BRPI0619261A2

BRPI0619261A2 - derivados de purina e métodos de uso desses

Info

Publication number: BRPI0619261A2
Application number: BRPI0619261-0A
Authority: BR
Inventors: Prakash Jagtap; Andrew L Salzman
Original assignee: Inotek Pharmaceuticals Corp
Priority date: 2005-11-30
Filing date: 2006-11-30
Publication date: 2011-09-27
Also published as: WO2007064795A2; EP1962597A2; NO20082872L; ZA200804688B; AU2006320578B2; JP2009518295A; CN101321460A; NZ568392A; EA200801467A1; US20070191301A1; EA015683B1; JP5203214B2; EP1962597A4; US7732424B2; CA2627319A1; AU2006320578A1; KR20080072721A; WO2007064795A3

Abstract

DERIVADOS DE PURINA E MéTODOS DE USO DESSES. A presente invenção refere-se a Derivados de Purina; composições compreendendo uma quantidade efetiva de um Derivado de Purina; e métodos para reduzir a temperatura corporal central do animal, protegendo seu coração contra danos no miocárdio durante cardioplegia; ou para tratar ou prevenir uma doença cardiovascular, uma desordem neurológica, uma condição oftálmica, uma condição isquêmica, uma doença de reperfusão, obesidade, uma doença debilitadora, ou diabetes, compreendendo administrar uma quantidade efetiva de um Derivado de Purina a um animal em necessidade desse.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADO DE PURINA, SUA COMPOSIÇÃO E SEU USO".

Referência a Pedidos Relacionados

Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. N0 60/740,795, depositado em 30 de novembro de 2005, que é incorporado como referência aqui em sua integridade.

1. Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a Derivados de Purina, composi- ções compreendendo uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina; e métodos para reduzir a temperatura corporal central do animal, protegendo seu coração contra danos no miocárdio durante cardioplegia; ou para tratar ou prevenir uma doença cardiovascular, um distúrbio neurológico, uma condição oftálmica, uma condição isquêmica, uma doença de reperfusão, obesidade, uma doença debilitadora, ou diabetes, compreendendo administrar uma quan- tidade eficaz de um Derivado de Purina a um animal em necessidade desse.

2. Antecedentes da Invenção

Adenosina é um nucleosídeo de purina ocorrendo naturalmente que é abundante em tipos de células de mamíferos. A adenosina exerce e- feitos biológicos interagindo com receptores de superfície celular A1, A2 (adi- cionalmente subclassificados como A2a e A2b) e A3, que modulam importan- tes processos fisiológicos.

Os subtipos de receptores A1 e A2A executam funções comple- mentares na regulação da adenosina de um fornecimento de energia da cé- lula. A adenosina, que é um produto metabólico de ATP, se difunde a partir da célula e localmente ativa o receptor Ai para diminuir a demanda de oxi- gênio ou ativa o receptor A2A para aumentar o fornecimento de oxigênio, desse modo restabelecer o equilíbrio de fornecimento de energia e demanda no tecido. A ação combinada dos subtipos A1 e A2 aumenta a quantidade de oxigênio disponível ao tecido e protege as células contra danos causados por um desequilíbrio em curto prazo de oxigênio. Uma das funções importan- tes de adenosina endógena é prevenir danos no tecido durante traumas tal como hipóxia, e condição isquêmica, hipotensão e atividade de convulsão. Em adição, a modulação de receptores A1 retarda a velocidade de condução no nó atrioventricular do coração, resultante na normalização de taquicardias supraventriculares e controle da taxa ventricular cardíaca durante fibrilação atrial e palpitação. A modulação de receptores A2A também regula a vasodilatação coronária.

A adenosina também é um neuromodulador, que modula meca- nismos moleculares subjacentes a muitos aspectos de função cerebral fisio- lógica mediando efeitos inibidores centrais. A um aumento na liberação de neurotransmissor seguem-se traumas, tal como hipóxia, isquemia e palpita- ções. Os neurotransmissores são essencialmente responsáveis por degene- ração neural e morte neural, que pode causar danos no cérebro ou morte cerebral. A adenosina é um agente anticonvulsivo endógeno que inibe a libe- ração de glutamato a partir de neurônios excitantes e combustão neural. Os agonistas da adenosina, portanto, são úteis como agentes antiepiléticos.

A adenosina executa uma função importante como um agente de cardioproteção. Os níveis de adenosina endógena aumentam em respos- ta à isquemia e hipóxia e protegem tecido cardíaco durante e depois de trauma (pré-condicionamento). Os agonistas da adenosina assim são úteis i como agentes de cardioproteção.

A preparação e o uso de um número de agonistas receptores A1 de adenosina foram descritos (Moos e outros, J. Med. Chem. 28:1383-1384 (1985); Thompson e outros, J. Med. Chem. 34:3388-3390 (1991); Vittori e outros, J. Med. Chem. 43:250-260 (2000); Roelen e outros, J. Med. Chem. 39:1463-1471 (1996); van der Wenden e outros, J. Med. Chem. 41:102-108 (1998); Dalpiaz e outros, Pharm. Res. 18: 531-536 (2001), Beakers e outros, J. Med. Chem. 46:1492-1503 (2003); Patente U.S. 5,589,467 para Lau e ou- tros; Patente U.S. 5,789,416 para Lum e outros; e C.E. Muller, Current Medi- cinal Chemistry 2000, 7, 1269-1288).

A citação de qualquer referência na Seção 2 deste pedido não é uma admissão de que a referência é anterior a essa aplicação.

3.1. Sumário da Invenção

Em uma modalidade, a invenção fornece compostos tendo a Fórmula (I):

<formula>formula see original document page 4</formula>

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde

A é CH2OH;

B e C são -OH;

Dé:

<formula>formula see original document page 4</formula>

A e B são trans com relação um ao outro;

B e C são eis com relação um ao outro;

C e D são eis ou trans com relação um ao outro;

R1 é -H, -halo, -CN, -N(R2)2, -OR2, -SR2, -NHC(O)R2, - NHC(O)N(R2)2, -NHC(O)OR2, -C(O)OR2, -C(O)R2, -C(O)N(R2)2, - OC(O)N(R2)2, -C(halo)3, ou -NO2;

Cada R2 é independentemente -H, C1O10 alquila, C2-C6 alqueni- Ia1 C2-C6 alquinila, -(CH2)narila, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros), -(CH2)n-(C3-C8 15 cicloalquila monocíclica)), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), - (CH2)n-( Cs-Ci2 cicloalquila cicíclica), ou -(CH2)n-( C8-Ci2 cicloalquenila cicícli- ca);

Cada η é um inteiro na faixa de O a 6;

Cada ρ é um inteiro na faixa de 1 a 6; e Cada q é um inteiro na faixa de 1 a 6.

Um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente acei- tável desse (um "Derivado de Purina") é útil para: (i) tratar ou prevenir uma doença cardiovascular, um distúrbio neurológico, uma condição oftálmica, uma condição isquêmica, uma doença de reperfusão, obesidade, uma doen- ça debilitadora, ou diabetes (cada um sendo uma "Condição"); (ii) reduzir a temperatura corporal central do animal; ou (iii) proteger o coração do animal contra danos no miocárdio durante cardioplegia.

A invenção também fornece composições compreendendo uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina e um veículo ou veículo fisiolo- gicamente aceitável. As composições são úteis para: (i) tratar ou prevenir uma Condição; (ii) reduzir a temperatura corporal central de um animal; ou (iii) proteger o coração do animal contra danos no miocárdio durante οβριο- plegia.

A invenção adicionalmente fornece métodos para: (i) tratar ou prevenir uma Condição; (ii) reduzir a temperatura corporal central do animal; ou (iii) proteger o coração de um animal contra danos no miocárdio durante cardioplegia, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um De- rivado de Purina a um animal em necessidade desse.

3.2. Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 representa pressão intra-ocular medida em um coelho Branco da Nova Zelândia adulto, antes de (de -25 horas a 0 hora) e seguin- do o tratamento (até 25 horas depois do tratamento) com 100 μL de 0,3 mg/mL de Composto I'-1;

A figura 2 representa pressão intra-ocular medida em um coelho Branco da Nova Zelândia adulto, antes de (de -25 horas até 0 hora) e se- guindo o tratamento (até 25 horas depois do tratamento) com 100 μL de 1,0 mg/mL de Composto I'-1;

A figura 3 representa pressão intra-ocular medida em um coelho Branco da Nova Zelândia adulto, antes de (de -25 horas até 0 hora) e se- guindo o tratamento (até 25 horas depois do tratamento) com 100 μL de 3,0 mg/mL de Composto I'-1; A figura 4 representa pressão intra-ocular medida em um coelho Branco da Nova Zelândia adulto, antes de (de -25 horas até 0 hora) e se- guindo o tratamento (até 25 horas depois do tratamento) com 100 μL de 10 mg/mL de Composto I'-1; e

A figura 5 representa pressão intra-ocular medida em um coelho Branco da Nova Zelândia adulto, antes de (de -25 horas até 0 hora) e se- guindo o tratamento (até 25 horas depois do tratamento) com 100 μL de 30 mg/mL de Composto I'-1.

4. Descrição Detalhada da Invenção

4.1. Definições

O termo "C1-C10 alquila" como usado aqui refere-se a um hidro- carboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de carbono. Os grupos C1-C10 alquila representativos incluem, mas não es- tão limitados a metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, isohexila, neohexila, heptila, isoheptila, neoheptila, octila, isooctila, neooctila, nonila, isononila, neononila, decila, isodecila e neodecila. Em uma modalidades, o grupo C1-C10 alquila é substi- tuído com um ou mais dos seguintes grupos: -halo, -O- C1-C6 alquila, -OH, - CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R1)2, -NHC(O)R' ou -C(O)NHR' onde cada R' é independentemente -H ou C1-C10 alquila não-substituída. A menos que indi- cado, o grupo C1-C10 alquila é não-substituído.

O termo "C1-C6 alquila" como usado aqui refere-se a um hidro- carboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos C1-C6 alquila representativos incluem, mas não estão limitados à metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pen- tila, isopentila, neopentila, hexila, isohexila, e neohexila.

O termo "C2-C6 alquenila" refere-se a um hidrocarboneto de ca- deia linear ou ramificada contendo de 2 a 6 átomos de carbono e pelo me- nos uma ligação dupla. Os grupos C2-C6 alquenila representativos incluem, mas não estão limitados à, etileno, propileno, 1-butileno, 2-butileno, isobuti- leno, séc-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno e isohexeno. Em uma modalidade, o grupo C2-C6 alquenila é subs- tituído com um ou mais dos seguintes grupos: -halo, -O- CiC6 alquila, -OH1 - CN1 -COOR', -OC(O)R', -N(R1)2, -NHC(O)R' ou -C(O)NHR' onde cada R' é independentemente -H ou CrC6 alquila não-substituída. A menos que indi- cado, o grupo C2-C6 alquenila é não-substituído.

O termo " C2-Ce alquinila" refere-se a um hidrocarboneto de ca- deia linear ou ramificada contendo de 2 a 6 átomos de carbono e pelo me- nos uma ligação tripla. Os grupos C2-Ce alquinila representativos incluem, mas não estão limitados à, acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, isobutino, sec-butino, 1-pentino, 2-pentino, isopentino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino e isohexino. Em uma modalidade, o grupo C2-Cealquinila é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: -halo, -O- CfCe alquila, -OH, -CN, - COOR', -OC(O)R', -N(R1)2, -NHC(O)R' ou -C(O)NHR' onde cada R1 é inde- pendentemente -H ou CrC6 alquila não-substituída. A menos que indicado, o grupo C2-C6 alquinila é não-substituído.

O termo "arila" como usado aqui refere-se a um grupo fenila ou um grupo naftila. Em uma modalidade, o grupo arila é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: -halo, -O- CfC6 alquila, -OH, -CN, -COOR', - OC(O)R1, -N(R1)2, -NHC(O)R' ou -C(O)NHR' onde cada R' é independente- mente -H ou Ci C6 alquila não-substituída. A menos que indicado, a arila é não-substituída.

O termo "C3-C8 cicloalquila monocíclica" como usado aqui é um anel de cicloalquila monocíclica não aromático saturado de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros. Os grupos C3-C8 cicloalquila monocíclica representativos incluem, mas não estão limitados à, ciclipropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila. Em uma modalidade, o grupo C3-C8 cicloalquila monocíclica é substituído com um ou mais dos seguinte grupos: -halo, -O- CrC6 alquila, -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' ou - C(O)NHR1 onde cada R1 é independentemente -H ou C-TC6 alquila não- substituída. A menos que indicado, a C3-C8 cicloalquila monocíclica é não- substituída.

O termo " C3-C8 cicloalquenila monocíclica" como usado aqui é um anel carbocíclico monocíclico não aromático de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 mem- bros tendo pelo menos uma ligação dupla endocíclica, mas que não é aro- mática. Entende-se que quando quaisquer dois grupos, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-C8 cicloalquenila monocíclica, o átomo de carbono ao qual os dois grupos são ligados perma- nece tetravalente. Os grupos C3-C8 cicloalquenila monocíclica representati- vos incluem, mas não estão limitados à, ciclipropenila, ciclobutenila, 1,3- ciclobutadienila, ciclopentenila, 1,3-ciclopentadienila, ciclohexenila, 1,3- ciclohexadienila, cicloheptenila, 1,3-cicloheptadienila, 1,4-cicloheptadienila, 1,3,5-cicloheptatrienila, ciclooctenila, 1,3-ciclooctadienila, 1,4- ciclooctadienila, 1,3,5-ciclooctatrienila. Em uma modalidade, o grupo C3-C8 cicloalquenila monocíclica é substituído com um ou mais dos seguinte gru- pos: -halo, -O- C1O6 alquila, -OH1 -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, - NHC(O)R' ou -C(O)NHR' onde cada R' é independentemente -H ou C1O6 alquila não-substituída. A menos que indicado, a C3-C8 cicloalquenila mono- cíclica é não-substituída.

O termo "C8-C12 cicloalquila bicíclica" como usado aqui é um sistema de anel cicloalquila bicíclica não aromática saturado de 8, 9, 10, 11 ou 12 membros. Os grupos C8-C12 cicloalquila bicíclica representativos inclu- em, mas não estão limitados à, decahidronaftaleno, octahidroindeno, deca- hidrobenzociclohepteno, e dodecahidroheptaleno. Em uma modalidade, o grupo C8-C12 cicloalquila bicíclica é substituído com um ou mais dos seguin- tes grupos: -halo, -O- C1C6 alquila, -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R1)2, - NHC(O)R' ou -C(O)NHR' onde cada R' é independentemente -H ou C1C6 alquila não-substituída. A menos que indicado, a C8-C12 cicloalquila bicíclica é não-substituída.

O termo "C8-C12 cicloalquenila bicíclica" como usado aqui é um sistema de anel cicloalquila bicíclica não aromática saturado de 8, 9, 10, 11 ou 12 membros, tendo pelo menos uma ligação dupla endocíclica. Entende- se que quando quaisquer dois grupos, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C8-C12 cicloalquenila bicíclica, o á- tomo de carbono ao qual os dois grupos são ligados permanece tetravalente. Os grupos C8-C12 cicloalquenila bicíclica incluem, mas não estão limitados à, octahidronaftaleno, hexahidronaftaleno, hexahidroindeno, tetrahidroindeno, octahidrobenzociclohepteno, hexahidrobenzociclohepteno, tetrahidrobenzo- ciclohepteno, decahidroheptaleno, octahidroheptaleno, hexahidroheptaleno, e tetrahidroheptaleno. Em uma modalidade, o grupo C8-C12 cicloalquila bicí- clica é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: -halo, -O- C1-C6 alquila, -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R1)2, -NHC(O)R' ou -C(O)NHR' on- de cada R' é independentemente -H ou C1-C6 alquila não-substituída. A me- nos que indicado, a C8-C12 cicloalquenila bicíclica é não-substituída.

O termo "quantidade eficaz" como usado aqui refere-se a uma quantidade de um Derivado de Purina que é eficaz para: (i) tratar e prevenir uma Condição; (ii) reduzir a temperatura corporal central de um animal; ou (iii) proteger o coração de um animal contra danos no miocárdio durante car- dioplegia.

O termo "halo" como usado aqui refere-se a -F, -Cl, -Br, ou -I.

O termo "heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros" refere-se a: (i) cicloalquila monocíclica não aromática de 3 ou 4 membros na qual 1 dos átomos de carbono do anel foi substituído com um átomo Ν, O ou S; ou (ii) uma cicloalquila monocíclica não aromática ou aromática de 5, 6 ou 7 mem- bros na qual 1-4 dos átomos de carbono do anel foram independentemente substituídos com um átomo Ν, O ou S. Os heterociclos monocíclicos de 3 a 7 membros não aromáticos podem ser ligados via um nitrogênio de anel, enxofre, ou átomo de carbono. Os heterociclos monocíclicos de 3 a 7 mem- bros são ligados via um átomo de carbono de anel. Exemplos representati- vos de um grupo heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros incluem, mas não estão limitados à, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imi- dazolila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, oxadizolila, oxazolidinila, oxazoli- la, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, piperazinila, pipera- dinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazilinila, pirazolila, piridazinila, piri- dooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, pirro- linila, quinuclidinila, tetrahidrofuranila, tiadiazinila, tiadiazolila, tienila, tienotia- zolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiomorfolinila, tiofenila, triazinila, triazo- lila. Em uma modalidade, o grupo heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: -halo, -O- C-fC6 alquila, -OH1 -CN1 -COOR', -OC(O)R', -N(R1)2, -NHC(O)R' ou -C(O)NHR' onde cada R' é independentemente -H ou C-TC6 alquila não-substituída. A menos que indicado, a o heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros é não-substituído.

O termo "heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros" refere-se a uma cicloalquila bicíclica não aromática ou aromática de 8 a 12 membros na qual um ou ambos os anéis do sistema de anel bicíclico têm 1-4 de seus á- tomos de carbono do anel independentemente substituídos com um átomo Ν, O ou S. Incluídos nessa classe estão heterociclos monocíclicos de 3 a 7 membros que são fundidos a um anel de benzeno. Um anel não aromático de um heterociclo monocíclico de 8 a 12 membros é ligado via um nitrogênio de anel, enxofre, ou átomo de carbono. Um heterociclo monocíclico aromáti- co de 8 a 12 membros é ligado via um átomo de carbono de anel. Exemplos de heterociclos bicíclicos de 8 a 12 membros incluem, mas não estão limita- dos à, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, ben- zoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzotetrozolila, benzisozalila, benzisotiazolila, benzomidazolinila, cinolinila, decahidroquinolinila, 1H- indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, isobenzofuranila, isoin- dazolila, isoindolila, isoindolinila, isoquinolinila, naftiridinila, octahidroisoqui- nolinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, quinoxalinila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, e xantenila. Em uma modalidade, cada anel do grupo heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros pode ser substituído com um ou mais dos seguintes grupos: : -halo, -O- C1-C6 alquila, -OH, -CN, -COOR', - OC(O)R', -N(R1)2, -NHC(O)R1 ou -C(O)NHR1 onde cada R' é independente- mente -H ou CfCe alquila não-substituída. A menos que indicado, a o hete- rociclo bicíclico de 8 a 12 membros é não-substituído.

A frase "sal farmaceuticamente aceitável", como usada aqui, é um sal de um ácido e um átomo de hidrogênio básico de um Derivado de Purina. Sais ilustrativos incluem, mas não estão limitados à, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, matanossul- fonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, e sais de pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)). O sal farmaceuti- camente aceitável pode também ser um sal canforsulfonato. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" também se refere a um sal de um Derivado de Purina tendo um grupo funcional acídico, tal como um grupo funcional ácido carboxílico, e uma base. As base adequadas incluem, mas não estão limita- das à, hidróxidos de metais alcalino, tal como sódio, potássio, e lítio; hidróxi- dos de metal alcalino terroso como cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, tal como alumínio e zinco; amônia e aminas orgânicas, tal como mo- no·, di-, ou trialquilaminas substituídas com hidróxi ou não-substituídas, dici- clohexilamina; tributil amina; piridina; N-metil, N-etilamina; dietilamina; trieti- lamina; mono-, bi-, ou tri-(2-OH-alquilaminas inferiores), tal como mono-, bi-, ou tri(2-hidroxietil)amina, 2-hidróxi-terc-butilamina, ou tri- (hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquil inferior-N-(hidróxi-alquil inferior)- aminas, tal como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2- hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; e aminoácidos tal como arginina, Iisi- na, e seus similares. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" também in- clui um hidrato de um Derivado de Purina.

Um "animal" é um mamífero, por exemplo, um ser humano, rato, camundongo, porquinho-da-índia, gato, cavalo, vaca, porco, ou primata não humano, tal como macaco, chipanzé, ou babuíno. Em uma modalidade, um macaco é um reso. Em uma outra modalidade, um animal é um ser humano.

O termo "isolado e purificado" como usado aqui significa separa- do de outros componentes de uma mistura de reação ou fonte natural. Em certas modalidade, o isolado contém pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo me- nos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo me- nos 98% de um Derivado de Purina do peso do isolado. Em uma modalida- de, o isolado contém pelo menos 95% de um Derivado de Purina em peso do isolado. O termo "substancialmente livre de seu enantiômero oposto cor- respondente" como usado aqui significa que um Derivado de Purina contém não mais do que aproximadamente 10% do peso de seu enantiômero oposto correspondente. Em uma modalidade, o Derivado de Purina que é substan- cialmente livre de seu enantiômero oposto correspondente contém não mais do que aproximadamente 5% do peso de seu enantiômero oposto corres- pondente. Em uma modalidade adicional, um Derivado de Purina que é substancialmente livre de seu enantiômero oposto correspondente contém não mais do que aproximadamente 1% do peso de seu enantiômero oposto correspondente. Em uma outra modalidade, um Derivado de Purina que é substancialmente livre de seu enantiômero oposto correspondente contém não mais do que aproximadamente 0,5% do peso de seu enantiômero opos- to correspondente. Em ainda uma outra modalidade, um Derivado de Purina que é substancialmente livre de seu enantiômero oposto correspondente contém não mais do que aproximadamente 0,1% do peso de seu enantiôme- ro oposto correspondente.

O termo "substancialmente livre de seu outro anômero corres- pondente" como usado aqui significa que um Derivado de Purina contém não mais do que aproximadamente 10% do peso de seu outro anômero cor- respondente. Em uma modalidade, o Derivado de Purina que é substancial- mente livre de seu outro anômero correspondente contém não mais do que aproximadamente 5% do peso de seu outro anômero correspondente. Em uma modalidade adicional, um Derivado de Purina que é substancialmente livre de seu outro anômero correspondente contém não mais do que aproxi- madamente 1% do peso de seu outro anômero correspondente. Em uma outra modalidade, um Derivado de Purina que é substancialmente livre de seu outro anômero correspondente contém não mais do que aproximada- mente 0,5% do peso de seu outro anômero correspondente. Em ainda uma outra modalidade, um Derivado de Purina que é substancialmente livre de seu outro anômero correspondente contém não mais do que aproximada- mente 0,1% do peso de seu outro anômero correspondente.

Algumas estruturas químicas são aqui representadas usando linhas em negrito e tracejadas para representar ligações químicas. Essas linhas em negrito e tracejadas representam estereoquímica absoluta. Uma linha em negrito indica que um substituinte está acima do plano do átomo de carbono ao qual ele está ligado e uma linha tracejada indica que um substi- tuinte está abaixo do plano do átomo de carbono ao qual ele está ligado. Por exemplo, na ilustração abaixo:

<formula>formula see original document page 13</formula>

o grupo A está acima do plano do átomo de carbono ao qual ele está ligado e o grupo B está abaixo do plano do átomo de carbono ao qual ele está liga- do.

Entende-se que no grupo D dos Derivados de purina de Fórmula (I), representado abaixo:

<formula>formula see original document page 13</formula>

o grupo -(CH2)pOH pode ser unido em qualquer átomo de carbono do

<formula>formula see original document page 13</formula>

grupo ao qual ele está ligado.

As seguintes abreviações são usadas aqui e têm as definições indicadas:

ATP é trifosfato de adenosina; CCPA é 2-cloro-N6- ciclopentiladenosina; CPA é N6-ciclopentiladenosina; CHO é ovário de hams- ter chinês; Et é etila; EtOH é etanol; HEK é rim embriônico humano; LiHMDS é hexametildisilazano de lítio; MeOH é metanol; EM é espectometria de mas- sa; NECA é adenosina-5'-(N-etil)carboxamido; RMN e ressonância magnéti- ca nuclear; Ph é fenila; R-PIA é N6-(2-fenil-isopropil)adenosina, isômero-R; TFA é ácido trifluoroacético; THF é tetrahidrofurano; TMSOTf é trifluorome- tanossulfonato de trimetilsilila.

4.2. Os Derivados de Purina 4.2.1. Os Derivados de Purina de Fórmula (I)

Como determinado acima, a presente invenção abrange Deriva- dos de Purina tendo a Fórmula (I):

<formula>formula see original document page 14</formula>

onde A, B, C e D são definidos acima para os Derivados de Purina de Fór- mula (I), e A e B são trans um com relação ao outro; BeC são eis um com relação ao outro; e C e D são eis ou trans um com relação ao outro.

Em uma modalidade, R1 é -H. Em uma outra modalidade, R1 é -halo. Em uma modalidade específica, R1 é -Cl. Em uma outra modalidade, R1 é -CN. Em ainda uma outra modalidade, R1 é -N(R2)2. Em ainda uma outra modalidade, R1 é -OR2. Em uma modalidade adicional, R1 é -SR2. Em uma outra modalidade, R1 é -NHC(O)OR21 -NHC(O)R2, ou - NHC(O)N(R2)2.

Em uma outra modalidade, R1 é -C(O)OR2, -C(O)R2, - C(O)N(R2)2, ou -OC(O)N(R2)2.

Em ainda uma outra modalidade, R1 é CF3.

Em ainda uma outra modalidade, R1 é -NO2.

Em uma modalidade, ρ é 1.

Em uma outra modalidade, ρ é outro além de 1. Em uma modalidade, q é 1.

Em uma outra modalidade, q é 2.

Em ainda uma outra modalidade, q é 3.

Em ainda uma outra modalidade, q é 4.

Em ainda uma outra modalidade, q é 3 ou 4.

Em uma modalidade adicional, q é 5.

Em uma outra modalidade, q é 6.

Em uma modalidade, R1 é -Η, ρ é 1 e q é 1.

Em uma outra modalidade, R1 é -halo, ρ é 1 e q é 1.

Em ainda uma outra modalidade, R1 é -Cl, ρ é 1 e q é 1.

Em ainda uma outra modalidade, R1 é -H ou -halo e q é 3 ou 4.

Em ainda uma outra modalidade, R1 é -H ou -halo, q é 3 ou 4 e ρ é 1.

Em ainda uma outra modalidade, R1 é -H ou -Cl, qé3ou4epé 1.

Em uma modalidade, C e D são eis um com relação ao outro.

Em uma outra modalidade, C e D são trans um com relação ao outro.

A presente invenção também fornece composições compreen- dendo uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina de Fórmula (I) e um veículo ou veículo fisiologicamente aceitável.

A invenção adicionalmente fornece Derivados de Purina de Fór- mula (I) que estão na forma isolada e purificada.

A invenção ainda adicionalmente fornece métodos para tratar ou prevenir uma Condição, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina de Fórmula (I) a um animal em necessidade do mesmo.

A invenção adicionalmente fornece métodos para reduzir a tem- peratura corporal central de um animal, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina de Fórmula (I) a um animal em necessidade do mesmo.

A invenção adicionalmente fornece métodos para proteger o co- ração de um animal contra danos no miocárdio durante cardioplegia, com- preendendo administrar uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina de Fórmula (I) a um animal em necessidade do mesmo.

Os Derivados de Purina de Fórmula (I) podem existir na forma de um único enantiômero, por exemplo, que representado ou pela Fórmula (Ia') ou Fórmula (Ia"):

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que A, B, C e D são definidos acima para os Derivados de Purina de Fór- mula (I).

Um Derivado de Purina de Fórmula (Ia') é o enantiômero oposto correspondente de um Derivado de Purina de Fórmula (Ia") quando o grupo A do Derivado de Purina de Fórmula (Ia') é o mesmo do grupo A do Deriva- do de Purina de Fórmula (Ia") e quando o grupo D do Derivado de Purina de Fórmula (Ia') é o mesmo do grupo D do Derivado de Purina de Fórmula (Ia").

Um Derivado de Purina de Fórmula (Ia") é o enantiômero oposto correspondente de um Derivado de Purina de Fórmula (Ia') quando o grupo A do Derivado de Purina de Fórmula (Ia") é o mesmo do grupo A do Deriva- do de Purina de Fórmula (Ia') e quando o grupo D do Derivado de Purina de Fórmula (Ia") é o mesmo do grupo D do Derivado de Purina de Fórmula (Ia').

Em uma modalidade, os Derivados de Purina de Fórmula (I) têm a fórmula (Ia'), representada acima, onde A, B, C e D são definidos acima para os Derivados de Purina de Fórmula (I), e onde os Derivados de Purina de Fórmula (Ia') são substancialmente livres de seu enantiômero oposto cor- respondente.

Em uma outra modalidade, os Derivados de Purina de Fórmula (I) têm a fórmula (la"), descrita acima, onde A, B1 C e D são definidos acima para os Derivados de Purina de Fórmula (I), e onde os Derivados de Purina de Fórmula (la") são substancialmente livres de seu enantiômero oposto cor- respondente.

Em uma outra modalidade, os Derivados de Purina de Fórmula (I) existem como uma mistura de um Derivado de Purina de Fórmula (la') e um Derivado de Purina de Fórmula (la") onde a quantidade dos Derivados de Purina de Fórmula (la') excede a quantidade dos Derivados de Purina de Fórmula (la").

Em uma modalidade adicional, os Derivados de Purina de Fór- mula (I) existem como uma mistura de um Derivado de Purina de Fórmula (la') e um Derivado de Purina de Fórmula (la") onde a quantidade dos Deri- vados de Purina de Fórmula (la") excede a quantidade do Derivado de Puri- na de Fórmula (la').

Em uma outra modalidade, os Derivados de Purina de Fórmula (I) existem como uma mistura racêmica de um Derivado de Purina de Fór- mula (la') e um Derivado de Purina de Fórmula (la").

Em uma outra modalidade, os Derivados de Purina de Fórmula (I) podem existir na forma de um único enantiômero, por exemplo, que é re-

<formula>formula see original document page 17</formula> onde A, Β, C e D são definidos acima para os Derivados de Purina de Fór- mula (I).

Um Derivado de Purina de Fórmula (Iaa') é o enantiômero opos- to correspondente de um Derivado de Purina de Fórmula (laa") onde o grupo A do Derivado de Purina de Fórmula (Iaa') é o mesmo do grupo A do Deri- vado de Purina de Fórmula (laa") e quando o grupo D do Derivado de Purina de Fórmula (Iaa') é o mesmo do grupo D do Derivado de Purina de Fórmula (laa").

Um Derivado de Purina de Fórmula (laa") é o enantiômero opos- to correspondente de um Derivado de Purina de Fórmula (laa') onde o grupo A do Derivado de Purina de Fórmula (laa") é o mesmo do grupo A do Deri- vado de Purina de Fórmula (laa') e quando o grupo D do Derivado de Purina de Fórmula (laa") é o mesmo do grupo D do Derivado de Purina de Fórmula (laa").

Em uma modalidade, os Derivados de Purina de Fórmula (I) têm a fórmula (Iaa'), descrita acima, onde A, B, C e D são definidos acima para os Derivados de Purina de Fórmula (I), e onde os Derivados de Purina de Fórmula (Iaa') são substancialmente livres de seu enantiômero oposto cor- respondente.

Em uma outra modalidade, os Derivados de Purina de Fórmula (I) têm a fórmula (laa"), descrita acima, onde A, B, C e D são definidos acima para os Derivados de Purina de Fórmula (I), e onde os Derivados de Purina de Fórmula (laa") são substancialmente livres de seu enantiômero oposto correspondente.

Em uma outra modalidade, os Derivados de Purina de Fórmula (I) existem como uma mistura de um Derivado de Purina de Fórmula (laa') e um Derivado de Purina de Fórmula (laa") onde a quantidade dos Derivados de Purina de Fórmula (laa') excede a quantidade dos Derivado de Purina de Fórmula (laa").

Em uma modalidade adicional, os Derivados de Purina de Fór- mula (I) existem como uma mistura de um Derivado de Purina de Fórmula (laa') e um Derivado de Purina de Fórmula (laa") onde a quantidade dos De- rivados de Purina de Fórmula (laa") excede a quantidade dos Derivado de Purina de Fórmula (laa').

Em uma outra modalidade, os Derivados de Purina de Fórmula (I) existem como uma mistura de um Derivado de Purina de Fórmula (laa') e um Derivado de Purina de Fórmula (laa").

Um Derivado de Purina de Fórmula (laa') é o outro anômero cor- respondente de um Derivado de Purina de Fórmula (la') quando o grupo A do Derivado de Purina de Fórmula (laa') é o mesmo do grupo A do Derivado de Purina de Fórmula (la') e quando o grupo D do Derivado de Purina de Fórmula (laa') é o mesmo do grupo D do Derivado de Purina de Fórmula (l- a').

Um Derivado de Purina de Fórmula (la') é o outro anômero cor- respondente de um Derivado de Purina de Fórmula (Iaa') quando o grupo A do Derivado de Purina de Fórmula (la') é o mesmo do grupo A do Derivado de Purina de Fórmula (laa') e quando o grupo D do Derivado de Purina de Fórmula (la') é o mesmo do grupo D do Derivado de Purina de Fórmula (la- a').

Um Derivado de Purina de Fórmula (laa") é o outro anômero cor- respondente de um Derivado de Purina de Fórmula (la") quando o grupo A do Derivado de Purina de Fórmula (laa") é o mesmo do grupo A do Derivado de Purina de Fórmula (la") e quando o grupo D do Derivado de Purina de Fórmula (laa") é o mesmo do grupo D do Derivado de Purina de Fórmula (la").

Um Derivado de Purina de Fórmula (la") é o outro anômero cor- respondente de um Derivado de Purina de Fórmula (laa") quando o grupo A do Derivado de Purina de Fórmula (la") é o mesmo do grupo A do Derivado de Purina de Fórmula (laa") e quando o grupo D do Derivado de Purina de Fórmula (la") é o mesmo do grupo D do Derivado de Purina de Fórmula (la- a").

Em uma modalidade, os Derivados de Purina de Fórmula (I) têm a fórmula (laa')1 representada acima, onde A, B, C e D são definidos acima para os Derivados de Purina de Fórmula (I), e onde os Derivados de Purina de Fórmula (1aa') são substancialmente livres de seu outro anômero corres- pondente.

Em uma outra modalidade, os Derivados de Purina de Fórmula (1) têm a fórmula (1aa"), representada acima, onde A, B, C e D são definidos acima para os Derivados de Purina de Fórmula (1), e onde os Derivados de Purina de Fórmula (1aa") são substancialmente livres de seu outro anômero correspondente.

Em uma modalidade, os Derivados de Purina de Fórmula (1) têm a fórmula (1a'), representada acima, onde A, B, C e D são definidos acima para os Derivados de Purina de Fórmula (1), e onde os Derivados de Purina de Fórmula (1a') são substancialmente livres de seu outro anômero corres- pondente.

Em uma outra modalidade, os Derivados de Purina de Fórmula (1) têm a fórmula (1a"), representada acima, onde A, B1 C e D são definidos acima para os Derivados de Purina de Fórmula (1), e onde os Derivados de Purina de Fórmula (1a") são substancialmente livres de seu outro anômero correspondente.

Em uma modalidade, os Derivados de Purina de Fórmula (1) e- xistem como uma mistura de um Derivado de Purina de Fórmula (1a') e um Derivado de Purina de Fórmula (Iaa') onde a quantidade do Derivado de Pu- rina de Fórmula (1a') excede a quantidade do Derivado de Purina de Fórmula (1aa1).

Em uma outra modalidade, os Derivados de Purina de Fórmula (I) existem como uma mistura de um Derivado de Purina de Fórmula (1a') e um Derivado de Purina de Fórmula (1aa') onde a quantidade do Derivado de Purina de Fórmula (Iaa') excede a quantidade do Derivado de Purina de Fórmula (1a').

Em uma modalidade adicional, os Derivados de Purina de Fór- mula (1) existem como uma mistura igual de um Derivado de Purina de Fór- mula (1a') e um Derivado de Purina de Fórmula (1aa').

Em uma modalidade, os Derivados de Purina de Fórmula (1) e- xistem como uma mistura de um Derivado de Purina de Fórmula (1a") e um Derivado de Purina de Fórmula (Iaa") onde a quantidade do Derivado de Pu- rina de Fórmula (Ia") excede a quantidade do Derivado de Purina de Fórmu- la (Iaa").

Em uma outra modalidade, os Derivados de Purina de Fórmula (I) existem como uma mistura de um Derivado de Purina de Fórmula (la") e um Derivado de Purina de Fórmula (laa") onde a quantidade do Derivado de Purina de Fórmula (laa") excede a quantidade do Derivado de Purina de Fórmula (Ia").

Em uma modalidade, os Derivados de Purina de Fórmula (I) e- xistem como uma mistura igual de um Derivado de Purina de Fórmula (la") e um Derivado de Purina de Fórmula (Iaa").

Os Derivados de Purina ilustrativos de Fórmula (I) incluem os compostos de Fórmula (Γ) apresentada abaixo:

<formula>formula see original document page 21</formula>

<table>table see original document page 21</column></row><table> <table>table see original document page 22</column></row><table> <table>table see original document page 23</column></row><table> <table>table see original document page 24</column></row><table> <table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table> <table>table see original document page 30</column></row><table> <table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table>

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

4.3. Métodos para Fabricar os Derivados de Purina

Os Derivados de Purina podem ser fabricados usando os proce- dimentos sintéticos esboçados abaixo nos Esquemas 1-5.

O Esquema 1 mostra métodos para fabricar específicos interme- diários estereoisoméricos 6-cloroadenosina que são úteis para fabricar os Derivados de Purina de Fórmula (I).

Esquema 1

<formula>formula see original document page 39</formula> em que R1 é como definido acima para os Derivados de Purina de Fórmula

(I).

O composto de Fórmula 1 pode ser acoplado com um composto de Fórmula 2 usando hexametildisilazano e tríflato de trimetilsilila, seguido por remoção de acetonida usando ácido trifluoroacético para fornecer inter- mediários de 6-cloroadenosína de Fórmula 3 e seus outros anômeros cor- respondentes de Fórmula 4. Similarmente, o composto de Fórmula 5 pode ser acoplado a um composto de Fórmula 2 usando hexametildisilazano de lítio e triflato de trimetilsilila, seguido pela remoção de acetonida usando áci- do trifluoroacético para fornecer compostos de Fórmula 6 e seus outros a- nômeros correspondentes de Fórmula 7.

A metodologia útil para fabricar os Derivados de Purina de Fór- mula (I) é traçada no Esquema 2a. Esquema 2a

Derivados de Purina de Fórmula (I)

<formula>formula see original document page 40</formula>

em que R1, ρ e q são como definido acima para os Derivados de Purina de Fórmula (I).

Um composto de Fórmula 8a é reagido com um composto de Fórmula 9a em refluxo de etanol para fornecer os Derivados de Purina de

Fórmula (I).

A metodologia útil para fabricar os Derivados de Purina de Fór- mula (I') é traçada no Esquema 2b. Esquema 2b

Derivados de Purina de Fórmula (Γ) <formula>formula see original document page 41</formula>

em que R1, ρ e q são como definido acima para os Derivados de Purina de Fórmula (I').

Um composto de Fórmula 8b é reagido com um composto de Fórmula 9a em refluxo de etanol para fornecer os Derivados de Purina de Fórmula (I'). Uma variedade de compostos 9a, incluindo esteroisômeros par- ticulares, é comercialmente disponível a partir da Acros Organics (Geel, Bél- gica), AFID Therapeutics Inc. (Lansing, Ml), e Sigma-Aldrich (St. Louis, MO). Em algumas modalidades, R1 é -H ou -Cl.

O Esquema 3 apresenta metodologia útil para fabricar os com- postos de Fórmula 9, onde ρ é 1 e q é definido acima para os Derivados de Purina de Fórmula (I).

Esquema 3

<formula>formula see original document page 41</formula>

em que R' é -H ou metil, ρ é 1 e q é definido acima para os Derivados de Purina de Fórmula (I).

Um composto de Fórmula 10 é reagido com hidroxilamina em um solvente tal como etanol, e a oxima resultante é reduzida, usando, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, para fornecer os compostos de Fórmula 9, onde p é 1 e q é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

Os compostos de Fórmula 10 são comercialmente disponíveis, ou alternativamente, podem ser preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis usando métodos conhecidos por um versado na técnica de síntese orgânica. Por exemplo, 1,2-cetoésteres substituídos de fórmula 10 podem ser sintetizados reagindo um enolato de cicloalcanona (preparado a partir de uma cicloalcanona comercialmente disponível) com um cloroformato de alquila; 1,3-cetoésteres substituídos de fórmula 10 po- dem ser sintetizados via adição 1,4 a uma cicloalquenona conjugada comer- cialmente disponível; e 1,4-cetoésteres substituídos de fórmula 10 podem ser sintetizados via oxidação de cicloalcanóis substituídos com 4-carboxilato comercialmente disponíveis.

Esquema 4

O Esquema 4 apresenta metodologia útil para fabricar os com- postos de Fórmula 9, onde ρ é um inteiro na faixa de 3-6 e q é definido aci- ma para os Derivados de Purina de Fórmula (I).

<formula>formula see original document page 42</formula>

em que R' é -H ou metil, ρ é um inteiro na faixa de 3 a 6, q é definido acima 15 para os Derivados de Purina de Fórmula (I), e r é um inteiro na faixa de 0 a 3.

Um composto de Fórmula 10 é reagido com hidroxilamina, e a oxima resultante é reduzida, usando, por exemplo, hidreto de diisobutilalu- mínio (DIBAL)1 para fornecer um composto de Fórmula 11.0 composto de Fórmula 11 pode ser reagido com um composto de Fórmula 12 via uma rea- ção Wittig para fornecer um composto de Fórmula 13 (Ver Março, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 965-963 (4a. Ed. 1992)). A hidrogenação do composto de fórmula 13, usando, por exemplo, H2 e Pd/C, fornece o composto de fórmula 14, que pode então ser reduzido usando, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio para fornecer os compostos de fórmula 9, onde ρ é um inteiro na faixa de 3-6 e q é definido acima para os Derivados de Purina de Fórmula (I).

O Esquema 5 apresenta metodologia útil para fabricar os inter- mediários de amina de fórmula 9, onde ρ é 2 e q é definido acima para os Derivados de Purina de Fórmula (I).

Esquema 5

<formula>formula see original document page 43</formula>

em que ρ é um inteiro na faixa de 3 a 6 e q é definido acima para os Deriva- dos de Purina de Fórmula (I).

Um composto de fórmula 15 pode ser convertido na amina cor- respondente reagindo 15 com hidroxilamina seguida por redução seletiva da oxima resultante usando, por exemplo, magnésio na presença de formato de amônio (Ver Abiraj e outros, Synth. Commun. 34: 599-605(2004)). Um grupo metileno é então inserido entre o grupo etil éster e o anel carbocíclico de 15 usando, por exemplo, uma reação de homologação de éster Kowalski (Ko- walski e outros, J. Am. Chem. Soe. 57:7194 (1992)) para fornecer um com- posto de fórmula 16. O composto de fórmula 16 pode então ser reduzido ao álcool correspondente usando, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio para fornecer os compostos de fórmula 9, onde ρ é 2 e q é definido acima para os

Derivados de Purina de Fórmula (I).

Os compostos de fórmula 15 estão comercialmente disponíveis, ou alternativamente, podem ser preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis usando métodos conhecidos por um versado na técnica de síntese orgânica.

4.4. Administração Terapêutica/Profilática e Composições da Invenção

Devido à sua atividade, os Derivados de Purina são vantajosa- mente úteis em medicina veterinária e humana. Como descrito acima, os Derivados de Purina são úteis para: (i) tratar ou prevenir uma Condição em um animal em necessidade desse; (ii) reduzir a temperatura corporal central do animal; ou (iii) proteger o coração de um animal contra danos no miocár- dio durante cardioplegia.

Quando administrados a um animal, os Derivados de Purina po- dem ser administrados como um componente de uma composição que com- preende um veículo ou veículo fisiologicamente aceitável. As composições presentes, que compreendem um Derivado de Purina, podem ser adminis- tradas oralmente. Os Derivados de Purina podem ser administrados por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção de bolo, por absorção através de revestimento epitelial ou mucocutâneos (por exem- plo, oral, retal, ou mucosa intestinal) e podem ser administrados junto com um outro agente biologicamente ativo. A administração pode ser sistêmica ou local. Vários sistemas de fornecimento conhecidos, incluindo encapsula- mento em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, e cápsulas, podem ser usados.

Os métodos de administração incluem, mas não estão limitados à, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, in- tranasal, intra-ocular, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, retal, por inalação, ou tópica, particularmente nos ouvidos, nariz, olhos ou pele. Em alguns casos, a administração resultará na libera- ção dos Derivados de Purina no fluxo sangüíneo. O modo de administração pode ser deixado ao gosto do profissional.

Em uma modalidade, os Derivados de Purina são administrados oralmente,

Em uma outra modalidade, os Derivados de Purina são adminis- trados de forma intravenosa.

Em uma outra modalidade, quando os Derivados de Purina são usados para reduzir a temperatura corporal central de um animal, eles po- dem ser administrados por infusão intravenosa contínua.

Em outras modalidades, pode ser desejável administrar os Deri- vados de Purina localmente. Isso pode ser alcançado, por exemplo, e não a título de limitação, por infusão local durante cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com uma cobertura para ferimento depois de cirurgia, por injeção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou enema, ou por meio de um implante, o dito implante sendo de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tal como membranas sia- lásticicas, ou fibras.

Em ainda outras modalidades, pode ser desejável administrar os Derivados de Purina de forma ocular. A administração ocular dos Derivados de Purina pode ser alcançada usando um conta-gotas ou uma lente de con- tato revestida ou impregnada com o Derivado de Purina.

Em certas modalidades, pode ser desejável introduzir os Deriva- dos de Purina no sistema nervoso central, no sistema circulatório ou no trato gastrointestinal por qualquer via adequada, incluindo intraventricular, injeção intratecal, injeção paraespinhal, injeção epidural, enema, e por injeção adja- cente a um nervo periférico. A injeção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, conectado a um reservatório, tal como um reservatório Ommaya.

A administração pulmonar pode também ser empregada, por exemplo, pelo uso de um inalador ou nebulizador, e fórmula com um agente aerossol, ou via perfusão em um surfactante pulmonar de fluorocarbono ou sintético. Em certas modalidades, os Derivados de Purina podem ser formu- lados como um supositório, via ligantes tradicionais e veículos ou veículos tal como triglicerideos.

Em uma outra modalidade, os Derivados de Purina podem ser administrados em uma vesícula, em particular, um lipossoma (ver Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) e Lopez-Barestein e outros, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer 317-327 e 353-365 (1989)).

Em ainda uma outra modalidade, os Derivados de Purina podem ser administrados em um sistema de administração controlada ou sistema de administração constante (ver, por exemplo, Goodson, em Medicai Appli- cations of Controlled Release1 supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Outros sis- temas de administração controlada ou constante discutidos na revisão de Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) podem ser usados. Em uma modali- dade, uma bomba pode ser usada (Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref, Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald e outros, Surgery 88: 507 (1980); e Saudek e outros, N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)). Em uma outra modalidade, materiais poliméricos podem ser usados (ver Medicai Applications of Controlled Release (Langer e Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smo- len e Balls eds., 1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Ver. Macromol. Chem. 2: 61 (1983); Levy e outros, Science 228: 190 (1935); During e ou- tros, Ann. Neural. 25: 351 (1989); e Howard e outros, J. Neurosurg. 71:105 (1989)).

Em ainda uma outra modalidade, um sistema de administração controlada ou constante pode ser localizado em proximidade de um alvo dos Derivados de Purina, por exemplo, a coluna vertebral, cérebro, cólon, pele, coração, pulmão, olho, ou trato gastrointestinal, assim exigindo somente uma fração da dose sistêmica.

As composições presentes podem opcionalmente compreender uma quantidade adequada de um veículo ou veículo fisiologicamente aceitá- vel.

Tais veículos ou veículos fisiologicamente aceitáveis podem ser líquidos, tal como água e óleos, incluindo aqueles de petróleo, animal, vege- tal, ou de origem sintética, tal como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, e seus similares. Os veículos ou veículos fisiologi- camente aceitáveis podem ser salina, goma arábica, gelatina, pasta de ami- do, talco, queratina, sílica coloidal, uréia e seus similares. Em adição, agen- tes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e colorantes podem ser usados. Em uma modalidade, os veículos ou veículos fisiologicamente aceitáveis são estéreis quando administrados a um animal. Água pode ser particularmente útil quando o Derivado de Purina é administrado de forma intravenosa. As soluções salinas e soluções de dextrose e glicerol aquosas podem também ser empregadas como veículos ou veículos líquidos, particu- larmente para soluções injetáveis. Os veículos ou veículos fisiologicamente aceitáveis também incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, mal- te, arroz, farinha, giz, sílica-gel, estearato de sódio, monoestearato de glice- rol, talco, cloreto de sódio, leite materno seco, glicerol, propileno, glicol, á- gua, etanol e seus similares. As presentes composições, se desejado, po- dem também conter quantidades menores de agentes umectantes ou emul- sificantes, ou agentes tampão de pH.

As presentes composições podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsão, tabletes, pílulas, comprimidos, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, fórmulas de administração constante, supositórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões, ou qualquer outra forma adequa- da para uso. Em uma modalidade, a composição está na forma de uma cáp- sula. Outros exemplos de veículos ou veículos fisiologicamente aceitáveis adequados são descritos em Pharmaceutical Sciences de Remington 1447- 1676 (Alfonso R. Gennaro eds., 19a ed. 1995), incorporado aqui por referên- cia.

Em uma modalidade, os Derivados de Purina são formulados de acordo com procedimentos de rotina como uma composição adaptada para administração oral a seres humanos. As composições para administração oral podem estar na forma de comprimidos, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes, ou elixires, por e- xemplo. As composições administradas oralmente podem conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes adoçantes tal como frutose, aspartame ou sacarina; agentes flavorizantes tal como pimenta, óleo de gaultéria, ou cere- ja; e agentes conservantes, para fornecer uma preparação farmaceutica- mente palatável. Além disso, quando na forma de comprimido ou pílula, as composições podem ser revestidas para desintegração atrasada e absorção no trato gastrointestinal desse modo fornecendo uma ação constante por um período estendido de tempo. As membranas seletivamente permeáveis cir- cundando uma plataforma osmoticamente ativa direcionando um Derivado de Purina são também adequadas para composições administradas oral- mente. Nessas plataformas, o fluido do ambiente circundando a cápsula po- de ser embebido pelo composto acionador, que dilata para deslocar o agen- te ou composição de agente através de uma abertura. Essas plataformas de administração podem fornecer um perfil de administração de ordem essenci- almente zero se oposto aos perfis reforçados de fórmulas de administração imediatas. Um material retardado no tempo, tal como monoestearato de gli- cerol ou estearato de glicerol, pode também ser usado. As composições o- rais podem incluir veículos ou veículos padrão tal como manitol, lactose, a- mido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose, e carbonato de magnésio. Em uma modalidade, os veículos ou veículos são de grau farma- cêutico.

Em uma outra modalidade, os Derivados de Purina podem ser formulados para administração intravenosa. Tipicamente, as composições para administração intravenosa compreendem tampão aquoso isotônico es- téril. Quando necessário, as composições podem também incluir um agente solubilizante. As composições para administração intravenosa podem opcio- nalmente incluir um anestésico oral tal como lidocaína para diminuir a dor no sítio da injeção. Os componentes das composições podem ser fornecidos ou separadamente ou misturados juntos em forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó liofilizado seco ou água - concentrado livre em um recipiente hermeticamente vedado tal como uma ampola ou sachê indicando a quantidade de Derivado de Purina. Quando os Derivados de Purina são administrados por infusão, eles podem ser administrados, por exemplo, com uma garrafa de infusão contendo água de grau farmacêutico estéril ou sali- na. Quando os Derivados de Purina são administrados por injeção, uma am- pola de água estéril para injeção ou salina pode ser fornecida tal que os in- gredientes possam ser misturados antes da administração.

Os Derivados de Purina podem ser administrados por dispositivo de administração controlada ou constante ou por dispositivos de administra- ção que são bem conhecidos àqueles versados na técnica. Tais formas de dosagem podem ser usadas para fornecer administração controlada ou constante de um ou mais ingredientes ativos usando, por exemplo, hidroxi- propilmetil celulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeá- veis, sistemas osmóticos, revestimentos de múltiplas camadas, micropartícu- las, lipossomas, microesferas, ou uma combinação desses para fornecer o perfil de administração desejado em proporções variadas. As fórmulas de administração controlada ou constante conhecidas por aqueles versados na técnica, incluindo aquelas descritas aqui, podem ser prontamente seleciona- das para uso com os ingredientes ativos da invenção. A invenção assim a- brange formas de dosagem unitária única adequadas para administração oral tal como, mas não limitada a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, e pílulas que são adaptados para administração controlada ou constante.

Em uma modalidade, uma composição de administração contro- lada ou constante compreende uma quantidade mínima de um Derivado de Purina para tratar ou prevenir a Condição, reduzir a temperatura corporal central de um animal ou proteger o coração de um animal contra danos no miocárdio durante cardioplegia em uma quantidade mínima de tempo. As vantagens de composições de administração controlada ou constante inclu- em atividade estendida da droga, freqüência de dosagem reduzida, e com- patibilidade com o paciente aumentada. Em adição, as composições de ad- ministração controlada ou constante podem afetar favoravelmente o-tempo de início de ação ou outras características, tal como níveis de sangue do Derivado de Purina, e pode assim reduzir a ocorrência de efeitos colaterais adversos.

As composições de administração controlada ou constante po- dem inicialmente liberar uma quantidade de um Derivado de Purina que pro- duz imediatamente o efeito terapêutico ou profilático desejado, e gradual e continuamente libera outras quantidades do Derivado de Purina para manter esse nível de efeito terapêutico ou profilático por um período estendido de tempo. Para manter um nível constante do Derivado de Purina no corpo, es- te pode ser administrado a partir da forma de dosagem em uma taxa que substituirá a quantidade de Derivado de Purina sendo metabolizada e excre- tada do corpo. A administração controlada ou constante de um ingrediente ativo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, mas não limitada a, mudanças no pH, mudanças de temperatura, concentração ou disponibili- dade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água, ou outras condi- ções fisiológicas ou compostos.

A quantidade do Derivado de Purina que é eficaz para tratar ou prevenir uma Condição, reduzir a temperatura corporal central do animal, ou proteger o coração do animal contra danos no miocárdio durante cardiople- gia, pode ser determinada por técnicas clínicas padrão. Em adição, ensaios in vitro ou in vivo podem opcionalmente ser empregados para auxiliar a iden- tificar as faixas de dosagem ótimas. A dose precisa a ser empregada pode também depender da via de administração, e a seriedade da condição sendo tratada e pode ser decidida de acordo com o julgamento de um profissional de assistência médica. As quantidades de dosagem eficazes adequadas, entretanto, estão na faixa de aproximadamente 10 microgramas a aproxima- damente 5 gramas aproximadamente a cada 4 horas, embora elas estejam tipicamente em torno de 500 mg ou menos por cada 4 horas. Em uma moda- lidade, a dosagem eficaz é aproximadamente 0,01 mg, 0,5 mg, aproxima- damente 1 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, apro- ximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproxima- damente 1 g, aproximadamente 1,2 g, aproximadamente 1,4 g, aproxima- damente 1,6 g, aproximadamente 1,8 g, aproximadamente 2,0 g, aproxima- damente 2,2 g, aproximadamente 2,4 g, aproximadamente 2,6 g, aproxima- damente 2,8 g, aproximadamente 3,0 g, aproximadamente 3,2 g, aproxima- damente 3,4 g, aproximadamente 3,6 g, aproximadamente 3,8 g, aproxima- damente 4,0 g, aproximadamente 4,2 g, aproximadamente 4,4 g, aproxima- damente 4,6 g, aproximadamente 4,8 g, e aproximadamente 5,0 g a cada 4 horas. Dosagens equivalentes podem ser administradas por vários períodos de tempo incluindo, mas não limitados à, aproximadamente a cada 2 horas, aproximadamente a cada 6 horas, aproximadamente a cada 8 horas, apro- ximadamente a cada 12 horas, aproximadamente a cada 24 horas, aproxi- madamente a cada 36 horas, aproximadamente a cada 48 horas, aproxima- damente a cada 72 horas, aproximadamente a cada semana, aproximada- mente a cada duas semanas, aproximadamente a cada três semanas, apro- ximadamente a cada mês, e aproximadamente a cada dois meses. O núme- ro e a freqüência de dosagens correspondentes a um curso completo de te- rapia podem ser determinados de acordo com o julgamento de um profissio- nal de assistência médica. As quantidades de dosagem eficazes aqui se re- ferem a quantidades totais administradas, ou seja, se mais do que um Deri- vado de Pruína é administrado, as quantidades de dosagem eficazes cor- respondem à quantidade total administrada.

A quantidade de um Derivado de Purina que é eficaz para tratar ou prevenir uma Condição, ou proteger o coração de um animal contra da- nos no miocárdio durante cardioplegia tipicamente está na faixa de aproxi- madamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dia, em uma modalidade, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamen- te 100 mg/kg do peso corporal por dia, em uma modalidade, de aproxima- damente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg do peso corporal por dia, e em uma outra modalidade, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamen- te 20 mg/kg do peso corporal por dia.

A quantidade de um Derivado de Purina que é eficaz para redu- zir a temperatura corporal central de um animal está tipicamente na faixa de aproximadamente 1 μg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, em uma modalida- de, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por dia, e em uma outra modalidade, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 2,5 mg/kg de peso corporal por dia.

Quando um Derivado de Purina é um componente de uma solu- ção que é útil para manter a viabilidade de um órgão ex vivo, a concentração do Derivado de Purina na solução que é eficaz para manter a viabilidade do órgão está entre aproximadamente 1 mM a aproximadamente 1 mM.

Os Derivados de Purina podem ser ensaiados in vitro ou in vivo para a atividade terapêutica ou profilática desejada antes do uso em sers humanos. Os sistemas de modelo animal podem ser usados para demons- trar segurança e eficácia.

Os presentes métodos para tratar ou prevenir uma Condição, reduzir a temperatura corporal central de um animal, ou proteger o coração do animal contra danos no miocárdio durante cardioplegia, podem adicio- nalmente compreender administrar um outro agente terapêutico ao animal sendo administrado com um Derivado de Purina. Em uma modalidade, o outro agente terapêutico é administrado em uma quantidade eficaz.

As quantidades eficazes dos outros agentes terapêuticos são bem conhecidos àqueles versados na técnica. Entretanto, está bem ao al- cance da pessoa versada na técnica determinar a outra faixa de quantidade eficaz ótima do agente terapêutico. Em uma modalidade da invenção, onde, um outro agente terapêutico é administrado a um animal, a quantidade efi- caz do Derivado de Purina é menor do que sua quantidade eficaz seria quando o agente terapêutico não é administrado. Nesse caso, sem ser limi- tado à teoria, crê-se que os Derivados de Purina e outros agentes terapêuti- cos agem sinergisticamente.

Em uma modalidade, o outro agente terapêutico é um agente antiinflamatório. Exemplos de agentes antiinflamatórios úteis incluem, mas não limitados à, adrenocorticoesteróides, tal como cortisol, cortisona, fluoro- cortisona, prednisona, prednisolona, 6D-metilprednisolona, triancinolona, betametasona, e dexametasona; e agentes antiinflamatórios não esteroidal (NSAIDs), tal como aspirina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, tolme- tina, diclofenaco, cetoralaco, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetopro- feno, fenoprofeno, oxaprozina, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, pi- roxicam, meloxicam, nabumetona, rofecoxib, celecoxib, etodolaco, e nimesu- lida.

Em uma outra modalidade, o outro agente terapêutico é um a- gente antidiabético. Exemplos de agentes antidiabéticos úteis incluem, mas não estão limitados à, glucagon; somatostatina; diazóxido; sulfoniluréias, tal como tolbutamido, acetoexamida, tolazamida, cloropropamida, glibenclami- da, glipizida, glicazida, e glimepirida; secretagogos de insulina, tal como re- paglinida, e nateglinida; biguanidas, tal como metformina e fenformina; tiazo- lidinedionas, tai como piogiitazona, rosiglitasona, e trogiitasona; e inibidores da D-glucosidase, tal como acarbose e miglitol.

Em uma outra modalidade, o outro agente terapêutico é um a- gente antiglaucoma. Exemplos de agentes antiglaucoma incluem, mas não estão limitados à, cloridrato de apraclonidina, tartarato de brimonidina, clori- drato de dipivefrina, cloridrato de epinefrina, cloridrato de betaxolol, cloridrato de carteolol, cloridrato de levobunolol, cloridrato de metipranolol, timolol, ma- leato de timolol, cloridrato de pilocarpina, pilocarpina, cloridrato de dorzola- mida, brinzolamida e latanoprosta.

Em uma modalidade adicional, o outro agente terapêutico é um agente anticardiovascular. Exemplos de agentes anticardiovasculares úteis incluem, mas não estão limitados à, carnitina; tiamida; lidocaína; amiodaro- na; procainamida; mexiletina; tosilato de bretílio; propanolol; sotalol; e anta- gonistas dos receptor muscarínico, tal como atropina, escopolamina, homa- tropina, tropicamida, pirenzipina, ipratrópio, tiorópio, e tolterodina.

Em uma outra modalidade, o outro agente terapêutico é um a- gente analgésico. Exemplos de agentes analgésicos úteis incluem, mas não estão limitados à, buprenorfina, meperidina, morfina, codeína, propoxifeno, fentanila, sufentanila, cloridrato de etorfina, hidrocodona, hidromorfona, nal- bufina, butorfanol, oxicodona, aspirina, ibuprofeno, naproxeno sódico, ace- taminofeno, xilazina, metedomidina, carprofeno, naprosina e pentazocina.

Em uma modalidade específica, o outro agente terapêutico é buprenorfina.

Em uma outra modalidade, o outro agente terapêutico é um a- gente antiemético. Exemplos de agentes antieméticos úteis incluem, mas não estão limitados à, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, pro- metazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrona, granisetrona, hidroxizina, acetileuquina monoetanolamina, alizaprida, azasetrona, benzo- quinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimeni- drinato, difenidol, dolasetrona, meclizina, metalatalo, metopimazina, nabilo- na, oxipernidila, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetrona, ou misturas desses.

Um Derivado de Purina e outro agente terapêutico podem agir aditivamente ou, em uma modalidade, sinergisticamente. Em uma modalida- de, um Derivado de Purina é administrado ao mesmo tempo com um outro agente terapêutico. Em uma modalidade, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina e uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico pode ser administrada. Alternativamente, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina e uma composição diferente compreendendo uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico podem ser administradas ao mesmo tempo. Em uma outra modalidade, uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina é administrada antes ou subseqüente à administração de uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico. Nessa modalidade, o Derivado de Purina é administrado enquanto o outro agente terapêutico exerce seu efeito terapêutico, ou o outro agente terapêutico é administrado enquanto o Deri- vado de Purina exerce seu efeito terapêutico ou preventivo para tratar ou prevenir uma Condição, reduzindo a temperatura corporal central de um a - nimal ou protegendo o coração do animal contra danos no miocárdio durante cardioplegia.

Uma composição da invenção pode ser preparada usando um método compreendendo misturar um Derivado de Purina e um veículo ou veículo fisiologicamente aceitável. A mistura pode ser executada usando métodos bem conhecidos para misturar um composto (ou sal) e um veículo ou veículo fisiologicamente aceitável.

4.6. Usos Terapêuticos ou Profiláticos dos Derivados de Purina

4.6.1. Tratamento ou Prevenção de uma Doença Cardiovascular Uma doença cardiovascular pode ser tratada ou prevenida atra- vés da administração de uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina.

As doenças cardiovasculares que podem ser tratadas ou preve- nidas através da administração de uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina incluem, mas não estão limitadas à, aterosclerose, insuficiência cardíaca congestiva, choque circulatório, cardiomiopatia, transplante cardía- co, cardioplegia, e uma arritmia cardíaca.

Em uma modalidade, a doença cardiovascular é uma arritmia cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, choque circulatório ou cardiomi- opatia.

Em uma modalidade, a arritmia cardíaca é uma taquicardia ou uma arritmia idiotípica.

Em ainda uma outra modalidade, a taquicardia é fibrilação atrial, taquicardia supraventricular, palpitação atrial, taquicardia supraventricular paroxismal, taquicardia atrial paroxismal, taquicardia sinusal, taquicardia por reentrada nodal atrioventricular, ou taquicardia causada por Síndrome de Wolff-Parkinson-White.

Em uma modalidade adicional, os métodos para tratar uma ta- quicardia incluem diminuir a taxa ventricular cardíaca do animal a uma taxa de não menos do que aproximadamente 40 batidas por minuto. Em uma modalidade, os métodos são úteis para diminuir a taxa ventricular cardíaca do animal a uma taxa de aproximadamente 60 batidas por minuto a aproxi- madamente 100 batidas por minuto. Em uma outra modalidade, os métodos são úteis para diminuir a taxa ventricular cardíaca do animal a uma taxa de aproximadamente 100 batidas por minuto a 140 batidas por minuto.

Em uma modalidade, os Derivados de Purina são úteis para converter uma arritmia cardíaca em um ritmo sinusal normal. Conseqüente- mente, a invenção abrange métodos para converter uma arritmia cardíaca em um ritmo sinusal normal, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina a um animal em necessidade desse. 4.6.2. Protegendo o Coração de um Animal contra Danos no Miocárdio Du- rante Cardioplegia

Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para induzir cardioplegia compreendendo administrar a um animal em necessidade des- se uma quantidade eficaz de um agente de indução de cardioplegia e um Derivado de Purina. Os agentes de indução de cardioplegia úteis na presen- te invenção incluem, mas não estão limitados à, cloreto de potássio, procaí- na, lidocaína, novocaína, bupivocaína, nicorandila, pinacidila, halotana, solu- ção St. Thomas, solução Fremes1 2,3-butanediona monoxima, e esmolol.

Em uma modalidade, o agente de indução de cardioplegia é li- docaína.

Em uma modalidade, um agente de indução de cardioplegia e um Derivado de Purina estão presentes na mesma composição. Os presen- tes métodos para induzir cardioplegia são úteis para prevenir ou minimizar danos no miocárdio de ocorrerem durante a cardioplegia.

Em ainda uma outra modalidade, a invenção fornece métodos para proteger o coração de um animal contra danos no miocárdio durante cardioplegia, o método compreendendo administrar a um animal em neces- sidade desse uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina.

Em ainda uma outra modalidade, a invenção fornece métodos para induzir cardioplegia em um animal enquanto protegendo o coração do animal contra danos no miocárdio durante a cardioplegia, o método compre- endendo administrar a um animal em necessidade desse uma quantidade eficaz de:

(a) um agente de indução de cardioplegia; e

(b) um Derivado de Purina.

Em uma modalidade, o agente de indução de cardioplegia é ad- ministrado antes da administrado do Derivado de Purina.

Em uma outra modalidade, o Derivado de Purina é administrado antes da administração do agente de indução de cardioplegia.

Em uma modalidade adicional, o agente de indução de cardio- plegia e o Derivado de Purina são administrados ao mesmo tempo.

Em uma outra modalidade, o agente de indução de cardioplegia e o Derivado de Purina são administrados tal que o Derivado de Purina e- xerce seu efeito profilático de proteção contra danos no miocárdio enquanto o agente de indução de cardioplegia exerce seu efeito cardioplégico. 4.6.3. Tratamento ou Prevenção de um distúrbio neurológico

Um distúrbio neurológico pode ser tratado ou prevenido através da administração de uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina.

Os distúrbios neurológicos que podem ser tratados ou preveni- dos através da administração de uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina incluem, mas não estão limitadas à, distúrbio com convulsão, tal co- mo epilepsia; dor, incluindo dor pós-operativa aguda, dor de câncer, dor neu- ropática, dor resultante de cirurgia, dor de parto durante o nascimento de uma criança, uma síndrome de dor psicogênica, e dor de cabeça, incluindo enxaqueca e dor de cabeça em Salvas; delírio e demência, tal como demên- cia com corpos de Lewy, doença de Alzheimer, doença de Pick, ou uma do- ença de Creutzfeldt-Jakob; um distúrbio do sono, tal como insônia, hipersô- nia, uma síndrome de apnéia do sono, síndrome das pernas inquietas, ou uma parasonia; um distúrbio do nervo craniano, tal como paralisia de Bell; um distúrbio de movimento, tal como tremor, distonia, Síndrome de Tourette, mioclonus, doença de Huntington, degeneração córtico-basal, coréia, um distúrbio de movimento induzida por drogas, paralisia supranuclear progres- siva, doença de Parkinson, ou uma Síndrome Parkinsoniana, tal como atrofia de sistema múltiplo, doença de Wilson ou estado de multiinfarto; uma doen- ça desmielinizante, tal como esclerose múltipla ou esclerose lateral amiotró- fica; uma doença neuromuscular, tal como distrofia muscular; uma doença cérebro-vascular, tal como derrame; uma doença neurooftálmica; uma doen- ça psiquiátrica, incluindo mas não limitada a, um distúrbio somatoforme, tal como hipocondríase ou distúrbio dismórfico do corpo; um distúrbio de disso- ciação, tal como distúrbio do pânico, um distúrbio fóbico, ou um distúrbio obsessivo-compulsivo; um distúrbio de humor, tal como depressão ou distúr- bio bipolar; um distúrbio de personalidade; um distúrbio psicosexual; um comportamento suicida; esquizofrenia; breve distúrbio psicótico; e distúrbio delusional.

Em uma modalidade, o distúrbio neurológico tratado ou preveni- do é epilepsia, dor ou derrame.

Em uma modalidade, os presentes métodos para tratar dor adi- cionalmente compreendem a administração de um agente analgésico adi- cional. Em uma modalidade específica, o agente analgésico adicional é bu- prenorfina.

4.6.4. Tratamento ou Prevenção de uma Condição Oftálmica Uma condição oftálmica pode ser tratada ou prevenida através da administração de uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina.

As condições oftálmicas que podem ser tratadas ou prevenidas através da administração de uma quantidade eficaz de um Derivado de Puri- na incluem, mas não estão limitadas à, glaucoma com pressão intra-ocular normal, glaucoma com hipertensão intra-ocular, síndrome de pseudo- esfoliação, retinopatia isquêmica, retinopatia diabética, e degeneração ma- cular aguda.

Em uma modalidade, o distúrbio neurológico tratado ou preveni- do é glaucoma com hipertensão intra-ocular ou glaucoma com pressão intra- ocular normal.

4.6.5. Tratamento ou Prevenção de uma Condição Isquêmica

Uma condição isquêmica pode ser tratada ou prevenida através da administração de uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina.

As condições isquêmicas que podem ser tratadas ou prevenidas através da administração de uma quantidade eficaz de um Derivado de Puri- na incluem, mas não estão limitadas à, angina estável, angina instável, is- quemia do miocárdio, isquemia hepática, isquemia da artéria mesentérica, isquemia intestinal, infarto no miocárdio, isquemia crítica de membro, isque- mia crônica crítica de membro, isquemia cerebral, isquemia cardíaca aguda, e uma doença isquêmica do sistema nervoso central, tal como derrame ou isquemia cerebral.

Em uma modalidade, a condição isquêmica é isquemia do mio- cárdio, angina estável, angina instável, derrame, doença de coração isquê- mico ou isquemia cerebral.

4.6.6. Tratamento ou Prevenção de uma Lesão de Reperfusão

Uma lesão de reperfusão pode ser tratada ou prevenida através da administração de uma quantidade eficaz de Derivado de Purina. A lesão de reperfusão pode resultar seguindo um episódio ocorrendo naturalmente, tal como um infarto no miocárdio ou derrame, ou durante um procedimento cirúrgico onde o fluxo de sangue nos vasos é intencionalmente ou não inten- cionalmente bloqueado. As lesões de reperfusão que podem ser tratadas ou prevenidas através da administração de uma quantidade eficaz de Derivado de Purina incluem, mas não são limitadas à, lesão de reperfusão intestinal, lesão de reperfusão no miocárdio; e lesão de reperfusão resultante de cirurgia de desvio cardiopulmonar, cirurgia de reparo de aneurisma toracoabdominal, cirurgia de endarterectomia de carótida, ou choque hemorrágico.

Em uma modalidade, a lesão de reperfusão resulta de cirurgia de desvio cardiopulmonar, cirurgia de reparo de aneurisma toracoabdominal, cirurgia de endarterectomia de carótida ou choque hemorrágico. 4.6.7. Tratamento ou Prevenção de Diabetes

A diabetes pode ser tratada ou prevenida através da administra- ção de uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina.

Os tipos de diabetes que podem ser tratados ou prevenidos a- través da administração de uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina incluem, mas não estão limitados à, diabetes Tipo I (Diabetes Mellitus De- pendente de Insulina), diabetes Tipo II (Diabetes Mellitus Não Dependente de Insulina), diabetes gestacional, insulinopatia, diabetes devido a doença pancreática, diabetes associada com uma outra doença endócrina tal como Síndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma, aldoste- ronismo primário ou somatostatinoma), síndrome de resistência à insulina Tipo A, síndrome de resistência à insulina Tipo B, diabetes lipoatrófica, e diabetes induzida por toxinas de célula □.

Em uma modalidade, a diabetes é diabetes mellitus Tipo I. Em uma outra modalidade, a diabetes é diabetes mellitus Tipo II. 4.6.8. Métodos para Reduzir a Temperatura Corporal Central de um Animal Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para reduzir a temperatura corporal central de um animal, compreendendo administrar a um animal em necessidade desse uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina.

Reduzir a temperatura corporal central do animal é útil para re- tardar o metabolismo ou reduzir o consumo de oxigênio, particularmente quando a liberação de oxigênio a um tecido é inadequada. Exemplos de condições caracterizadas por liberação inadequada de oxigênio a um tecido incluem, mas não estão limitados a: (i) um procedimento médico, tal como cirurgia do coração, cirurgia de cérebro, transplante de órgão, oclusão me- cânica do fornecimento vascular, ou estenose vascular; (ii) um distúrbio ou condição medica tal como isquemia, um distúrbio respiratório, falha respira- tória, um distúrbio pulmonar, anemia, choque anafilático, choque hemorrági- co, desidratação, síndrome de compartimento, trombo intravascular, fibrose cística, câncer de pulmão, derrame, uma queimação, ou sangramento inter- no; (iii) uma lesão tal como afogamento, uma lesão de esmagamento em um ou mais membros, choque ou sufocamento; (iv) uma via aérea comprometi- da devido à asma, um tumor, uma lesão no pulmão ou uma lesão traqueal; (v) uma compressão externa de um ou mais vasos sangüíneos; ou (vi) uma obstrução intrínseca de um ou mais vasos sangüíneos.

Conseqüentemente, a presente invenção abrange métodos para diminuir a taxa cardíaca do animal durante cirurgia do coração; proteger o tecido de um animal de danos durante a cirurgia, particularmente cirurgia de coração ou cérebro; reduzir a hipertensão intracraniana causada por lesão no cérebro em um animal; ou induzir a hibernação em um animal, cada mé- todo compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina a um animal em necessidade desse.

Reduzir a temperatura corporal central de um animal é também útil para reduzir a taxa de consumo de oxigênio do animal. Conseqüente- mente, a presente invenção fornece métodos para reduzir a taxa de consu- mo de oxigênio do animal, o método compreendendo administrar a um ani- mal em necessidade desse uma quantidade eficaz de um Derivado de Puri- na.

Reduzir a temperatura corporal central do animal é útil para tra- tar ou prevenir danos no tecido ou derrame, resultantes de um fornecimento inadequado de oxigênio a uma célula, um tecido, um órgão ou um sistema de órgãos.

Em uma modalidade, a temperatura corporal central de um ani- mal é reduzida para aumentar a ressuscitação de emergência em um animal lesado.

Em uma outra modalidade, a temperatura corporal central de um animal é reduzida antes e/ou durante cirurgia do coração. Em uma modali- dade específica, o animal é uma criança humana passando por cirurgia pe- diátrica do coração.

Em uma outra modalidade, a temperatura corporal central de um animal é reduzida para tratar falha respiratória em um animal.

Em uma modalidade, a temperatura corporal central de um ani- mal é reduzida para auxiliar o metabolismo do tecido em um animal cuja respiração e a ventilação são facilitadas por um ventilador. Em uma modali- dade específica, o animal cuja respiração e ventilação são facilitadas por um ventilador é um ser humano geriátrico. Em uma outra modalidade específica, o animal cuja respiração e a ventilação são facilitadas por um ventilador é uma criança humana prematura.

Em uma modalidade, um órgão pode ser armazenado ex vivo em uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um Deriva- do de Purina. A composição é útil para preservar a viabilidade do órgão de- pois de ser removido de um doador e antes do órgão ser transplantado em um receptor. Em uma modalidade, o doador e o receptor são o mesmo.

Em uma outra modalidade, uma quantidade eficaz de um Deri- vado de Purina pode ser administrada a um animal esperando transplante de órgão para reduzir a temperatura corporal central do animal antes ou durante o transplante de órgão.

Em uma modalidade, a temperatura corporal central de um ani- mal é reduzida a uma temperatura de aproximadamente 4°C a aproxima- damente 34°C. Em certas modalidades, a temperatura corporal central de um animal é reduzida para aproximadamente 34°C, para aproximadamente 30°C, para aproximadamente 25°C, para aproximadamente 20°C, para aproximadamente 15°C, para aproximadamente 10°C, ou para aproxima- damente 4°C.

Em uma modalidade específica, a temperatura corporal central de um animal é reduzida para induzir hipotermia terapêutica. 4.6.9. Tratamento ou Prevenção de Obesidade

A obesidade pode ser tratada ou prevenida através da adminis- tração de uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina.

Os tipos de obesidade que podem ser tratados ou prevenidos através da administração de uma quantidade eficaz de um Derivado de Puri- na incluem, mas não estão limitados à, obesidade andróide, obesidade gi- nóide, obesidade abdominal, obesidade relacionada à idade, obesidade in- duzida por dieta, obesidade induzida por gordura, obesidade hipotalâmica, obesidade mórbida, obesidade multigênica, e obesidade visceral.

Em uma modalidade, a obesidade é obesidade andróide. 4.6.10. Tratamento ou Prevenção de uma Doença Debilitadora

Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para tratar ou prevenir uma doença debilitadora, compreendendo administrar a um animal em necessidade desse uma quantidade eficaz de um Derivado de Purina.

Os tipos de doenças debilitadoras que podem ser tratadas ou prevenidas através da administração de uma quantidade eficaz de um Deri- vado de Purina incluem, mas não estão limitados à, doença debilitadoras crônicas, síndrome debilitadora câncer, e síndrome debilitadora AIDS.

Os seguintes exemplos são apresentados para ajudar a enten- der a invenção e não deveriam, é claro, ser construídos como especifica- mente limitando a invenção descrita e reivindicada aqui. Tais variações da invenção, incluindo a substituição de todos os equivalentes agora conheci- dos ou futuramente desenvolvidos, que estariam ao alcance daqueles ver- sados na técnica, e mudanças na formulação ou pequenas mudanças no projeto experimental, são consideradas como caindo no escopo da invenção incorporada aqui.

5. Exemplos

Materiais: [3HJNECA foi obtido a partir da Du Pont NEN, Dreiei- ch, Alemanha. Outros agonistas e antagonistas de receptor de adenosina não identificados podem ser obtidos a partir de RBI, Natick, Massachusetts. O sistema de filtração de microplacas com 96 cavidades (MuItiScreen MAFC) foi obtido a partir de Millipore, Eschborn1 Alemanha. Penicilina (100 U/mL), estreptomicina (100 μg/mL), glutamina-L e G-418 foram obtidos a partir de Gibco-Life Technologies, Eggenstein1 Alemanha. Outros materiais podem ser obtidos como descrito em Klotz e outros, J. Biol. Chem., 260:14659-14664, 1985; Lohse e outros, Naunyn-Schmiedeberg1S Arch. Pharmacol., 336:204-210, 1987; e Klotz e outros, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 357:1-9, 1998.

Métodos Gerais: O espectro de ressonância magnética nuclear de próton (RMN) foi obtido a partir do espectrofotômetro Varian 300 MHz e alterações químicas foram relatadas em partes por milhão. Os compostos foram caracterizados com base em dados espectrais RMN e de Massa (EM). 6-cloroadenosina e 2,6-dicloroadenosina foram adquiridos a partir de TRC1 Ontário, Canadá, ACROS Organic, USA, ou Sigma-Aldrich (St. Louis, MO).

5.1. Exemplo 1

Preparação de Composto I'-1

<formula>formula see original document page 63</formula>

6-cloroadenosina (1,145 g, 4 mmoles) foi diluída com etanol (50 mL) e à solução resultante foi adicionada 1-hidroximetilciclopentilamina (1,0 g, 8 mmoles). A mistura de reação resultante foi aquecida para refluxo e per- mitida a agitar em refluxo por aproximadamente 15 horas. A mistura de rea- ção resultante foi resfriada à temperatura ambiente, então concentrada em vácuo para fornecer um resíduo bruto. O resíduo bruto foi purificado usando cromatografia rápida em coluna (coluna de sílica-gel usando 8% de metanol- diclorometano como eluente) para fornecer o Composto I'-1 (0,383 gm). 1H RMN (DMSO-de): δ 1,51 - 1,62 (m, 2H), 1,7 - 1,82 (m, 4H), 2,10 - 2,18 (m, 2H), 3,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,50 - 3,58 (m, 1H), 3,62 - 3,68 (m, 2H), 3,95 (bs, 1 Η), 4,09 - 4,15 (m, 1 Η), 4,58 - 4,66 (m, 1Η), 5,06 - 5,10 (m, 1Η), 5,18 (d, J = 4,2 Hz, 1 Η), 5,35 - 5,40 (m, 1 Η), 5,44 (d, J = 6 Hz1 1 Η), 5,87 (d, J = 6 Hz, 1 Η), 6,85 (s, 1 Η), 8,20 (s, 1 Η), 8,36 (s, 1H); EM (ES+): m/z 366 (M+1).

5.2. Exemplo 2

Preparação de Composto M 9

<formula>formula see original document page 64</formula>

2,6-Dicloroadenosina (0,4 gm, 0,0012 mol) foi diluída com etanol (25 ml) e à solução resultante foi adicionada 1-hidroximetilciclopentilamina (1 gm, 0,008 mol). A mistura de reação resultante foi aquecida para refluxo e permitida a agitar em refluxo por aproximadamente 6 horas. A mistura de reação resultante foi então resfriada à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia rápida em coluna (coluna de sílica-gel usando 8% de metanol-diclorometano como eluente) para fornecer o Composto M9 (365 mg, 83%). 1H RMN (DMSOd6): δ 1,51 - 1,62 (m, 2H), 1,7 - 1,82 (m, 4H), 2,10 - 2,18 (m, 2H), 3,50 - 3,58 (m, 1H), 3,62 - 3,65 (m, 2H), 3,94 (bs, 1H), 4,12 (bs, 1H), 4,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,97 (bs, 1H), 5,07 - 5,09 (m, 1H), 5,22 - 5,24 (m, 1H), 5,48 - 5,50 (m, 1H), 5,77 (d, J = 2,4 Hz1 1H), 5,80 - 5,82 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), EM(ES+): m/z 400 (M+1).

5.3. Exemplo 3

Preparação de Compostos Γ-7, r-91a, l'-92a, l'-92b, l'-93a, l'-94a, l'-95a, e Γ- 95b

Os compostos Γ-7, l'-91a, l'-92a, l'-92b, l'-93a, l'-94a, l'-95a, e Γ- 95b foram preparados de acordo com a metodologia geral descrita nos E- xemplos 1 e 2 e em qualquer outro lugar nesta descrição. Esses compostos foram caracterizados por espectroscopia de massa como apresentado na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1

Caracterização de espectroscopia de massa para Derivados de Purina Ilus- trativos

<table>table see original document page 65</column></row><table>

5.4. Exemplo 4

Cultura de Célula e Preparação de Membrana Para Estudos de Ligação de Receptor de Adenosina

As células CHO estavelmente transfectadas com receptor de a- denosina humana A1 cresceram e foram mantidas em Meio Eagle Modificado por Dulbecco com mistura de nutriente F12 (DMEM/F12) sem nucleosídeos, contendo 10% de soro sangüíneo de feto de bezerro, penicilina (100 U/mL), estreptomicina (100 μg/mL), glutamina-L (2 mM) e Geneticina (G-418, 0,2 mg/mL; A2B, 0,5 mg/mL) a 37° C em 5% de C02/95% de ar. As células foram divididas 2 ou 3 vezes na semana em uma relação entre 1:5 e 1:20.

As membranas para experimentos de ligação com radioligantes foram preparadas a partir de células frescas ou congeladas como descrito em Klotz e outros, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 357:1-9 (1998). A suspensão de célula foi então homogeneizada em tampão hipotô- nico de gelo frio (5 mM Tris/HCI, 2 mM EDTA, pH 7,4) e o homogenato resul- tante foi centrifugado por 10 minutos (4o C) a 1.000 g. As membranas foram então sedimentadas a partir do sobrenadante por 30 minutos a 100.000 g e re-suspensas em 50 mM tampão de Tris/HCI pH 7,4 (para receptores de a- denosina A3: 50 mM de Tris/HCI, 2 mM EDTA1 pH 7,4) e o homogenato re- sultante foi centrifugado por 10 minutos (4o C) em 1.000g. As membranas foram então sedimentadas a partir do supernatante por 30 minutos em 100.000g e suspensas em 50 mM tampão Tris/HCI pH 7,4 (para receptores de adenosina A3: 50 mM Tris/HCI, 10 mM MgCL2, 1 mM EDTA, pH 8,25), congeladas em nitrogênio líquido em uma concentração de proteína de 1-3 mg/mL e armazenadas a -80° C. 5.5. Exemplo 5

Estudos de Ligação de Receptor de Adenosina

As afinidades de Derivados de Purina selecionados para o re- ceptor de adenosina Ai formam determinadas medindo-se o deslocamento de ligação específica [3H]2-cloro-N6-ciclopentil adenosina (Perkin-Elmer-Life Sciences) em células CHO estavelmente transfectadas com receptor de a- denosina humana recombinante Ai expresso como Κ,(ηΜ).

As constantes de dissociação de compostos não identificados (valores Ki) foram determinadas em experimentos de competição em micro- placas de 96 cavidades usando o agonista seletivo Ai 2-cloro-N6- [3H]ciclopentiladenosina ([3H]CCPA, 1nM) para a caracterização de ligação de receptor A1. A ligação não específica foi determinada na presença de 100 μΜ R-PIA e 1 mM teofilina, respectivamente. Para detalhes ver Klotz e ou- tros, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 357:1-9 (1998). Todos os dados de ligação foram calculados por ajustamento de curva não linear u- sando o programa SCTFIT (De Lean e outros, Mol. Pharm. 1982, 21: 5-16).

Os resultados são apresentados na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2

Afinidades de Derivados de Purina ilustrativos para receptores de adenosina humana A-i, A2A e A3

<table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table>

aDeslocamento de ligação específica [3H]CCPA em células CHO estavel- mente transfectadas com receptor de adenosina A1 recombinante humana, expressa como Ki (nM). bDesIocamento de ligação específica [3HJNECA em células CHO estavelmente transfectada com receptor de adenosina A2A re- combinante humana, expressa como K, (nM). cDesIocamento de ligação es- pecífica [3H]NECA em células HEK estavelmente transfectada com receptor de adenosina A3 recombinante humana, expressa como K, (nM). Todos os dados são meios geométricos com 95% de intervalos de confidencia em pa- rênteses.

Os dados apresentados na Tabela 2 demonstram que os Com- postos ∣-1 e ∣-9, Derivados de Purina ilustrativos, seletivamente ligam o re- ceptor de Adenosina Ai e conseqüentemente, são úteis para tratar ou pre- venir uma Condição, diminuindo a taxa metabólica de um animal, ou prote- gendo o coração do animal contra danos no miocárdio durante cardioplegia.

5.6. Exemplo 6

Determinação dos Efeitos dos Derivados de Purina em choque séptico

Camundongos BALB/c machos (6-8 semanas de idade) são u- sados em estudos investigando a produção e sobrevivência de citocina indu- zida por lipopolisacarídeo. Para a produção de citocina, os camundongos são tratados com um Derivado de Purina ilustrativo (0,03 mg/kg) oralmente por 30 minutos de engorda e são então submetidos a lipopolisacarídeo (1 mg/kg i.p.) por 90 minutos. Depois desse período, o sangue é obtido e soro humano obtido para análise. O soro humano é diluído 1:5 antes de ser en- saiado para citocinas usando kits ELISA específicos da espécie (R & D Sys- tems) para os níveis de quimiocina MIP-1 Dea citocina TNF-D, que são ex- pressos com pg/mL. Para estudos de sobrevivência, os camundongos po- dem ser tratados com um Derivado de Purina ilustrativo (administração oral de 0,03 mg/kg) começando 30 minutos antes dos camundongos serem sub- metidos a lipopolisacarídeo (55 mg/kg i.p.). A sobrevivência dos camundon- gos é seguida por 72 horas e expressa como uma porcentagem de camun- dongos sobreviventes em cada ponto no tempo. 5.7. Exemplo 7

Determinação dos Efeitos Anti-Arritmia dos Derivados de Purina

Perfusão do Coração

Ratos Sprague-Dawley machos (tendo um peso corporal de 250 a 300 g) são heparinizados usando heparina de sódio (1.000 U/kg i.p.), se- guidos 10 minutos depois pela introdução de anestesia via administração intraperitoneal de pentobarbital de sódio (40 mg/kg). Uma vez que o animal é anestesiado, o tórax é aberto, e o coração é rapidamente removido e perfu- rado através da aorta ascendente usando tampão Krebs-Ringer consistindo de NaCI (118 mmols/litro), KCI (4,75 mmols/litro), KH2PO4 (1,18 mmol/litro), MgSO4 (1,18 mmol/litro), CaCI2 (2,5 mmols/litro), NaHCO3 (25 mmols/litro), e glicose (11 mmols/litro). Uma mistura de 95% de O2 e 5% de CO2 a 37° C é então borbulhada através da perfusão (o coração é inicialmente perfurado em uma pressão constante de 70 mm Hg). Em torno de 10 minutos depois da perfusão de pressão constante, a perfusão é trocada para perfusão de fluxo constante alcançada usando uma bomba de microtubo. A pressão da perfusão é mantida no mesmo nível de perfusão de pressão constante ajus- tando-se a taxa de fluxo. Uma vez que a taxa de fluxo é determinada, é man- tida por todo o experimento. Os corações são estimulados por pulsos retan- gulares a uma taxa de 5 Hz e duração de 2 milissegundos e duas vezes o limite diastólico, liberados a partir de uma unidade de isolamento de estímulo (ADInstruments Ltd, Austrália).

Efeito dos Derivados de Purina em Arritmias Induzidas por Isquemia

Os corações dos ratos são perfurados em pressão constante de 70 mmHg sem ritmo como descrito acima. O eletrocardiograma epicardial bipolar (ECG) é gravado localizando-se dois eletrodos na superfície do a- pêndice e ápice direito. Uma cânula de aço inoxidável é usada como um ele- trodo indiferente. O ECG e a taxa cardíaca são continuamente monitorados e os dados são gravados usando um sistema de aquisição de dados Power- Iab (ADInstruments Ltd, Austrália) em conjunto com um computador, e anali- sados usando o pacote de computador Chart.3. Depois de um período de equilíbrio de 20 minutos, a isquemia regional é induzida por ligação da arté- ria coronária descendente (LAD) anterior esquerda, e a ligadura é liberada 30 minutos depois da oclusão. Um Derivado de Purina ilustrativo é aplicado interperfusões 10 minutos antes da ligação LAD e está presente durante a ligação LAD. Um Derivado de Purina ilustrativo é testado em concentrações de 10, 30 e 100 pM.

5.8. Exemplo 8

Determinação do Efeito dos Derivados de Purina em Recuperação de Fun- ção Depois de Isquemia/Reperfusão Global

Efeito dos Derivados de Purina em Recuperação de Função Depois de Is- quemia/Reperfusão

Os corações dos ratos são inicialmente perfurados em uma pressão constante de 70 mm Hg usando o procedimento descrito acima no Exemplo 7. Depois de um período de estabilização de 20 minutos, os cora- ções são submetidos à isquemia sem fluxo de 30 minutos seguida por reper- fusão de 40 minutos. Em corações tratados, um Derivado de Purina ilustrati- vo sofre infusão por 10 minutos antes da indução de isquemia. +dp/dtmax é medido depois de 30 minutos de isquemia seguida por 40 minutos de reper- fusão para determinar o efeito na contratibilidade do miocárdio (dp/dt).

5.9. Exemplo 9

Determinação do Efeito dos Derivados de Purina na Dor

Camundongos machos (peso corporal de 25 - 35 gramas) são colocados em grupos como segue: um primeiro grupo que é para ser admi- nistrado de forma intraperitoneal com buprenorfina (0,3 mg/kg), um segundo grupo que é para ser administrado de forma intraperitoneal com buprenorfina (1 mg/kg), um terceiro grupo que é para ser administrado de forma intraperi- toneal com um Derivado de Purina ilustrativo (3 mg/kg), um quarto grupo que é para ser co-administrado de forma intraperitoneal com um Derivado de Purina ilustrativo (3 mg/kg) e buprenorfina (1,0 mg/kg), e um quinto grupo que é para ser co-administrado de forma intraperitoneal com um Derivado de Purina ilustrativo (3 mg/kg) e buprenorfina (0,3 mg/kg). Os efeitos analgési- cos em camundongos são medidos usando um medidor de analgesia de pi- cada em cauda ilTC modelo 33 (IITC Inc., Woodland Hills1 CA) a O minuto (controle de linha de base), 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos e 60 minutos (em alguns casos também 90 e 120 minutos) pós-tratamento, tratamento de composto ou de veículo. O valor gravado médio das duas leituras deveria ser usado para cada ponto no tempo. Uma linha de base entre 2-4 segundo de latência para cada camundongo e um tempo limite de 10 segundos são configurados para o efeito máximo possível de analgesia (% MPE). A por- centagem de MPE é calculada usando a seguinte fórmula: %MPE = [valor pós-droga - linha de base)/(tempo limite - linha de base)] χ 100.

5.10. Exemplo 10

Determinação do Efeito dos Derivados de Purina na Dor

Camundongos machos (cada um tendo peso corporal de 20 - 30 g) são administrados de forma subcutânea com 20 μΙ de uma solução de 1 % de formalina em formaldeído (preparado diluindo-se uma solução de estoque de 4% de formalina [w/v]) na região dorsal da pata traseira esquerda. Os camundongos são então atribuídos a cada grupo de controle e administra- dos com um veículo, ou a um grupo de tratamento. Cada grupo é então ad- ministrado de forma intraperitoneal com um Derivado de Purina ilustrativo (1,0 mg/kg). Ambos os grupos são então monitorados para uma reação por 30 minutos pós-tratamento para determinar quanto tempo cada animal passa lambendo a pata tratada. O tempo de lambida no grupo de controle (animais pré-tratados com veículo) é então comparado ao tempo de lambida no grupo de tratamento de modo a calcular o efeito analgésico. O período de reação de 30 minutos é dividido em duas fases: uma fase anterior que dura de 0 - 5 minutos pós-tratamento, e uma fase posterior que dura de 10 - 30 minutos pós-tratamento.

5.11. Exemplo 11

Determinação do Efeito dos Derivados de Purina na Dor

Camundongos BALB/C (6-8 semanas de idade) são administra- dos de forma intraperitoneal com estreptozotocina (40 mg/kg, uma vez ao dia por 5 dias consecutivos) para induzir diabetes (níveis de glicose no sangue são maiores do que 200 mg/mL). Três semanas depois da primeira injeção de estreptozotocina, os animais são administrados de forma intraperitoneai com um Derivado de Purina ilustrativo (1 mg/kg) em uma pata traseira e a alodinia no pós-tratamento pode ser medida usando anestesiômetro Electrovonfrey (IITC Inc., Woodland Hills1 CA, 91367). A atividade analgésica de um Derivado de Purina ilustrativo é medida em 0 minuto (controle), 15 minutos, 30 minutos e 60 minutos depois da administração de um Derivado de Purina ilustrativo. 5.12. Exemplo 12

Determinação do Efeito dos Derivados de Purina na Dor

Camundongos Wistar machos (cada um pesando entre 200 - 250 g, mantidos sob condições livres de patogenias a 24 - 25° C e forneci- dos com ração para ratos padrão e água à vontade) são anestesiados via administração intraperitoneral de pentobarbital (50 mg/kg) e localizados em um quadro estereotáxico. A membrana atlanto-occipital é exposta em um cateter PE-10 (7,5 cm) é inserido através de uma incisão no espaço suba- racnoidal. A extremidade externa do cateter é então fixada ao crânio, a ferida é fechada, e os ratos são permitidos a se recuperarem por 7 dias pós- cirurgia. Animais sem déficits neurológicos são localizados em uma câmara de observação de acrílico em uma superfície de malha de metal e os limites mecânicos da superfície plantar da pata podem ser determinados usando Estesiômetro Plantar Dinâmico (Ugo Basile, Itália) como segue: Seguindo aclimação, a unidade simuladora de toque é localizada sob a parta do animal tal que o filamento é posicionado sob a área alvo da pata. O filamento é en- tão elevado tal que contate a base da pata do animal e continuamente exer- cida uma força para cima crescente na pata até que o animal retire a pata. O limite de retirada da pata é medido 5 vezes dessa maneira em voltas e a média dos 5 valores é calculada. Depois das medições de limite de controle estarem completas, carragenina (3%, 100 μl) é administrada de forma sub- cutânea em uma pata traseira, resultando em inchação identificada e verme- lhidão da pata tratada. Três horas depois da administração da carragenina, os valores limites são medidos novamente. Os animais são então divididos em um grupo de controle (administrados com veículo de forma intratecal) e um grupo de tratamento (administrados com um Derivado de Purina ilustrati- vo de forma intratecal em um volume de injeção de 10 μΙ). As determinações de limite são repetidas como descrito acima em 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos e 120 minutos depois da administração do veículo ou de um Derivado de Purina ilustrativo.

5.13. Exemplo 13

Determinação do Efeito dos Derivados de Purina na Dor

Ratos CD machos (cada um pesando de 220 g a 250 g) são preparados de acordo com o procedimento apresentado em Z. Seltzer e ou- tros, Pain1 43: 205 - 218 (1990). Os ratos são então anestesiados via admi- nistração intraperitoneal de pentobarbital de sódio (50 mg/kg). Uma incisão na pele é feita em 1/3 e 2/3 da área superior da coxa esquerda de cada rato e o nervo ciático esquerdo é exposto e livre de tecido conjuntivo circundante. Uma sutura de náilon 8-0 é então usada para ligar de forma apertada o ner- vo ciático esquerdo de cada rato tal que 1/3 a 1/2 dorsal da espessura do nervo seja presa na ligadura. A incisão é fechada usando sutura estéril 4-0. Sete dias pós-cirurgia, os animais são colocados em quatro grupos: um pri- meiro grupo que é administrado veículo (grupo de controle); um segundo grupo que é administrado um Derivado de Purina ilustrativo a 0,1 mg/kg; um terceiro grupo que é administrada buprenorfina a 0,3 mg/kg; e um quarto grupo que é co-administrado um Derivado de Purina ilustrativo a 0,1 mg/kg e buprenorfina a 0,3 mg/kg. Os animais em todos os quatro grupos são avalia- dos para alodinia imediatamente antes do tratamento e em 10, 20, 30 e 60 minutos pós-tratamento usando Teste dos Filamentos de Von Frey (G.M. Pitcher e outros, J Neurosci Methods, 87: 185-93 (1999)).

5.14. Exemplo 14

Determinação do Efeito dos Derivados de Purina na Taxa Cardíaca

Ratos Wistar machos adultos (cada um pesando de aproxima- damente 350 g a aproximadamente 400 g) são anestesiados como no E- xemplo 12, então preparados para monitorar a pressão do sangue e a taxa cardíaca. Cada taxa cardíaca dos animais é medida, então um Derivado de Purina ilustrativo é administrado de forma intravenosa via a veia femoral em uma dose de 1 ng/kg/minuto, 10 ng/kg/minuto, ou 1000 ng/kg/minuto (n = 2 animais por tamanho de dosagem) para um período total de administração de 20 minutos. Cada taxa cardíaca dos animais é então re-medida. A taxa cardíaca pós-tratamento é então comparada à taxa cardíaca pré-tratamento.

5.15. Exemplo 15

Determinação do Efeito dos Derivados de Purina na Temperatura Corporal Central

Dois ratos machos Sprague-Dawley de aproximadamente 400 g cada um foram mantidos a 13° C e lentamente injetados com 20 mg/mL de Composto Γ-1 dissolvido em salina através de um cateter de veia jugular (JV) por aproximadamente 2 minutos para alcançar uma dose de 15 mg/kg. Depois dos ratos adormecerem, 20 mg/mL de Composto Γ-1 foram continu- amente injetados através do cateter de veia jugular via uma bomba de serin- ga por 4 horas a uma taxa de 1 mL/h. Os ratos foram então retornados em suas gaiolas em temperatura ambiente. Sua temperatura retal, taxa respira- tória, e comportamento foram gravados nos próximos 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 3,5 h, 4 h. Ambos os animais sobreviveram ao experimento. Os resultados são mostrados na Tabela 3A e tabela 3B. Tabela 3A Parâmetros na Determinação do Efeito dos Derivados de Purina Temperatu- ra Corporal Central até 30 minutos.

<table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table>

Tabela 3B

Parâmetros na Determinação do Efeito dos Derivados de Purina na Tempe- ratura Corporal Central Depois de 30 minutos

<table>table see original document page 74</column></row><table> Depois dos experimentos, os animais foram mantidos no ambi- ente do animal e seus comportamentos foram observados. Os dados apre- sentados nas Tabelas 3A e 3B indicam que o Composto M1 um Derivado de Purina ilustrativo, reduz a temperatura corporal central do animal.

5.16. Exemplo 16

Determinação do Efeito dos Derivados de Purina no Tratamento ou Preven- ção de Glaucoma com Hipertensão Intra-ocular

O efeito do Composto Γ-1 na pressão intra-ocular (IOP) foi exa- minado em coelhos brancos da Nova Zelândia. Os coelhos brancos da Nova Zelândia passam por uma mudança circadiana na pressão intra-ocular, tal que os menores valores de pressão ocorrem de manhã e os valores de pico de pressão ocorrem de tarde. Esse ritmo circadiano é demonstrado nas Fi- guras 1-5 no dia antes do estudo (isto é, t = -25 horas a t = O hora). A consis- tência de medição é indicada pelo fato de que a pressão intra-ocular em t = - 23 horas e t = 25 horas é essencialmente a mesma (ver figuras 1 -5).

O Composto Γ-1 foi dissolvido em salina, em concentrações de 0,3, 1,0, 3,0, 10,0,e 30,0 mg/mL. Um coelho foi administrado com cada nível de dose. Uma gota (aproximadamente 100 μΙ_) da solução salina de Com- posto M foi aplicada à superfície externa de um olho de cada coelho. O composto Γ-1 foi administrado em t = 0 hora, 3 horas depois que o período de escuro na casa do animal terminou (luzes chegam na casa do coelho em t = - horas). Assim, o Composto M foi administrado quando o nível de pres- são intra-ocular estava baixa em relação a outros pontos no tempo durante o dia e a noite. Depois da administração com o Composto Γ-1, a pressão intra- ocular não aumenta até os valores diários normais (ver figuras 1-5). Para todas as concentrações administradas de Composto 1-1, os menores valores de pressão intra-ocular estavam na faixa de 3 a 4 mmHg, em um ponto no tempo que o coelho branco da Nova Zelândia esperaria ter valores de pres- são intra-ocular de 11 a 13 mmHg. Assim, o tratamento com o Composto M resultou em uma redução de valores de pressão intra-ocular em 8 a 10 m- mHg, em relação a valores esperados.

A duração do efeito do Composto Γ-1 variou de acordo com a magnitude da dose. A recuperação dos valores de pressão intra-ocular para os níveis normais ocorreu em aproximadamente t = 6 horas, quando a con- centração administrada de Composto Γ-1 foi 0,3 mg/mL (figura 1), e além de t = 7 horas, quando a concentração administrada de Composto 1-1 foi 30 mg/mL (figura 5). Nenhuma irritação no olho foi observada em qualquer ani- mal.

Os dados apresentados nas figuras 1-5 indicam que o Composto 1-1, um Derivado de Purina ilustrativo, reduz a pressão intra-ocular de um animal e, conseqüentemente, é útil para tratar ou prevenir glaucoma com hipertensão intra-ocular.

A presente invenção não está limitada em escopo pelas modali- dades específicas descritas nos exemplos que pretendem ser ilustrações de uns poucos aspectos da invenção e quaisquer modalidades que são funcio- nalmente equivalentes estão no escopo desta invenção. De fato, várias mo- dificações da invenção em adição àquelas mostradas e descritas aqui se tornarão aparentes àqueles versados na técnica e pretendem cair no escopo das reivindicações em anexo.

Todas as referências citadas aqui são incorporadas por referên- cia em sua integridade.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula <formula>formula see original document page 77</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, na qual A é -CH2OH; B e C são -OH; Dé <formula>formula see original document page 77</formula> AeB são trans com relação um ao outro; BeC são eis com relação um ao outro; CeD são eis ou trans com relação um ao outro; R1 é -H, -halo, -CN, -N(R2)2, -OR2, -SR2, -NHC(O)R2, - NHC(O)N(R2)2, -NHC(O)OR21 -C(O)OR2, -C(O)R2, -C(O)N(R2)2, - OC(O)N(R2)2, -C(halo)3, ou -NO2; cada R2 é independentemente -H, CfCioalquila, C2-Cealquenila, C2-C6 alquinila, -(CH2)narila, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 mem- bros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros), -(CH2)n-(C3-C8 ci- cloalquila monocíclica)), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-( C8-Ci2 cicloalquila cicíclica), ou -(CH2)n-( C8-C12 cicloalquenila cicíclica); cada η é um inteiro na faixa de O a 6; cada ρ é um inteiro na faixa de 1 a 6; e cada q é um inteiro na faixa de 1 a 6.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que q é 3.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que q é 4.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ρ é 1.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que ρ é 1.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que ρ é 1.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -H.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -halo.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R1 é -Cl.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que ρ é 1 e R1 é -H.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que ρ é 1 e R1 é -Cl.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que ρ é 1 e R1 é -H.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que ρ é 1 e R1 é -Cl.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura: <formula>formula see original document page 78</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura: <formula>formula see original document page 79</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.

16. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto ou seu sal farmaceuticamente acei- tável, como definido na reivindicação 1, e um veículo ou veículo fisiologica- mente aceitável.

17. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto, como definido na reivindicação 14, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo ou veículo fisiologica- mente aceitável.

18. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto, como definido na reivindicação 15, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo ou veículo fisiologica- mente aceitável.

19. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um agente de indução de cardioplegia, uma quantidade eficaz de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1, e um veículo ou veículo fisiologicamente aceitável.

20. Método para tratar um distúrbio neurológico, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um animal em necessidade des- se uma quantidade eficaz de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1.

21. Método para tratar uma condição oftálmica, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um animal em necessidade des- se uma quantidade eficaz de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1.

22. Método para tratar uma doença cardiovascular, caracteriza- do pelo fato de que compreende administrar a um animal em necessidade desse uma quantidade eficaz de um composto ou seu sal farmaceuticamen- te aceitável, como definido na reivindicação 1.

23. Método para tratar uma condição isquêmica, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um animal em necessidade des- se uma quantidade eficaz de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1.

24. Método para tratar diabetes, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um animal em necessidade desse uma quantida- de eficaz de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1.

25. Método proteger o coração de um animal contra danos no miocárdio durante cardioplegia, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um animal em necessidade desse uma quantidade eficaz de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido na rei- vindicação 1.

26. Método para reduzir a temperatura corporal central de um animal, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um animal em necessidade desse uma quantidade eficaz de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1.

27. Método para reduzir a taxa de consumo de oxigênio de um animal, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um animal em necessidade desse uma quantidade eficaz de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1.

28. Método para tratar obesidade, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um animal em necessidade desse uma quantida- de eficaz de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1.

29. Método para tratar ou prevenir uma doença debilitadora, ca- racterizado pelo fato de que compreende administrar a um animal em ne- cessidade desse uma quantidade eficaz de um composto ou seu sal farma- ceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1.

30. Método para tratar ou prevenir lesão de reperfusão, caracte- rizado pelo fato de que compreende administrar a um animal em necessida- de desse uma quantidade eficaz de um composto ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, como definido na reivindicação 1.

31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a lesão de reperfusão resulta de cirurgia de desvio cardio- pulmonar.

32. Método para tratar uma taquicardia, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um animal em necessidade desse uma quantidade eficaz de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a taquicardia é fibrilação atrial ou uma taquicardia supraven- tricular.

34. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o tratamento inclui diminuir a taxa ventricular cardíaca do animal para uma taxa de aproximadamente 60 batidas por minuto a aproxi- madamente 100 batidas por minuto.

35. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o tratamento inclui diminuir a taxa ventricular cardíaca do animal para uma taxa de aproximadamente 100 batidas por minuto a apro- ximadamente 140 batidas por minuto.

36. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o tratamento inclui diminuir a taxa ventricular cardíaca do animal para uma taxa de não menos do que 40 batidas por minuto.

37. Método para converter uma arritmia cardíaca em um ritmo sinusal normal, caracterizado pelo fato de que administrar a um animal em necessidade desse uma quantidade eficaz de um composto ou seu sal far- maceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1.

38. Uso de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitá- vel, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na pre- paração de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio neurológico, uma condição oftálmica, uma doença cardiovascular, uma con- dição isquêmica, diabetes, obesidade e uma taquicardia.

39. Uso, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a taquicardia é fibrilação atrial ou uma taquicardia supraventricu- lar.

40. Uso, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o tratamento inclui diminuir a taxa ventricular cardíaca do animal para uma taxa de aproximadamente 60 batidas por minuto a aproximada- mente 100 batidas por minuto.

41. Uso, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o tratamento inclui diminuir a taxa ventricular cardíaca do animal para uma taxa de aproximadamente 100 batidas por minuto a aproximada- mente 140 batidas por minuto.

42. Uso, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o tratamento inclui diminuir a taxa ventricular cardíaca do animal para uma taxa de não menos do que 40 batidas por minuto.

43. Uso de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitá- vel, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na pre- paração de uma composição farmacêutica para proteger o coração de um animal contra danos no miocárdio durante cardioplegia, para reduzir a tem- peratura corporal central de um animal ou para reduzir a taxa de consumo de oxigênio de um animal.

44. Uso de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitá- vel, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na pre- paração de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma doen- ça debilitadora ou lesão de reperfusão.

45. Uso, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a lesão de reperfusão resulta de cirurgia de desvio cardiopulmo- nar.

46. Uso de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitá- vel, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na pre- paração de uma composição farmacêutica para converter uma arritmia car- díaca em um ritmo sinusal normal.