MX2014009086A - Polimorfos anhidros de nitrato de [ (2r,3s,4r,5r) -5- (6- (ciclopentilamino) -9h-purin-9-il) -3,4-dihidroxitetra-hidrofuran- 2-il) ] metilo y procesos para su preparación. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona formas polimorfas anhidras nuevas de nitrato (2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9 -iI)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo (Compuesto A). La presente invención también proporciona procesos para preparar las formas polimórficas anhidras del Compuesto A.

Description

POLIMORFOS ANHIDROS DE NITRATO DE LAMIN HIDROFU LO Y PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN Campo de la invención La presente invención brinda formas polimorfas anhidras n uevas de nitrato de metilo y los procesos para su preparación Antecedentes de la invención El compuesto A está representado por la sigu iente estructura N itrato de 3S roxitetrahidrofu El compuesto A es un agonista del receptor de adenosina selectivo y es de uso particular en el tratamiento de la presión intraocular elevada como se describe en 12 como El compuesto A puede prepararse utilizando los procedimientos descritos en las patentes de los Estados Unidos US y WO201 las cuales se incorporan a la presente a modo de referencia en su totalidad M uchos sólidos farmaceuticos pueden existir en formas físicas El polimorfismo puede caracterizarse como la capacidad de u na sustancia farmacológica de existir en dos o más fases cristalinas que tienen diferentes formas conformaciones de las moléculas en la red Los polimorfos de un sólido farmacéutico pueden tener propiedades químicas físicas y de estado sólido La forma polimórfica más estable de u na sustancia farmacológica suele utilizarse dado que tiene el menor potencial de conversión de u na forma polimórfica a otra U na forma cristalina particular de un compuesto puede tener propied ades físicas q ue difieren de aquellas de otras formas polimórficas y dichas propiedades pueden afectar el proceso ímico y farmacéutico del particularmente cuando el compuesto se prepara o utiliza en u na escala Dichas diferencias pueden alterar las propiedades de manejo mecánico del como la dispersión en una mezcla de excipientes de formulación sólida o en una formulación de suspensión Los poli morfos también son conocidos en algu nos casos por tener perfiles de estabilidad q u ímica diferentes y diferente solubilidad del material sólido Como resultado de estas diferencias específicamente polimórficas el descubrimiento de nuevas formas polimórficas brinda una nueva oportunidad para mejorar la fabricación o las características de un prod ucto terminado las nuevas formas polimórficas de una sustancia farmacológica pueden tener puntos de fusión diferentes índices de higroscopicidad estabilidad solubilidad y lo disolución cristalin idad propiedades cristalinas y características de manejo de la formulación q ue están entre las numerosas propiedades q ue necesitan ser consideradas en la preparación de un medicamento que puede administrarse de manera pueden afectar materialmente la calidad de un prod ucto las agencias reg ulatorias requieren un una caracterización y un control definitivos de la forma polimórfica del componente activo en las formas de dosificación farmacéutica si se encuentra en estado El compuesto A se encuentra en desarrollo por los solicitantes para red ucir la presión Los solicitantes han encontrado un número de polimorfos del compuesto A q ue son útiles para controlar algunas propiedades de formulación En se han aislado y caracterizado dos formas Breve descri pción de la invención En la presente se proporcionan polimorfos an hidros del compuesto A y sus metodos de Por lo en un primer aspecto se proporciona un polimorfo anhidro aislado A1 del compuesto A que tiene los siguientes datos de Mr Sistema cristalino Grupo espacial P2 a b c 21 V A3 y Z En otro aspecto se proporciona un polimorfo aislado A1 del compuesto A que tiene picos sustancialmente equivalentes en un ángulo de reflexión como se muestra en la tabla En una se proporciona un polimorfo aislado de forma A1 como se definió anteriormente que está al menos aproximadamente un libre de formas En una se proporciona un polimorfo aislado como se definió anteriormente que está al menos aproximadamente un libre de otras formas En una modalidad se proporciona un polimorfo aislado como se definió anteriormente que está al menos un libre de otras formas En una modalidad se proporciona un polimorfo aislado como se defin ió anteriormente q ue está al menos un libre de otras formas En u na modalidad se proporciona u n polimorfo aislado como se defin ió anteriormente q ue está al menos un libre de otras formas En una modalidad se proporciona u n polimorfo aislado como se defin ió anteriormente que está un 1 libre de otras En otro se proporciona un para obtener el polimorfo A 1 método que comprende las etapas para la obtención del compuesto A y la recristalización a partir de En otro se proporciona un método para obtener el polimorfo A1 método que comprende las etapas de obtención del compuesto A y la recristalización a partir de acetato de etilo o acetato de En otro se proporciona un método para obtener el polimorfo A1 método que comprende las etapas para la obtención del compuesto A y la recristalización a partir de 1 d o 1 En otro se proporciona u na composición farmacéutica que comprende un polimorfo A1 como se definió anteriormente y q ue comprende u no o más ingredientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en tensoactivos conservadores agentes mejoradores de la viscosidad y En u na se formula la composición farmaceutica q ue comprende un polimorfo A1 definido anteriormente para la admin istración oftalmológica En otro se proporciona un método para tratar a un individuo que necesita de un agonista de la adenosina A método que comprende administrar a un individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva del polimorfo A1 como se definió En otro se proporciona un método para reducir la presión intraocular en un método que comprende la administración tópica en un ojo de u n individ uo que lo necesita de u na cantidad terapéuticamente efectiva del polimorfo A1 como se defin ió anteriormente Por lo en otro se proporciona un polimorfo A2 del compuesto A q ue tiene los siguientes datos de cristal Mr Sistema cristalino G rupo espacial P21212 a 1 b c A y V Por lo en otro aspecto se proporciona u n polimorfo A2 del compuesto A que tiene picos sustancialmente equivalentes en un ángulo de reflexión como se muestra en la tabla En u na modalidad se proporciona un polimorfo aislado como se definió anteriormente que está al menos u n libre de otras formas En u na modalidad se proporciona u n polimorfo aislado como se definió anteriormente q ue está al menos u n libre de otras En una modalidad se proporciona un polimorfo aislado como se definió anteriormente que está al menos un libre de otras formas En una modalidad se proporciona un polimorfo aislado como se definió anteriormente q ue está al menos un libre de otras En una modalidad se proporciona un polimorfo aislado como se definió anteriormente q ue está al menos un libre de otras En una modalidad se proporciona un polimorfo aislado como se definió anteriormente q ue está un libre de otras formas En otro aspecto se proporciona un para obtener el polimorfo A2 método que comprende las etapas para obtener el compuesto A en u n vehículo líquido y calentarlo hasta aproximadamente durante al menos 9 En una modalidad el compuesto A está mlcronizado y se agrega en u n veh ículo líquido En una modalidad el compuesto A está micronizado en partículas con tamaños menores de 50 En una modalidad el método incluye la etapa de calentamiento a aproximadamente dura nte 15 En u na modalidad el veh ículo líq uido se adapta para proporcionar una suspensión acuosa del compuesto En otra modalidad el veh ículo líquido incluye un tensoactivo y un En una modalidad el tensoactivo se selecciona de polisorbato polisorbato polisorbato polisorbato polioxil 40 tiloxapol POE 35 y aceite de En una modalidad el conservador se selecciona de una sal de amonio cloru ro de benzalconio cetrimida clorobutanol ácido sórbico y ácido En otro aspecto se proporciona una composición farmacéutica q ue comprende un polimorfo A2 como se defin ió anteriormente y comprende además u no o más ingredientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en veh di luyentes conservadores agentes mejoradores de la viscosidad y En u na modalidad la composición farmacéutica q ue comprende polimorfo A2 como se definió se formu la para la administración oftalmológica En otro aspecto también se proporciona un método para q tratar a un individuo que necesita un agonista de adenosina Ai q ue comprende administrar a u n individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva del polimorfo A2 definido En otro aspecto también se proporciona u n método para reducir la presión intraocular en un individ método q ue comprende administrar tópicamente en un ojo de un individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva del polimorfo A2 definido El breve resumen anterior describe las características y las ventajas téenicas de algunas modalidades de la presente invención Se describirán otras ventajas técnicas en la descripción detalla de la invención q ue aparece a continuación Las características n uevas q ue se consideran características de la invención se entenderán mejor a partir de la descripción detallada de la invención cuando se consideran en relación con cualquiera de las figu ras y los ejemplos Sin las fig uras y los ejemplos proporcionados en la presente pretenden ayudar a ilustrar la invención o asistir en el desarrollo de un entendimiento de la invención y no pretenden ser definiciones del alcance de la invención Breve descripción de los dibujos La figura 1 muestra la estructura molecular y el esquema de numeración de átomos para el compuesto A forma A 1 La figu ra 2 muestra la forma de disposición y los enlaces 1 o H para el compuesto A cristales de forma La figura 3 muestra la estructura molecular y el esquema de numeración de átomos para el compuesto A forma La figura 4 muestra la forma de disposición y los enlaces H para el compuesto A cristales de forma La figura 5 muestra una superposición en el espectro de rayos X observados para las formas del compuesto A descrito en la La línea gris inferior representa una forma A1 y la linea negra superior representa la forma La figura 6 muestra la superposición de moleculas de la forma A1 y la forma A2 La figura 7 muestra el gráfico de datos XRPD de la conversión del polimorfo A1 en forma polimorfa A2 en el curso del tiempo a Descripción detallada de la invención Las modalidades de la presente invención proporcionan polimorfos anhidros del compuesto Definiciones Algunas estructuras químicas en la presente se describen utilizando líneas en negrita o punteadas para representar los enlaces Estas líneas en negrita y punteadas describen la estereoquímica Una línea en negrita indica que un sustituyente se encuentra por encima del plano del átomo de carbono al que se adjuntan y una línea punteada indica que un sustituyente se encuentra por debajo del plano del átomo de carbono al que se unen El termino como se utilizó en la presente se refiere a una cantidad de un agonista de adenosina A 1 selectivo q ue es efectivo para tratar o prevenir P IO o reducir la P IO en seres El término pretende incluir por procariotas y que son capaces de sufrir de o verse afectados por una enfermedad trastorno o condición asociada con P IO elevada Los ejemplos de individuos incluyen mam íferos por seres h caballos ratas y animales no humanos En algunas el individuo es un ser por un ser humano que sufre o corre el riesgo de sufrir o es puede sufri r de un aumento en la PI O En otra modalidad el individuo es una El térmi no o incluye la disminución o la mitigación de al menos un síntoma asociado o causado por el el trastorno o la enfermedad En algunas el tratamiento comprende la ind ucción de P IO elevada seguido de la activación del compuesto de la invención que a su dismin uiría o mitigaría al menos un síntoma asociado o causado por P IO elevada Por el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno o la errad icación completa de un El termino o suele significar en un más preferentemente en un y más preferentemente aú n en un de un valor o intervalo Métodos de preparación y estudios Síntesis del compuesto A El sig uiente esquema 1 muestra el esq uema de reacción en la preparación del compuesto La preparación del compuesto A se describe en Las cantidades detalladas se calculan para u n lote de producción de aproximadamente 40 gramos del compuesto La prod ucción descrita puede Etapa 1 se cargó 1 litro de etanol en un reactor y se agitó Se agregaron kg de y kg de ciclopentilamina en el etanol en el El reactor se calentó a reflujo durante 2 se enfrió a y se mantuvo en estas condiciones du rante 1 2 El material cristalizado se filtró del líq uido mad re y la torta sólida se lavó con L de etanol para producir u na torta húmeda La torta húmeda se secó para obtener Etapa se utilizó dimetoxipropano para proteger los hidroxilos y en la unidad de Se cargaron litros de acetona en el reactor y se agitaron Se ag regaron kg de kg de dimetoxipropano y kg de ácido a la acetona en el El reactor se calentó a d urante 1 Los disolventes se elimi naron mediante destilación al vacío a para preparar un material en bruto Se agregaron L de acetato de etilo en el material en bruto seco La solución se enfrió a y se agregó solución de NaOH mediante goteo hasta alcanzar un pH de Esto igualó a aproximadamente L de solución de Despues de que se completó la separación de se agregaron de solución de cloruro de sodio al saturada a la fase Se volvieron a agregar de solución de cloruro de sodio al Las dos fases se agitaron durante 30 La fase orgánica que fue a base de acetato de etilo se separó y secó con kg de sulfato de sodio y se lavó con 1 L de acetato de La solución se filtró y evaporó a un aceite al vacío a Al aceite se agregaron de hexano y L de acetato de La mezcla de reacción se calentó a durante 3 horas y la solución se enfrió a y se mantuvo en esta temperatura durante 12 Los sólidos se filtraron y la torta resultante se lavó con L de solución de acetato de Después de secar el se obtuvieron 140 g de Etapa se realizó la nitración de la posición de adenosina obtenida en la etapa 2 con una mezcla de ácido nítrico y anhídrido Se colocaron L de diclorometano en el reactor y se agitaron Se agregaron 140 g de ciclopentil adenosina y la solución de reacción se enfrió a Se ag regaron L de una solución compuesta de L de ácido nítrico al en L de an hídrido acetico a una tasa que mantuvo la mezcla de reacción por debajo de los el intervalo de temperatura entre y 18 se consideró el intervalo objetivo Si la temperatu ra aumenta se descubre la generación de impu La adición de la mezcla de ácido llevó aproximadamente La mezcla se agitó durante 20 minutos y enfrió en L de solución de bicarbonato de sodio saturada El pH fue corregido a 7 con la incorporación de bicarbonato de sodio sólido en La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con L de Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con de solución de cloruro de sodio La fase orgánica que conten ía nitrato de se separó para usarse en la siguiente etapa Etapa Dado su déficit el nitrato de protegido se hidrolizó directamente sin purificación La solución de la etapa 3 se evaporó a al vacío en un aceite El aceite se enfrió a menos de Se agregaron 1 de solución de ácido 1 La mezcla de reacción se agitó durante horas y se permitió que se caliente a temperatura ambiente mientras se agitaba Después de se preparó la solución de bicarbonato de sodio y se enfrió a menos de La solución de bicarbonato de sodio se agregó a la mezcla de reacción para enfriar la Se agregó acetato de etilo en el vaso de reacción y el pH se ajustó y la capa orgánica se calentó y secó con sulfato de La solución del producto resultante se secó varias veces con sulfato de magnesio y el decapante material para formar un compuesto A en El compuesto A en bruto se volvió a cristalizar a partir de El material del compuesto A en bruto se disolvió en etanol y se concentró a la mitad de su volumen para cristalizar durante 36 el producto resultante se aisló por filtración para proporcionar el compuesto d J J 1 H J J 1 1 MS exactamente para esquema 1 Preparación de polimorfos A1 y A2 Forma polimorfa Al Forma polimorfa Al Du rante la preparación de soluciones oftalmológicas del compuesto se vio una variabilidad en la g ranulometría y en la estabilidad Dada la variabilidad se han hecho esfuerzos por establecer si uno o más polimorfos pod ían aislarse y pu rificarse para supera r la variabilidad en el crecimiento de la g ran ulometría y la estabilidad Estudio de cristalización El material del compuesto A utilizado para los experimentos de cristalización fue tomado del lote CMC preparado sustancialmente como se describe en las etapas 1 a 4 q ue sustancialmente comprende u na mezcla de aproximadamente u n de la forma A1 y aproximadamente un de la forma Forma A1 Varias cristalizaciones por evaporaciones lentas como se detalla en la siguiente tabla 1 generaron cristales utilizando acetato de etilo disolvente acetato MEK y metoxietanol q ue se utilizaron para establecer el cristal y la estructura molecular de la forma A1 como se muestra en las figura s 1 y Tambien se ha descubierto q ue una segunda recristalización de etanol del compuesto A obtenida en la etapa 4 anterior también genera una forma sustancialmente pu ra del polimorfo A1 Es fundamental en la recristalización de etanol que no se permita que la humedad de la atmósfera se condense en la torta húmeda del compuesto Esto se debe a que las impurezas tienen el potencial de formarse en presencia de ag El proceso de recristra lización preferido de etanol seca el compuesto recristalizado en un liofilizador a temperatura Tabla 1 Resultados de los experimentos de cristalización por evaporación lenta se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 30 se dejó para la cristalización a temperatura ambiente Se colocaron aproximadamente 3 a 8 mg de compuesto A en viales de 8 mi a los cuales se les agregaron 400m I de disolvente como se detalla en la tabla 1 Los experimentos se realizaron a temperatura Cada vial de 8 mi se colocó en un vial de 20 que se cerró y se realizó un pequeño orificio en la tapa de los viales de 20 Los viales se mantuvieron a temperatura Se recolectó un único cristal incoloro forma de de aproximadamente x x mm de tamaño de la solución de acetato de etilo y se colocó en un Las mediciones se realizaron a temperatu ra ambiente Los datos cristalográficos finales se muestran en la siguiente tabla 2 Tabla 2 Datos de cristal y refinamiento de la estructura para el compuesto A forma A1 Las mediciones del cristal único se realizaron en un difractómetro Nonius equipado con un enfriador de nitrógeno líquido Oxford Cryostream utilizando radiación MO Los datos para la forma A1 se recolectó a theta a 296K generando 5868 La reducción de datos se realizó utilizando HKL Scalepack Minor y los parámetros celulares se obtuvieron utilizando Denzo y Scalepak Minor de 2569 en un intervalo theta de 1 a La estructura se resolvió utilizando metodos directos mediante Además de los datos de cristalografía por rayos X los datos de difracción también se recolectaron en un difractómetro D8 Advance utilizando una radiación CuK i con monocromador germanio a temperatura Los datos se recolectaron de a theta con etapas theta de en un detector LynxEye de estado La muestra se midió en un capilar largo de 8 mm con un diámetro de El polimorfo anhidro cristalino de forma A1 se caracteriza preferentemente mediante un espectro PXRD que tiene picos a aproximadamente y grados 2 En la tabla la el espaciado 2 theta y D se enumeran juntos con índices Dado que la intensidad así como también los valores theta 2 dependen de la radiación el espaciado D se La radiación utilizada fue de C u Ka 2 Tabla H 2 espaciado D e ntensidad de la difracción de I a forma A1 1 2 3 1 1 2 1 4 2 1 1 1 3 3 1 2 5 1 1 1 1 4 1 1 1 1 o 4 1 3 1 1 1 2 1 5 5 6 1 4 24590 1 1 4 1 1 3 2 o 2 1 0 2 2 1 0 6 0 1 6 1 1 4 1 o 5 0 2 3 0 0 7 1 1 2 0 2 4 1 1 1 2 1 1 1 5 0 7 1 6 1 7 1 1 2 2 0 1 2 5 0 2 2 0 0 0 0 8 1 0 3 1 2 3 2 0 1 1 1 1 6 o 4 o 8 2 2 o 2 2 2 1 0 1 o 7 1 0 1 8 0 2 6 1 2 4 2 2 1 1 o 5 2 1 5 1 2 2 2 0 1 10 O 8 0 3 5 1 2 7 1 2 0 6 1 3 3 1 2 1 1 9 2 2 3 2 9 2 Forma A2 N ingu no de los ensayos de cristalización o que se intenta que incluyen una lenta evaporación del disolvente difusión al vapor de un disolvente no polar en una solución l íquida del compuesto A y disolvente polar y cristalización con temperatura controlada con una tasa de enfriamiento generó cristales adecuados de forma A2 para el análisis del cristal En alg unos experime por en las cristalizaciones con temperatura controlada utilizando varias mezclas de se obtuvieron ag ujas muy En la mayoría de los pareció q ue los cristales eran unidos sin ninguno de estos cristales generó reflexiones suficientes para obtener parámetros celulares Estos cristales se utilizaron para tratar una difracción por rayos Por lo el patrón de difracción por rayos X se obtuvo y se hicieron intentos por resolver la estructura de la forma A2 de los La primera etapa consistió en obtener la celda u n idad adecuada Despues de varios se obtuvieron dos config u raciones de celdas Ambas eran ortorrómbicas au nque con diferentes centros de cara U na de estas celdas era u na celda con cara centrada C mientras que la otra era P En base al hecho de que la celda C podía transformarse en una más pequeña a P esta última se refinó y se intentó resolver la estructu ra con esta configuración con la celda la u nidad asimétrica se redujo a 1 molécula con C que conten ía 2 moléculas independientes de la Para el refinamiento se utilizó una fijación Se utilizó una fijación Pawley a base de u n patrón de difracción por rayos X de alta resolución para verificarla pu reza de la muestra El objetivo principal de la fijación Pawley consiste en refinar los parámetros celulares para el patrón completo En el método de los perfiles son anal su ancho está limitado a seg uir la ley de Caglioti con los tres parámetros refinables U W en el software derivado de El software utilizado para el cálcu lo en este proyecto fue Topas con los siguientes Y e son los datos observados y en cada punto de datos m M el número de P el número de parámetros Wm la ponderación dada a cada dato el cual para datos estad se calcula mediante wm 1 donde o es el error en m Tabla Parámetros de ajuste de para el compuesto A forma A2 Para la solución de se empleó el software Topas utilizando un metodo de recocido El modelo se construyó sobre la matriz Z y se fijaron varios ángulos de torsión como variables El modelo obtenido no era refinado excepto por la celda u n idad Los átomos H se i ncluyeron en base a la geometría y el esquema de enlace de H La figu ra 3 muestra la estructu ra molecular de la forma 2 del compuesto A y la figu ra 4 muestra el envasado de cristal y el esq uema de enlace de H Los patrones de XRPD se obtuvieron utilizando u na configuración XRPD de flujo alto Las placas se colocaron en un difractómetro Bruker GADDS eq uipado con un detector de área H La plataforma XRPD se calibró utilizando Silver Behenate para los espaciados d largos y Corundum para los espaciados d La recolección de datos se realizó a temperatura ambiente utilizando una radiación Cu Ka monocromática en la región teta entre 1 y 41 que es la parte más distintiva del patrón de XRP D entre las formas El patrón de difracción de cada pocilio se recolectó en intervalos 2 theta 1 grados 2 theta 21 grados para la primera estructu ra y g rados 2 theta 41 para la con un tiempo de exposición de 30 seg undos para cada estructura No se aplicó sustracción o suavizado de curva en los patrones de El material portador utilizado durante el análisis XRPD fue transparente a los rayos X y contribuyó apenas al La forma polimorfa anhidra cristalina A2 se preferentemente por el espectro PXRD que tiene picos a aproximadamente 1 21 y grados 2 En la tabla la intensidad 2 theta y el espaciado D se enumeran con los índices Dado q ue la intensidad así como tambien los valores 2 theta dependen de la radiación utilizada se implementó espaciado La radiación utilizada fue CuKa 2 Tabla H 2 theta espaciado D e intensidad de la d ifracción de la forma A2 i 2 4 0 1 1 1 2 i 3 1 4 0 i 1 1 0 o 1 2 i 3 0 6 4 7 5 6 1 1 1 1 o 1 1 1 1 1 0 7 4 0 1 9 1 1 5 1 8 1 0 1 10 1 9 0 0 12 0 2 0 0 2 1 1 1 7 0 2 2 0 2 3 0 1 11 0 2 4 1 O 10 1 1 0 2 5 1 1 0 12 0 2 6 1 0 11 0 2 7 0 0 14 1 1 10 0 12 0 1 13 1 2 0 1 2 1 0 2 8 2 2 1 2 3 1 1 11 1 2 4 0 2 9 1 0 13 1 5 1 14 12 1 2 6 2 0 0 2 0 1 0 2 10 2 0 2 2 0 3 1 2 7 0 0 16 1 0 14 2 0 4 0 1 15 0 2 11 1 1 13 2 0 5 1 2 8 2 0 6 2 1 0 2 1 1 2 1 2 1 0 15 1 2 9 2 1 3 0 2 12 2 0 7 0 1 16 1 1 14 2 1 4 2 1 5 1 2 10 2 0 8 0 2 13 2 1 6 1 0 16 1 1 15 2 o 9 0 0 18 1 17 1 2 11 3 1 2 1 7 3 2 3 3 0 2 14 0 3 4 2 0 10 2 1 8 1 2 12 1 0 17 0 3 5 1 1 16 2 1 9 0 1 18 0 3 6 2 0 11 0 2 15 2 13 0 3 7 2 1 10 1 0 18 1 1 17 1 0 2 0 12 1 3 1 2 2 0 2 2 1 0 3 8 3 2 2 2 2 1 3 3 2 2 3 0 1 19 2 1 11 0 0 20 0 2 16 1 2 14 3 4 2 2 4 0 3 9 1 5 2 0 13 2 2 5 1 18 0 19 3 6 2 1 12 2 2 6 0 3 10 1 2 15 0 2 17 3 7 0 1 20 2 2 7 2 0 14 0 3 11 2 1 13 Control de la formación de la forma de polimorfo Se ha descubierto que la formación de la forma polimórfica particular puede Como se describió la forma A1 puede obtene predominantemente mediante recristalización de etanol o condiciones de evaporación lenta Tambien se ha establecido que la maduración o de las partículas del compuesto A suspendidas en una suspensión acuosa formu lada para la entrega ocular a du rante un período de tiempo relativamente corto formó una forma A2 polimorfa a partir de la forma polimorfa A1 Las muestras de suspensión acuosa se mantuvieron a durante 1 08 horas y se monitorea ron mediante la medición de la granulometría XRPD y microfotog rafía Las mediciones de la g ranu lometría demostraron que los tamaños promedio aumentaron significativamente en 15 De ah í en los tamaños se mantuvieron efectivamente constantes hasta las 108 Los análisis XRPD indicaron u n cambio en el contenido polimorfo de aproximadamente un A1 a un A2 al tiempo cero a A1 a A2 a las 1 08 horas a La figura 7 muestra la conversión de la forma A1 a A2 con el los cambios de hábito ju nto con el crecimiento A2 se reflejaron en los patrones de XRPD y pudieron monitorearse mediante una diferencia en las intensidades de pico seleccionadas de los planos en la red cristalina perpendicular al eje x que cambian en intensidad con el cambio en el hábito del Las diferencias de intensidad cambiaron hasta 9 horas y se mantuvieron constantes desde entonces lo que indica que los cambios de hábito se completaron durante ese Las microfotografías mostraron hábitos cristalinos similares a una hoja o a u n cristal de partículas en C uando la formulación ocular de suspensión acuosa q ue contiene compuesto A en el polimorfo A1 se almacena a entre 2 y una temperatura req uerida para limitar la descomposición del compuesto A d urante el almacenamiento a largo el hábito de las partículas suspendidas cambia lentamente e n un período de 6 a 12 meses Durante este período las partículas irregulares pequeñas del fármaco suspendido cambian a formas rectang ulares con muchas partículas que tienen u na longitud a lo largo de la dimensión más larga sobre 100 Estos cambios dificultan la resuspensión de las partículas del compuesto A por sonicación y agitación para formar una suspensión homogenea para la dosificación Se ha descubierto que la conversión de la forma A 1 en forma A2 limita todo otro cambio en el hábito de la partícu en el tamaño o contenido polimorfo cuando la suspensión que es adecuada para la administración ocular del se almacena por un período de 6 meses a o la suspensión acuosa curada se vuelve a suspender con más facilidad mediante la agitación una característica favorable para las formu laciones de suspensión para la admin istración ocular del Los análisis de granulometría se realizaron en un analizador de granulometría Cilas Los parámetros utilizados fueron modo índice refractario de la muestra utilizando los aceites de inmersión el índice refractario líquido del una medición de 30 agitación a 180 circulación de la bomba a 120 sin 5 mediciones de Ejemplo de formulación Se preparó un lote de material esteril del compuesto A como se describió anteriormente en del compuesto El material del compuesto A resultante se esterilizó con irradiación gama a hasta 40 kGray y se formuló en las siguientes formulaciones Formulación acuosa Ingrediente compuesto A CMC sódico Cloruro de benzalconio Polisorbato 80 Monohidrato de ácido cítrico pH NaCI a mOsm Agua purificada a Se prepararon varias concentraciones de lotes de formulación del compuesto A de para permitir la adm inistración de diferentes n iveles de compuesto A por gota de Por u na gota del del compuesto A administraría 50 mcg por un administraría 100 mcg por del administraría 250 mcg por gota Los lotes de formulación se calentaron para pasar por la etapa de curado y convertir la forma polimorfa A1 del Compuesta A en una forma polimorfa A2 del compuesto La etapa de se realizó colocando los lotes de formulación a du rante 48 horas y revirtiendo los lotes de formulación a las condiciones de almacenamiento a largo plazo para los estudios de estabilidad Dos de los lotes de formulación a saber u n del compuesto A y u n se estudiaron para la estabilidad a largo plazo y el crecimiento de la g ran ulometría a y du rante 6 Dos de los lotes de form ulación a saber un del compuesto A y un se estudiaron para la estabilidad a largo plazo y el crecimiento de la g ranulometría a durante 18 meses Los resultados se tabulan a continuación en la tabla Tabla 6 0 De los resultados de la tabla 6 puede inferirse que las d istribuciones de granulometría de los dos lotes de formulación son estables con el tiempo en las condiciones Los resultados tambien muestran q ue los niveles de impurezas y el pH se mantienen estables para las formulaciones a d u rante 18 mientras q ue existe un aumento lento en las impurezas para las formulaciones mantenidas a du rante 6 La presente invención y sus modalidades han sido descritas en Sin el alcance de la presente invención no pretende limita rse a las modalidades particu lares de ningú n fabricación composición de método etapa descrita en la memoria descriptiva Se pueden realizar varias sustituciones y variaciones al material divulgado sin apartarse del espíritu las características esenciales de la presente invención Por lo un entendido en la téenica apreciará inmediatamente de la divulgación que se pueden utilizar posteriores modificaciones sustituciones variaciones q ue tienen sustancialmente la misma función o que logran sustancialmente el mismo resu ltado que las modalid ades descritas en la presente de conformidad con dichas modalidades relacionadas de la presente invención Por lo las siguientes reivindicaciones pretenden abarcar en su las sustituciones y variaciones a los composiciones de materia metodos etapas divulgadas insufficientOCRQuality

Claims (38)

REIVINDICACIONES

1. Un polimorfo anhidro cristalino A1 del compuesto A caracterizado por los siguientes datos de cristal, C15H20N6O6; Mr = 380.37; sistema cristalino monoclínico; grupo espacial R2·\\ a = 5.546(2) A; b = 7.107(2) A; c = 21.929(9) A; V = 858.8(5) A3 y Z = 2.

2. El polimorfo anhidro cristalino A1 del compuesto A caracterizado por picos sustancialmente equivalentes en un ángulo de reflexión 2-teta como se muestra en la tabla 3.

3. El polimorfo anhidro cristalino de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2 que está al menos un 75% libre de otras formas.

4. El polimorfo anhidro cristalino de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que está al menos un 80% libre de otras formas.

5. El polimorfo anhidro cristalino de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que está al menos un 90% libre de otras formas.

6. El polimorfo anhidro cristalino de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que está al menos un 95% libre de otras formas.

7. El polimorfo anhid ro cristalino de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 q ue está al menos un 99% libre de otras formas.

8. El polimorfo an hidro cristalino de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que está u n 100% libre de otras formas .

9. U n metodo para obtener el polimorfo anhidro cristalino de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, método q ue comprende las etapas de preparación del compuesto A como API , como se define en la presente, y la recristalización al menos dos veces a partir de etanol .

10. U n método para obtener el polimorfo anhid ro cristalino de cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 8 , método que comprende las etapas de tomar el compuesto A y recristalizarlo a partir de isopropanol , acetato de etilo, o acetato de isopropilo.

1 1 . Un método para obtener el polimorfo anhidro cristalino de cualq uiera de las reivind icaciones 1 a 8, método que comprende las etapas de tomar el compuesto A y recristalizarlo a partir de 1 ,4-dioxano, 2-metoxi etanol, 3-metil-2-butanona, metiletilcetona, o 1 ,2-dimetoxietano.

12. U na composición farmacéutica que comprende un polimorfo A1 como se definió anteriormente y que comprende, además, uno o más ing redientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en veh ículos, excipientes, d iluyentes , aditivos, rellenos, tensoactivos, ligantes, conservadores antimicrobianos, agentes mejoradores de la viscosidad y tampones.

13. La composición farmaceutica que comprende el polimorfo A1 como se definió en la reivindicación 12 que se formula para la administración oftalmológica.

14. Un método para tratar un individuo que necesita un agonista de la adenosina selectivo, método que comprende administrar a un individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva del polimorfo A1 como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

15. Un método para reducir la presión intraocular en un individuo, método que comprende administrar tópicamente en un ojo de un individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva del polimorfo A1 como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 8.

16. El polimorfo anhidro cristalino A2 caracterizado por los siguientes datos de cristal, C 15H 2qNbOq ; Mr = 380.37; sistema cristalino ortorrómbico; grupo espacial P212121; a = 5.51796(17) A; b = 7.14615(29) A; c = 42.9738(29) A y V = 1694.55(14) A3; donde el polimorfo cristalino A2 está sustancialmente libre de otras formas sólidas del compuesto A.

17. El polimorfo an hidro cristalino A2 del compuesto A caracterizado por los picos sustancialmente equivalentes a un ángulo de reflexión 2-teta como se muestra en la tabla 5, donde el polimorfo cristalino A2 está sustancialmente libre de otras formas sólidas del compuesto A.

18. El polimorfo anhidro cristalino de la reivindicación 16 o de la reivindicación 17 que está al menos aproximadamente u n 75% libre de otras formas sólidas del compuesto A.

19. El polimorfo anhid ro cristalino de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 1 8 que está al menos aproximadamente u n 80% libre de otras formas sólidas del compuesto A.

20. El polimorfo anhid ro cristalino de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 1 9 que está al menos aproximadamente u n 90% libre de otras formas sólidas del compuesto A.

21 . El polimorfo anhid ro cristalino de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20 que está al menos aproximadamente un 95% libre de otras formas sólidas del compuesto A.

22. El polimorfo anhidro cristalino de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21 que está al menos aproximadamente un 99% libre de otras formas sólidas del compuesto A.

23. El polimorfo anhidro cristalino de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22 que está un 100% libre de otras formas sólidas del compuesto A.

24. U na composición farmaceutica que comprende el polimorfo a nhid ro cristalino de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22 y q ue comprende, además, u no o más ing redientes farmaceuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en veh ículos , excipientes , diluyentes, aditivos, rellenos , tensoactivos, ligantes, conservadores antimicrobianos, agentes mejoradores de la viscosidad y tampones.

25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24 que se formula para la administración oftalmológica .

26. La composición farmacéutica de la reivindicación 24 q ue comprende: ingrediente %, P/V compuesto A 0.152 - 0.76 CMC sódico 0.7 cloru ro de benzalconio 0.01 Polisorbato 80 0.3 Monohidrato de ácido cítrico 0.152 (7mM) NaO H/HCI pH 5.1 ±0.1 NaCI q.s. a 270-330 mOsm ; y agua pu rificada q .s. a 100.00.

27. U n método para tratar un individ uo que necesita un agonista de adenosina A-i selectivo, método que comprende administrar a un individuo q ue lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva del polimorfo A2 como se define en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22.

28. U n método para reducir la presión intraocular en un individuo, método que comprende administrar tópicamente en un ojo de u n ind ividuo que lo necesita una cantidad terapeuticamente efectiva del polimorfo A2 como se define en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22.

29. U n método para obtener el polimorfo A2 , método q ue comprende las etapas de suspensión del compuesto A en un veh ículo l íq uido acuoso y el calentamiento a aproximadamente 40°C durante al menos 9 horas.

30. El método según la reivindicación 29 donde el compuesto A se microniza y se agrega a un veh ículo líq uido.

31 . El método seg ún cualquiera de las reivi ndicaciones 29 a 30 donde el compuesto A se microniza en gran ulometrías menores de 50 mieras.

32. El método de cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31 donde la etapa de calentamiento a aproximadamente 40°C continúa durante al menos 15 horas.

33. El método de cualq uiera de las reivindicaciones 29 a 32 donde el vehículo l íquido se adapta para proporcionar u na suspensión acuosa del compuesto A.

34. El método de la reivindicación 33 donde el veh ículo líq uido incluye u n tensoactivo y un conservante conservador.

35. El método de la reivindicación 34 donde el tensoactivo se selecciona de polisorbato 80, polisorbato 60, polisorbato 40, polisorbato 20, polioxil 40 estearato, poloxómeros, tiloxapol, POE 35 y aceite de ricino.

36. El método de la reivindicación 34 o 35 donde el conservador se selecciona de una sal de amonio cuaternario, cloruro de benzalconio, cetrimida, clorobutanol , ácido sórbico o ácido bórico.

37. La forma polimorfa anhidra cristalina A1 caracterizada por espectros de PXRD que tienen picos a aproximadamente 17.5, 20.5, 21.2, 22.7, 24.8, 33.2 ay 42.1 + 0.2 grados 2 theta.

38. La forma polimorfa anhidra cristalina A2 caracterizada por espectros de PXRD que tienen picos a aproximadamente 16.9, 18.1, 19.1, 20.8, 21.3, 22.0, 22.8, 23.8, 24.9, 25.0, 29.1, 29.8, 34.2 y 35.8 + 0.2 grados 2 theta.