化するのを促進するのに十分である。あるいは、実質的非晶質の材料を約４０℃で７５％相対湿度に約１週間さらすことは、そのかなりの部分が結晶形１へ転化するのを促進するのに十分であることも見出されている。

本明細書で用いられる場合、「そのかなりの部分」という用語は、該試料の大部分を意味し、すなわち試料の５０％超が非晶形から結晶形１に転化される。いくつかの実施形態では、試料の６０％超が非晶形から結晶形１に転化され、いくつかの実施形態では、試料の７０％超が非晶形から結晶形１に転化され、いくつかの実施形態では、試料の８０％超が非晶形から結晶形１に転化され、いくつかの実施形態では、試料の９０％超が非晶形から結晶形１に転化される。

本発明の更なる実施形態によれば、本明細書に記載されるステロイド様化合物の結晶形１をその非晶形に転化する方法が提供され、該方法は、ｔ−ブタノール／水混合物（ｖ／ｖ ３／１）等の適切な希釈液を用いて、及び約１０分間ドライアイス／アセトン温度で凍結させた後に１２時間の乾燥サイクルを行う等の適切な凍結乾燥サイクルを用いて、結晶形１の材料を凍結乾燥することを含む。

本発明の別の態様によれば、緑内障または高眼圧症等の緩和のために、本明細書に記載される組成物を、それを必要とする対象に投与するための該組成物、容器、指示書を含むキットが提供される。

本発明の活性化合物の実際の用量は、その特定の化合物、及び治療される症状に依存し、適切な用量の選択は十分当業者の知識の範囲内である。

緑内障を含む眼に影響を及ぼす疾患の治療のために、これらの化合物は局所的に、眼周囲に、眼内に、または当該技術分野で周知である他の効果的手段により、投与され得る。

緑内障の治療として、以下の薬剤群を用いた併用治療が考慮される。
カルテオロール、レボブノロール、メチパラノロール（ｍｅｔｉｐａｒａｎｏｌｏｌ）、チモロール半水和物（ｔｉｍｏｌｏｌ ｈｅｍｉｈｙｄｒａｔｅ）、チモロールマレイン酸塩、ベタキソロール等のβ１選択的拮抗薬等、またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含むβ遮断薬（またはβアドレナリン拮抗薬）；
ホウ酸エピネフリン、塩酸エピネフリン、及びジピベフリン等の非選択的アドレナリン作動薬、またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくはプロドラッグ；及び、アプラクロニジン、ブリモニジン等のα₂選択的アドレナリン作動薬、またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含むアドレナリン作動薬；
アセタゾールアミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド等、またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む炭酸脱水酵素阻害薬；
カルバコール（ｃｈａｒｂａｃｈｏｌ）、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルビン（ｐｉｌｏｃａｒｂｉｎｅ ｎｉｔｒａｔｅ）、ピロカルピン等の直接作用型コリン作動薬、またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくはプロドラッグ；デメカリウム、エコチオフェート、フィゾスチグミン等のコリンエステラーゼ阻害剤（ｃｈｌｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含むコリン作動薬；
メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロファン、デトロメトルファン（ｄｅｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、ＣＧＳ−１９７５５、ジヒドロピリジン類、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン類、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン類、ジフェニルピペラジン類、ＨＯＥ１６６及び関連する薬剤、フルスピリレン、エリプロディル、イフェンプロジル、ＣＰ−１０１，６０６、チバロシン、２３０９ＢＴ及び８４０Ｓ、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジンピン（ｎｉｆｅｄｉｍｐｉｎｅ）、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、乳酸プレニラミン、アミロリド等のグルタミン酸拮抗薬、またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくはプロドラッグ；
ビマトプロスト等のプロスタミド、またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくはプロドラッグ；及び
トラボプロスト、ＵＦＯ−２１、クロプロステノール（ｃｈｌｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、フルプロステノール、１３，１４−ジヒドロ−クロプロステノール、ラタノプロスト等を含むプロスタグランジン。

本発明の種々の態様は、以下の非限定的な実施例により説明される。これらの実施例は例示を目的とし、本発明のいかなる実践をも限定するものではない。また、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、変更及び改変がなされ得ることが理解されるであろう。本明細書に記載される試薬及び成分を合成するまたはその市販品を得る方法は、当業者によって容易に知られている。

粉末Ｘ線回折パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計で、Ｃｕ Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメータ、並びにＶ４の発散スリット及び受光スリット、Ｇｅモノクロメータ及びＬｙｎｘｅｙｅ検出器を用いて収集された。試料は平板試験片として周囲環境条件下で測定にかけられた。試料は研磨されたゼロバックグラウンドの（５１０）シリコンウエハ内に切り込まれたキャビティにゆっくりと充填した。データ収集のパラメータは以下の通りである。
角度範囲：２〜４２°２θ
ステップサイズ：０．０５°２θ
収集時間：０．５秒／ステップ

ＤＳＣデータはＭｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ ８２３Ｅで収集した。通常、それぞれの試料の１〜３ｍｇを、ピンホール付のアルミニウム容器の中で１０℃／分で２５℃から２６０℃まで加熱した。試料全体に亘り窒素パージを５０ｍｌ／分で行い続けた。

本明細書に記載されるステロイド様化合物は、英国特許ＧＢ１２０２６２６に記載されている手順に従って合成され得る。下記の実施例については、ステロイド様化合物の非晶形は、以下の手順に従って、供給された結晶形を凍結乾燥することによって作製された。供給されたステロイド様化合物（結晶）をｔ−ブタノール／水混合物（７５／２５体積％）の４０体積当量に５０℃で溶解した。次に、得られた溶液を、結晶種が存在しないことを保証するために濾過し（０．４５μｍフィルタ）、以下のように処理した。１回分１．４ｇで、１０分間ドライアイス／アセトン中で凍結させ、次いで真空下で１２時間乾燥させた。乾燥工程の間、温度は制御されなかった。
実施例１

本明細書に記載されるステロイド様化合物の温溶液を、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、酢酸エチル、１−プロパノール、２−プロパノール、またはアセトンと水の混合物（ｖ／ｖ ９／１）若しくはアセトニトリルと水の混合物（ｖ／ｖ ９／１）等の種々の溶媒で調製し、結晶体が観察されるまでゆっくりと放冷した。結晶形１の形成を促した溶媒／冷却条件の組み合わせを表２にまとめている。
表２
実施例２

本明細書に記載されるステロイド様化合物を、アニソール、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ヘプタン、またはジオキサンと水の混合物（ｖ／ｖ ９／１）等の適切な溶媒に溶解した。その溶液から溶媒を蒸発させることによって、ＸＲＰＤにより特定される結晶形１を得た。
実施例３

本明細書に記載されるステロイド様化合物は、蒸気拡散法を用いて同様に結晶化できることが予想される。特に、結晶形１は、該化合物をアセトニトリル等の極性溶媒に溶解し、次いでトルエン等の非極性溶媒に室温でさらした場合に得られると予想される。

あるいは、結晶形１は、該化合物をジオキサン等の極性溶媒に溶解し、次いでヘキサン等の非芳香族、非極性溶媒に室温でさらした場合に得られると予想される。
実施例４

一方、結晶形１は、トルエン等の非極性溶媒中で、本明細書の用途を意図したステロイド様化合物の結晶形または非晶形の存在下で熱サイクル／成長させることによって（室温と５０℃の間の温度で）得られることが予想される。
実施例５

結晶形１のステロイド様化合物の試料を７日間、４０℃、及び７５％相対湿度で保存した。その後、ＸＲＰＤスペクトルを得て、前記高温及び高湿で保存する前の該試料のＸＲＰＤスペクトルと比較した。ＸＲＰＤスペクトルに顕著な変化は見られなかった。同様に、結晶形１のステロイド様化合物の別の試料を１年間、室温（２１℃、及び相対湿度が制御されていない状態）で保存した。室温で保存する前後のＸＲＰＤスペクトルを比較した結果、同様にいかなる変化も見られなかった。これらの結果は、結晶形１のステロイド様化合物は、長期の間、高温高湿で、及び室温で保管された後でも結晶形１を保持することを示している。

本明細書に示され及び記載された内容に加えて、本発明の種々の改変は、上述の当業者に明らかであろう。また、そのような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内に収まるよう意図される。

本明細書で述べる特許及び刊行物は、本発明が属する技術分野における当業者のレベルを示すものである。これらの特許及び刊行物は、各々の出願または刊行物が具体的に及び個々に参照により本明細書に組み入れられる場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み入れられる。

前述の記載は本発明の特定の実施形態を例示したものであり、その実践を限定しようとするものではない。以下の特許請求の範囲は、その全ての均等物を含め、本発明の範囲を画定することが意図される。

Claims (18)

1. 以下で表される化合物の結晶形：
   
2. ２θが少なくとも約７．４、１０．２、１１．４、１２．４、１４．３、１４．７、１７．４、２０．２、２２．４、及び３１．６度でピークを持つＸ線回折パターンを有する請求項１に記載の結晶形。
3. 実質的に図１に示されるＸ線回折パターンを有する請求項１に記載の結晶形。
4. 約２２１℃で融解吸熱を有する請求項１に記載の結晶形。
5. 図２に示されるＤＳＣプロファイルを有する請求項１に記載の結晶形。
6. 前記結晶は斜方晶系空間群Ｐ２₁２₁２₁であり、単位格子寸法として、
   ａ＝１０．１１２２（５）Å、
   ｂ＝１０．２１０８（４）Å、
   ｃ＝４７．７０４８（１３）Å、
   α＝β＝γ＝９０°、
   を有し、Ｖ＝４９２５．７（３）ų、Ｚ＝８，密度＝１．２５８ｇ／ｃｍ、及びＴ＝１００（２）Ｋを有する請求項１に記載の結晶形。
7. 表１に記載のＸ線座標によって示される請求項１に記載の結晶形。
8. 請求項１に記載の結晶形であって、該結晶形が図３に記載の分子構造Ａ及び分子構造Ｂを含む、前記結晶形。
9. 他の結晶形を実質的に含まない請求項１に記載の結晶形。
10. 以下で表される化合物の実質的非晶形：
    
11. 請求項１に記載の結晶形の治療有効量を、眼科用に許容可能な担体に含む医薬組成物。
12. 請求項１０に記載の非晶形の治療有効量を、眼科用に許容可能な担体に含む医薬組成物。
13. ドライアイ疾患の治療方法であって、治療を必要とする対象に請求項１１に記載の組成物を投与することを含む、前記治療方法。
14. ドライアイ疾患の治療方法であって、治療を必要とする対象に請求項１２に記載の組成物を投与することを含む、前記治療方法。
15. 緑内障の治療方法であって、治療を必要とする対象に請求項１１に記載の組成物を投与することを含む、前記治療方法。
16. 緑内障の治療方法であって、治療を必要とする対象に請求項１２に記載の組成物を投与することを含む、前記治療方法。
17. 以下で表される化合物の実質的結晶形の製造方法であって、
    該方法は、適切な希釈液中の該化合物の懸濁液及び／または溶液を、
    （ｉ）希釈液の蒸発に適切な条件にし、
    （ｉｉ）非極性溶媒中で、該ステロイド様化合物の結晶形または非晶形の存在下で、熱サイクル／成長させ（室温と５０℃の間の温度で）、及び
    （ｉｉｉ）徐々に前記温度を低下させ、及び／または徐々に十分な非溶媒を加え、該化合物の沈殿を促進させるようにすることを含む、前記製造方法。
18. 以下で表される化合物の非晶形の結晶形への転化方法であって、
    
    該方法は、該化合物を少なくとも７２時間、高湿及び／または高温にさらすことを含む、前記転化方法。