JP2018024636A - [(2r,3s,4r,5r)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9h−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル]メチルナイトレートの無水多形体及びその製造方法 - Google Patents
[(2r,3s,4r,5r)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9h−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル]メチルナイトレートの無水多形体及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018024636A JP2018024636A JP2017134831A JP2017134831A JP2018024636A JP 2018024636 A JP2018024636 A JP 2018024636A JP 2017134831 A JP2017134831 A JP 2017134831A JP 2017134831 A JP2017134831 A JP 2017134831A JP 2018024636 A JP2018024636 A JP 2018024636A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- polymorph
- crystalline anhydrous
- anhydrous polymorph
- proportion
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
Abstract
【課題】、[(2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル]メチルナイトレート(化合物A)の結晶性無水多形体及びその製造方法の提供。【解決手段】化合物Aをイソプロパノール、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルから再結晶させることにより得られ、以下の結晶データを示す、化合物Aの結晶性無水多形体A1。C15H20N6O6;Mr=380.37;単斜晶系;P21空間群;a=5.546(2)Å;b=7.107(2)Å;c=21.929(9)Å;V=858.8(5)Å3、及びZ=2【選択図】なし
Description
本発明は、[(2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル]メチルナイトレート(化合物A)の新規な無水多形形態及びその製造方法を提供する。
化合物Aは、次の構造で表される
化合物Aは、選択的アデノシンA1受容体アゴニストであり、PCT/US2010/033112号(特許文献1として公開)に記載のように眼内圧亢進の治療に特に有用である。
化合物Aは、特許文献2、特許文献3及び特許文献1に記載の手順を用いて製造することができ、これらは全て参照によりその内容全体が本明細書に援用される。
多くの医薬固体(pharmaceutical solids)は、様々な物理的形態で存在し得る。多形性とは、原薬が結晶格子中の分子の配列及び/又は立体配座が異なる二つ以上の結晶相で存在できることといってもよい。
医薬固体の複数の多形体は、物理的特性及び固体状態の化学的特性が異なり得る。原薬の最も安定な多形形態が使用されることが多いが、その理由は、ある多形形態から別の多形形態に転移する可能性が最も低いからである。
化合物の特定の結晶形態は、他の多形形態の物理的特性と異なる物理的特性を有する可能性があり、このような特性は、特に化合物が商業的規模で製造又は使用される場合に、化合物の物理化学的処理及び製薬処理に影響を及ぼし得る。このような差により、固形製剤賦形剤のブレンド物中や懸濁液製剤中での分散などの、化合物の機械的取り扱い性が変化し得る。また、多形体は、いくつかの場合、化学的安定性プロファイルが異なることや固形物の溶解性が異なることも知られている。このように多形体に特有の生理化学的差が生じ得るため、新規な多形形態の発見は、最終医薬品の製造又は特性を改善する新たな機会を提供する。
更に、原薬の新規な多形形態は、異なる融点、吸湿性、安定性、溶解性及び/又は溶解速度、結晶化度、結晶特性及び製剤取り扱い性を示す可能性があり、これらは有効に投与されるべき医薬の製造において考慮する必要がある多くの特性のうちのいくつかであり、それらは医薬品の品質に著しい影響を及ぼし得る。更に、監督機関は、薬理活性成分が固体状態である場合、医薬剤形中の薬理活性成分の多形形態の明確な知見、キャラクタリゼーション及び制御を要求している。
化合物Aは、本出願人により眼内圧下降用に開発中である。本出願人は、特定の望ましい製剤特性の制御に有用な化合物Aのいくつかの多形体を発見した。特に、二つの無水形態が同定、単離及びキャラクタリゼーションされた。
ここでは、化合物Aの無水多形体及びその製造方法が提供される。
したがって、第1の態様では、次の結晶データ
C15H20N6O6;
Mr=380.37;
単斜晶系;
P21空間群;
a=5.546(2)Å;
b=7.107(2)Å;
c=21.929(9)Å;
V=858.8(5)Å3、及び
Z=2
を有する化合物Aの単離された無水多形体A1が提供される。
C15H20N6O6;
Mr=380.37;
単斜晶系;
P21空間群;
a=5.546(2)Å;
b=7.107(2)Å;
c=21.929(9)Å;
V=858.8(5)Å3、及び
Z=2
を有する化合物Aの単離された無水多形体A1が提供される。
別の態様では、表3に示す反射角2θに実質的に同等のピークを有する化合物Aの単離された多形体A1が提供される。
一実施形態では、上記で定義された形態A1の単離された多形体であって他の多形形態の割合が約25%以下であるものが提供される。
一実施形態では、上記で定義された単離された多形体であって他の多形形態の割合が約20%以下であるものが提供される。
一実施形態では、上記で定義された単離された多形体であって他の多形形態の割合が約10%以下であるものが提供される。
一実施形態では、上記で定義された単離された多形体であって他の多形形態の割合が約5%以下であるものが提供される。
一実施形態では、上記で定義された単離された多形体であって他の多形形態の割合が約1%以下であるものが提供される。
一実施形態では、上記で定義された単離された多形体であって他の多形形態の割合が0%であるものが提供される。
別の態様では、多形体A1を得る方法を提供し、本方法は、化合物Aを取得する工程とエタノールから再結晶させる工程とを含む。
別の態様では、多形体A1を得る方法を提供し、本方法は、化合物Aを取得する工程とイソプロパノール、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルから再結晶させる工程とを含む。
別の態様では、多形体A1を得る方法を提供し、本方法は、化合物Aを取得する工程と1,4−ジオキサン、2−メトキシエタノール、3−メチル−2−ブタノン、メチルエチルケトン又は1,2−ジメトキシエタンから再結晶させる工程とを含む。
別の態様では、上記で定義された多形体A1を含み、担体、賦形剤、希釈剤、添加剤、充填剤、界面活性剤、結合剤、抗微生物保存剤、増粘剤及び緩衝剤からなる群から選択される1種類以上の薬学的に許容される成分を更に含む、医薬組成物が提供される。
一実施形態では、上記で定義された多形体A1を含む医薬組成物は、点眼投与用に製剤化される。
更なる態様では、選択的アデノシンA1アゴニストを必要とする対象の治療方法も提供し、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の上記で定義された多形体A1を投与する工程を含む。
更なる態様では、対象の眼内圧を下降させる方法も提供し、本方法は、それを必要とする対象の眼に治療有効量の上記で定義された多形体A1を局所投与する工程を含む。
したがって、別の態様では、次の結晶データ
C15H20N6O6;
Mr=380.37;
斜方晶系;
P212121空間群;
a=5.51796(17)Å;
b=7.14615(29)Å;
c=42.9738(29)Å及び
V=1694.55(14)Å3
を有する化合物Aの多形体A2が提供される。
C15H20N6O6;
Mr=380.37;
斜方晶系;
P212121空間群;
a=5.51796(17)Å;
b=7.14615(29)Å;
c=42.9738(29)Å及び
V=1694.55(14)Å3
を有する化合物Aの多形体A2が提供される。
したがって、別の態様では、表5に示す反射角2θに実質的に同等のピークを有する化合物Aの多形体A2が提供される。
一実施形態では、上記で定義された単離された多形体であって他の形態の割合が約25%以下であるものが提供される。
一実施形態では、上記で定義された単離された多形体であって他の形態の割合が約20%以下であるものが提供される。
一実施形態では、上記で定義された単離された多形体であって他の形態の割合が約10%以下であるものが提供される。
一実施形態では、上記で定義された単離された多形体であって他の形態の割合が約5%以下であるものが提供される。
一実施形態では、上記で定義された単離された多形体であって他の形態の割合が約1%以下であるものが提供される。
一実施形態では、上記で定義された単離された多形体であって他の形態の割合が0%であるものが提供される。
別の態様では、多形体A2を得る方法を提供し、本方法は、化合物Aを液体媒体に混合する工程と約40°まで少なくとも9時間加熱する工程とを含む。
一実施形態では、化合物Aを微粉化してから水性液体媒体に添加する。一実施形態では、化合物Aは50ミクロン未満のサイズを有する粒子に微粉化される。
一実施形態では、本方法は、約40℃に15時間加熱する工程を含む。
一実施形態では、液体媒体は、化合物Aの水性懸濁液を提供するようにされる。別の実施形態では、液体媒体は、界面活性剤及び保存剤を含む。一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ステアリン酸ポリオキシル40、ポロキサマー、チロキサポール、POE35及びヒマシ油から選択される。一実施形態では、保存剤は、四級アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、クロロブタノール、ソルビン酸及びホウ酸から選択される。
別の態様では、上記で定義された多形体A2を含み、担体、賦形剤、希釈剤、添加剤、充填剤、界面活性剤、結合剤、抗微生物保存剤、増粘剤及び緩衝剤からなる群から選択される1種類以上の薬学的に許容される成分を更に含む、医薬組成物が提供される。
一実施形態では、上記で定義された多形体A2を含む医薬組成物は、点眼投与用に製剤化される。
更なる態様では、選択的アデノシンA1アゴニストを必要とする対象の治療方法も提供し、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の上記で定義された多形体A2を投与する工程を含む。
更なる態様では、対象の眼内圧を下降させる方法も提供し、本方法は、それを必要とする対象の眼に治療有効量の上記で定義された多形体A2を局所投与する工程を含む。
前述の簡潔な要約は、本発明のある実施形態の特徴及び技術的利点を概略的に説明している。更なる技術的利点について、以下の本発明の詳細な説明で説明する。本発明に特有であると考えられる新規な特徴は、本発明の詳細な説明を任意の添付の図及び実施例と関連付けて考慮すると更によく理解されるであろう。しかし、本明細書で提供される図及び実施例は、本発明の説明に役立てたり本発明の理解を深めることを補助したりするためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の実施形態は、化合物Aの無水多形体を提供する。
定義
本明細書のいくつかの化学構造は、化学結合を表す太線及び破線を使用して示されている。これらの太線及び破線は、絶対立体化学を示す。太線は、置換基が結合している炭素原子の面よりも上に置換基があることを示し、破線は、置換基が結合している炭素原子の面よりも下に置換基があることを示す。
本明細書のいくつかの化学構造は、化学結合を表す太線及び破線を使用して示されている。これらの太線及び破線は、絶対立体化学を示す。太線は、置換基が結合している炭素原子の面よりも上に置換基があることを示し、破線は、置換基が結合している炭素原子の面よりも下に置換基があることを示す。
「有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、(i)眼内圧亢進の治療若しくは予防;又は(ii)ヒトの眼内圧の下降:に有効な選択的アデノシンA1アゴニストの量を指す。
「対象」という用語は、眼内圧亢進と関連する疾患、障害又は病態に罹患する又はそれを患う可能性がある生物、例えば、原核生物及び真核生物を含むものとする。対象の例としては、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、及びヒト以外のトランスジェニック動物が挙げられる。ある実施形態では、対象は、ヒト、例えば、眼内圧亢進を罹患している、罹患するリスクがある、又は場合により罹患する可能性があるヒトである。別の実施形態では、対象は細胞である。
「治療する」、「治療される」、「治療すること」又は「治療」という用語は、治療される状態、障害若しくは疾患に関連する又はそれにより引き起こされる少なくとも一つの症状の軽減又は緩和を含む。ある実施形態では、治療は、眼内圧亢進の誘発後に本発明の化合物を活性化させることを含み、それにより眼内圧亢進に関連する又はそれにより引き起こされる少なくとも一つの症状が軽減又は緩和される。例えば、治療は、障害の一つ若しくはいくつかの症状の軽減であってもよく、又は障害の完全な根治であってもよい。
「約」又は「実質的に」という用語は、通常、所与の値又は範囲の20%以内、より好ましくは10%以内、最も好ましくは更に5%以内を意味する。
製造方法及び試験
化合物Aの合成
次のスキーム1は、化合物Aの製造における反応スキームを示す。化合物Aの製造について詳細に説明する。
化合物Aの合成
次のスキーム1は、化合物Aの製造における反応スキームを示す。化合物Aの製造について詳細に説明する。
詳述する量は、化合物A約40gの製造バッチについて計算している。記載する製造はスケールアップすることができる。
工程1:エタノール1リットルを反応器に仕込んで高速撹拌した。反応器内のエタノールに6−クロロアデノシン0.3kg及びシクロペンチルアミン0.267kgを添加した。反応器を、2時間加熱還流した後に8℃に冷却し、これらの条件下で12時間保持した。結晶化した物質を母液から濾別し、固体ケーキをエタノール0.33Lで洗浄し、湿潤ケーキを製造した。湿潤ケーキを乾燥してN6−シクロペンチルアデノシン(0.249kg)を得た。
工程2:ジメトキシプロパンを使用して、糖単位の2’及び3’ヒドロキシルを保護した。アセトン3.7リットルを反応器に仕込んで高速撹拌した。反応器内のアセトン(3.7L)に、N6−シクロペンチルアデノシン0.249kg;ジメトキシプロパン0.386kg及びp−トルエンスルホン酸0.148kgを添加した。反応器を40℃に1.5時間加熱した。次いで、溶媒を40℃で減圧留去して乾燥粗製物を製造した。次いで、得られた乾燥粗製物に酢酸エチル3.1Lを添加した。次いで、溶液を6℃に冷却して、pH8に達するまで0.5N NaOH溶液を滴下した。これは、NaOH溶液約1.55Lに相当した。相分離が完了した後に、有機相に飽和塩化ナトリウム20%溶液0.78Lを添加した。飽和塩化ナトリウム20%溶液0.78Lを再度添加した。2相を30分間撹拌した。酢酸エチルベースの有機相を分離し、硫酸ナトリウム0.157kgで乾燥し、酢酸エチル1Lで洗浄した。溶液を濾過し55℃で減圧蒸発させて油状物を得た。残存する油状物にヘキサン1.2L及び酢酸エチル0.3Lを添加した。反応混合物を55℃に3時間加熱した後に、溶液を5℃に冷却してこの温度で12時間維持した。固体を濾別し、得られたケーキを酢酸エチル:ヘキサン(1:4)溶液0.625Lで洗浄した。固体を乾燥して、2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロペンチルアデノシン140gを得た。
工程3:工程2で得られた2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロペンチルアデノシンの5’位のニトロ化を、硝酸無水酢酸混合物を用いて行った。反応器にジクロロメタン0.127Lを仕込んで高速撹拌した。2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロペンチルアデノシン140gを添加して反応溶液を−20℃に冷却した。無水酢酸0.420Lに65%硝酸0.127Lを加えてなる溶液0.547Lを、反応混合物を−15℃未満に保持する速度で添加した(−23から−18℃の温度範囲が好ましい目標範囲であることが判明している)。もし温度が上昇すると不純物が発生することが見出されるであろう。酸混合物の添加に約0.5時間を要した。混合物を20分間撹拌した後に、冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液0.35Lに入れて反応停止させた。水層に固体炭酸水素ナトリウムを添加することによりpHを7に調整した。有機相を分離して、水層をジクロロメタン0.4Lで抽出した。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液0.6Lで洗浄した。そして、2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロペンチルアデノシン−5’−ナイトレートを含有する有機相を、下記の工程4で使用するために分離した。
工程4:反応性が高いので、保護された2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロペンチルアデノシン−5’−ナイトレートを精製することなくそのまま加水分解した。工程3からの溶液を20℃で減圧蒸発させて油状物を得た。油状物を2℃未満に冷却した。トリフルオロ酢酸:水(3:1)溶液1.95Lを添加した。反応混合物を0.5時間撹拌し、撹拌しながら室温まで温度を上昇させた。その後、炭酸水素ナトリウム溶液を調製して、10℃未満に冷却した。炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に添加して、反応を停止させた。反応容器に酢酸エチルを添加し、pHを調整し、有機層を後処理(worked up)して硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、得られた生成物溶液を硫酸マグネシウム及び材料ストリッパーで数回乾燥して、粗製化合物Aを生成した。
次いで、粗製化合物Aをエタノールから再結晶させた。粗製化合物A材料をエタノールに溶解した後、体積が半分になるまで濃縮して36時間結晶化させた。その後、得られた生成物を濾過により単離して、化合物Aを得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ1.49−1.58(m,4H),1.66−1.72(m,2H),1.89−1.94(m,2H),4.12−4.17(m,1H),4.28−4.33(m,1H),4.48(bs,1H),4.65−4.87(m,3H),5.5(d,J=5.1Hz,1H),5.63(d,J=5.7Hz,1H),5.91(d,J=5.1Hz,1H),7,75(d,J=7.5Hz,1H),8.17(bs,1H),8.30(s,1H);MS(ES+):m/z 381.35(M+1);C15H20N6O6の計算値:C,47.37;H,5.30;N,22.10;実測値:C,47.49;H,5.12,N,21.96。
多形体A1及びA2の製造
化合物Aの点眼液の製造中に、粒子成長サイズ及び安定性にばらつきが認められた。このようなばらつきがあったことから、粒子サイズ成長及び安定性のばらつきを克服するために一つ又は複数の多形体を単離及び精製できるかどうか確認する努力が行われてきた。
結晶化試験:
結晶化実験に使用した化合物A材料は、実質的に上記工程1から4に記載のように製造されたCMCバッチから取得したが、それは約67%の形態A1と約33%の形態A2との混合物から成ることが後に判明した。
結晶化実験に使用した化合物A材料は、実質的に上記工程1から4に記載のように製造されたCMCバッチから取得したが、それは約67%の形態A1と約33%の形態A2との混合物から成ることが後に判明した。
形態A1
溶媒である酢酸エチル、酢酸イソプロピル、MEK及び2−メトキシエタノールを使用し下記の表1に詳述するようないくつかの緩速蒸発結晶化を行うことにより結晶を得て、それらを図1及び2に示す形態A1の結晶及び分子構造を確認するために使用した。上記の工程4で得られた化合物Aのエタノールからの2回目の再結晶化を行うことにより、実質的に純粋な形態の多形体A1が得られることも判明している。エタノールからの更なる再結晶化の際に、大気中の水分が化合物Aの湿潤ケーキ上に凝縮しないようにすることが重要である。それは、水の存在下では不純物が生成する可能性があるためである。そして、エタノールからの好ましい再結晶化手法では、再結晶させた化合物を凍結乾燥機内で室温で乾燥させる。
溶媒である酢酸エチル、酢酸イソプロピル、MEK及び2−メトキシエタノールを使用し下記の表1に詳述するようないくつかの緩速蒸発結晶化を行うことにより結晶を得て、それらを図1及び2に示す形態A1の結晶及び分子構造を確認するために使用した。上記の工程4で得られた化合物Aのエタノールからの2回目の再結晶化を行うことにより、実質的に純粋な形態の多形体A1が得られることも判明している。エタノールからの更なる再結晶化の際に、大気中の水分が化合物Aの湿潤ケーキ上に凝縮しないようにすることが重要である。それは、水の存在下では不純物が生成する可能性があるためである。そして、エタノールからの好ましい再結晶化手法では、再結晶させた化合物を凍結乾燥機内で室温で乾燥させる。
化合物A約3〜8mgを8mlバイアルに入れて、それに表1に詳述する溶媒400μLを添加した。実験は室温で行った。各8mlバイアルを20mlバイアルに入れてそれを密閉し、20mlバイアルのキャップに小さい穴を開けた。バイアルを室温で放置した。概略寸法が0.35×0.25×0.05mmの無色単結晶(板状)を酢酸エチル溶液から直接回収して、ゴニオメーターに取り付けた。測定は室温(296K)で行った。最終結晶構造解析データは、下記の表2に示す通りである:
オックスフォード・クライオストリーム液体窒素冷却装置(Oxford Cryostream Liquid Nitrogen Cooler)を備えたノニウス・カッパ(Nonius Kappa)−CCD回折計でMo K線を使用して単結晶測定を行った。形態A1のデータを296Kでθ=27.5°まで収集して5868の反射を得た。HKLスケールパック(Scalepack)(オトウィノスキー&マイナー(Otwinowski & Minor)、1997年)を使用してデータ整理を行い、デンゾー・アンド・スケールパック(Denzo and Scalepak)(オトウィノスキー&マイナー(Otwinowski & Minor)、1997年)を使用して、1°から27.5°のθ範囲内にある2569から格子パラメータを得た。SHELXZ−97(シェルドリック(Sheldrick),G.M.1997a)による直接法を使用して構造を解析した。
単結晶X線構造解析データに加えて、粉末回折データも、D8アドバンス(Advance)回折計でCuKα1線(1.54016Å)を使用しゲルマニウムモノクロメータを用いて室温で収集した。ソリッドステートリンクスアイ(LynxEye)検出器で、θ2.5°からθ32.5°までθ0.016°刻みでデータを収集した。長さ8mm、直径0.5mmのキャピラリー内の試料を測定した。
結晶性無水多形体形態A1は、好ましくは、2θ約17.5°、20.5°、21.2°、22.7°、24.8°、33.2°及び42.1°+0.2°にピークを有するPXRDスペクトルを特徴とする。
表3に、強度、2θ及びD間隔をHKL指数と共に記載する。強度及び2θ値は使用する放射線に依存するため、したがって、D間隔を採用した。使用した放射線はCuKα1.2であった。
形態A2
(i)溶媒の緩速蒸発、(ii)化合物Aの溶液への非極性溶媒の蒸気拡散、及び(iii)極性溶媒及び冷却速度を遅くした温度制御結晶化;を含む結晶化試行又は技術のいずれによっても、形態A2の単結晶解析に好適な結晶は得られなかった。いくつかの実験、例えばエタノール/水の様々な混合物を使用した温度制御結晶化などにおいては、非常に細い針状結晶が得られた。ほとんどの場合において、結晶は双晶であると思われたが、これらの結晶のいずれからも適切な格子パラメータを得るのに十分な反射が得られなかった。しかしながら、これらの結晶を使用してX線粉末回折を試みた。これにより、X線粉末回折パターン(XRPD)を得て、粉末データから形態A2の構造解析を試みた。第1のステップは、適切な単位格子を得ることであった。何回かの試行の後、二つの可能な格子設定が得られた。両方とも斜方晶系であるものの異なるブラベー面心を有していた。これらの格子の一方は面心格子Cであったが他方は単純格子Pであった。格子Cを比較的小さいもの、即ちPに変形できるという事実に基づき、後者を精密化してこの配置設定で構造を解析する試みを行った。また、P格子では非対称単位は1分子に縮小され、Cではそれは二つの対称な独立した分子に関した。格子精密化には、ポーリーフィッティング(Pawley fit)を使用した。高分解能X線回折パターンに基づくポーリーフィッティングを使用して、試料の純度を確認した。ポーリーフィッティングの主な目的は、完全パターンから格子パラメータを精密化することである。ポーリー法においては、プロファイルは解析的であり、それらの幅はリートベルト(Rietveld)派生ソフトウェアの大部分で定義される三つの精密化可能なパラメータU、V、Wに関するカリオティ(Caglioti)法則に従うように拘束される。このプロジェクトで計算に使用したソフトウェアは、次のフィッティング基準を有するトパス(Topas)であった:
Yo,m及びYc,mは、それぞれ、データ点mでの観察データ及び計算データである。
(i)溶媒の緩速蒸発、(ii)化合物Aの溶液への非極性溶媒の蒸気拡散、及び(iii)極性溶媒及び冷却速度を遅くした温度制御結晶化;を含む結晶化試行又は技術のいずれによっても、形態A2の単結晶解析に好適な結晶は得られなかった。いくつかの実験、例えばエタノール/水の様々な混合物を使用した温度制御結晶化などにおいては、非常に細い針状結晶が得られた。ほとんどの場合において、結晶は双晶であると思われたが、これらの結晶のいずれからも適切な格子パラメータを得るのに十分な反射が得られなかった。しかしながら、これらの結晶を使用してX線粉末回折を試みた。これにより、X線粉末回折パターン(XRPD)を得て、粉末データから形態A2の構造解析を試みた。第1のステップは、適切な単位格子を得ることであった。何回かの試行の後、二つの可能な格子設定が得られた。両方とも斜方晶系であるものの異なるブラベー面心を有していた。これらの格子の一方は面心格子Cであったが他方は単純格子Pであった。格子Cを比較的小さいもの、即ちPに変形できるという事実に基づき、後者を精密化してこの配置設定で構造を解析する試みを行った。また、P格子では非対称単位は1分子に縮小され、Cではそれは二つの対称な独立した分子に関した。格子精密化には、ポーリーフィッティング(Pawley fit)を使用した。高分解能X線回折パターンに基づくポーリーフィッティングを使用して、試料の純度を確認した。ポーリーフィッティングの主な目的は、完全パターンから格子パラメータを精密化することである。ポーリー法においては、プロファイルは解析的であり、それらの幅はリートベルト(Rietveld)派生ソフトウェアの大部分で定義される三つの精密化可能なパラメータU、V、Wに関するカリオティ(Caglioti)法則に従うように拘束される。このプロジェクトで計算に使用したソフトウェアは、次のフィッティング基準を有するトパス(Topas)であった:
Yo,m及びYc,mは、それぞれ、データ点mでの観察データ及び計算データである。
M データ点の数、
P パラメータの数、
Wm データ点mに与えられた重み付けであり、その計数統計は、
wm=1/σ(Yo,m)2 (式中、σ(Yo,m)はYo,m中の誤差である)により与えられる
P パラメータの数、
Wm データ点mに与えられた重み付けであり、その計数統計は、
wm=1/σ(Yo,m)2 (式中、σ(Yo,m)はYo,m中の誤差である)により与えられる
構造解に関して、シミュレーテッドアニーリング法を使用するトパス(Topas)3.0ソフトウェアを使用した(ブルカー(Bruker)−AXS,2005)。Zマトリックス上にモデルを構築して、いくつかのねじれ角を自由変数として設定した。得られたモデルは、単位格子以外は精密化されなかった。H原子は、幾何学的配置及びH結合スキームに基づいて含まれた。図3は、化合物Aの形態2の分子構造を示し、図4は結晶充填及びH結合スキームを示す。
高スループットXRPD設定を使用して、XRPDパターンを得た。ハイ・スター(Hi−Star)二次元検出器を備えたブルカー(Bruker)GADDS回折計にプレートを取り付けた。長いd間隔にはベヘン酸銀を、短いd間隔にはコランダムを使用して、XRPDプラットフォームを較正した。
多形体形態間のXRPDパターンの最も特有な部分である1.5°〜41.5°の2θ領域で単色CuKα線を使用して室温でデータ収集を行った。2θ範囲(第1の範囲は1.5°≦2θ≦21.5°、第2の範囲は19.5°≦2θ≦41.5°)で、各範囲につき30秒の露光時間で、各ウェルの回折パターンを収集した。XRPDパターンには、バックグラウンド除去又は曲線平滑化は適用されなかった。XRPD解析中に使用した担体材料は、X線透過性でありバックグラウンドへの寄与は僅かに過ぎなかった。
結晶性無水多形体形態A2は、好ましくは、2θ約16.9°、18.1°、19.1°、20.8°、21.3°、22.0°、22.8°、23.8°、24.9°、25.0°、29.1°、29.8°、34.2°及び35.8°+0.2°にピークを有するPXRDスペクトルを特徴とする。
表5に、強度、2θ及びD間隔をHKL指数と共に記載する。強度及び2θ値は使用する放射線に依存するため、したがって、D間隔を採用した。使用した放射線はCuKα1.2であった。
多形体の形態の生成の制御
特定の多形形態の生成を制御できることが判明している。前述のように、エタノールから又は緩速蒸発条件下で再結晶させることにより、形態A1を主として得ることができる。眼に送達されるように製剤化された水性懸濁液中に懸濁された化合物A粒子の40℃での比較的短時間の熟成又は処理が、多形体形態A1から多形体形態A2を生成したことも確認されている。水性懸濁液試料を40℃で108時間まで保持して、粒サイズ測定、XRPD及び顕微鏡写真により監視した。粒サイズ測定により、平均粒サイズが15時間にわたり顕著に増加することが分かった。その後、粒サイズは108時間まで有効に一定であった。XRPD解析により、多形体含有率が、0時間でA1が約74%対A2が約26%から、40℃で108時間でA1が0%対A2が100%に変化することが分かった。図7は、形態A1からA2への転移を経時的に示す。また、A2成長に伴う晶癖の変化はXRPDパターンに反映され、結晶格子内のc軸に垂直な面からの選択されたピーク強度の差により監視することができ、それは結晶の晶癖の変化に伴って強度が変化する。強度の差は9時間まで変化し、その後は一定であり、この時間中に晶癖の変化が完了したことが分かった。顕微鏡写真は、懸濁液中の粒子がブレード状又は板状の結晶晶癖を有することを示した。
特定の多形形態の生成を制御できることが判明している。前述のように、エタノールから又は緩速蒸発条件下で再結晶させることにより、形態A1を主として得ることができる。眼に送達されるように製剤化された水性懸濁液中に懸濁された化合物A粒子の40℃での比較的短時間の熟成又は処理が、多形体形態A1から多形体形態A2を生成したことも確認されている。水性懸濁液試料を40℃で108時間まで保持して、粒サイズ測定、XRPD及び顕微鏡写真により監視した。粒サイズ測定により、平均粒サイズが15時間にわたり顕著に増加することが分かった。その後、粒サイズは108時間まで有効に一定であった。XRPD解析により、多形体含有率が、0時間でA1が約74%対A2が約26%から、40℃で108時間でA1が0%対A2が100%に変化することが分かった。図7は、形態A1からA2への転移を経時的に示す。また、A2成長に伴う晶癖の変化はXRPDパターンに反映され、結晶格子内のc軸に垂直な面からの選択されたピーク強度の差により監視することができ、それは結晶の晶癖の変化に伴って強度が変化する。強度の差は9時間まで変化し、その後は一定であり、この時間中に晶癖の変化が完了したことが分かった。顕微鏡写真は、懸濁液中の粒子がブレード状又は板状の結晶晶癖を有することを示した。
A1多形体の化合物Aを含有する水性懸濁液眼科用製剤を、化合物Aの分解を長期保存にわたって制限するのに必要な温度である2〜8℃で保存すると、懸濁した粒子の晶癖は、6〜12ヶ月間にわたってゆっくりと変化する。この期間中、懸濁した薬物の小さい不規則な粒子はロッド状の晶癖に変化し、多くの粒子は最長寸法に沿った長さが100ミクロンを超える。これらの変化により、投与される均質な懸濁液を調製するために化合物A粒子を音波処理及び振盪により再懸濁させることがずっと困難になる。
薬物を眼に送達するのに好適な水性懸濁液を5℃又は25℃のいずれかで6ヶ月間にわたって保存する場合に、A1形態のA2形態への転移は、粒子晶癖、サイズ又は多形体含有率の更なる変化を制限することが判明している。また、固まった(cured)水性懸濁液を振盪により再懸濁することが容易になり、これは眼科用薬物の送達に好ましい懸濁液製剤特性である。
シーラス1180粒子サイズ分析装置(Cilas 1180 Particle Size Analyzer)で粒子サイズ分析を行った。使用したパラメータは、液体モード、試料屈折率=1.62(カーギル(Cargille)液浸油を使用して測定)、液体屈折率=1.333(水に関する値)、測定30秒、撹拌180rpm、ポンプ循環120rpm、音波処理なし、5回繰り返し測定、であった。
製剤実施例
化合物Aの滅菌された材料のバッチを、「化合物Aの合成」で前述したように製造した。次いで、得られた化合物A材料にγ線を40kGy以下で照射して滅菌した後に、以下の水性製剤に製剤化した:
水性製剤
成分 %、W/V
化合物A 0.152〜0.76
CMCナトリウム 0.7
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.3
クエン酸一水和物 0.152(7mM)
NaOH/HCl pH5.1±0.1
NaCl 270〜330mOsmまで適量
精製水 100.00まで適量
化合物Aの滅菌された材料のバッチを、「化合物Aの合成」で前述したように製造した。次いで、得られた化合物A材料にγ線を40kGy以下で照射して滅菌した後に、以下の水性製剤に製剤化した:
水性製剤
成分 %、W/V
化合物A 0.152〜0.76
CMCナトリウム 0.7
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.3
クエン酸一水和物 0.152(7mM)
NaOH/HCl pH5.1±0.1
NaCl 270〜330mOsmまで適量
精製水 100.00まで適量
様々な濃度、0.152、0.30、0.61、0.91、2.42、0.46、0.76%、W/Vの化合物A製剤ロットを製造して、製剤1滴当たりの送達される化合物Aの量が異なり得るようにした。例えば、1滴の0.152%、W/Vの化合物Aは1滴当たり50μgを送達し、0.30%、W/Vは1滴当たり100μgを送達し、以下同様に0.76%、W/Vは1滴当たり250μgを送達する。次いで、製剤ロットを加熱して熱処理工程を行って化合物AのA1多形体形態を化合物AのA2多形体形態に転移させた。熱処理工程は製剤ロットを40℃で48時間置くことにより行い、その後に安定性試験のために製剤ロットを好ましい長期間保存条件に戻した。
製剤ロットの二つ、即ち、0.46%W/Vの化合物A及び0.76%W/Vのものについて、長期安定性及び粒サイズ成長の試験を5℃及び25℃で6ヶ月間行った。製剤ロットの二つ、即ち、0.46%W/Vの化合物A及び0.76%W/Vのものについて、長期安定性及び粒サイズ成長の試験を5℃で18ヶ月間行った。その結果を下記の表6に記載する。
表6の結果から、二つの製剤ロットの粒度分布は、試験条件下でその期間にわたって安定であることが分かる。また、この結果から、不純物の濃度及びpHは5℃の製剤では18ヶ月間にわたって安定であるが、25℃で保持した製剤では6ヶ月の間に不純物がゆっくり増加することも分かる。
本発明及びその実施形態を詳細に説明してきた。しかし、本発明の範囲は、本明細書に記載のいずれかのプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法及び/又は工程の特定の実施形態に限定されるものではない。本発明の精神及び/又は本質的特性から逸脱することなく、開示した材料に様々な変更、置換及び変形を行うことができる。したがって、当業者には、本明細書に記載の実施形態と実質的に同じ機能を果たす又は実質的に同じ結果を達成する、後の変更形態、置換形態及び/又は変形形態を、本発明のそのような関連する実施形態に従って使用できることが、本開示から容易に分かるであろう。したがって、次の特許請求の範囲は、本明細書に開示されるプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法及び/又は工程の変更形態、置換形態、並びに変形形態をその範囲に包含するものとする。
Claims (38)
- 次の結晶データ、
C15H20N6O6;
Mr=380.37;
単斜晶系;
P21空間群;
a=5.546(2)Å;
b=7.107(2)Å;
c=21.929(9)Å;
V=858.8(5)Å3、及び
Z=2
を特徴とする、化合物Aの結晶性無水多形体A1。 - 表3に示す反射角2θに実質的に同等のピークを有することを特徴とする、化合物Aの結晶性無水多形体A1。
- 他の形態の割合が約25%以下である、請求項1又は2に記載の結晶性無水多形体。
- 他の形態の割合が約20%以下である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の結晶性無水多形体。
- 他の形態の割合が約10%以下である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶性無水多形体。
- 他の形態の割合が約5%以下である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の結晶性無水多形体。
- 他の形態の割合が約1%以下である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の結晶性無水多形体。
- 他の形態の割合が0%である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の結晶性無水多形体。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の結晶性無水多形体を得る方法であって、化合物Aを本明細書に記載のAPIとして製造する工程とエタノールから少なくとも二回再結晶させる工程とを含む方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の結晶性無水多形体を得る方法であって、化合物Aを取得する工程とイソプロパノール、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルから再結晶させる工程とを含む方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の結晶性無水多形体を得る方法であって、化合物Aを取得する工程と1,4−ジオキサン、2−メトキシエタノール、3−メチル−2−ブタノン、メチルエチルケトン又は1,2−ジメトキシエタンから再結晶させる工程とを含む方法。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の多形体A1を含み、担体、賦形剤、希釈剤、添加剤、充填剤、界面活性剤、結合剤、抗微生物保存剤、増粘剤及び緩衝剤からなる群から選択される1種類以上の薬学的に許容される成分を更に含む、医薬組成物。
- 点眼投与用に製剤化される、請求項12に記載の多形体A1を含む医薬組成物。
- 選択的アデノシンA1アゴニストを必要とする対象の治療方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の多形体A1を投与する工程を含む方法。
- 対象の眼内圧を下降させる方法であって、それを必要とする対象の眼に治療有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の多形体A1を局所投与する工程を含む方法。
- 次の結晶データ、
C15H20N6O6;
Mr=380.37;
斜方晶系;
P212121空間群;
a=5.51796(17)Å;
b=7.14615(29)Å;
c=42.9738(29)Å及び
V=1694.55(14)Å3
を特徴とする結晶性無水多形体A2であって、
結晶性多形体A2は化合物Aの他の固体形態を実質的に含有しない、結晶性無水多形体A2。 - 表5に示す反射角2θに実質的に同等のピークを有することを特徴とする化合物Aの結晶性無水多形体A2であって、結晶性多形体A2は化合物Aの他の固体形態を実質的に含有しない、結晶性無水多形体A2。
- 化合物Aの他の固体形態の割合が約25%以下である、請求項16又は17に記載の結晶性無水多形体。
- 化合物Aの他の固体形態の割合が約20%以下である、請求項16〜18のいずれか一項に記載の結晶性無水多形体。
- 化合物Aの他の固体形態の割合が約10%以下である、請求項16〜19のいずれか一項に記載の結晶性無水多形体。
- 化合物Aの他の固体形態の割合が約5%以下である、請求項16〜20のいずれか一項に記載の結晶性無水多形体。
- 化合物Aの他の固体形態の割合が約1%以下である、請求項16〜21のいずれか一項に記載の結晶性無水多形体。
- 化合物Aの他の固体形態の割合が0%である、請求項16〜22のいずれか一項に記載の結晶性無水多形体。
- 請求項16〜22のいずれか一項に記載の結晶性無水多形体を含み、担体、賦形剤、希釈剤、添加剤、充填剤、界面活性剤、結合剤、抗微生物保存剤、増粘剤及び緩衝剤からなる群から選択される1種類以上の薬学的に許容される成分を更に含む、医薬組成物。
- 点眼投与用に製剤化される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 成分 %、W/V
化合物A 0.152〜0.76
CMCナトリウム 0.7
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.3
クエン酸一水和物 0.152(7mM)
NaOH/HCl pH5.1±0.1
NaCl 270〜330mOsmまで適量
精製水 100.00まで適量
を含む、請求項24に記載の医薬組成物。 - 選択的アデノシンA1アゴニストを必要とする対象の治療方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項16〜22のいずれか一項に記載の多形体A2を投与する工程を含む方法。
- 対象の眼内圧を下降させる方法であって、それを必要とする対象の眼に治療有効量の請求項16〜22のいずれか一項に記載の多形体A2を局所投与する工程を含む方法。
- 多形体A2を得る方法であって、化合物Aを水性液体媒体に懸濁させる工程と約40°に少なくとも9時間加熱する工程とを含む方法。
- 化合物Aを微粉化してから前記液体媒体に添加する、請求項29に記載の方法。
- 化合物Aを50ミクロン未満のサイズを有する粒子に微粉化する、請求項29又は30に記載の方法。
- 前記約40℃に加熱する工程を少なくとも15時間継続する、請求項29〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記液体媒体は、化合物Aの水性懸濁液を提供するようにされる、請求項29〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記液体媒体は、界面活性剤及び保存剤を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記界面活性剤は、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ステアリン酸ポリオキシル40、ポロキサマー、チロキサポール、POE35及びヒマシ油から選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記保存剤は、四級アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、クロロブタノール、ソルビン酸及びホウ酸から選択される、請求項34又は35に記載の方法。
- 2θ約17.5°、20.5°、21.2°、22.7°、24.8°、33.2°及び42.1°+0.2°にピークを有するPXRDスペクトルを特徴とする、結晶性無水多形体形態A1。
- 2θ約16.9°、18.1°、19.1°、20.8°、21.3°、22.0°、22.8°、23.8°、24.9°、25.0°、29.1°、29.8°、34.2°及び35.8°+0.2°にピークを有するPXRDスペクトルを特徴とする、結晶性無水多形体形態A2。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261591037P | 2012-01-26 | 2012-01-26 | |
US61/591,037 | 2012-01-26 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014554859A Division JP2015508751A (ja) | 2012-01-26 | 2013-01-25 | [(2r,3s,4r,5r)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9h−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル]メチルナイトレートの無水多形体及びその製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018024636A true JP2018024636A (ja) | 2018-02-15 |
Family
ID=48870739
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014554859A Pending JP2015508751A (ja) | 2012-01-26 | 2013-01-25 | [(2r,3s,4r,5r)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9h−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル]メチルナイトレートの無水多形体及びその製造方法 |
JP2017134831A Pending JP2018024636A (ja) | 2012-01-26 | 2017-07-10 | [(2r,3s,4r,5r)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9h−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル]メチルナイトレートの無水多形体及びその製造方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014554859A Pending JP2015508751A (ja) | 2012-01-26 | 2013-01-25 | [(2r,3s,4r,5r)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9h−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル]メチルナイトレートの無水多形体及びその製造方法 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9278991B2 (ja) |
EP (2) | EP2807178B9 (ja) |
JP (2) | JP2015508751A (ja) |
KR (1) | KR20140128974A (ja) |
CN (1) | CN104093731B (ja) |
AU (2) | AU2013211957B2 (ja) |
BR (1) | BR112014018413A8 (ja) |
CA (1) | CA2861009A1 (ja) |
CY (1) | CY1119271T1 (ja) |
DK (1) | DK2807178T3 (ja) |
EA (1) | EA027109B1 (ja) |
ES (1) | ES2637332T3 (ja) |
HR (1) | HRP20171204T1 (ja) |
HU (1) | HUE035750T2 (ja) |
IL (1) | IL233812A0 (ja) |
IN (1) | IN2014DN05987A (ja) |
LT (1) | LT2807178T (ja) |
MX (1) | MX2014009086A (ja) |
NZ (1) | NZ627778A (ja) |
PL (1) | PL2807178T3 (ja) |
PT (1) | PT2807178T (ja) |
RS (1) | RS56150B1 (ja) |
SG (2) | SG10201701343QA (ja) |
SI (1) | SI2807178T1 (ja) |
WO (1) | WO2013112850A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG184221A1 (en) | 2010-03-26 | 2012-10-30 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Method of reducing intraocular pressure in humans using n6 -cyclopentyladenosine (cpa), cpa derivatives or prodrugs thereof |
PT2807178T (pt) | 2012-01-26 | 2017-08-08 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Polimorfos anidros de nitrato de (2r,3s,4r,5r)-5-(6-(ciclopentilamino)-9h-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)}metilo e seus processos de preparação |
CN105188714A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-12-23 | 伊诺泰克制药公司 | 眼用配制品 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003519698A (ja) * | 2000-01-07 | 2003-06-24 | トランスフォーム ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析 |
WO2005117910A2 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-15 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Purine derivatives as adenosine a1 receptor agonists and methods of use thereof |
WO2007111954A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Inotek Phamaceuticals Corporation | Purine compounds and methods of use thereof |
WO2010127210A1 (en) * | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Method of reducing intraocular pressure in humans |
WO2011053569A1 (en) * | 2009-10-26 | 2011-05-05 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Ophthalmic formulation and method of manufacture thereof |
WO2011085361A1 (en) * | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Combination, kit and method of reducing intraocular pressure |
WO2011116292A1 (en) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Combination compositions of adenosine a1 agonists and non-selective beta-adrenergic receptor blockers for reducing intraocular pressure |
WO2011116290A1 (en) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Combination compositions of adenosine a1 agonists and carbonic anhydrase inhibitors for reducing intraocular pressure |
WO2011119969A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Method of reducing intraocular pressure in humans using n6 -cyclopentyladenosine (cpa), cpa derivatives or prodrugs thereof |
Family Cites Families (106)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4935635B1 (ja) | 1970-12-28 | 1974-09-25 | ||
CH563405A5 (ja) | 1971-09-10 | 1975-06-30 | Duschinsky Robert Dr Schweiz I | |
DE2226295A1 (de) | 1972-05-30 | 1973-12-20 | Henning Berlin Gmbh | Salpetersaeureester von purinnucleosiden und verfahren zur herstellung derselben |
DE2342479A1 (de) | 1973-08-23 | 1975-03-13 | Merck Patent Gmbh | Ribonucleosid-5'-nitrate und verfahren zu ihrer herstellung |
GB2001976B (en) | 1977-08-03 | 1982-03-10 | Yamasa Shoyu Kk | S-adenosyl-l-methionine compositions and production thereof |
US4849311A (en) | 1986-09-24 | 1989-07-18 | Toa Nenryo Kogyo Kabushiki Kaisha | Immobilized electrolyte membrane |
US4968697A (en) | 1987-02-04 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents |
US5219840A (en) | 1987-04-06 | 1993-06-15 | Sandoz Ltd. | Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives |
US5591887A (en) | 1987-04-30 | 1997-01-07 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandins of the F series |
US5221763A (en) | 1987-04-30 | 1993-06-22 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandins of the F series |
ATE101342T1 (de) | 1988-09-06 | 1994-02-15 | Kabi Pharmacia Ab | Prostaglandinderivate zur behandlung des gruenen stars oder einer okularen hypertension. |
US5296504A (en) | 1988-09-06 | 1994-03-22 | Kabi Pharmacia | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
US6187813B1 (en) | 1990-04-10 | 2001-02-13 | Pharmacia & Upjohn Aktiebolag | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
US5140015A (en) | 1990-02-20 | 1992-08-18 | Whitby Research, Inc. | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents |
US5280015A (en) | 1990-09-05 | 1994-01-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 2-substituted adenosines and 2-substituted adenosine 5'-carboxamides |
JP3020580B2 (ja) | 1990-09-28 | 2000-03-15 | 株式会社日立製作所 | マイクロ波プラズマ処理装置 |
US5206222A (en) | 1991-05-22 | 1993-04-27 | Vanderbilt University | Methods for the reduction of myocardial reperfusion injury |
HU212570B (en) | 1991-06-24 | 1996-08-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2alfa-isopropylester |
US5407793A (en) | 1991-10-18 | 1995-04-18 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | An aqueous heart preservation and cardioplegia solution |
US5278150A (en) | 1992-04-24 | 1994-01-11 | Whitby Research, Inc. | 2-hydrazoadenosines and their utility for the treatmeat of vascular conditions |
DK62692D0 (ja) | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Novo Nordisk As | |
WO1994002497A1 (en) | 1992-07-15 | 1994-02-03 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Sulfo-derivatives of adenosine |
US5972991A (en) | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
US5338430A (en) | 1992-12-23 | 1994-08-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Nanostructured electrode membranes |
US5443836A (en) | 1993-03-15 | 1995-08-22 | Gensia, Inc. | Methods for protecting tissues and organs from ischemic damage |
ATE206432T1 (de) | 1993-07-13 | 2001-10-15 | Nasa | A3 -adenosin -rezeptor agonisten |
US5589467A (en) | 1993-09-17 | 1996-12-31 | Novo Nordisk A/S | 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives |
WO1995011681A1 (en) | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Merck & Co., Inc. | Human adenosine receptor antagonists |
US5620676A (en) | 1994-03-08 | 1997-04-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Biologically active ATP analogs |
EP0704215A3 (en) | 1994-06-02 | 1998-04-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Inhibitor of vascular permeability enhancer |
GB9414193D0 (en) | 1994-07-14 | 1994-08-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US5801159A (en) | 1996-02-23 | 1998-09-01 | Galileo Laboratories, Inc. | Method and composition for inhibiting cellular irreversible changes due to stress |
CN1164122A (zh) | 1996-03-01 | 1997-11-05 | 株式会社日立制作所 | 等离子处理机及其处理方法 |
WO1997033590A1 (en) | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Novo Nordisk A/S | A method of treating disorders related to cytokines in mammals |
WO1997033879A1 (en) | 1996-03-15 | 1997-09-18 | Merck & Co., Inc. | Compounds and methods for selectively inhibiting activation of the human a3 adenosine receptor |
US5789416B1 (en) | 1996-08-27 | 1999-10-05 | Cv Therapeutics Inc | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
WO1998050047A1 (en) | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists |
AU9596698A (en) | 1997-10-15 | 1999-05-03 | Thomas Jefferson University | Nitric oxide donor compositions, methods, apparatus, and kits for preventing or alleviating vasoconstriction or vasospasm in a mammal |
US6329349B1 (en) | 1997-10-23 | 2001-12-11 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for reducing ischemic injury of the heart via the sequential administration of monophosphoryl lipid A and adenosine receptor agents |
GB9723566D0 (en) | 1997-11-08 | 1998-01-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9723590D0 (en) | 1997-11-08 | 1998-01-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
FR2775901B1 (fr) | 1998-03-13 | 2000-07-21 | Logeais Labor Jacques | Sels de cetoacides et de derives amines, et leur utilisation pour la preparation de medicaments |
GB9813535D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
JP2003522729A (ja) | 1998-07-16 | 2003-07-29 | ザ トラスティーズ オヴ ザ ユニヴァーシティー オヴ ペンシルバニア | 眼内圧の低下方法 |
ATE331726T1 (de) | 1998-10-16 | 2006-07-15 | Pfizer | Adenine-derivate |
IL127947A0 (en) | 1999-01-07 | 1999-11-30 | Can Fite Technologies Ltd | Pharmaceutical use of adenosine agonists |
US6232297B1 (en) | 1999-02-01 | 2001-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for treating inflammatory response |
KR100463694B1 (ko) | 1999-06-22 | 2004-12-29 | 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | 티오펜 a2a 수용체 작용제 |
US6214807B1 (en) | 1999-06-22 | 2001-04-10 | Cv Therapeutics, Inc. | C-pyrazole 2A A receptor agonists |
US6403567B1 (en) | 1999-06-22 | 2002-06-11 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists |
US6180615B1 (en) | 1999-06-22 | 2001-01-30 | Cv Therapeutics, Inc. | Propargyl phenyl ether A2A receptor agonists |
IL133680A0 (en) | 1999-09-10 | 2001-04-30 | Can Fite Technologies Ltd | Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist |
GB9924361D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-12-15 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
US6368573B1 (en) | 1999-11-15 | 2002-04-09 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | Diagnostic uses of 2-substituted adenosine carboxamides |
US6258793B1 (en) | 1999-12-03 | 2001-07-10 | Cv Therapeutics, Inc. | N6 heterocyclic 5′ modified adenosine derivatives |
GB9930071D0 (en) | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB0003960D0 (en) | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
US20010051612A1 (en) | 2000-02-23 | 2001-12-13 | Gloria Cristalli | 2-Thioether A2A receptor agonists |
US20030010454A1 (en) | 2000-03-27 | 2003-01-16 | Bailey Andrew D. | Method and apparatus for varying a magnetic field to control a volume of a plasma |
US6534651B2 (en) | 2000-04-06 | 2003-03-18 | Inotek Pharmaceuticals Corp. | 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof |
US6753322B2 (en) | 2000-06-06 | 2004-06-22 | Pfizer Inc | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives |
US6921753B2 (en) | 2000-06-27 | 2005-07-26 | Pfizer Inc | Purine derivatives |
KR20030046395A (ko) | 2000-07-28 | 2003-06-12 | 인스파이어 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 인돌 유도체를 사용하여 안압을 감소시키는 방법 |
AU2002219497B2 (en) | 2001-01-16 | 2004-08-26 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Use of an adenosine A3 receptor agonist for inhibition of viral replication |
GB2372742A (en) | 2001-03-03 | 2002-09-04 | Univ Leiden | C2,5'-Disubstituted and N6,C2,5'-trisubstituted adenosine derivatives and their different uses |
EP1241176A1 (en) | 2001-03-16 | 2002-09-18 | Pfizer Products Inc. | Purine derivatives for the treatment of ischemia |
US20040204481A1 (en) | 2001-04-12 | 2004-10-14 | Pnina Fishman | Activation of natural killer cells by adenosine A3 receptor agonists |
US20030013675A1 (en) | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
US7713946B2 (en) | 2002-07-11 | 2010-05-11 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial and full agonists A1 adenosine receptors |
JP2004537401A (ja) | 2001-08-08 | 2004-12-16 | ブラウン ユニバーシティ リサーチ ファウンデーション | 疎水性薬物の微粉砕方法 |
WO2003029264A2 (en) | 2001-10-01 | 2003-04-10 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof |
ATE418991T1 (de) | 2002-04-18 | 2009-01-15 | Cv Therapeutics Inc | Methode zur behandlung von herzrhythmusstörungen mit einem a1 adenosin agonist zusammen mit einem beta blocker |
EP2221054A1 (en) | 2002-04-30 | 2010-08-25 | Alcon, Inc. | CDK inhibitors for lowering intraocular pressure |
GB0216416D0 (en) | 2002-07-15 | 2002-08-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB2436255B (en) | 2002-12-23 | 2007-11-28 | Global Cardiac Solutions Pty L | Organ preconditioning, arrest, protection, preservation and recovery |
GB2412067B (en) | 2002-12-23 | 2007-11-14 | Global Cardiac Solutions Pty L | Organ preconditioning, arrest, protection, preservation and recovery (2) |
US8008338B2 (en) | 2003-06-03 | 2011-08-30 | Allergan, Inc. | Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain |
WO2005070006A2 (en) | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use |
TWI346109B (en) * | 2004-04-30 | 2011-08-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives |
CN101010085B (zh) | 2004-05-26 | 2012-12-26 | 伊诺泰克制药公司 | 嘌呤衍生物作为腺苷a1受体激动剂及其用法 |
EP1768991A1 (en) | 2004-07-12 | 2007-04-04 | Cv Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of a1-adenosine receptor agonists |
WO2007002139A2 (en) | 2005-06-22 | 2007-01-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Neuroprotection of retinal ganglion cells |
AU2006320578B2 (en) | 2005-11-30 | 2013-01-31 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Purine derivatives and methods of use thereof |
EP2407171A3 (en) | 2006-02-02 | 2012-04-11 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for the treatment of ophthalmic disease |
US8784886B2 (en) | 2006-03-09 | 2014-07-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Coating capsules with active pharmaceutical ingredients |
US8163737B2 (en) | 2006-06-13 | 2012-04-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | CGRP receptor antagonists |
BRPI0714587A2 (pt) | 2006-07-25 | 2013-05-07 | Osmotica Corp | suluÇço oftÁlmica aquosa e uso da nesna |
WO2008045330A2 (en) | 2006-10-06 | 2008-04-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Effective delivery of cross-species a3 adenosine-receptor antagonists to reduce intraocular pressure |
NZ576524A (en) | 2006-11-10 | 2012-01-12 | Basf Se | Crystalline modification of fipronil |
CA2671613C (en) | 2006-12-05 | 2018-07-03 | The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University | Methods of use of trk receptor modulators |
JP2008266143A (ja) | 2007-04-16 | 2008-11-06 | Santen Pharmaceut Co Ltd | アデノシン誘導体を有効成分として含有する緑内障治療剤 |
CN101980603A (zh) | 2007-10-11 | 2011-02-23 | 比奥根艾迪克Ma公司 | LINGO-1和TrkB拮抗剂的用途 |
WO2009076580A2 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Thomas Jefferson University | Compositions and methods for the treatment and prevention of cardiovascular diseases |
KR20100117105A (ko) | 2008-02-07 | 2010-11-02 | 질레드 팔로 알토 인코포레이티드 | Abca-1 상승 화합물 및 이의 용도 |
WO2010020981A1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Universiteit Leiden | A3 adenosine receptor allosteric modulators |
CN104922669A (zh) | 2008-11-13 | 2015-09-23 | 通用医疗公司 | 用于通过调整bmp-6来调节铁稳态的方法和组合物 |
WO2010150812A1 (ja) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | ライオン株式会社 | 眼科用組成物及び白濁・沈殿抑制方法 |
WO2011077435A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Bar-Ilan University | Compositions and methods for reducing intraocular pressure |
US20110217262A1 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-08 | Kornfield Julia A | Treatment of Ocular Surface Disorders by Increasing Conjunctival Vascular Permeability |
EA201290959A1 (ru) | 2010-03-26 | 2013-04-30 | Инотек Фармасьютикалз Корпорейшн | Соединения аденозина и их применения |
US20120058983A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
US20140241990A1 (en) | 2011-09-30 | 2014-08-28 | Tufts University | Methods of using adenosine a1 receptor activation for treating depression |
PT2807178T (pt) | 2012-01-26 | 2017-08-08 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Polimorfos anidros de nitrato de (2r,3s,4r,5r)-5-(6-(ciclopentilamino)-9h-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)}metilo e seus processos de preparação |
CN105188714A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-23 | 伊诺泰克制药公司 | 眼用配制品 |
EP2968388A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-19 | Inotek Pharmaceuticals Corp | METHOD FOR PROVIDING OCULAR NEUROPROTECTURE |
-
2013
- 2013-01-25 PT PT137415022T patent/PT2807178T/pt unknown
- 2013-01-25 EP EP13741502.2A patent/EP2807178B9/en active Active
- 2013-01-25 KR KR1020147021261A patent/KR20140128974A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-01-25 MX MX2014009086A patent/MX2014009086A/es unknown
- 2013-01-25 US US13/750,389 patent/US9278991B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-01-25 CA CA2861009A patent/CA2861009A1/en not_active Abandoned
- 2013-01-25 LT LTEP13741502.2T patent/LT2807178T/lt unknown
- 2013-01-25 CN CN201380006420.4A patent/CN104093731B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-01-25 AU AU2013211957A patent/AU2013211957B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-01-25 ES ES13741502.2T patent/ES2637332T3/es active Active
- 2013-01-25 EA EA201491393A patent/EA027109B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-01-25 SI SI201330735T patent/SI2807178T1/sl unknown
- 2013-01-25 EP EP17170990.0A patent/EP3235825A1/en not_active Withdrawn
- 2013-01-25 SG SG10201701343QA patent/SG10201701343QA/en unknown
- 2013-01-25 RS RS20170796A patent/RS56150B1/sr unknown
- 2013-01-25 PL PL13741502T patent/PL2807178T3/pl unknown
- 2013-01-25 HU HUE13741502A patent/HUE035750T2/en unknown
- 2013-01-25 DK DK13741502.2T patent/DK2807178T3/en active
- 2013-01-25 BR BR112014018413A patent/BR112014018413A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-01-25 JP JP2014554859A patent/JP2015508751A/ja active Pending
- 2013-01-25 SG SG11201403979TA patent/SG11201403979TA/en unknown
- 2013-01-25 WO PCT/US2013/023166 patent/WO2013112850A1/en active Application Filing
- 2013-01-25 NZ NZ627778A patent/NZ627778A/en not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-07-16 IN IN5987DEN2014 patent/IN2014DN05987A/en unknown
- 2014-07-27 IL IL233812A patent/IL233812A0/en unknown
-
2016
- 2016-01-25 US US15/005,697 patent/US9718853B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-07-10 AU AU2017204674A patent/AU2017204674A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-10 JP JP2017134831A patent/JP2018024636A/ja active Pending
- 2017-08-04 CY CY20171100841T patent/CY1119271T1/el unknown
- 2017-08-07 HR HRP20171204TT patent/HRP20171204T1/hr unknown
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003519698A (ja) * | 2000-01-07 | 2003-06-24 | トランスフォーム ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析 |
WO2005117910A2 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-15 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Purine derivatives as adenosine a1 receptor agonists and methods of use thereof |
WO2007111954A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Inotek Phamaceuticals Corporation | Purine compounds and methods of use thereof |
WO2010127210A1 (en) * | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Method of reducing intraocular pressure in humans |
WO2011053569A1 (en) * | 2009-10-26 | 2011-05-05 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Ophthalmic formulation and method of manufacture thereof |
WO2011085361A1 (en) * | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Combination, kit and method of reducing intraocular pressure |
WO2011116292A1 (en) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Combination compositions of adenosine a1 agonists and non-selective beta-adrenergic receptor blockers for reducing intraocular pressure |
WO2011116290A1 (en) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Combination compositions of adenosine a1 agonists and carbonic anhydrase inhibitors for reducing intraocular pressure |
WO2011119969A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Method of reducing intraocular pressure in humans using n6 -cyclopentyladenosine (cpa), cpa derivatives or prodrugs thereof |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
"新医薬品の規格及び試験方法の設定について", 医薬審発第568号, JPN6010021254, 2001, ISSN: 0003865197 * |
BERGE,S. M., ET AL., JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 66, no. 1, JPN5004004439, 1977, US, pages 1 - 19, ISSN: 0003865195 * |
BYRN S: "PHARMACEUTICAL SOLIDS: A STRATEGIC APPROACH TO REGULATORY CONSIDERATIONS", PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. V12 N7, JPN5013009960, 1 July 1995 (1995-07-01), US, pages 945 - 954, XP055307460, ISSN: 0003865201, DOI: 10.1023/A:1016241927429 * |
大島寛: "結晶多形・擬多形の析出挙動と制御", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6011001457, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 48 - 53, ISSN: 0003865198 * |
山野光久: "医薬品のプロセス研究における結晶多形現象への取り組み", 有機合成化学協会誌, vol. 65, no. 9, JPN6010003277, 1 September 2007 (2007-09-01), pages 907 - 69, ISSN: 0003865200 * |
川口洋子ら: "医薬品と結晶多形", 生活工学研究, vol. 4, no. 2, JPN6014015069, 2002, pages 310 - 317, ISSN: 0003865196 * |
高田則幸: "創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6009053755, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 20 - 25, ISSN: 0003865199 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20190315736A1 (en) | Crystalline Form of (R)-7-Chloro-N-(Quinuclidin-3-YL)benzo[B]thiophene-2-Carboxamide Hydrochloride Monohydrate | |
JP7449272B2 (ja) | Gabaa陽性アロステリックモジュレーター化合物、その作製の方法および使用 | |
EP2896609B1 (en) | Crystalline fingolimod citrate for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis | |
JP2018024636A (ja) | [(2r,3s,4r,5r)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9h−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル]メチルナイトレートの無水多形体及びその製造方法 | |
US9062047B2 (en) | Crystalline form of pyrimido[6,1-A] isoquinolin-4-one compound | |
JP2016540001A (ja) | ステロイド様化合物の多形形態並びにその製造方法及びその用途 | |
WO2019242717A1 (zh) | 一种苯并噻吩化合物的马来酸盐、其结晶形式及其用途 | |
JP2016505036A (ja) | Vsn16の結晶形態 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180824 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190403 |