JP3164361B2 - 治療用ヌクレオシド - Google Patents

治療用ヌクレオシド

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JP3164361B2 JP50895290A JP50895290A JP3164361B2 JP 3164361 B2 JP3164361 B2 JP 3164361B2 JP 50895290 A JP50895290 A JP 50895290A JP 50895290 A JP50895290 A JP 50895290A JP 3164361 B2 JP3164361 B2 JP 3164361B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は糖残基の代りに不飽和炭素環を含むプリンヌ
クレオシド類縁体、製薬上容認しうるその誘導体、およ
び療法、とりわけある種のウイルス性感染症の治療また
は予防におけるこれらの使用法に関する。
エイズは患者に時機を得た致命的感染症の素因を与え
る免疫抑制あるいは免疫破壊の疾患である。特徴として
エイズはＴ−細胞、特にOKT4表面マーカーを有するヘル
パー誘導物質サブセットの進行性涸渇と関連がある。
ヒト免疫欠損ウイルス（HIV）はエイズをもつ患者、
あるいはしばしばエイズに先行する症状をもつ患者から
再現性よく単離されて来た。HIVは細胞変性を起こし、O
KT4マーカーをもつＴ−細胞に優先的に感染しこれを破
壊するようである。現在このウイルスHIVがエイズの病
因学的作用因子であると一般に認識されている。
HIVがエイズの病因学的作用因子であるという発見以
来、エイズ患者の治療に有効かもしれない抗HIV化学治
療法剤に対して多数の提案が行なわれた。このようなわ
けで、たとえば欧州特許第196185号明細書は３′−アジ
ド−３′−デオキシチミジン（ジドブジンという名前が
承認されている）、その製薬上容認される誘導体ならび
にエイズおよび関連した臨床的諸症状を含めてヒトのレ
トロウイルス感染症の治療に対しての使用を記載してい
る。Vince等、Antiviral Research,９（1/2）、120（1
988）は幾つかの炭素環式プリンヌクレオシドおよびHIV
に対するこれらの使用を述べている。1988年４月10日〜
14日に開かれた抗ウイルス剤研究に関する第２回国際会
議（ウイリアムスブルグ、バージニア州）において、
（±）−９−（cis−４−（ヒドロキシメチル）−２−
シクロペンテニル）グアニン（NSC−614846）（カルボ
ビルとしても知られる）が開示された。
Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）は世界的に非常に重大なウ
イルス病原体である。このものはアジア諸国では最もあ
りふれた病気であり、サハラ砂漠以南のアフリカで流行
している。このウイルスは肝細胞原発癌と病因学的に関
連があり、世界中の肝臓癌の80％を起すと考えられてい
る。合衆国においては毎年１万人以上の人々がHBV疾患
のために入院させられ、平均250人が電撃性の病気で死
亡している。現在合衆国は500,000人から100万人の感染
性保菌者を抱えていると見積られている。保菌者の25％
以上に慢性進行性肝炎が出現し、しばしば硬変に進む。
USAにおいて毎年HBV関連肝硬変で5000人が死亡し、そし
て恐らくHBV関連癌で1000人が死亡していると見積られ
る。普遍的なHBVワクチンが手に入るとしても、有効な
抗HBV化合物に対する要望は続くであろう。永続的に感
染した保菌者の大規模は集団（全世界で２億２千万人と
見積られる）は予防接種から得られる恩恵を受けず、HB
Vによって誘発される肝疾患の高い危険にさらされ続け
るであろう。この保菌者集団はとりわけ特定地域での病
気の事例を永続させる罹患しやすい個人の感染源とし
て、あるいは第四薬物濫用者や同性愛者といった危険性
の高い集団の感染源として働く。従って、慢性的感染を
抑制し、肝細胞癌への進行を減退させるために有効な抗
ウイルス剤に対し大きい要望がある。
HBVウイルスによる感染の臨床的症状は頭痛から始ま
って発熱、倦怠感、悪心、嘔吐、食欲不振および腹痛ま
で及ぶ。ウイルスの複製はヒトで数週間か数ヶ月間続く
回復の経過の中で免疫反応により抑制されるのが普通で
あるが、感染は上に概略を述べたように永続的な慢性肝
臓病に至る重篤なことがある。「Viral Infections o
f Humans」（第２版、Evans,A.S.（1982）,Plenum Pu
blishing Corporation,ニューヨーク）、第２章は、ウ
イルス性肝炎感染症の病因論をある程度詳しく述べてい
る。
Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）はヒトに感染する小型のDNA
含有ウイルスである。このウイルスはヘパドナウイルス
として知られる密接に関係したウイルス群の中の一員
で、各ウイルスはウッドチャックやアヒルのような哺乳
動物または鳥宿主のいずれかに選択的に感染する。RNA
中間物質の逆転写によるヘパドナウイルスの複製の機構
に関する最近の洞察によれば、この逆転写が論理的化学
療法の標的であることを示唆している。
不飽和炭素環を含むある種のプリンヌクレオシド類縁
体は、後述するように、ウイルス感染症、例えばＢ型肝
炎感染症、およびレトロウイルス感染症、特にエイズの
治療または予防に対して有用であることがここに発見さ
れた。
本発明の一つの特徴は式（Ｉ）： 式中、R1は を表わし、R2はC4〜８シクロアルケニルオキシを表わ
し；またはR2はC4〜８シクロアルケニルチオを表わし；
またはR2は１個以上のアミノ基またはアルキルアミノ基
により任意に置換されたC1〜８分枝あるいは直鎖アルキ
ルのいずれか一つによってモノ置換されたアミノ基;C3
〜８シクロアルケニル（例えば、シクロペンテン−１−
イル）;C1〜６ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキ
シメチル）;C3〜８シクロアルキルにより置換されたC1
〜６アルキルを表わし；またはR2は１個以上のアミノ
基、アルキルアミノ基、またはC1〜６アルコキシ基によ
り任意に置換されたC1〜８分枝鎖または直鎖アルキルか
ら選ばれるいずれか１個の置換基により二置換されたア
ミノ基;C4〜８シクロアルケニル;C1〜６ヒドロキシアル
キル;C3〜８シクロアルキルおよびC1〜６アルキル（例
えば、メチルまたはエチル）から選ばれるいずれか１個
の置換基により置換されたC1〜６アルキル;C1〜６ヒド
ロキシアルキル（例えば、ヒドロキシエチル）;C1〜６
アルキルにより任意に置換されたC3〜８シクロアルキル
（なるべくはC3〜６シクロアルキル、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチルまたはシクロペンチルがよい）（例
えば、メチルシクロプロピル）あるいはアリールにより
任意に置換されたC3〜８シクロアルキル（例えば、フェ
ニルシクロプロピル）；アリール（例えば、フェニル）
またはアルアルキル（例えば、ベンジル）（このアリー
ルはC1〜４アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンで任意
に置換されることがある）；モノ−またはジ−アルキル
またはアルコキシ基で任意に置換されたアリル（例え
ば、ジメチルアリル）を表わし;R3は水素、アミノ、C1
〜６アルキル（例えば、メチル）を表わすか、あるいは
C1〜６アルキルで任意に置換されたチオ基を表わすか、
ただしR1がＡでそしてR3が水素またはC1〜６アルキルで
あるときR2はC3〜８シクロアルキルおよび分枝鎖または
直鎖C1〜６アルキルにより二置換されたアミノ基ではな
いことを条件とする〕を有する新規化合物あるいはその
製薬上容認しうる誘導体を提供することにある。
式（Ｉ）を有する化合物の特に適当な例にはR1がＡを
表わす化合物が包含される。
最も好ましい異性体は、式（Ｉ）を有する化合物にお
いてそのヒドロキシメチル基がプリンに対してcisであ
るものである。描かれている正確な構造は一つの鏡像体
に関するものであるが、本発明は式（Ｉ）を有する化合
物の個々の鏡像体ならびにこのような鏡像体の完全ラセ
ミ混合物あるいは部分的ラセミ混合物をも包含すること
は明らかな筈である。
上記式（Ｉ）の化合物およびそれらの製薬上容認しう
る誘導体を以後本発明に係る化合物と呼ぶ。
本発明の一つの面は、とりわけレトロウイルス感染症
およびＢ型肝炎感染症の治療または予防に対する医学療
法に使用するための本発明に係る化合物を提供すること
である。
本発明に従って治療または予防することのできるレト
ロウイルス感染症の例にはヒトレトロウイルス感染症、
例えばヒト免疫欠損ウイルス（HIV）、HIV−１またはHI
V−２およびヒトＴ−細胞向リンパ球ウイルス（TL）、
例えばHTLV−ＩまたはHTLV−II感染症が含まれる。本発
明に係る化合物は、エイズおよび関連する臨床的諸症
状、例えばエイズ関連症候群（ARC）、進行性全身性リ
ンパ節障害（PGL）、エイズ関連神経学的諸症状、例え
ば多発性硬化症または熱帯性不全対麻痺、抗HIV抗体陽
性およびHIV−陽性症状、カポジ肉腫、および血小板減
少性紫斑病の治療または予防に特に有用である。本化合
物はまた乾癬の治療または予防にも使用できる。
本発明化合物はヒトレトロウイルスにより起こるか、
あるいはこのウイルスと関連があるヒトの無症候性感染
症または疾患の治療に対して特に適用できる。
本発明の更にもう一つの面に、上記感染症あるいは諸
症状のいずれかの治療または予防のための薬物の製造に
本発明に係る化合物を使用する方法が包含される。
「製薬上容認しうる誘導体」とは本発明に係る化合物
の製薬上容認しうる塩、エステルまたはこのようなエス
テルの塩、またはエーテルのいずれかを意味する。
本発明化合物の特に適当なエステルには、エステル基
の非カルボニル部分が直鎖または分枝鎖アルキル、例え
ばｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、アルコキシ
アルキル（例えば、メトキシメチル）、アルアルキル
（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例え
ば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲ
ン、C1〜４アルキルまたはC1〜４アルコキシにより任意
に置換されたフェニル）から選ばれるカルボン酸エステ
ル；スルホン酸エステル、例えばアルキルまたはアルア
ルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；アミ
ノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイ
シル）；およびモノ−、ジ−またはトリ−ホスフェート
エステルが包含される。リン酸エステルは、例えばC1〜
20アルコールまたはその反応性誘導体により、あるいは
2,3−ジ（C6〜24）アリールグリセリンにより更にエス
テル化されることがある。
上記エステルに関しては、特に断らない限り、存在す
るアルキル部分は１から18炭素原子、特に１から４炭素
原子を含むのが有利である。このようなエステルに存在
するどのアリール部分もフェニル基からなるのが有利で
ある。
上記化合物のいずれを引用する場合でもその製薬上容
認しうる塩の引用を包含する。
本発明に係る化合物およびその製薬上容認しうる誘導
体の例には、塩基塩、例えば適当な塩基、例えばアルカ
リ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例
えば、マグネシウム）から誘導される塩、アンモニウム
塩およびNW4 +（式中、ＷはC1〜４アルキルである）から
誘導される塩が含まれる。水素原子またはアミノ基の生
理学上容認しうる塩には有機カルボン酸、例えば酢酸、
乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン
酸およびコハク酸；有機スルホン酸、例えばメタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼルスルホン酸および
ｐ−トルエンスルホン酸ならびに無機酸、例えば塩酸、
硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が含まれる。ヒ
ドロキシ基をもつ化合物の生理学上容認しうる塩には、
前記化合物の陰イオンとNa+、NH4 +およびNW4 +（ＷはC1
〜４アルキル基である）のような適当な陽イオンとの結
合体が含まれる。
本発明に係る上記化合物ならびにそれらの製薬上容認
しうる誘導体は、上記感染症または症状の治療または予
防のための他の療法剤とのコンビネーションとして使用
できる。このような他の療法剤の例には、ウイルス性感
染症または関連する諸症状の治療または予防に有効な薬
剤、例えば３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ジ
ドブジン）、２′,3′−ジデオキシヌクレオシド、例え
ば２′,3′−ジデオキシシチジン、２′,3′−ジデオキ
シアデノシンおよび２′,3′−ジデオキシイノシン、非
環式ヌクレオシド（例えば、アシクロビル）、インター
フェロン類、例えばα−インターフェロン、腎臓分泌抑
制剤、例えばプロペニシド、ヌクレオシド輸送抑制剤、
例えばジピリダモル、ジアルゼプ、ミオ−、リド−また
はフオルフラジンまたはヘキソベンジンならびに免疫調
整剤、例えばインターロイキンIIおよび顆粒球大食細胞
コロニー刺激因子、可溶性CD4またはその遺伝工学処理
した誘導体、およびホスホノギ酸が含まれる。
このようなコンビネーション療法の成分化合物は別個
の製剤から合併製剤のいずれかとして同時に投与しても
よいし、あるいは異なる時間に、例えば合併効果が達成
されるように順次に投与してもよい。
本発明に係る化合物（本明細書中では活性成分とも呼
ぶ）は経口、直腸、鼻内、局所（頬および舌下を含
む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮
内を含む）を含めていずれかの適当な経路により治療の
ため投与できる。特に適当な経路は受薬者の症状および
年令、感染の種類および選ばれる活性成分により変化す
るであろう。
一般に適当な用量は患者の体重１キログラム当り3.0
から120mg/日の範囲内、なるべくは体重１キログラム当
り６から90mg/日の範囲内、最も好ましくは体重１キロ
グラム当り15から60mg/日の範囲内にあるであろう。望
む用量を１日を通じ適当な間隔で２回、３回、４回、５
回、６回またはそれ以上に分割した少用量として投与す
るのがよい。これらの小分割用量は単位剤形として、例
えば単位剤形当り活性成分10から1500mg、なるべくは20
から1000mg、そして最も好ましくは50から700mgを含む
単位剤形で投与しうる。
理想的には活性成分を約１から約75μＭ、なるべくは
約２から50μＭ、最も好ましくは約３から約30μＭの活
性化合物ピーク血漿濃度が得られるように投与すべきで
ある。これは例えば活性成分の0.1から５％溶液（任意
に食塩水中）の静脈注射によるか、または活性成分約１
から約100mg/kgを含む巨粒丸剤として経口投与すること
により達成できる。約0.01から約5.0mg/kg/時を供給す
る連続点滴により、あるいは活性成分約0.4から約15mg/
kgを含む間欠点滴により望む血中濃度を保つことができ
る。
活性成分を単独で投与することは可能であるが、活性
成分を医薬品製剤として提供することが好ましい。本発
明製剤は前に定義された少なくとも１種の活性成分を、
１種以上の容認しうる担体および任意に他の療法剤と一
緒に含有してなる。各担体は製剤の他の成分と融和しか
つ患者に対し有害でないという意味で「容認しうる」も
のでなければならない。製剤は経口、直腸、鼻、局所
（頬および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉
内、静脈内、および皮内を含む）投与に適したものを含
む。製剤は単位剤形で提供するのが便利であり、調剤分
野でよく知られた方法により製造できる。このような方
法は１種以上の付属成分を構成する担体と活性成分とを
合わせる工程を含む。一般に製剤は活性成分を液体担体
または微粉砕固体担体あるいはその両方と一様に均密に
混合し、次に必要に応じ生成物を成形することによりつ
くられる。
経口投与に適する本発明製剤は、各々が予定量の活性
成分を含むカプセル、カシェまたは錠剤といった個々の
単位として、粉末または顆粒として、水性または非水性
液体中の溶液または懸濁系として、あるいは水中油型乳
濁液または油中水型乳濁液として提供できる。活性成分
はまた巨粒丸剤、舐剤あるいはペーストとして提供する
こともできる。
錠剤は任意に１種以上の活性成分と共に圧縮または成
形することによりつくりうる。圧縮錠剤は、粉末または
顆粒といった自由流動形とした活性成分を、結合剤（例
えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤
（例えば、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポピ
ドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、
界面活性剤または分散剤と任意に混合し、適当な機械で
圧縮することにより製造できる。成形錠剤は不活性液体
希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成
形することにより製造できる。錠剤は任意被覆すること
も刻み目を入れることもでき、また例えばヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースを望む解放性が得られるように
種々な割合で使用することにより、錠剤中の活性成分の
放出を遅くしたり、あるいは調節したりできるように処
方することも可能である。錠剤は任意に腸溶性被覆を与
えることにより胃でなく腸の部分で解放されるようにす
ることができる。これはプリンヌクレオシド誘導体に対
して特に有利であるが、それはこのような化合物が酸加
水分解を受け易いからである。
口内の局所投与に適した製剤には、フレーバ添加基
剤、通常はショ糖とアラビアゴムまたはトラガカントゴ
ム中に活性成分を含有するトローチ錠；不活性基剤、例
えばゼラチンとグリセリン、あるいはショ糖とアラビア
ゴム中に活性成分を含有するパスチル；および適当な液
体担体中に活性成分を含有するうがい薬が包含される。
直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂またはサリチレ
ートからなる適当な基剤を用いる坐薬として提供でき
る。
膣投与に適した製剤は、活性成分の外にこの分野で適
当であることが知られている担体を含有するペッサリ
ー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、
またはスプレー製剤として提供できる。
非経口投与に適した製剤には水性および非水性等張無
菌注射溶液（これら酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および
製剤を意図する受薬者の血液と等張による溶質を含むこ
とがある）および水性および非水性無菌懸濁系（これは
懸濁剤および濃厚化剤を含むことがある）が包含され
る。これら製剤は単位用量または多回分用量のシールし
た容器、例えばアンプルおよびびんに入れて提供でき、
凍結乾燥した状態で貯蔵できる。後者は使用直前に無菌
液体担体、例えば注射用の水を添加するだけで済む。即
座の注射溶液および懸濁系は前述した種類の無菌粉末、
顆粒および錠剤から調製できる。
特に適当な単位投与量製剤は、前述した１日分量また
は１日分の単位小分割用量、あるいはその適当な分割量
の活性成分を含むものである。
本発明に係る化合物は獣医用製剤の形で使用するため
に提供することもでき、このものは、例えばこの分野で
普通に用いられる方法により製造できる。
個々に前述した成分の外に、本発明製剤は問題とする
製剤の型を顧慮してこの分野で常用される他の薬剤を含
むことは明らかであり、例えば経口投与に適した製剤は
甘味剤、シックナーおよびフレーバ剤といった更に他の
薬剤を含むことができる。
本発明は本発明に係る化合物およびその製薬上容認し
うる誘導体の製造法を更に包含するものであり、本法は Ａ） 式： 式中、R1は前に定義された通りであり、ＺはR2基に対す
る前駆基を表わす、 を有する化合物を前駆基Ｚから望むR2基への変換に役立
つ作用剤であるいは条件下で処理し、あるいはＺ基はチ
オ基を表わしてこのチオ基上に適当な基を置換すること
によりR2が置換チオ基である式（Ｉ）の化合物をつくる
か、あるいは Ｂ） 式： 式中、R1およびR2は前に定義された通りである、を有す
る化合物またはその製薬上容認しうる誘導体を、式
（Ｉ）の望む化合物にイミダゾール環を形成させるのに
役立つ作用剤と反応させ、あるいは （ｉ） 式（Ｉ）の化合物を生ずる場合には、前記化合
物をその製薬上容認しうる誘導体に変換し、あるいは （ii） 式（Ｉ）の化合物の製薬上容認しうる誘導体を
生ずる場合には、前記誘導体を式（Ｉ）の親化合物にま
たは更に他のこのような誘導体に変換する ことからなる。
上記方法Ａ）は、通常の仕方で、例えば式（II）（式
中、Ｚは脱離基、例えばハロ、例えばクロロ基を表わ
す）の化合物を、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリ
ウム）またはアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナ
トリウム）および適当なアルコールで、なるべくは有機
溶媒中還流温度または50℃より高い温度で処理すること
により実施できる。
別法として、式（II）の化合物を、なるべくは有機溶
媒、例えばメタノール、エタノールの存在下に還流温度
で、あるいは50℃より高い温度で適当なアミンまたはア
ミン塩酸塩で処理することにより前に定義したような置
換アミノ基を導入することもできる。他方、Ｚがチオ基
である式（II）の化合物は窒素下にハロゲン化物または
ハロで処理することもできる。
方法Ｂ）は式（III）の化合物をギ酸または反応性ギ
酸誘導体、オルトギ酸トリエチルまたは酢酸ジエトキシ
メチルと、ジメチルアセトアミドまたはアセトニトリル
のような溶媒中高温で、なるべくは75〜90℃で反応させ
ることにより実施できる。この反応は１当量よりやや多
い無水強酸（式（III）の化合物１当量当り1.1当量のエ
タンスルホン酸を添加）を添加して行なうのが便利であ
り、この場合にはもっと低い温度（25℃）が使用され
る。
方法Ａ）における式（II）の出発原料は、例えば上記
方法Ｂ）に対して述べた仕方と同様にして式（III）の
化合物を先ず環化することによりつくられる。別法とし
て、例えば参考としてここに取り入れたオーストラリア
特許第Ａ−28671/89号明細書記載のようにしてアリステ
ロマイシンからつくられた（±）−９−（cis−４−
（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテニル）グアニ
ンを式（Ｉ）の化合物へ変換することもできる。
式（III）の化合物を環化して式（Ｉ）（式中、R3は
水素でない）の化合物を得るために他の試薬が有用なこ
とがある。例えば、トリエステルまたはトリメチルオル
トアセテートを無水酢酸と共に70〜120℃で数時間用い
るとR3＝CH3の化合物が得られ（H.C.KoppelおよびR.K.R
obins,J.Org.Chem.1958,1457参照）、エトキシカルボニ
ル イソチオシアネートで環化するとR3＝CH3となる
（R.EsmailおよびF.Kurzer,Synthesis 1975,301;L.B.T
owsend等、J.Heterocyclic Chem.1984,21,1245参
照）。これは最初にR3＝NHC2Etを与え、次にこれを塩基
（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）中で加水分解して
R3＝NH2とする。エタノール中80℃でカリウムエチルア
ンテートにより環化すると（W.T,Stollc,J.C.Sih,R.S.
P.Hsi,J.Lable,Compound Radiopharm.1988,891）R3＝S
Hが得られる。このSHをハロゲン化アルキルおよび塩基
（例えば、DMF中炭酸カリウム）でアルキル化するとR3
＝SMe,SEtが得られる。
式（Ｉ）の化合物は適当なエステル化剤、例えば酸ハ
ロゲン化物または無水物との反応により製薬上容認しう
るエステルに変換できる。式（Ｉ）の化合物は、そのエ
ステルを含めて、常法により、例えば適当な酸で処理す
ることにより、製薬上容認しうる塩に変換できる。式
（Ｉ）の化合物のエステルまたは塩は、例えば加水分解
により親化合物に変換できる。
式（Ｉ）の化合物の鏡像体は常法により、例えばシク
ロペンテニル部分のヒドロキシルを適当な光学活性カル
ボン酸誘導体で、例えばナプロキセン（J.Org.Chem.,5
1,1287（1986）でアシル化することにより調製されるジ
アステレオマーエステルのクロマトグラフィー分離によ
って分割あるいは単離することができる。式（III）の
化合物のシクロペンテニル前駆物質はまた光学活性カル
ボン酸（例えば、ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸およびそ
の誘導体）によりつくられる塩の分別結晶化によっても
分割できる。別法として、J.Med.Chem.,30,746（1987）
およびJ.Med.Chem.28,1385（1985）に記載のように酵素
分割を実行することもできる。
下記の例は例示を意図するだけであって、如何なる仕
方においても本発明の範囲を制限する意図はない。これ
ら例中で用いた「活性成分」という用語は式（Ｉ）の化
合物またはその製薬上容認しうる誘導体を意味する。
例１ （±）−cis−４−〔（２−アミノ−４−クロロ−６−
ピリミジニル）アミノ〕−２−シクロペンテン−１−メ
タノール cis−４−アセトアミド−２−シクロペンテンメチル
アセテート（S.Daluge and R.Vince,J.Org.Chem.197
8,43,2311）（14.88g、0.73モル）および水酸化バリウ
ム８水和物（46.19g、0.146モル）を窒素下に水（300m
l）中で18時間還流した。得られた溶液を二酸化炭素で
中和した。沈殿を水、次にエタノールで洗浄した。合わ
せた濾液と洗液と蒸発させてシロップ（11.16g）とし、
これを還流している１−ブタノール（100ml）中で２−
アミノ−4,6−ジクロロピリミジン（23.91g、0.146モ
ル）およびトリエチルアミン（30.5ml、0.219モル）と
1.5時間縮合させた。1N NaOH（73ml）の添加後、得ら
れた混合物を蒸発乾固し、残留固体をCHCl3（200ml）中
にスラリー化した。未反応２−アミノ−4,6−ジクロロ
ピリミジンを濾別し、クロロホルム（100ml）で洗浄し
た。このクロロホルム濾液−洗液を濃縮し、シリカゲル
カラム上でクロマトグラフィーを行なった。2.5％メタ
ノール−クロロホルムにより更にピリミジン出発原料が
溶離された。表題化合物は3.5％メタノール−クロロホ
ルムにより灰色の固体フォーム（15.90g、91％）として
溶離された。1 H−NMR（Me2SO−d6）1.15−1.28と2.26−2.41（2m,2,C
H2）,2.60−2.71（m,1,1′−Ｈ）,3.4（m,H2Oと重なるC
H2OH）,4.625（t,J＝5.3,1,CH2OH）,4.95（br s,1,CH
−Ｎ）,5.67−5.87（m,2,CH＝CH）,6.38（br s,1,N
H2）,7.12（br s,1,NH）;MS（CP）Ｍ＋1.241,243。
分析:C10H13N4OCl.0.2H2Oに対する計算値:C,48.99;H,5.
55;N,22.85;Cl,14.46。
実測値:C,49.10;H,5.57; N,22.81;Cl,14.40。
例２ （±）−cis−４−〔〔２−アミノ−６−クロロ−５−
〔（４−クロロフェニル）アゾ〕４−ピリミジニル〕ア
ミノ〕−２−シクロペンテン−１−メタノール 例１から得られる（±）−cis−４−〔（２−アミノ
−４−クロロ−６−ピリミジニル）アミノ〕−２−シク
ロペンテン−１−メタノール（11.58g,48.1ミリモル）
および酢酸ナトリウム３水和物（97g）を氷酢酸（225m
l）および水（225ml）に溶かした。塩化４−クロロベン
ゼンジアゾニウムの冷（0.5℃）溶液を４−クロロアニ
リン（6.74g,52.8モル）、濃塩酸（14.7ml）、水（52m
l）および亜硝酸ナトリウム（水47ml中4.01g、58.2ミリ
モル）から調製した。この冷溶液を最初の溶液へ５分間
にわたり滴加した。生じた黄色沈殿を18時間後に濾過
し、水洗し、エタノールで抽出して表題の化合物を暗黄
色粉末（12.56g、69％）、融点218〜220℃分解、として
得た。1 H−NMR（Me2SO−d6）10.25（d,1,NH）,7.69と7.54（両
者ともＪ＝8.9,C6H4）,7.6と重なる（br,6,NH2）,5.80
−5.95（m,2,CH＝CH）5.24（m,1,CHN）,4.75（t,1,CH2O
H）,3.41（t,1,CH2OH）,3.41（t,2,CH2OH）,2.75（m,1,
CH）,2.41（m,1,CH）,1.44−1.53（m,1,CH）。
分析:C16H16N6Cl2Oに対する計算値:C,50.67;H,4.25;N,2
2.16;Cl,18.70。
実測値:C,50.49;H,4.29; N,22.10;Cl,18.66。
例３ （±）−cis−４−〔（2,5−ジアミノ−４−クロロ−６
−ピリミジニル）−アミノ〕−２−シクロペンテン−１
−メタノール 例２の表題化合物（11.67g）をエタノール（235m
l）、氷酢酸（30ml）および水（235ml）に懸濁させた。
混合物を窒素下で還流加熱した。亜鉛末（13.5g）を少
しずつ30分にわたり加えるとこの時間中に化合物は溶け
た。反応物を更に20分加熱し、次に過剰の亜鉛を熱溶液
から濾別し、これをエタノールで洗浄した。濾液を蒸発
させ、残留物をクロロホルム（１）およびクロロホル
ム：メタノール/4:1（1.8）で溶離するシリカゲルカ
ラム上で精製した。生成物を含むフラクションを合わ
せ、溶媒を減圧下で除去することにより表題化合物を赤
−橙色の油状物（11.2g、収率＞100％）として得た。別
の小規模反応で純粋な試料が淡黄色固体として収率76％
で得られた。1 H−NMR（Me2SO−d6）1.29と2.39（m,2,CH2）,2.69（6,
1,1′−Ｈ）,3.37（d,2,CH2OH）,3.91（br,2,NH2）,4.6
0（br,1,CH2OH）,5.02（m,1,CHNH）,5.56（br,s,2,N
H2）,5.74（m,1,＝CH）,5.86（m,1,＝CH）,6.36（d,1,C
HNH）。
例４ （±）−cis−４−（２−アミノ−６−クロロ−9H−プ
リン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノー
ル 例３の表題化合物（約9.7g）をジエトキシメチルアセ
テート（100g）に溶かし、２日間還流した。溶媒を高真
空下に50℃で除去し、ジオキサン（40ml）と0.5N HCl
（60ml）を加えた。反応物を室温で1.25時間かきまぜて
から冷却した。反応物を冷5N水酸化ナトリウムでpH7ま
で中和した。次にこれをクロロホルム：メタノール/3:1
で数回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、蒸発させた。残留物をCHCl3:2％MeOH/CHCl3で
溶離するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに
より精製し、3.7g（収率46％）の表題化合物、融点138
〜139℃を得た。1 H−NMR（Me2SO−d6）1.63と2.61（m,2,CH2）,2.87（m,
1,1′−Ｈ）,3.44（d,2,CH2OH）,5.44（m,1,CH−Ｎ）,
5.89（m,1,＝CH）,6.14（m,1＝CH）,6.82（br s,2,N
H2）,8.02（s,1,8−Ｈ）。（CH2OHはH2Oピークに隠れて
見えない）uv:pH1 λmax315（7370）,218（26200）；
λsh239.5（5650）,pH7.4 λmax307（8000）,245.5（4
600）,223（26400）。MS（EI）265,267（ｍ）（CI）26
6,268（ｍ＋１）。
分析:C11H12N5Cl0.2H2Oに対する計算値:C,43.79;H,5.3
5;N,23.21;Cl,11.75。
実測値:C,43.67;H,5.29; N,23.05;Cl,11.70。
例５ （±）−cis−２−アミノ−1,9−ジヒドロ−９−〔（４
−ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イ
ル〕−6H−プリン−６−チオン 例４から得られる（±）−cis−４−（２−アミノ−
６−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペン
テン−１−メタノール（4.18g、15.7ミリモル）とチオ
尿素（1.32g、17.3ミリモル）をｎ−プロパノール中で1
7時間還流した。生じた混合物を濾過し、固体をｎ−プ
ロパノールで洗浄して（±）−cis−２−アミノ−1,9−
ジヒドロ−９−〔（４−ヒドロキシメチル）−２−シク
ロペンテン−１−イル）−6H−プリン−６−チオンを黄
色粉末（2.19g、53％）、融点235〜238℃として得た。1 H−NMR（DMSO−d6）δ;11.85（5,1,NH）;7.77（s,1,H
−８）,6.76（br s,2,NH2）,6.16と5.86（両者ともm,
2,CH＝CH）,5.35（m,1,CH−Ｎ）,4.70（m,1,OH）,3.42
（br m,H2Oと重なる、CH2−Ｏ）,2.85（br m,1,CH）,
2.30（m,溶媒と重なる、0.5CH2）,1.60（m,1,0.5,C
H2）。
分析:C11H13N5OSに対する計算値:C,50.18;H,4.98;N,26.
60;S,12.18。
実測値:C,50.10;H,5.00; N,26.50;S,12.10。
例６ （±）−cis−４−（２−アミノ−６−（２−シクロヘ
キセン−１−イル）チオ）−9H−プリン−９−イル）−
２−シクロペンテン−１−メタノール 例５から得られる（±）−cis−２−アミノ−1,9−ジ
ヒドロ−９−〔（４−ヒドロキシメチル）−２−シクロ
ペンテン−１−イル〕−6H−プリン−６−チオン（0.50
g、1.89ミリモル）の1N NaOH（1.89ml）中の溶液へ、
３−ブロモシクロヘキセン（0.305g、1.89ミリモル）お
よびジオキサン（2ml）を加えた。溶液を窒素下に２時
間かきまぜ、CHCl3（３×50ml）で抽出した。CHCl3抽出
液を乾燥し（MgSO4）、濃縮して黄色油状物を得た。シ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより表題の化合物を
10％MeOH−CHCl3で溶離して得た。このものはCH3CN中で
黄色粉末に固化した、融点138〜140℃。1 H−NMR（DMSO−d6）δ;7.82（S,1,H−８）6.46（br
S,2,NH2）,6.15と5.85（両方ともm,5.90−5.70と重な
る,m,合計4,2′,3′およびシクロヘキセンCH＝CH）,5.4
0（m,1,（Ｈ−Ｎ）,4.90（br m,1,S−CH）,4.70（t,J
＝5.3Hz,1,OH）,3.45（m,2,CH2−Ｏ）,2.85（br m,1,C
H）,2.70−2.55（m,1,0.5CH2）,2.10−1.50（m,7,3CH2
＋0.5CH2）。
分析:C17H21N5OSに対する計算値:C,59.45;H,6.16;N,20.
39;S,9.34。
実測値:C,59.17;H,6.18; N,20.31;S,9.25。
例７ （±）−cis−４−（２−アミノ−６−（２−シクロペ
ンテン−１−イルアミノ）−9H−プリン−９−イル）−
２−シクロペンテン−１−メタノール 例４から得られる（±）−cis−４−（２−アミノ−
６−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペン
テン−１−メタノール水和物（0.53g、1.87ミリモ
ル）、トリエチルアミン（2.00g、20ミリモル）および
３−アミノシクロペンテン塩酸塩（463mg、3.87ミリモ
ル）のエタノール10ml中の溶液を還流下に17時間かきま
ぜた。溶液を室温まで冷却した後2mlの1.0N NaOHを添
加した。溶液を濃縮して粗製生成物を得、これをクロロ
ホルム中５％メタノールを用いてシリカゲルカラムから
溶離することにより精製した（0.30g、48.0％）。この
試料をエタノール−アセトニトリルから結晶化させ灰色
の粉末、融点143〜146℃を得た。1 H−NMR（Me2SO−d6）δ7.58（s,1H,プリンH8）,6.97
（br ｄ Ｊ＝12Hz,1H,NH）,6.10（m,1H,＝CH）,5.89
−5.72（m,5.86のbr ｓと重なる。5H,3＝CH,NH2）,5.3
7（m,5.2のbr ｍと重なる;4.73（分解されないt,1H,O
H）,3.42（m,2H,OCH2）,2.84（br m.1H,CH）2.66−2.1
4（m,DMSOと重なる,3×0.5CH2）,1.80−1.48（m,2H,2×
0.5CH2）。
分析:C16H20N6Oに対する計算値:C,61.52;H,6.45;N,26.
9。
実測値:C,61.62;H,6.47; N,26.88。
例８ （±）−cis−４−〔２−アミノ−６−（（８−アミノ
オクチル）アミノ）−9H−プリン−９−イル）−２−シ
クロペンテン−１−メタノール 例４から得られる（±）−（cis）−４−（２−アミ
ノ−６−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール（272mg、1.00ミリモル）お
よび1,8−ジアミノオクタン（1.44g、10ミリモル）の無
水エタノール（15ml）中の溶液を窒素下に1.5時間還流
した。溶液を濃縮し、冷却し、生じた沈殿を濾過し、ｉ
−プロパノールから結晶化させることにより表題化合物
を白色固体（160mg、42％）、融点125〜127℃として得
た。1 H−NMR（DMSO−d6）δ7.57（s,1,プリンＨ−８）,7.10
（br ｓ 1,NH）,6.10と5.85（両方ともm,2,CH＝CH）,
5.74（br s,1,NH2）,5.40（m,1,CH−Ｎ）,4.75（br
m,1,OH）,3.7−3.0（br m,H2Oと重なる,CH2−O,2NCH2,
NH2）,2.85（br m,1,H−４′）,2.7−2.4（m,d5−DMSO
と重なる,0.5CH2とCH2CH2N）,1.55（m,3.6,CH2CH2Nと0.
5CH2）,1.25（br m,8,4CH2）。
分析:C19H31N7O.0.3H2Oに対する計算値:C,60.23;H,8.4
1;N,25.88。
実測値:C,60.42;H,8.26; N,25.78。
例９ （±）−cis−４−（２−アミノ−６−（（シクロプロ
ピルメチル）アミノ）−9H−プリン−９−イル）−２−
シクロペンテン−１−メタノール 例４から得られる（±）−（cis）−（２−アミノ−
６−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−シクロペン
テン−１−メタノール（0.544g、２ミリモル）、アミノ
メチルシクロプロパン塩酸塩（0.323g、３ミリモル）、
トリエチルアミン（0.607g、６ミリモル）およびメタノ
ール（15ml）をPaarボンベ中で12時間加熱した。この時
間中に更にアミノメチルシクロプロパン塩酸塩（0.108
g、１ミリモル）およびトリエチルアミン（0.101g、１
ミリモル）を追加した。1N NaOH（2ml）を加え、溶液
を真空下で濃縮し、エタノールを蒸発させて乾燥し、シ
リカゲル上でクロマトグラフィーを行なった。表題化合
物を５％メタノール−クロロホルムで溶離し、アセトニ
トリルからの結晶化後に白色粉末（0.425g、71％）、 融点182〜183℃を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）δ7.58（s,1,H−８）,6.10と5.85
（2m,5.77のｓと重なる，合計4,CH＝CHとNH2）,5.40（b
r m,1,CH−Ｎ）,4.73（t,J＝5.3,1,OH）,3.45（m,2,CH
2−Ｏ）,3.40−3.20（m,H2Oと重なる,CH2−NH）,2.85
（br m,1,CH）,2.70−2.50（m,溶媒と重なる,0.5C
H2）,1.70−1.50（m,1,0.5CH2,1.20−1.0（m,1,CH−CH2
NH）,0.45−0.20（m,2,CH2−CH2シクロプロピル）。
分析:C15H20N6Oに対する計算値:C,59.98;H,6.71;N,27.9
8。
実測値:C,59.90,59.83; H,6.72,6.76;N,27.91。
例Ａ 錠剤製剤 成分をポビドン溶液で湿式粒化し、続いてステアリン
酸マグネシウムを加え、圧縮することにより次の製剤A,
BおよびＣを調製する。
製剤Ｃ mg/錠 活性成分 100 乳 糖 200 デンプン 50 ポビドン 5 ステアリン酸マグネシウム 4 359 混合した成分を直接圧縮することにより下記製剤Ｄお
よびＥを調製する。製剤Ｅにおける乳糖は直接圧縮型の
もの（Dairy Crest“Zeparox"）である。
製剤Ｄ mg/錠 活性成分 250 前コ化デンプンNF15 150 400 製剤Ｅ mg/錠 活性成分 250 乳 糖 150 アビセル 100 500 製剤Ｆ（徐放性製剤） この製剤は下記成分をポビドン溶液で湿式粒化し、続
いてステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮することに
よりつくられる。
mg/錠 （イ）活性成分 500 （ロ）ヒドロキシプロピルメチルセルロール 112 （Methocel K4M Premium） （ハ）乳糖（英国薬局方） 53 （ニ）ポビドン（英国薬局方） 28 （ホ）ステアリン酸マグネシウム 7 700 薬物放出は約６〜８時間にわたって起こり、12時間後
に終了する。
例Ｂ カプセル製剤 製剤Ａ 上記の例Ａにおける製剤Ｄの成分を混合し、２部分硬
質ゼラチンカプセル中に詰めることによりカプセル製剤
を調製する。下記製剤Ｂも同様にしてつくられる。
製剤Ｂ mg/カプセル （イ）活性成分 250 （ロ）乳糖（英国薬局方） 143 （ハ）グリコール酸デンプンナトリウム 25 （ニ）ステアリン酸マグネシウム 2 420 製剤Ｃ mg/カプセル （イ）活性成分 250 （ロ）Macrogol 4000（英国薬局方） 350 600 製剤ＣのカプセルはMacrogol 4000（英国薬局方）を
融解し、この融解物中に活性成分を分散させ、融解物を
２部分硬質ゼラチンカプセルに詰めることによりつく
る。
製剤Ｄ mg/カプセル 活性成分 250 レシチン 100 落花生油 100 450 製剤Ｄのカプセルは活性成分をレシチンおよび落花生
油の中に分散させ、この分散系を軟質弾力性ゼラチンカ
プセルに詰めることによりつくる。
製剤Ｅ（徐放性カプセル） 下記の徐放性カプセル製剤は押出機を用いて成分
（イ），（ロ）および（ハ）を押し出し、続いて押出品
を球形化し、乾燥することによりつくる。次に乾燥ペレ
ットを放出調整膜（ニ）で被覆し、２部分硬質ゼラチン
カプセルに詰める。
mg/カプセル （イ）活性成分 250 （ロ）ミクロクリスタリンセルロース 125 （ハ）乳糖（英国薬局方） 125 （ニ）エチルセルロール 13 513 例Ｃ 注射用製剤 製剤Ａ 活性成分 0.200g 塩酸溶液（0.1M）か水酸化ナトリウム溶液（0.1M）の十
分量を加えてpHを 4.0から7.0とする 無菌水 十分量を用いて 10mlとする 活性成分を水（35゜〜40℃）の大部分に溶解し、必要
に応じてpHを塩酸か水酸化ナトリウムで4.0から7.0に調
節する。次にバッチを水で規定体積とし、無菌ミクロポ
アフィルターを通して無菌10mlこはく色ガラスびん（１
型）中に入れ、無菌のふたとオーバーシールを用いて封
じる。
製剤Ｂ 活性成分 0.125g 無菌の発熱物質を含まないpH7リン酸塩緩衝液の十分量
で 25mlとする 例Ｄ 筋肉内注射液 活性成分 0.20g ベンジルアルコール 0.10g Glycofurol 75 1.45g 注射用水 3.00mlとする量 活性成分をグリコフロールに溶かす。次にベンジルア
ルコールを加えて溶かし、水を加えて3mlとする。次に
混合物を無菌ミクロポアフィルターに通して濾過し、無
菌の3mlこはく色ガラスびん（１型）中に封じる。
例Ｅ シロップ 活性成分 0.25g ソルビトール溶液 1.50g グリセリン 2.00g 安息香酸ナトリウム 0.005g フレーバ、Peach 17.42.3169 0.0125ml 純水 5.00mlとする量 活性成分を純水の大部分とグリセリンとの混合物に溶
かす。次に、この溶液へ安息香酸ナトリウムの水溶液を
加え、次にソルビトール溶液、そして最後にフレーバを
加える。純水で指定体積としよく混合する。
例Ｆ 坐薬 mg/坐薬 活性成分（63μｍ）＊ 250 硬質脂肪、英国薬局方（Witepsol H 15−Dynamit NoBe
l） 1770 2020＊ 活性成分はその粒子の少なくとも90％が直径63μｍ未
満である粉末として使用する。
Witepsol H15の五分の一をスチームジャケット付き
浅なべの中で最高45℃で融かす。活性成分を200mふるい
を通してふるい、なめらかな分散系ができるまでカッテ
ィングヘッドを具えたシルバーソンを用いて、混合しな
がら融解ベースへ加える。混合物を45℃に保ちつつ残り
のWitepsol H15をこの懸濁系に加え、かきまぜて均質
混合物とする。懸濁系全体を250mステンレス鋼のふるい
に通過させ、絶えずかきまぜながら、40℃まで冷却す
る。38℃から40℃の温度で混合物2.02gを適当な2mlプラ
スチック型に充填する。坐薬を室温まで冷却する。
例Ｇ ペッサリー mg/ペッサリー 活性成分（63μｍ） 250 無水ブドウ糖 380 ポテトデンプン 363 ステアリン酸マグネシウム 7 1000 上記成分を直接混合し、得られた混合物の直接圧縮に
よりペッサリーをつくる。
抗ウイルス活性 Averett,D.R.,Journal of Virological Methods;2
3,1989,263〜276頁に記載の方法に従い、化合物をMT4細
胞における抗HIV活性について試験する。活性はIC50値
としてμＭで表示する。
抗HBV活性の測定は、Tuttleman,PughおよびSummer
（J.Virology,58:17〜25,1986）により記述された方法
で化合物が容器内でアヒルHBVの複製を防止する能力を
試験することにより行なう。アヒルの肝細胞を培養中に
置き、アヒルHBVで感染させる。感染の３日後に、感染
細胞を種々な濃度の試験化合物に更に８日間暴露する。
この暴露後、感染細胞および化合物の各培養からDNAを
抽出し、ウイルス性DNAの量を特異的に定量し、試験化
合物を欠く同様な培養から得た量と比較する。
毒性データ 未感染哺乳動物細胞の発育抑制の測定 D98細胞（ヒト）およびＬ細胞（ネズミ）の発育を抑
制する候補化合物の可能性は標準数の細胞を化合物の種
々な希釈液に３日間暴露後の細胞数を決定することによ
り測定される（Rideout,J.L.,Krenitsky,T.A.,Koszalk
a,G.W.,Cohn,N.K.,Chao,E.Y.Elion,G.B.,Latter,W.S.,
およびWilliams,R.B.（1982）J.Med.Chem.25:1040〜104
4）。次に細胞数を化合物欠如下で得た数と比較する。
細胞数の計算は単層のトリプシン処理後に直接粒子を数
えるか、または細胞に起こる生体染色の量を分光光度計
で測定することにより行なわれる。両方法により同程度
の結果が得られる。
データ分析 抑制値の50％を生ずる化合物濃度（IC50）は化合物濃
度の対数対抑制値のパーセントのグラフから直接内挿法
により、あるいは同じアルゴリズムに従いデータを分析
するコンピュータープログラムから計算される。これら
の計算には20％から80％の抑制の範囲内のデータを使用
する。化合物をD98細胞で試験したところ、100μＭより
大きいIC50値を有することが分かった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 473/16 C07D 473/18 C07D 473/24 A61K 31/52 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： 式中、R1は を表わし、R2は C4〜８シクロアルケニルオキシ； C4〜８シクロアルケニルチオ； １つ以上のアミノ基またはアルキルアミノ基で置換され
    ていてもよいC1〜８分枝鎖または直鎖アルキル， C3〜８シクロアルケニル， C1〜６ヒドロキシアルキル、および C3〜８シクロアルキルで置換されたC1〜６アルキル からなる群から選択されるいずれか１つによってモノ置
    換されたアミノ基；または １つ以上のアミノ基，アルキルアミノ基またはC1〜６ア
    ルコキシ基で置換されていてもよいC1〜８分枝鎖または
    直鎖アルキル， C4〜８シクロアルケニル， C1〜６ヒドロキシアルキル，および C3〜８シクロアルキルで置換されたC1〜６アルキル からなる群から選択されるいずれか１つの置換基、並び
    に C1〜６アルキル， C1〜６ヒドロキシアルキル， C1〜６アルキルまたはアリールで置換されていてもよい
    C3〜８シクロアルキル， アリールまたはアラルキルであって、アリールはC1〜４
    アルキル，ヒドロキシまたはハロゲンで置換されていて
    もよい，および モノ−またはジ−アルキルまたはアルコキシ基で置換さ
    れていてもよいアリル からなる群から選択されるいずれか１つの置換基 によって二置換されたアミノ基を表わし、 R3は水素，アミノ,C1〜６アルキル、またはC1〜６アル
    キルで置換されていてもよいチオを表わし、 ただしR1がＡでR3は水素またはC1〜６アルキルであると
    きは、R2はC3〜８シクロアルキルおよび分枝鎖または直
    鎖C1〜６アルキルにより二置換されたアミノ基でなく、 R3が水素、アミノまたはC1〜６アルキルでR2はその１つ
    の置換基がC3〜７シクロアルキル基である二置換アミン
    であるときは、その二置換アミンのもう１つの置換基は
    C1〜６アルキルおよびC1〜６ヒドロキシアルキル基のい
    ずれでもなく、 R1がＡでR3は水素であるときは、R2はC1〜４アルキルで
    モノ置換されたアミノ基でも、２つのC1〜４アルキル基
    またはC1〜４アルキル基およびアリール基で二置換され
    たアミノ基でもない ことを条件とする、 を有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩、エス
    テル、またはそのエステルの塩。
  2. 【請求項２】R1はＡである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】ヒドロキシメチル基はプリンに対してcis
    である、請求項１または請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】（±）−cis−４−（２−アミノ−６−
    （２−シクロヘキセン−１−イルチオ）−9H−プリン−
    ９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール、 （±）−cis−４−（２−アミノ−６−（２−シクロペ
    ンテン−１−イルアミノ）−9H−プリン−９−イル）−
    ２−シクロペンテン−１−メタノール、 （±）−cis−４−（２−アミノ−６−（（８−アミノ
    オクチル）アミノ）−9H−プリン−９−イル）−２−シ
    クロペンテン−１−メタノール、 （±）−cis−４−（２−アミノ−６−（（シクロプロ
    ピルメチル）アミノ）−9H−プリン−９−イル）−２−
    シクロペンテン−１−メタノール から選ばれる化合物。
  5. 【請求項５】請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物あ
    るいはその製薬上容認しうる塩、エステル、またはその
    エステルの塩の製造法において、式（II）： 式中、R1は請求項１に定義された通りであり、ＺはR2基
    に対する前駆基を表わす脱離基またはチオ基である化合
    物を、 Ｚが脱離基の場合は、式（II）の化合物にアルカリ金属
    またはアルカリ金属水酸化物存在下でアルコールを作用
    させてR2に置換させる、または式（II）の化合物にアミ
    ンまたはアミン塩酸塩を作用させてR2に置換させる、 もしくはＺがチオ基の場合は、式（II）の化合物にハロ
    ゲン化物またはハロを作用させてＺを置換チオ基として
    のR2に変換する、 ことからなる上記方法。
  6. 【請求項６】請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物あ
    るいはその製薬上容認しうる塩、エステル、またはその
    エステルの塩の製造法において、式（III）： 式中、R1およびR2は請求項１に定義された通りである、 を有する化合物にギ酸または反応性ギ酸誘導体、オルト
    ギ酸トリエチルまたは酢酸ジエトキシメチルを作用させ
    て、イミダゾール環を形成させることからなる上記方
    法。
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