KR100282584B1 - 뉴클레오시드 치료제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 카르보시클릭 고리에 적절한 당(sugar) 잔기를 지닌 임의의 퓨린 뉴클레오시드 유사체, 이의 염, 에스테르 및 약학적 허용 유도체에 관한 것이며, 이들의 제조 공정, 이를 함유하는 약학 조성물 및 상기 화합물을 치료용도, 특히 임의의 감염증의 치료 및 예방에 사용하는 것에 관한 것이다.

Description

뉴클레오시드 치료제
본 발명은 당 잔기대신 카르보시클릭 고리를 함유한 퓨린 뉴클레오시드 유사체 및 이의 약학적 허용 유도체에 관한 것이며, 또한 이들을 치료 요법 특히, 특정 바이러스 감염증의 치료에 사용하는 것에 관한 것이다.
B 형 간염 바이러스(HBV)는 인간에 감염되는 바이러스를 함유하는 작은 DNA이다. 이는 헤파드나바이러스(hepadnavirus)로 공지되어 있는 바이러스와 밀접한 관계가 있는 부류의 일원으로, 이들은 각각 마못류(woodchuck) 및 오리와 같은 포유류 또는 조류에 선택적으로 감염된다.
세계적으로, HBV는 주로 발병하는 바이러스성 병원균이다. HBV는 아시아 지역에서 가장 자주 발생하고, 사하라 아래의 아프리카에서 빈발하고 있다. 상기 바이러스는 병인학적으로 원발성 간세포암과 관련이 있고, 전세계 간암의 80%를 유발하는 것으로 추산된다. 미국에서 만명 이상이 매년 HBV 질병으로 병원에 입원하고, 돌발성 질병으로 평균 250 명이 사망한다.
미국은 최근에 대략 500,000 내지 100만명의 감염 보균자 집단을 갖고 있다. 만성 활성 간염이 보균자의 25% 이상에서 발병하고, 종종 경변증으로 진행된다. 미국에서 대략 5,000 명이 매년 HBV와 관련된 경변증으로 사망하고, 1,000 명 정도가 HBV와 관련된 간암으로 사망한다. 심지어 세계적으로 HBV 백신이 적절한 경우에도 유효한 항-HBV 화합물의 요구는 계속될 것이다. 대략 세계적으로 220 만명의 잠복기가 긴 감염된 보균자들은 예방 접종의 헤택을 받지 못하고, 여전히 HBV에 의해 유발되는 간 질병에 걸릴 위험이 높다. 이러한 보균자 집단은 IV 약물 남용자 및 동성 연애자와 같은 위험이 높은 집단 또는 풍토병 지역에서 질병을 유발하는, 감수성있는 개체의 감염원 역할을 한다. 민감한 개개인에 대한 영구적인 감염원이 된다. 따라서, 만성 감염을 통제하고 간세포 암의 진행을 감소시키는 효과적인 항 바이러스제에 대한 지대한 요구가 있다.
HBV 감염의 임상적 증상은 두통, 발열, 불안증, 메스꺼움, 구토증, 식욕 감퇴 및 복통 등이다. 바이러스의 복제는 통상적으로 인체에서 몇주 또는 몇달동안 지속되는 회복 주기를 가진 면역 반응에 의해 통제되지만, 감염은 전술한 바와 같은 보다 영구적인 만성 간 질병을 더 심하게 유발할 수 있다. 문헌 ["Viral Infections of Humans" 제 2 판, 에반스, 에이. 에스. 편집(1982) 플리넘 출판사, 뉴욕] 12 장에 바이러스성 간염 감염증의 병인학이 상세히 기술되어 있다.
DNA 바이러스 중에서, 헤르페스(herpes) 군은 사람에게 다수의 통상적인 바이러스성 질병을 유발한다. 상기 군으로는 거대 세포 바이러스(CMV), 엡스타인-바르 바이러스(EBV), 바리셀라 조스터 바이러스(VZV), 헤르페스 단순 포진 바이러스(HSV) 및 인간 헤르페스 바이러스 6(HHV6)를 들 수 있다.
그밖의 헤르페스 바이러스와의 공통점은 CMV 감염이 바이러스 및 숙주의 장기간의 결합을 유도하므로, 1 차 감염후 바이러스는 수년간 잔존할 수 있다. 임상 효과의 범위는 성장 실패를 통한 사망 및 일반적인 질병 (소두증, 간비종대, 황달, 정신박약), 가슴 및 귀의 감염에 대한 민감성으로부터 어떤 명백한 질병 효과가 없는 경우 까지이다. AIDS 환자의 CMV 감염은 성인 인구에 대한 40 내지 80%의 질병률의 주된 원인이고, 이것은 잠재형으로 존재하며 면역이 손상된 환자에서 재활성화될 수 있다.
EBV는 감염성 단핵 세포증을 유발하며, 또한 비인두암. 면역 아세포 림프종, 부르키트 림프종 및 모발 백반증의 원인 물질로서 제안되었다.
VZV는 수두 및 대상 포진을 유발한다. 수두는 면역없이 숙주에 발생하는 원발성 질병이다. 어린 아이에 있어서, 수두는 통상적으로 소수포 발진 및 발열의 특징으로 하는 가벼운 질병이다. 대상 포진은 과거에 바리셀라에 감염되었던 성인에게 발생하는 회귀성 형태의 질병이다. 대상 포진의 임상적 증상으로는 신경통, 및 피부에 국한되는 분포된 소수포 피부 발진을 들 수 있다. 염증의 확산에 의해 마비 또는 경련이 유발되고, 뇌막이 감염되는 경우에는 혼수가 일어날 수 있다. 면역 결핍증 환자에 있어서, VZV는 심지어는 치명적인 질병을 유발하는 심한 전염병일 수 있다.
HSV1 및 HSV2는 인간의 가장 일반적인 감염성 물질에 속한다. 이들 바이러스는 대부분의 숙주의 신경 세포에 존재할 수 있다. 일단 감염되면, 개체들은 신체적, 정신적 고통을 겪을 수 있는 감염의 회귀성 임상 증상의 위험에 처하게 된다. HSV 감염증은 종종 피부, 구강 및/또는 생식기의 광범위한 병변을 특징으로 한다. 원발성 감염증은 이들이 과거에 상기 바이러스에 노출된 개체들의 감염증보다 더 심한 경향이 있지만, 무증상일 수도 있다. HSV에 의한 안구 감염증은 각막염 또는 백내장을 유발할 수 있다. 신생아 및 면역이 손상된 환자가 감염되거나 또는 중추 신경계로 감염된 환자는 치명적이다. HHV6은 발열, 및 발열 후 발진을 특징으로 하는 어린이의 소아 장미진(돌발성 발진)의 원인 물질이다. 또한, HHV6은 면역이 손상된 환자에서 발열 및/또는 발진 및 폐렴 또는 간염의 징후와 관련이 있다.
2'-데옥시구아노신(2'-CDG)[즉, (IR*,3S*,4R*)-2-아미노-1,9-디히드로-9-[3-히드록시-4-(히드록시메틸)시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온]의 카르보시클릭 유사체가 몇가지 바이러스에 대하여 활성이 있다고 보고된 바 있다. 즉, 문헌[Proc. Nat1. Acad. Sci. USA 1989, 86 권, 페이지 8541-8544]에 2'-CDG 가 B 형 간염 바이러스 복제를 억제한다고 기재되어 있다. 문헌[J. Med. Chem(1987) 30, 페이지 746-749] 및 문헌[Biochemical Pharmacology(1990) 40 권, 제 7 호, 페이지 1515-1522]에는 2'-CDG, 특히 (+)-에난티오머가 제 1 형 단순 헤르페스 바이러스(HSV-1)에 대하여 활성이 있다고 기재되어 있다. 더우기, 2'-CDG 및 이들의 일반적인 유사체는 이하 특허 공보에 다수의 기타 화합물과 함께 개시되어 있다 : 미합중국 특허 제 4,543,255 호(HSV1 및 HSV2에 관한 것임), PCT90/06671 (B 형 간염에 관한 것임), 유럽 특허 제219,838호, PCT91/13549[거대 세포 바이러스(CMV)에 관한 것임]. 2'-CDG 및 이의 제조에 관한 기타 간행물은 문헌[J. Med. Chem.(1984) 27, 페이지 1416-1421] 및 문헌[J. Chem. Soc.Chem. Commun. (1987) 페이지 1083-1084]이다.
하기에 나타낸 바와 같은 2'-CDG의 임의의 유사체가 임의의 바이러스 감염증의 치료 및 예방에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 제1 측면에 따라, 하기 일반식(I)로 표시되는 신규 화합물 또는 이의 약학적 허용 유도체가 제공된다 :
상기 식에서, R1은
수소 ;
C3-8알케닐옥시 ; C3-8시클로알콕시(예. 시클로펜톡시) ; C4-8시클로알케닐옥시(예. 시클로펜텐-3-일옥시) ; 아릴이 하나 이상의 C1-4알킬, 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, 아미노 또는 니트로에 의해 치환된 아릴옥시(예. 페녹시) 또는 아릴알콕시(예. 벤질옥시) ;
C3-6알케닐티오(예. 알릴티오) ; C3-6시클로알킬티오 ; C4-8시클로알케닐티오 ; 아릴이 하나 이상의 C1-4알킬, 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, 아미노 또는 니트로에 의해 치환될 수 있는 아릴티오(예. 페닐티오) 또는 아릴알킬티오(예. 벤질티오) ;
아미노기, -NR2R3(여기서, R2및 R3는 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 ; C1-8알킬 ; C1-6알콕시 ; C1-6히드록시알킬(예. 히드록시에틸) ; C1-6알콕시알킬(예. 메톡시에틸) ; 시클로알킬이 하나 이상의 C1-6알킬 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있는 C3-7시클로알킬(예. 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸) ; 아릴이 하나 이상의 C1-4알킬, 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, 아미노 또는 니트로에 의해 치환될 수 있는 아릴(예. 페닐) 또는 아르알킬(예. 벤질) : 및 C3-6알케닐(예, 알릴) 중에서 각각 선택되거나, 또는 R2및 R3가 함께 4 내지 8 원 고리(예, 아제티디닐 또는 피롤리디닐)를 형성하는데, 단 R2및 R3은 둘다 수소이거나 또는 둘다 C1-8알킬일 수는 없음) ;
4-모르폴리닐,1-피페라지닐 또는 1-피롤릴이다.
본 발명은 퓨린의 호변 이성질체, 단독 및 제시되지 않은 거울상 에난티오머와의 혼합물을 포함하는 일반식(I)으로 표시되는 특정 에난티오머를 포함한다. 일반식(I)으로 표시되는 에난티오머, 즉 "적절한" 에난티오머가 바람직하고, 보다 바람직한 적절한 에난티오머는 일반적으로 상응하는 에난티오머가 혼합물의 총중량을 기준으로 10 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하, 보다 바람직하게는 2 중량% 이하, 가장 바람직하게는 1 중량% 이하 혼합될 정도로 거의 없는 것이다.
그러나, 실시예 11 내지 17 및 실시예 34에서는 반대 에난티오머 제조 방법을 개시하였다.
본원은 알킬 부분의 제조를 참고로 인용하였고, 이는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 들 수 있다.
더우기, C3-7시클로알킬로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 들 수 있다.
R1이 C3-7시클로알킬아미노인 것이 바람직하고, 가장 바람직한 것은 시클로프로필이다.
특히, 일반식(I)의 화합물의 바람직한 예로서 2'-CDG에 비해 독성이 적은 하기 화합물 및 이의 약학적 허용염을 들 수 있다 :
a) (+)-(1S,2R,4R)-4-(2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일) -2-(히드록시메틸)-1-시클로펜탄올,
b) (+)-(1S,2R,4S)-4-(2-아미노-6-(시클로프로필메틸아미노) -9H-퓨린-9-일)-2-(히드록시메틸)-1-시클로펜탄올,
c) (+)-(1S,2R,4R)-4-(2-아미노-6-(1-피롤리디닐)-9H-퓨린-9-일)-2-(히드록시메틸)-1-시클로펜탄올,
d) (+)-(1S,2R,4R)-4-[6-(알릴티오)-2-아미노-9H-퓨린-9-일]-2-(히드록시메틸)-1-시클로펜탄올,
e) (+)-(1S,2R,4R)-4-(2-아미노-6-(시클로펜틸옥시)-9H-퓨린-9-일) -2-(히드록시메틸)-1-시클로펜탄올,
f) (+) -(1S,2R,4R) -4-(2-아미노-6-(1-아제티디닐)-9H-퓨린-9-일) -2-(히드록시메틸) -1-시클로펜탄올.
본원에서는 상기 일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적 허용 유도체를 본 발명에 의한 화합물로서 언급한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 특히 헤파드나바이러스 감염증 및 헤르페스 바이러스 감염증과 같은 바이러스 감염증의 치료 및 예방용 의약 요법에 사용하기 위하여 본 발명의 화합물을 제공한다. 초기 결과들은 본 발명의 화합물이 EBV, VZV, HSVI, HSVII 및 HHV6과 같은 기타 헤르페스 바이러스에 대해 활성이 있을 수 있음을 암시하였으나, 본 발명의 화합물은 B 형 간염 바이러스(HBV) 및 거대 세포 바이러스 감염증에 대하여 활성이 있는 것으로 나타났다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 기타 바이러스성 질병은 이하에서 설명하였다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 a) 및 b)를 제공한다 :
a) 치료적 유효량의 본 발명의 화합물로 환자를 치료하는 것을 포함하는 헤르페스 바이러스 감염증(예, CMV) 또는 헤파드나 바이러스 감염증(예. B 형 간염)의 치료 또는 예방 방법.
b) 임의의 상술한 감염증 또는 질병의 치료 또는 예방용 의약품의 제조에서 본 발명에 따른 화합물의 용도.
"약학적 허용 유도체"란 본 발명에 따른 화합물의 임의의 약학적 또는 약리학적 허용염, 에스테르 또는 상기 에스테르의 염, 또는 수용체에 투여시 본 발명의 화합물, 또는 항바이러스 활성 대사체 또는 이의 잔류물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 화합물을 의미한다.
본 발명 화합물의 바람직한 에스테르로는 에스테르군의 비-카르보닐부가 직쇄 또는 측쇄 알킬(예. n-프로필, t-부틸, n-부틸), 알콕시알킬(예. 메톡시메틸), 아르알킬(예. 벤질), 아릴옥시알킬(예. 폐녹시메틸), 및 아릴(예. 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 또는 아미노)에서 선택된 카르복실산 에스테르 ; 알킬설포닐 또는 아르알킬설포닐(예. 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; 아미노산 에스테르(예. L-발릴 또는 L-이소류실) ; 및 모노-, 디-, 또는 트리포스페이트 에스테르를 들 수 있다. 포스페이트 에스테르는 예컨대, C1-20알콜 또는 이의 반응성 유도체, 또는 2,3-디(C6-24)아실 글리세롤에 의해 에스테르화될 수 있다.
상술한 에스테르에 대하여 특별한 언급이 없는 한, 임의의 알킬부는 탄소 원자수를 1 내지 18 개, 특히 펜타노에이트와 같이 탄소 원자를 3 내지 6 개 함유하는 것이 바람직하다. 상기 에스테르에 존재하는 임의의 아릴부는 페닐기를 함유하는 것이 바람직하다.
또한 임의의 상기 화합물에 대하여 언급된 내용은 이의 약학적 허용염에 대하여 언급된 내용을 포함한다.
약학적 허용염으로는 유기 카르복실산(예, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 이세티온산, 락토비온산, p-아미노벤조산 및 숙신산) ; 유기 설폰산(예. 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산) ; 및 무기산(예. 염산, 황산, 인산 및 설팜산)의 염을 들 수 있다.
상기 본 발명 학합물 및 이들의 약학적 허용 유도체는 상술한 감염증 또는 증상을 치료하기 위한 기타 치료제와 배합하여 사용할 수 있다. 상기 치료제의 예로는 어시클릭 뉴클레오시드(예, 아실클로버)와 같은 바이러스 감염증 또는 관련 증상의 치료에 유효한 약제, 티모신과 같은 면역 조절제, 2-아세틸피리딘 5-[(2-클로로아닐리노)티오카르보닐)티오카르보노히드라존과 같은 리보뉴클레오티드 환원 효소 억제제, 인터페론류(예 , q-인터페론) , 1-β-D-아라비노푸라노실-5-(1-프로피닐)우라실, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘, 리바비린 및 포스포노포름산을 들 수 있다. 상기 배합제의 성분 화합물들을 동시에 투여하거나, 별도로 또는 배합 제제로, 또는 다른 시간에(예를들어, 배합 효과가 얻어지도록 순차적으로) 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본원에서 활성 성분으로 언급되며, 경구. 직장, 비내, 국소(경피, 구강 및 설하로 투여하는 것 포함), 질내, 및 비경구 투여(피하, 근육내, 정맥내 및 피내 투여 포함)를 비롯한 임의의 적절한 경로로 치료하기 위하여 투여할 수 있다. 바람직한 경로는 환자의 상태 및 연령, 감염의 성질 및 선택된 활성 성분에 따라 달라진다.
전술한 조건을 지닌 각각의 경우에 일반적인 적절한 투여량은 1 일당 수용체(예. 인간)의 체중 1 kg 당 0.01 내지 250 mg이고, 바람직하게는 0.1 내지 100mg/kg(체중)/(일)이고, 가장 바람직하게는 1.0 내지 20 mg/kg(체중)/(일)이다. (특별한 언급이 없는 한, 활성 성분의 모든 중량은 일반식(I)의 모화합물로서 계산한 것이며 ; 이의 염 또는 에스테르의 경우 중량은 비례적으로 증가한다.) 바람직한 투여량은 하루를 적절한 간격으로 나누어 2,3,4,5,6 또는 그 이상의 분할 투여량으로 투여하는 것이다. 이들 분할 투여량은 단위 투여 형태, 예컨대, 단위 투여 형태당 활성 성분 10 내지 1,000 mg, 바람직하게는 20 내지 500 mg, 가장 바람직하게는 100 내지 400 mg을 함유하는 형태로 투여할 수 있다.
이상적으로, 활성 성분은 활성 화합물의 혈장 최고 농도에 도달하도록 약 0.025 내지 약 100 μM, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 70 μM. 가장 바람직하게는 약 0.25 내지 약 50 μM으로 투여해야 한다. 이는 예컨대 활성 성분의 0.1 내지 5% 용액을 정맥내 주사에 의해 달성할 수 있고, 선택적으로 염수, 또는 활성 성분 약 0.1 내지 약 250 mg/kg을 함유한 환약으로 투여할 수 있다. 활성 성분 약 0.01 내지 약5.0 mg/kg/시의 연속적 주입에 의해, 또는 활성 성분 약 0.4 내지 약 15 mg/kg을 함유하는 간헐적 주입에 의해 목적하는 혈중 농도가 유지될 수 있다.
활성 성분을 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 이를 약학 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명의 제제는 상기 정의한 바와 같은 1종 이상의 활성 성분과 함께 1종 이상의 이들의 약학적 허용 담체 및 임의의 기타 치료제를 함유한다. 담체는 각각은 제제의 기타 성분과 상용성이 있다는 의미에서 "허용가능"해야 하고 환자에 해를 주어서는 안된다. 제제는 경구 투여, 직장 투여, 비강 투여, 국소 투여(경피투여, 협측 투여 및 설하 투여 포함), 질 투여 또는 비경구 투여(피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 및 피내 투여 포함)에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 단위 투여 형태로 간편하게 제공되고 당분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 방법은 1종 이상의 보조 성분으로 이루어진 담체를 활성 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분과 액상 담체 또는 미세하게 분할된 고형 담체 또는 둘다를 균일하게 결합시켜 제조한 다음 필요에 따라 제품으로 성형한다.
경피 투여에 적합한 조성물은 수용체의 표피에 밀착된 상태를 장기간 유지하기에 적합한 분리성 패취로서 제공될 수 있다. 이러한 패취는 1) 선택적인 완충 수용액중에, 또는 2) 접착제에 용해되거나 분산된, 또는 3) 중합체 중에 분산된 활성 화합물을 적절히 함유한다. 활성 화합물의 적절한 농도는 약 1% 내지 25%이고, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 하나의 특정한 가능성으로서, 문헌[Pharmaceutical Research,3(6), 318(1986)]에 기재되어 있는 전기 이동법(electrotransport) 또는 이온토포레시스에 의해 활성 화합물을 패취로부터 전달시킬 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제제는 규정량의 활성 성분을 함유한 캡슐, 교갑(cachet) 또는 정제와 같은 개별 단위로 ; 분말 또는 과립으로 ;수성 또는 비-수성 액체의 용액 또는 현탁액으로 ; 또는 유-중-수 액체 에멀젼 또는 수-중-유 액체 에멀젼으로 존재할 수 있다. 또한, 활성 성분은 알약, 연약(electuary) 또는 파스타(paste)로 제공될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분을 지니며, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립 같은 자유-유동 형태의 활성 성분에 결합제(예, 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예. 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 포비돈, 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈), 표면 활성제 또는 분산제를 선택적으로 혼합하여 적절한 기계에서 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말화 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제를 선택적으로 피복하거나 새김눈을 그을 수 있고, 활성 성분이 사용시에 서서히 또는 제어 방출 되도록, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈를 목적하는 방출 양상을 제공하도록 비율을 달리하면서 제제화할 수 있다. 정제에 선택적으로 장용 코팅을 제공하여 위가 아닌 장의 일부에서 방출되도록 할 수 있다.
구강으로 국소 투여하기 적합한 제제로는, 통상적으로 당류와 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 함유한 마름모형 정제(lozenge); 젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 기제, 또는 당 및 아카시아 중에 활성 성분을 함유한 트로키(pastille) ; 적합한 액상 담체 중에 활성 성분을 함유하는 함수제를 들 수 있다.
직장 투여용 제제는 예컨대 코코아 버터 또는 살리실산염을 함유하는 적절한 기제를 지닌 좌약으로 제공될 수 있다.
질 투여용으로 적합한 제제는 활성 성분외에 당분야에 공지된 것과 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 파스타, 발포제 또는 분무 제제 형태로 제공될 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 제제로는 산화 방지제, 완충제, 정균제 및 수용체의 혈액과 등장인 제제로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 등장 멸균 주사액 ; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 들 수 있다. 제제는 예컨대, 앰플 및 바이알 같은 용기에 밀봉된 단위 투여 또는 다중 투여 형태일 수 있고, 사용하기 바로 직전에 멸균 액상 담체(예, 주사용수)를 넣기만 하면되는 냉동 건조(동결 건조)된 상태로 보관할 수도 있다. 용시 주사 용액 및 현탁액은 전술한 바와 같은 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조할 수 있다.
바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분의 상술한 바와 같이 일일 복용량 또는 단위 용량, 일일 분할 용량, 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
본 발명의 제제에 당해 제제 유형에 따라 당분야에서 통상적인 기타 성분을 첨가하는 것, 예컨대, 경구 투여에 적합한 제제에 감미료, 증점제 및 방향제 등을 추가로 첨가할 수 있다.
본 발명은 상기 일반식(I)의 화합물 및 이의 유도체 단독 화합물 또는 이에 상응하는 에난티오머와의 혼합물을 제조하기 위한 하기 방법을 포함한다. 본 발명에 따른 방법은 하기 일반식(Ia)의 단독 화합물 또는 이의 에난티오머와의 혼합물을 처리하는 것을 포함한다(여기서, Z는 상기 R1기에 대한 전구체기를 나타내며, R1은 일반식 (I)에서 정의한 바와 같음) :
일반식(Ia)에서 일반식(I)로의 전환은 통상의 방법, 예컨대, Z 가 이탈기(예. 클로로기 같은 할로기)인 일반식(Ia)의 화합물을 적절한 아민(예. 메틸아민 또는 디메틸아민) 또는 적절한 알콕시드(예. 메톡시화 나트륨 또는 n-부톡시화 칼륨) 또는 적당한 알킬설피드(예. 나트륨 메틸머캅타이드) 혹은 황화수소나트륨 또는 티오우레아로 처리하여 6-티오퓨린(R1=머캅토)을 수득한 다음, 1 당량의 염기(예. 수산화 나트륨 또는 t-부톡시화 칼륨)의 존재하에서 적절한 알킬화제(예, n-프로필 요오다이드, 알릴 클로라이드 및 디메틸 설페이트)로 알킬화하여 일반식 (I)에 상응하는 알킬티오 화합물을 수득한다.
상기 방법에서 출발 물질로서 사용된 일반식(Ia)의 화합물은 하기 일반식 (II)의 단독 화합물 또는 이의 에난티오머와의 혼합물[여기서, Z는 일반식(Ia)에서 정의한 바와 같고, R4및 R5는 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 포르밀, 또는 C2-6알카노일 (예. 아세딜 또는 이소부티릴) 또는 C1-6알콕시카르보닐(예. t-부톡시카르보닐)과 같은 아미노 보호기일 수 있음]을 포름산의 반응성 유도체(예. 트리에틸오르쏘포르메이트 또는 디에톡시메틸 아세데이트)의 반응에 의해 또는 선택적으로 디메틸아세트아미드 혹은 디메틸포름아미드와 같은 공용매와의 반응에 의해 제조할 수 있다 :
R5가 수소 또는 포르밀이 아닌 경우에, 포름산의 반응성 유도체로 처리하기전에 묽은 수성 무기산으로 전처리함으로써 탈보호시키는 것이 바람직하다. 수득한 일반식(II)의 무기산염이 수소인 R4및 R5를 지닌 경우에 포름산 유도체(예. 트리에틸 오르쏘포르메이트), 바람직하게는 25℃에서 수시간 동안 처리함으로써 직접 일반식(Ia)의 화합물로 효과적으로 전환된다. 기타 일반식(II)의 화합물을 포름산 유도체와 반응시키는 경우에, 상기 반응은 바람직하게는 25℃에서 1 보다 약간 큰 당량의 강무수산, 예컨대, 화합물(II) 1당량당 1.1 당량의 에탄설폰산, 또는 화합물(II) 1당량당 4 당량의 진한 염산 수용액을 첨가하여 반응을 용이하게 할 수 있다. 그 결과 수득한 생성물을 묽은 수성산(예, 1 N 염산)으로 25℃에서 몇시간 동안 처리하여 예컨대, 히드록시기와 트리에틸오르쏘포르메이트와의 반응에 의해 형성된 유도체를 분리시킬 수 있다.
상기 공정에서 출발 물질로서 사용한 일반식(II)의 화합물은 1991 년 6 월 26일자 출원된 유럽 특허 제434450호에 기재된 바대로 하기 일반식(IIIa)의 단독 화합물 또는 이의 에난티오머와의 혼합물을 적절히 치환된 피리미딘(예. 2,5-디아미노-4,6-디클로로피리미딘) 또는 바람직하게는 이들의 유도체[예. N-(4,6-디클로로-5-포름아미도-2-피리미디닐)이소부티라미드]와 반응시켜 제조할 수 있으며, 상기 반응은 80 내지 120℃, 예컨대 1 내지 2 당량의 염기(예. 트리에틸아민 또는 탄산칼륨)와 n-부탄올 또는 t-부탄올중의 환류 온도에서 1 내지 3 시간 동안 수행하는 것이 바람직하다 :
상술한 바와 같이 출발 물질로서 사용된 일반식(IIIa)의 화합물 단독 또는 이들의 에난티오머와의 혼합물은 예컨대, 당분야에서 공지된 방법에 의해 보호된 일반식(IIIb)의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다(티. 더블유. 그린, "Protective Groups in Organic Synthesis", 윌리, 뉴욕, 1981, 페이지 218-287 ; 제이. 에프. 더블유. 맥오미에, "Protective Groups in Organic Chemistry," 플레넘 출판사, 뉴욕,1973, 페이지 43-93).
R6이 t-부톡시카르보닐(BOC)인 경우에, 당분야에 공지된 바와 같은 pKa＜3의 산과 반응시킴으로써 탈보호시키는 것이 가장 바람직하며 이를 하기에 예시하였다. 일반식(IIIa)의 아미노 디올 역시 그것의 염 형태로 수득되며, 이는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 반응에 사용하기 적합하다. 아미노 디올(IIIa)의 유리 염기는 예컨대, 이하 예시한 바와 같은 수산화물 형태로 3급 암모늄형의 음이온 교환 수지와 상기 염을 접촉시킴으로써 수득된다.
상술한 바와 같이 출발 물질로서 사용된 일반식(IIIb)의 화합물은 예컨대, 당분야에 공지된 바와 같은 플루오르 이온과의 반응에 의해 보호된 일반식(IVa)의 화합물을 탈실릴화함으로써 제조하였고, 이를 하기에 예시하였다(티. 더블유. 그린, "Protective Groups in Organic Synthesis", 윌리 뉴욕,l981, 페이지 218-287 ; 제이. 에프. 더블유. 맥오미에, "Protective Groups in Organic Chemistry", 플레넘 출판사, 뉴욕, 1973, 페이지 43-93 ; 더블유. 티. 마르키에위츠, Tetrahedron Letters 1980, 2l, 4523-4524 : 더블유. 티. 마르키에위츠 및 엠. 위에위오르스키, Nucleic Acids Research Special Publication 제 4 권, 3185-3188 ; 더블유. 티. 마르키에위츠, J.Chem. Research (S) 1979,24-25 ; 씨. 에이취. 엠. 버드갈, 피. 엘. 잔세, 제이. 에프. 엠. 드로이지, 쥐. 비네만 앤드 제이. 에이취. 반붐, Recueil 1981,100,200-204 ;씨. 기오엘리, 엠. 키아트코우스키, 비. 오베르그 앤드 제이. 비. 카토파드하이야, Tetrahedron Letters 1981, 22, 1741-1744) :
거의 2 당량 이하의 플루오로화 이온이 탈보호를 수행하는데 충분하다는 것은 선행 기술의 관점에서 볼 때 놀라운 사실이다. 본 발명의 경우에, 대략 1 당량의 플루오르화 테트라에틸암모늄 플루오르화물이 층분하다고 밝혀졌다.
상술한 바와 같이 출발 물질로서 사용한 식(IVa)의 화합물은 예를 들면, 먼저 식(IVb)의 화합물의 티오탄산염을 제조하기 위하여 식(IVc)의 화합물을 티오탄산화한 다음 당분야에 공지된 바와 같은, 예를 들면 수소화 트리부틸틴으로 식(IVb)의 티오 탄산염을 환원시킴으로써 제조할 수 있으며[엠. 제이.로빈스 앤드 제이. 에스. 윌슨, J. Am. Chem. Soc.1981,103, 932-933 ; 엠. 제이.로빈스, 제이. 에스. 월슨 및 에프. 한스케, J. Am. Chem. Soc.1985, 105, 4059-4065 ; 더블유. 하트위그, Tetrahedron 1983, 39, 2609-2645 및 본 명세서의 참조 문헌;디. 에이취. 알. 바르톤, 디. 크리크, 에이. 뢰버딩 및 에스. 지. 자드, Tetrahedron 1986,42, 2329-2338 ; 디. 에이취. 알. 바르톤 앤드 에스. 더블유. 맥콤비, J. Chem. Soc., 퍼킨 1 1975, 1574-1585 ; 디. 에이취. 알. 바르톤, 더블유. 비. 마더월 및 에이. 스탠지, Synthesis 1981, 743-745 ; 엔. 카타기리, 엠. 노뮤라, 엠. 무토 및 씨. 카네코, Chem. Pharm. Bull. 1991,39, 1682-1688)], 이를 하기에 예시하였다.
상술한 바와 같이 출발 물질로서 사용된 식(IVc)의 화합물은 예컨대, 당분야에서 공지된 바와 같이 일반식(V)의 화합물과 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산의 반응에 의해 제조할 수 있으며 (더블유. 티. 마르키에위츠, 엔. 에스. 파디우코바, 지. 사메크, 제이. 스마트, Collection Czechoslov. Chem. Commun. 1980, 45, 1860-1865 ; 더블유. 티. 마르키에위츠, Tetrahedron Letters 1980, 21, 4523-4524 ; 더블유. 티. 마르키에위츠 앤드 엠. 위에위오로스키, Nucleic Acid Research Special Publication 제 4 권, 3185-3188 ; 더블유. 티. 마르키에위츠, J. Chem. Research (S) 1979, 24-25 ; 씨. 에이취. 엠. 버드갈, 피. 엘. 잔세, 제이. 에프. 엠. 드로이지, 쥐. 비네만 앤드 제이. 에이취. 반붐, Recueil 1981, 100, 200-204 : 씨. 기오엘리, 엠. 키아트코스키, 비. 오베르그 앤드 제이. 비. 카토 파드하이야, Tetrahedron Letters 1981,22, 1741-1744), 하기에 예시하였다 :
R6= 하기에서 정의한 바와 같은 보호기
상술한 바와 같이 출발 물질로서 사용한 일반식(V)의 화합물은 예컨대, 당분야에 공지된 바와 같이 촉매량의 오스뮴 테트라옥사이드 및 N-메틸 모르폴린-N-옥사이드를 사용하여 일반식(VIIa)의 화합물의 시스-디히드록시화 반응(브이. 반리넨, 알. 씨. 겔리 및 디. 와이. 차, Tetrahedron Letters 1976, 1973-1976 ; 엠. 스크뢰더, Chem. Rev. 1980,80, 187-213)에 의해 제조할 수 있다. 시스-히드록시화 반응에 의해 두개의 기하 이성질체인 일반식(VI) 및 (V)의 혼합물을 수득한다. 상기 이성질체의 분리는 크로마토그래피 또는 선택성 결정화와 같은 종래의 방법에 의해 달성될 수 있다. R6이 BOC인 이성질체는 하기에서 예시한 바와 같이 결정화법에 의해 가장 쉽게 분리된다.
상술한 바와 같이 출발 물질로서 사용된 일반식(VIIa)의 화합물은 예컨대, 당분야에서 공지된 방법(티. 더블유. 그린, "Protective Groups in Organic Synthesis", 윌리, 뉴욕, 1981, 페이지 218-287 ; 제이. 에프. 더블유. 맥오미에, "Protective Groups in Organic Chemistry", 플레넘 출판사, 뉴욕,1973, 페이지 43-93)으로 일반식(VIIb)의 화합물을 보호함으로써 제조할 수 있다. R6이 C2-6알카노일(예. 아세틸) 및 C2-6알킬옥시카르보닐(예. t-부톡시 카르보닐, BOC)인 것이 바람직하고, 가장 바람직한 것은 하기에서 예시한 바와 같이 R6이 BOC인 것이다.
분리된 식(VIIb)의 (-)-아미노 알콜 또는 보호된 유도체(VIIa)를 유럽 특허 제 434450 호(미합중국 특허 제 5,087,697 호) 및 본원 실시예에 예시한 바와 같이 분해된 카르복실 뉴클레오시드[예. (1S,4R)-4-(2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올]를 합성하는데 사용할 수 있다. 따라서, 카르복실 뉴클레오시드의 에난티오머는 당분야에 공지된 바와 같이 소정 뉴클레오시드의 퓨린 기제 또는 상응하는 피리미딘을 형성하는 반응을 이용하여 수득할 수 있다.
유럽 특허 제 434450 호(미합중국 특허 제 5,087,697 호)에 개시된 바와 같이 식(VIIb)의 분리된 (-)-아미노 알콜의 형성으로부터 (1S,4R)-4-(2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올의 형성에 이르는 단계가 본원에서 참고 문헌으로 특히 실시예 1 내지 5, 15 내지 19, 26 내지 28을 인용하고 본원에 기재되어 있다(실시예 30 내지 33).
본 발명의 다른 측면은 화합물(VIIb)인 (-)-(1S,4R)-4-아미노-2-시클로펜텐-1-메탄올, 이의 거울상 에난티오머 및 상기 에난티오머들의 혼합물의 제조 방법을 포함한다. 거울상 에난티오머 각각을 통상의 방식으로 사용하여 상응하는 에난티오머 배치의 항 바이러스성 카르복실 뉴클레오시드를 제조할 수 있다(Molec. Pharm. 37, 395-401(1990) 및 J. Med. Chem. 30, 746-749 (1987)에 기재되어 있음). 상기 방법은 (-)-(2S,4R)-4-아미노-2-시클로펜텐-1-카르복실산, 화합물(VIII), 이의 거울상 에난티오머 또는 상기 에난티오머들의 혼합물을 환원시키는 것을 포함한다.
화합물(VIII) 또는 이의 거울상 에난티오머가 염의 형태,(VIIIa) 또는 (VIIIb) 형태인 것이 바람직하다, 또한, 화합물(VIII),(VIIIa) 및 (VIIIb)는 이들의 거울상 에난티오머 및 상응하는 에난티오머의 혼합물을 포함한다. 화합물(VIIIa)의 적절한 염으로는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 또는 칼습염을 들 수 있다. 가장 바람직한 염은 나트륨염[일반식(VIIIa)에서 W=Na]이다. 적절한 염(VIIIb)는 pKa＜2의 공역산(XH) 염이다. 따라서, 적절한 염(VIIIb)는 염산염, 황산염, 이황산염, 브롬화수소산염 또는 유기 설폰산염을 들 수 있다.
또한, 염(VIIIb)이 유기 설폰산염인 것이 바람직하다. 가장 바람직한 것은 유기 설폰산염이 C1-6알킬 설폰산염(예. 메탄설포닐) 또는 아릴 설폰산염(예. 톨루엔 설포닐)인 것이다. 일반식(VIIIb)에서, X가 예를 들어, 각각 메탄설포네이트기 또는 톨루엔설포네이트기인 것이 가장 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기에서 인용한 일반식(VIIIa) 및 (VIIIb)의 신규 화합물을 포함한다.
화합물(VIII),(VIIIa) 또는 (VIIIb)를 (VIIb)로 전환시키거나 또는 각각의 거울상 에난티오머로 전환시키기 위한 환원제는 수소화 알루미늄 예컨대, 디이소부틸, 수소화 알루미늄 디이소부틸, 비스(2-메톡시에톡시) 수소화 알루미늄 나트륨, 수소화알루미늄 리튬, 수소화 알루미늄 나트륨, 트리-t-부톡시 수소화 알루미늄 리튬이 바람직하다. 가장 바람직한 것은 알루미늄 리튬 하이드라이드이다 (디. 에이. 딕만, 에이. 아이. 메이어스, 쥐. 에이. 스미쓰, 및 알. 이. 카울리,Org. Syn. Coll. 제 VII 권, 530-533). 또한, NaF(에이취, 야마모토 및 케이. 마루오카, J. Org. Chem. 1981, 103, 4186-4194)와 같은 플루오르 이온의 제공원은 환원 반응후 생성물이 알루미늄을 오염시키는 것을 방지하기 위해 사용된다. 트리에탄올아민(제이. 파웰, 앤. 제임스 및 에스. 제이. 스미쓰, Synthesis,1986, 338-340)이 플루오르 대신에 사용될 수 있지만 바람직하지 않다.
환원 반응용 용매는 THF 같은 에테르가 바람직하다. 화합물(VIIb)의 용해도를 향상시키기 위하여 생성물의 분리에 앞서 에테르에 물(1 내지 15% w/w)을 첨가하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물(VIIIb), 이의 거울상 에난티오머 또는 상기 에난티오머들의 흔합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 (-)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온(IX), 이의 거울상 에난티오머 또는 상기 에난티오머들의 혼합물과 1 당량 이상의 산 및 1 당량 이상의 물과의 반응시키는 것을 포함한다. 바람직한 산은 pKa 가 2 이하인 산이며, 가장 바람직한 것은 상술한 염(VIIIb)을 직접 생성하는 산, 예컨대, 메탄설폰산 및 톨루엔설폰산을 들 수 있다.
상기 반응 온도는 10℃ 내지 120℃로 변화될 수 있지만, 가장 바람직한 온도 범위는 30℃ 내지 70℃이다.
상기 가수분해 반응용 용매의 선택은 물로부터 탄화수소 용매까지 다양할 수 있다. 바람직한 용매는 연속적인 환원 단계에 사용될 수 있는 용매이다. 이러한 경우에, 중간체(VIII 또는 VIIIa 또는 VIIIb)를 분리할 필요없이 바로 사용할 수 있다.
화합물(VIII) 및 그 염(VIIIa)은, 염(VIIb)을 염기와 접촉시키고 생성물을 침전, 결정화법, 증발 등과 같이 당분야에 공지된 기술로 분리함으로써 제조하였다. 화합물(VIII)를 제조하기 위하여 거의 모든 임의의 염기는 pKa 가 3.5를 초과하는 것을 사용해야 한다. 염(VIIIa)은 (W+)를 함유하는 염기로 염(VIIIb)을 접촉시켜 제조해야만 한다. 예를 들면, 나트륨염은 염(VIIIb) 약 2 당량을 수소화시켜 나트륨 염기와 접촉시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 중간체(VIII)의 염을 반응기 속에서 세척함으로써 그것의 색깔 및 불순물을 쉽게 제거할 수 있다[미국 특허 제4,734,194호 (1988년 3월 29일자 출원)]. 하기에 예시된 프로토콜하에서, 톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트염이 특히 빨리 여과시키는 장점이 있다는 사실을 발견하였다.
광의의 본원 발명으로서, 화합물(VIII)의 설폰산염, 그것의 거울상 에난티오머 또는 상기 에난티오머들의 혼합물은 시클로펜타디엔 및 하기에 제시한 알킬 혹은 아릴설포닐 시아나이드(X) 사이의 디엘스-알더 부가물(Diels-Alder adduct) 상에서 산화적 가수분해 반응을 수행함으로써 제조된다:
상기.식에서, R7은 C1-6알킬 또는 아릴, 그것의 거울상 에난티오머 또는 상기에난티오머의 혼합물이다. R7이 메틸, 페닐 또는 톨릴인 것이 바람직하다. 가장 바람직한 것은 톨릴이다.
문헌[제이. 씨. 자그트 및 에이. 엠. 반루센, J.Org. Chem.1974, 39, 564-566]에 디엘스-알더 부가물(X)이 가수분해 반응에 의해 락탐(IX)으로 되는 특히 용이한 전구체라는 것이 교시되어 있다, 따라서, 디엘스-알더 부가물(X)에 산화적 가수분해 반응을 수행함으로써 그것의 더욱 바람직한 형태의 화합물(VIIIb)이 직접 얻어질 수 있으며 이 단계는 화합물(VIIb)를 제조하는 전체 공정에서 제외된다.
산화적 가수분해 반응은 디엘스-알더 첨가물(X)을 1 당량 이상의 물,1 당량 이상의 산화제, 바람직하게는 촉매량의 산과 접촉시킴으로써 수행된다.
용매 선택의 폭은 매우 넓다. 바람직한 용매는 산화제와 배합할 때 위험이 적은 것이다. 용매 및 가수분해제 둘다로 물을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
적절한 산화제는 이중 결합을 산화시키지 않는 것이다. 바람직한 산화제는 과산화물류이고, 가장 바람직한 것은 과산화수소이다. 1 내지 5 당량의 산화제가 사용될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 촉매량의 산이 사용되고, pKa 가 이하인 임의의 산이 사용되지만, 사용된 산이 디엘스-알더 부가물(VIIb)에서 형성된 화합물(VIIIb)의 염과 동일한 것이 바람직하다. 예를 들면, 첨가물(X) 내에서 R이 톨릴인 경우에, 산화적 가수분해 결과 화합물(VIIIb)의 톨루엔 설포네이트염이 생성된다. 이러한 경우에, 톨루엔설폰산이 바람직한 산이 된다. 부가물(X) 내에서 R이 메틸인 경우에, 산화적 톨루엔설폰산이 바람직한 산이 된다. 부가물(X)내에서 R이 메틸인 경우에, 바람직한 산은 메탄설폰산 등이다. 산촉매의 양은 디엘스-알더 첨가물(X)에 비해 0 내지 50 몰%일 수 있다.
상기 제시한 모든 일반식은 전술한 단일 에난티오머뿐만 아니라 라세미체도 나타낸다. 따라서, 본 발명은 라세미체, 및 그들의 거울상 이성질체가 거의 없는 순수 에난티오머 둘다를 포함한다.
일반식(I)의 화합물은 적절한 에스테르화제(예. 산 하라이드 또는 무수물)와의 반응에 의해 약학적 허용 에스테르로 전환될 수 있다. 일반식(I)의 에스테르를 비롯한 일반식(I)의 화합물은 종래의 방법, 예컨대, 적절한 산으로 처리함으로써 약학적 허용염으로 전환될 수 있다. 일반식(I)의 에스테르 또는 일반식(I)의 에스테르의 염은 예컨대, 가수분해에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
이하 실시예는 단지 예시의 목적일 뿐 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하려는 의도는 아니다. 실시예에서 사용된 '활성 성분'이란 용어는 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 유도체를 의미한다.
정제 제제
하기 제제 A 및 B는 포비돈 용액으로 성분들을 습식 과립화한 다음, 스테아린산 마그네슘을 첨가하고 압축하여 제조하였다.
제제 A
제제 B
제제 C
하기의 제제 D 및 E는 혼합된 성분들을 직접 압축함으로서 제조하였다. 제제E에 사용된 락토즈는 직접 압축형(다이어리 크레스트-"제파록스")이었다.
제제 D
제제 E
500
제제 F(제어방출형 제제)
본 제제는 성분들(아래 참조)을 포비돈 용액으로 습식 과립화한 다음 스테아린산 마그네슘을 첨가하고 압축함으로써 제조하였다.
[실시예 B:]
캡슐 제제
제제 A
캡슐 제제는 상기 실시예 1의 제제 D의 성분들을 혼합한 다음, 2 부의 경질 젤라틴 캡슐에 충전함으로써 제조하였다. 제제 B(아래)는 유사한 방식으로 제조하였다.
제제 B
제제 C
캡슐은 마크로골 4000 BP를 용융시키고, 활성 성분을 상기 용융물에 분산시킨 다음, 2 부의 경질 젤라틴 캡슐에 상기 용융물을 충전시켜 제조했다.
제제 D
활성 성분을 레시틴 및 아라키스 오일증에 분산시키고 분산액을 연질 젤라틴 캡슐에 충전시켜 캡슐을 제조했다
제제 E (제어방출형 캡슐)
이하 제어방출형 캡슐 제제는 압출기를 사용하여 성분, a, b 및 c를 압출한 다음, 압출물을 구형화하고 건조시켜 제조하였다. 이어서, 건조된 펠릿을 방출-조절막(d)으로 피복하고 2조각의 경질 젤라틴 캡슐내에 충전했다.
[실시예 C :]
주사형 제제
제제 A
활성 성분 0.200 9
염산 용액,0.l M pH 4.0 내지 7.0 가 되는 충분량
수산화나트륨 용액 0.l M pH 4.0 내지 7.0 가 되는 충분량
멸균수 총 10 ml 가 되는 충분량
활성 성분을 물(35°내지 40℃)에 대부분 용해시키고 염산 또는 수산화나트륨 적당량으로 pH를 4.0 내지 7.0 가 되도록 조절하였다. 이어서. 물로 상기 배취(batch)의 용량을 조절한 다음 멸균한 미세 다공성 여과기를 통해 여과하여 멸균한 10 ml 앰버 유리 바이알(제 1 형)을 수득했고, 이를 멸균한 마개 및 덮개로 밀봉하였다.
제제 B
[실시예 D:]
근육내 주사액
활성 성분 0.20 9
벤질 알콜 0.10 g
글리코푸롤 1.45 g
주사용수 총 3.00 m1가 되는 충분량
활성 성분을 글리코푸롤 중에 용해시켰다. 이어서 벤질 알콜을 가하여 용해시키고 물을 가하여 3 ml 가 되도록 했다. 이어서, 혼합물을 멸균한 미세다공성 여과기로 여과하여 멸균한 3 ml의 앰버 유리 바이엘(제1형)안에 밀봉하였다.
[실시예 E:]
시럽
활성 성분 0.2500 g
소르비톨 용액 1.5000 9
글리세롤 2.0000 9
벤조산 나트륨 0.0050 9
향미료, 복숭아 17.42.3169 0.0125 ml
정제수 총 5.0000 ml 가 되는 충분량
활성 성분을 글리세롤과 대부분의 정제수의 혼합물 중에 용해시켰다. 이어서,벤조산 나트륨 수용액을 상기 용액에 가한 다음 소르비톨 용액을 첨가하고 마지막으로향미료를 첨가했다. 용량을 정제수로 조절하여 잘 혼합했다.
[실시예 F:]
*활성 성분을 분말로 사용하고, 이때 입자의 90% 이상이 직경 63 pm 이하였다.
위텝솔 H15의 1/5을 최대 45℃의 기투 팬(stream-jacket pan)에서 용융시켰다. 활성 성분을 200 ㎛ 체를 통해 체질한 다음 컷팅 헤드가 장착된 실버슨(silverson)을 사용하여 균질한 분산액이 될 때까지 혼합하면서 용융 기제에 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 유지하면서, 나머지 위텝솔 H15를 현탁액에 넣고 균질하게 혼합될 때 까지 교반했다. 전체 현탁액을 연속 교반하면서 250 ㎛ 스테인레스강 스크린에 통과시켰고 방치하여 40℃로 냉각시켰다. 혼합물의 온도는 38℃ 내지 40℃이며, 중량은 2.02 g인 혼합물을 적절한 2 ml 플라스틱 주형에 넣었다. 좌약을 실온까지 냉각시켰다.
[실시예 G:]
상기 성분들을 직접 혼합하고, 수득한 혼합물을 직접 압축함으로서 페사리를 제조하였다.
항 바이러스성 시험
인간의 거대 세포 바이러스(cytomegalovirus; HCMV)를 다수의 웰을 지닌 트레이에서 단층의 MRC5 세포[인간의 폐배(肺胚)] 중에서 분석했다. 화합물의 활성은 플라크 환원 분석에 의해 측정되며, 이 때 세포 단층을 HCMV 현탁액으로 감염시켰다. 이어서, 테스트하고자 하는 화합물의 농도(공지의 농도)를 카르복시메틸 셀룰로오즈 오버래이 내에 혼입시켰다. 각 농도의 플라크 숫자를 대조용의 퍼센트로 나타내었고 용량-반응 곡선을 그렸다. 상기 곡선으로부터 50% 억제 농도(IC50)를 평가하였다.
항-HCMV 활성
독성시험
도른시프, 알. 이. 등의 문헌[Antimicrob. Agents Chemother., 35: 322-328 (1991)]에 개시된 방법을 사용하여 생체외 시험으로 인간의 골수 선조 세포에 대한 독성에 관하여 식(I)의 화합물을 시험하였다. 3명의 다른 제공자에서 취한 골수를 사용하여 별도로 3번의 분석을 수행하였다.
+골수 선조 세포의 50% 억제
[실시예 1]
(-)-(1S,4R)-4-아미노-2-시클로펜텐-1-카르복실산 메탄설포네이트
테트라히드로푸란(500 mL)중에 (-)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온(97.45g, 0.8929 몰, 엔자이매틱스 리미티드)을 용해시킨 용액을 여과하고 35℃로 가온하였다. 물(24.1mL, 1.34몰)에 용해시킨 메탄설폰산(63.7 mL, 0.9817몰)의 용액을 1.5 시간에 걸쳐 적가하여 발열이 45℃를 초과하지 않도록 하였다. 수득한 슬러리를 60℃에서 3 시간 동안 가열한 다음,15 시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고 케이크(cake)를 테트라히드로푸란 무수물(200 mL)로 두 번 세척하였다. 습윤 케이크의 분석 시료를 제거 및 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.264 g)을 수득하였다 ;
C7H13NO5S의 분석
나머지 습윤 케이크를 사용하여 하기 실시예에 직접 사용하였다.
[실시예 2]
(-)-(1S,4R)-4-아미노-2-시클로펜텐-1-메탄올
상기 실시예에서 제조된 (-)-(1S,4R)-4-아미노-2-시클로펜텐-1-카르복실산 메탄설포네이트의 테트라히드로푸란-습윤 케이크를 무수 테트라히드로푸란(400 mL)중에 현탁시키고, 캐뉼러(cannula)를 통해 얼음/아세톤 배쓰에서 냉각시킨 테트라히드로푸란(1.0 몰랄, 1600 mL, 1.6 몰, 알드리치)중의 알루미늄 리튬 하이드라이드의 급속 교반 용액에 이동시켰다. 기체 발생 속도를 조절하고 온도를 0℃ 내지 10℃로 유지하기 위하여 이동 속도를 제한하였다(총 첨가 시간은 1.5 시간). 수득한 혼합물을 2 시간에 걸쳐 환류 온도로 가온한 다음, 16 시간 동안 환류시켰다.
대략, 용매 1.6 L를 증류에 의하여 제거하였고, 수득한 슬러리를 얼음-아세톤 배쓰에서 냉각시킨 다음, 디에틸 에테르(무수, 1 L) 및 플루오르화 나트륨(403.3 g, 9.605 몰, 알드리치)으로 처리했다. 물(86 mL, 4.8 몰)을 상기 속도로 천천히 가하고(3 시간), 온도를 5℃ 이하로 유지하였고 수소 발생을 완화시켰다. 수득한 슬러리를 여과하고 케이크를 테트라히드로푸란(200 mL), 7% 수-테트라히드로푸란(500mL) 순서로 세척하였다. 여과액의 HPLC 정량 분석 (하기 실시예 3 참조) 결과 상기 여과액은 표제 화합물 60.04 g을 함유하였다. 케이크를 7% 수-데트라히드로푸란(1 L)중에서 30 분 동안 재슬러리화하고, 여과한 다음, 7% 수-테트라히드로푸란(400 mL), 10% 수-테트라히드로푸란(300 mL) 순으로 세척하였다. 여과액의 HPLC 정량 분석(하기 실시예 3 참조)결과 상기 여과액은 표제 화합물을 26.70 g 함유하였다. 케이그를 메탄올(l L)중에서 16 시간 동안 재슬러리화하고, 여과한 다음, 메탄올(500 mL)로 세척하였다. 여과액의 HPLC 정량 분석(하기 실시예 3 참조) 결과 표제 화합물 4.09 g을 함유함을 알 수 있었다. 표제 화합물의 총 수율은 따라서 90.83 g, 0.8027 몰, 또는 제거된 분석 시료에 대하여 교정된 이론적 수율의 90,5% 이었다.
[실시예 3]
(-)-(1S,4R)-4-아미노-2-시클로펜텐-1-메탄올 및 이것의 에난티오머 (+)-(1R,4S)-4-아미노-2-시클로펜텐-1-메탄올의 분석
표제 화합물의 시료는 브뤼크너, 에이취., 위트너, 알., 및 고델, 에이취.의 문헌 ["Automated Enantioseparation of Amino Acids by Derivatization with o-Phthaldialdehyde and N-Acylated Cysteines", J. Chrom.,476(1989)73-82]에 기술된 방법의 특징을 지닌다. 유도제로서 o-프탈디알데히드 및 N-아세틸-L-시스테인을 사용한다. 크로마토그래피 분리에 옵티마 II ODS 100×4.5 mm, 3㎛ 컬럼(III 서플라이즈 컴패니, 코네티컷주 메리덴 소재), 및 18% 아세토니트릴을 선형 구배시킨 다음 18% 아세토니트릴에서 15분간 유지시키면서 100% 아세테이트 나트륨 완충액 (40 mM, pH 6.5)을 초기에 사용하여 0.9 mL/분의 속도로 구배 용출액을 사용하였다. 338 nm에서 검출하였다. 시료를 0.1 몰 농도의 붕산염 완충액(pH 10.4)에 용해시켰다. 시료의 식별 및 순도를 인증된 표준[유럽 특허 제434450호(1991년 6월 26일자) 참조]과 비교하여 평가하였다. (1S,RS) 이성질체의체류 시간은 약 21 분이었다. (1R,4S)-이성질체의 체류 시간은 약 22 분이었다.
[실시예 4]
(-)-(1R,4S)-t-부틸 N-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]카르바메이트
(-)-(1S,4R)-4-아미노-2-시클로펜텐-1-메탄올을 함유한 실시예 2의 제1 여과액을 얼음-아세톤 배쓰 중에서 냉각시키고 디-t-부틸 디카르보네이트 (199.42 g, 0.9265 몰, 알드리치)로 처리하였다. 이 혼합물을 진공하에서 부피 300 mL로 농축 시켰고, 얼음-아세톤 배쓰에서 냉각된 실시예 2의 제2 여과액을 첨가했다. 상기 혼합물을 기체가 발생되고 맑은 용액이 형성되는 시간동안인 18 시간에 걸쳐 교반하고 실온으로 가온했다. 상기 용액을 진공하에서 증발시킨 실시예 2의 마지막 여과액과 합쳐서 오일과 고체의 혼합물이 생성하였다. 수득한 용액을 진공하에서 증발시켜 오일을 수득했다. 오일을 에틸 아세테이트(300 mL)와 인산염 완충액(50% 수산화 나트륨-수를 사용하여 pH 7.0으로 조절된 1.5 몰 농도의 인산이수소칼륨 100 mL) 사이에서 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(200 mL)로 두번 재추출하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 실리카겔(50 g)을 통해 여과했다. 진공하에서 용매를 제거하여 오일(220.78 g)을 수득하였고, 이를 헥산(300 mL)에 용해시켰다. 오일을 용해시키기 위해 최소량의 에틸 아세테이트(약 50 mL)를 첨가하고, 용액을 3 일에 걸쳐 결정화시켰다. 결정을 여과제거하고, 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 세척한 다음, 홉입 건조시켜 일정량의 표제 화합물(156.1g, 0,732 몰, 이론치의 82.6%)을 수득하였다 :
C11H19O3N의 분석
추가의 결정성 물질 10.14 g은 결정화법 및 크로마토그래피에 의해 모액으로부터 회수하였고, 따라서 총 수율은 166.24 g(0.780 몰, 실시예 1의 락탐 출발 물질로부터 이론치의 87.9%)이었다.
2-아자비시클로[2.2.1] 헵트-5-엔-3-온, 라세미 체 또는 다음과 같은 (-)에난티오머에서 직접적으로 표제 화합물을 쉽게 제조할 수 있다는 것을 발견했다. 테트라히드로푸란(30 mL) 무수물에 용해된 (-)-2-아자비시클로[2.2.1] 헵트-5-엔-3-온(6.00g, 55.0 밀리몰)을 34℃로 가온하고 메탄설폰산(3.6 mL, 55 밀리몰) 및 물(0.99 mL, 55 밀리몰)을 10 분에 걸쳐 교반하면서 적가했다. 5 분내에 10℃의 발열이 관찰되었고 결정성 고체가 침전되기 시작하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 (74℃의 오일 배쓰에서) 환류했다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고 알루미늄 리튬 하이드라이드 용액(테트라히드로푸란중의 1.0 M, 100 mL)을 첨가했다. 먼저 15 mL를 10 분에 걸쳐 첨가하면, 7℃의 발열이 관찰되었다. 나머지 85 mL를 더 이상의 발열 특징없이 급속히 첨가했다. 혼합물을 30 분에 걸쳐 환류시키고 18 시간 동안 환류를 계속하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 플루오르화 나트륨(25.2 g, 0.600 몰)을 첨가한 다음 30 분간 교반하고 물(5.3 mL)을 10 분에 걸쳐 적가하여 혼합물을 냉각(0℃)시켰다. 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 교반하고 디-t-부틸 디카르보네이트(12.6 mL, 55.0 밀리몰)를 첨가했다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 여과한 다음, 케이크를 에틸 아세테이트 50 mL로 두번 연마시켰다. 합한 여과액-침전물을 물(20 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시킨 다음, 나머지 시럽을 에틸 아세테이트 : 헥산 / 1:2 (30 ml)로 결정화하여 상술한 시료와 동일한 성질을 백색 결정 상태의 표제 화합물(10.32 g, 88%)을 수득하였다.
[실시예 5]
(-)-(1R,2S,3R,4R)-t-부틸 N-[2,3-디히드록시-4-(히드록시메틸)-1-시클로펜틸]카르바메이트
얼음-아세톤 배쓰에서 -8℃로 교반하면서 아세톤(1 L)에 용해된 사산화 오스뮴 (9.75 g, t-부탄올 중에서 2.5%, 0.959 밀리몰)과 N-메틸 모르폴린-N-옥사이드(146.2 g, 수중에서 60%, 0.749 몰)의 혼합물에 일부의 (-)-(1R,4S)-t-부틸N-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]카르바메이트(152.10 g, 0.7132 몰, 앞의 실시예로부터 얻음)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 혼합물이 균질해지는 시간인 16시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 보다 많은 사산화 오스뮴(2.602 g,0.256 밀리몰)을 첨가하고, 그 용액을 20℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, TLC[실리카,10% 메탄올-클로로포름, 요오드, 다음에 바닐린 차(vanillin char)로 가시화함, 출발 물질 : Rf= 0.51, 생성물 : Rf= 0.22, (2S,3R) - 이성질체, 및 Rf = 0.36, (2R,3S)-이성질체]에 의해 확인된 반응 완결 시간인 2 시간 동안 40℃로 교반했다.1H-NMR 및 TLC에 의해 (2S,3R)/(2R,3S) 이성질체의 비율을 측정한 결과 73:27 이었다. 물(75 mL)을 첨가한 다음, 클로로포름(2 L)을 첨가했다. 수득한 2-상 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고(상 혼합이 실패할 때까지) 매우 완만하게 교반하고, 황산 구리 무수물(457.8 g, 알파)을 분할하여 첨가했다. 수득한 슬러리를 실온에서 약 16 시간 동안 교반한 다음, 여과 보조제(셀리트 545 및 512)로 여과했다. 케이크를 더이상 생성물이 용출되지 않을 때까지 테트라히드로푸란(6 L)으로 세척했다. 여과액을 진공하에서 증발시켜 거의 N-메틸 모르폴린이 없는 검은 오일을 수득하였다. 상기 오일을 실리카겔 (300 g)을 통해 여과하고, 모든 생성물이 용출될 때까지 테트라히드로푸란(3 L)으로 용출했다. 용출액을 200 mL로 농축하고, 헥산(약 300 mL)을 첨가했다. 결정화가 자발적으로 시작되었고, 방치하여 -5℃에서 약 16 시간 지속 되었다. 결정물을 여과에 의해 회수하고, 50% 에틸 아세데이트-헥산으로 세심하게 세척하고, 흡입 건조시켜 일정 중량(105.78 g, 0.428 몰, 이론치의 60.0%)을 얻었다. 에틸 아세테이트(200 mL)로 환류시켜 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물(93.85 g, 0.3795 몰, 이론치의 53.2%)을 수득하였다 :
C11H21O5N의 분석
에틸 아세테이트로 분별 결정에 의해 모액으로부터 (-)-(2R,3S)-이성질체 (25.60 g) 시료를 수득하였다 :
C11H21O5N, 0.05 H2O에 대한 분석
[실시예 6]
(-)-(6aR,8R,9S,9aR)-t-부틸 N-(헥사히드로-9-히드록시-2,2,4,4,-테트라 이소프로필 시클로펜타 [f]-1,3,5,2,4-트리옥사디실로신-8-일)카르바메이트
상기 실시예의 생성물, (-)-(1R,2S,3R,4R)-t-부틸 N-[2,3-디히드록시-4-(히드록시메틸)-1-시클로펜틸]카르바메이트(92.97g, 0.3760몰)와 이미다졸(103.0g, 1.513 몰, 알드리치)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(200 mL, 알드리치)에 용해시키고 얼음-아세톤 배쓰에서 -7℃로 냉각시켰다. 급속 교반하면서, 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필 디실록산(121.2 g, 0.3842 몰, 캠브리지, 굴절됨)을 한번에(약 ½ 분) 넣고, 즉시 클로로헥산(10 mL)으로 세척했다. 즉각적으로 발열이 시작되어 35℃까지 상승된 다음 진정되었다. 10℃에서, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 이틀동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 시클로헥산과 얼음물(각각 200 mL) 사이에 분배시켰다. 아래 상(pH=7)을 추가분의 시클로헥산으로 두번(각각 200 mL 씩) 추출하고, 유기 추출물 각각을 계속해서 물(150 mL)로 4 번, 포화 황산나트륨 수용액으로 1 번 세척했다. 유기상을 황산나트륨 무수물로 건조한 다음, 여과하고, 진공하에서 약 250 mL의 용적(담황색 용액)으로 농축시키고, 하기 실시예에 직접 사용하였다.
표제 화합물의 시료를 유사하게 제조하되, 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (20% 에틸아세테이트-헥산으로 용출함)로 정제하여 이하의 특징들을 가진 결정화된 무색 유리를 수득하였다 :
C23H47NO6Si2·0.3H2O의 분석
[실시예 7]
(-)-(6aR.8R,9S,9aR)-t-부틸N-(헥사히드로-2,2,4,4,-테트라이소프로필-9-((페 녹시 티 오카르보닐)옥시)-시클로펜다 [f]-1,3,5,2.4-트리옥사디실로신-8-일) 카르바메이트
상기 실시예 6에서 수득한 시클로헥산 중의 (-)-(6aR,8R,9S,9aR)-t-부틸 N-(헥사히드로-9-히드록시-2,2,4,4-테트라이소프로필시클로펜타 [f]-1,3,5,2,4-트리옥사디실로신-8-일)카르바메이트(0.3760 몰) 용액을 총부피가 500 mL 가 되도록 시클로헥산으로 희석했다. N-히드록시숙신이미드(8.568 g, 74.45 밀리 몰), 및 피리딘(33.2 mL, 0.410 몰)을 첨가한 다음, 급속 교반하고, 시클로헥산(50 mL) 중에 페닐 티오노클로로포르메이트(70.8 g, 0.410 몰)를 용해시킨 용액을 20 분에 걸쳐 적가했다. 수득한 검은 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 4 시간 동안 환류했다. 피리딘(7.1 mL,88 밀리몰), 페닐티오노클로로포르메이트(15.09 g, 87.41 밀리 몰) 순으로 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류했다. 피리딘(5.0 mL, 62 밀리몰)과 페닐 티오노클로로포르메이트(9.903 g, 57.37 밀리몰)를 첨가하고, TLC(실리카, 20% 에틸 아세테이트-헥산, 요오드 다음에 바닐린 차로 가시화함; 출발 물질 : Rf= 0.46, 생성물 : Rf = 0.49)로 결정된 시간인 추가의 3.5 시간 동안 혼합물을 환류했다. 혼합물을 용적이 약 400 mL 가 되도록 증류시키고, 실온으로 냉각한 다음, 무수 질소 대기하에서 여과 보조제의 층(1 cm, 셀리트 545)을 통해 여과시켰다. 수득한 피리딘 히드로클로라이드 케이크를 시클로헥산(200 mL)으로 세척하여, 시클로헥산중에 용해된 표제 화합물의 용액을 수득하였다.
시료를 유사하게 제조하되, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트 -헥산으로 용출함)로 정제하여 다음과 같은 특징을 지닌 결정화된 무색의 오일을 수득하였다 :
[실시예 8]
(-)-(6aR,8R,9aS)-t-부틸 N-(헥사히드로-2,2,4,4.-데트라이소프로필시클로펜타 [f]-1,3,5,2,4-트리옥사디실로신-8-일) 카르바메이트
상기 실시예에서 제조한 (6aR,8R,9S,9aR)-t-부틸 N-(헥사히드로-2,2,4,4 -테트라이소프로필-9-[(페녹시티오카르보닐)옥시]-시클로펜타 [f]-1,3,5,2,4-트리옥사디실로신-8-일)카르바메이트(0.3760 몰)를 용해시킨 시클로헥산 용액을 질소 대기하에서 탈기시켰다. 트리부틸틴 하이드라이드(207.4 g, 0.713 몰)과 2,2'-아조 비스(2-메틸프로피오니트릴)(12.79 g, 77.86 밀리몰)을 첨가하고, 탈기를 반복하고, 검은색 용액을 4시간 동안 환류시켰는 바, 상기 시간은 황갈색으로 변하는데 걸린 시간 및 TLC(실리카, 20% 에틸 아세테이트-헥산, 요오드 다음에 바닐린 차에 의해 가시화됨, 출발 물질 : Rf= 0.49, 생성물:Rf= 0.36. 백색 반점)에 의해 측정된 반응 시간이다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 5% 수산화 암모늄-수(500 mL)를 첨가했다. 하부(수성) 상을 헥산으로 두번씩(각각 200 mL 씩) 추출하고, 유기 추출물 각각을 계속해서 5% 암모니아 수용액(페놀을 제거하기 위하여 500 mL로 두번), 물(500 mL) 및 포화 황산나트륨 수용액(200 mL)으로 세척했다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 헥산(1 L), 5% 에틸 아세테이트-헥산(1 L), 20%에틸 아세테이트-헥산(1 L) 및 에틸 아세데이트로 용출되는 실리카겔(약 1 kg) 컬럼에 넣었다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 황갈색 오일(322.5 g)로 증발시켰다. 이를 또다시 두개의 실리카겔 컬럼(각각 1 kg, 에틸 아세테이트-헥산 구배로 용출됨)상에서 크로마토그래피로 정제하여 두개의 분획의 오일(각각, 74.32 g 및 73.82 g, 총 148.14 g, 0.313 몰, 실시예 5의 트리올 생성물 이론치의 83.2%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 시료를 유사하게 제조하되, 크로마토그래피의 중앙 분획으로서 취한 다음과 같은 특징들을 지닌 결정화된 유리를 수득하었다 :
[실시예 9]
(+)-(1R,3S,4R)-t-부틸 N-[3-히드록시-4-(히드록시메틸)-1-시클로펜틸]카르바메이트
테트라히드로푸란(300 mL)중에 (-)-(6aR,8R,9aR)-t-부틸 N-(헥사히드로-2,2,4,4-테트라이소프로필시클로펜타 [f]-1,3,5,2.4-트리옥사디실로신-8-일) 카르바메이트(74.32 g, 0.1569 몰, 상기 실시예에서 생성된 첫번째 분획의 생성물에 상응함) 용액에 테트라에틸 암모늄 플루오라이드 수화물(24.62 g, 약 0.15 몰, 알드리치)를 첨가했다. 고체 덩어리를 분쇄하고, 혼합물을 탈기(질소)시킨 다음, 45 분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 실리카겔(200 g) 컬럼에 사용하고 테트라히드로푸란(3 L)으로 용출시켰다. 용출물을 진공하에서 황갈색 오일로 농축시키고, 헥산(150mL)에 용해시켰다. 결정화가산발적으로시작되었고, -5℃에서 이틀동안 계속되었다. 미정제 표제 화합물의 결정들을 여과에 의해 수거하고, 10% 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하고 흡입 건조시켜 일정 중량(25.08 g, 0.1084 몰)을 얻었다. 상기 실시예의 생성물의 두번째 분획(73.82 g, 0.1558 몰)에 대하여 상기 절차를 반복하여 추가의 미정제 표제 화합물(27.28 g,0.1180 몰)을 생성하였다. 미정제 표제 화합물의 두 분획을 합해 비등하는 에틸 아세테이트(250 mL)로 재결정하여 하기 특징을 지닌 백색 결정의 표제 화합물(46.67 g, 0.2018 몰, 실시예 5의 트리올 생성물의 이론치의 53.7%)을 수득하였다 :
유사하게 제조된 크로마토그래피 상으로 균일한 표제 화합물의 시료는 다음과 같다. :
[실시예 10]
(+)-(1S,2R,4R)-4-아미노-2-(히 드록시 메 틸)-1-시클로펜탄올
상기 실시예의 생성물인 (+)-(1R,3S,4R)-t-부틸 N-[3-히드록시-4-(히드록시메틸)-1-시클로펜틸]카르바메이트(2.351 g, 10.17 밀리몰)를 수성 염산(1.0 M,25.4 mL, 25.4 밀리몰)에 슬러리화시키고, 무색의 용액이 형성되고, 기체 발생이 진정될 때까지(약 15 분) 서서히 가열(60 내지 80℃)했다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 시럽으로 농축하고, 물(약 20 mL)에서 용해시키고 재농축시켰다. 수득한 염산염의 시럽을 4 차 아민 이온 교환 수지 (물로 중성이 되도록 세척한 수산화물 형태의 앰버라이트 1RA-400 약 50 mL)의 컬럼에 사용하고, 물(500 mL)로 용출시켰다. 물을 진공하에서 증발시켜, 무색 시럽의 표제 화합물(1.62 g)을 얻었다.
[실시예 11]
(±)-시스-4-아미노-2-시클로펜텐-1-카르복실산, 4-톨루엔설포네이트
수직 소인트가 장착된 500 mL 용량의 3 목 플라스크에 (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온(48.66 g, 0.4459 몰, 캠브리지)을 충전시키고, 기계적 교반기, 질소 공급기와 연결된 기체 유입 어댑터를 구비한 온도계 및 분말 깔대기를 장착시켰다. 테트라히드로푸란(200 mL, 시약 등급)을 첨가하고 고체를 용해시키기 위하여 교반을 시작했다. 13℃의 발열이 기록되었다. 유입 어댑터로부터 분말 깔대기 밖으로 서서히 질소를 통과시켜 소재하였고, 4-톨루엔 설폰산 수화물(93.52 g, 0.416몰, 1.1 당량)을 소량의 시드(seed)형 표제 화합물과 함께 첨가했다. 분말 깔대기를 환류 냉각기로 대체하고, 플라스크를 35℃로 예비 평형된 오일 배쓰중에 침지시켰다. 10 분내에 결정화가 시작된 다음, 다시 15 분 지난후 60℃에서 발열 피크가 나타났다. 발열 피크가 생긴 후, 상기 배쓰를 60 내지 65℃로 재조정하고, 반응 혼합물을 상청액의 TLC(실리카, 에틸 아세테이트 용출액, 요오드 가시화)가 확실한 지점에 대해서 출발 물질인 락탐의 부재를 나타낼 때까지 60 내지 65℃(내부)로 2 시간 가열했다. 이어서 혼합물을 얼음욕에서 ∼5℃로 냉각시켰다. 프리트 말단(fritted end)을 지닌 유리 튜브를 구부러진 배관을 통해 필터 플라스크에 연결하고, 차례로 진공 제공원에 연결했다. 슬러리를 함유한 플라스크로부터 냉각기를 제거하고, 교반기를 멈추고, 질소를 기체 유입구로부터 소재하고, 스틱의 프린트된 말단을 교반하에서 플라스크의 저부에 밀어넣었다. 액체가 완전히 제거될 때까지 진공을 적용하고, 고체를 무수 테트라히드로푸란(100 mL)에 재슬러리화시키고, 여과를 반복했다. 수득한 백색 고체를 무수 테트라히드로푸란(200 mL) 중에 재슬러리화시키고, 개방된 목(neck)을 격막으로 막았다. 수득한 표제 화합물의 슬러리를 다음 실시예에서 바로 사용하였다 ; 분석 시료는 먼저 흡입 건조한 다음 진공을 사용한 것을 제외하고는 유사하게 제조 하였다 ;
[실시예 12]
(±)-시스-4-아미노-2-시클로펜텐-1-메탄올
무수의 2 L 용량의 3 목 플라스크에는 기계적 교반기, 질소 공급기를 연결하는 기체 유입 어댑터를 구비한 온도계, 및 격막이 장착되어 있다. 플라스크를 질소로 세정하고, 얼음-아세톤 배쓰에 침지시키고 테트라히드로 푸란(1.0 M, 300 mL, 0.80 몰, 알드리치) 중의 알루미늄 리튬 하이드라이드를 캐뉼러를 통해 첨가했다. 무수 테트라히드로푸란(2×15 mL)를 사용하여 알루미늄 리튬 하이드라이드 용액을 세정했다. 상기 용액을 0℃로 냉각시켜, 상기 실시예에서 제조된 데트라히드로푸란 중의 (±)-시스-4-아미노-2-시클로펜텐-1-카르복실산 4-톨루엔설포네이트 염의 슬러리의 온도를 10℃ 이하으로 유지하면서 수소 발생이 완화되는 시간(약 1 시간) 동안 상기 속도로 교반하면서 캘뉼화했다. 플라스크를 무수 테트라히드로푸란(2×15 mL)으로 세정하고, 격막을 환류 응축기로 교체했다. 수득한 투명한, 밝은 호박색 용액을 서서히 가온하여 흐려지기 시작하는 지점인 두시간에 걸쳐 환류하였다. 밤새(16 시간) 환류한 후, 가열 배쓰를 제거하고, 플루오르화 나트륨(136.3 g, 3.25 몰, 시약 등급 분말)을 첨가하고, 하방으로 증류하기 위해 응축기를 재설치하였다. 혼합물을 묽은 슬러리(수거된 증류물의 700 mL)로 증류한 다음, 얼음욕에서 냉각시켰다. 디에틸 에테르(무수, 500 mL)를 첨가하고, 응축기를 물(43 mL, 2.4 몰)을 함유하는 추가의 깔대기로 대체하였다. 수소의 발생 속도를 조절하기 위하여, 그리고 온도를 10±5℃로 유지하기 위하여 주의 깊게 물을 매우 천천히(두시간) 첨가했다. 한편, 물(54 mL)을 상기 회수된 증류물에 첨가하고, 추가의 테트라히드로푸란을 충분히 첨가하여 총부피가 900 mL(6% H2O)가 되도록 하였다. 반응 혼합물을 흡입 여과시키고, 테트라히드로푸란(100 mL)으로 케이크를 치환-세척하였다. 6% 물-테트라히드로푸란 용액 (300 mL) 일부를 슬러리-세척 케이크에 사용하고, 반응 플라스크에 되돌려 보냈다. 케이크를 6% 물-테트라히드로푸란(400 mL)중에서 연마(25 분)하고, 여과한 다음, 6% 물-테트라히드로푸란(200 mL)으로 치환-세척하였다. 합한 여과액을 진공하에서 엷은 황색 오일(44.07 g, HPLC에 의해 67.8%, 실시예 3 참조)로 농축시켰다. 순수한 표제 화합물, 물, 및 미량의 토실레이트염을 함유하는 상기 오일은 주위 조건하에서 급속히 검어진다. 그것을 즉시 반응시켜 안정한 결정성 고체인 N-BOC 유도체를 형성했다(이하 실시예 참조). 여과 케이크를 플라스크에 다시 넣고 메탄올(800 mL)중에서 48 시간 동안 연마했다. 수득한 슬러리를 고무 댐(dam)하에서 여과하고, 케이크를 메탄올(200 mL)로 세척했다. 여과액을 진공하에서 농축시켜 황색 고체(56.80 g, HPLC에서의 수율 20.9% ; 전체 총 수율 88.7%)를 얻었다. 상기 추출물 또한 N-BOC 유도체에 용해시켰다 (이하 실시예 참조).
[실시예 13]
(±)-시스-t-부틸N-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]카르바메이트
(±)-시스-4-아미노-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.4459 몰)을 함유하는 상기 실시 예의 제1 추출물을 1,4-디옥산:물(2:1)(1.2L)에 용해시켰다. 중탄산나트륨(48.69 g, 0.580 몰)을 첨가하고, 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고 디-t-부틸디카르보네이트(110.25 g, 0.490 몰, 알드리치 97%)를 급속 교반하면서 한꺼번에 첨가했다. 수득한 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 진공하에서 농축시켜 용적이 약 400 mL 가 되도록 하였다. 슬러리를 클로로포름(300 mL) 중에 용해시키고, 상을 분리한 다음, 더이상 생성물이 TLC(실리카, 10% 메탄올-클로로포름, 요오드 가시화, Rf= 0.51)에 의해 추출액 중에서 관찰되지 않을 때까지 수성상(상층)을 클로로포름으로 재추출하였다 (각각 300 mL 씩 5 회), 합한 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 오일로서 표제 화합물을 수득했다. 상기 실시예의 최종 추출물을 유사하게 반응시켜서, 수득한 미정제 표제 화합물을 상기 분획과 결합시키고, 결합된 물질을 헥산에 용해시키고 진공하에서 증발시켜 클로로포름 잔류물을 제거했다. 이어서, 오일은 자발적으로 결정화되었다. 상기 결정을 저온의 헥산 중에서 연마하고 여과하여 결정성 고체로서 미정제 표제 화합물을 수득하였고, 이를 일정 중량(79.98 g, 0.3750 몰)이 되도록 흡입 여과시켰다. 비등하는 에틸 아세테이트(70 mL) 및 헥산(300 mL)으로 재결정하여, 회백색의 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득했다(73.43 g,0.3443 몰) ;
모액을 합하여, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(700 g, 30% 에틸 아세테이트-헥산 및 5% 메탄올-클로로포름)하고, 상술한 바와 같이 결정화하여 제2의 표제 화합물(10.49 g, 0.0492 몰)을 수득하였다. 따라서, 총수율은 0.3935 몰 또는 (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 출발 물질로부터 이론치의 88.9%(분취량에 대하여 보정함) 이었다.
[실시예 14]
(±) -시 스-4-아미노-2-시클로펜텐-1-메탄올
약 두배 규모[(±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 97.40 g, 0.8924 몰]의 표제 화합물을 실시예 11 및 12의 방법에 의하여 표제 화합물(0.7926 몰, 이론치의 88.8%, 분취량을 제거함, 실시예 3의 방법에 의해 측정함)을 함유하는 추출물로서 수득하였다.
[실시예 15]
(±)-시스-t-부틸 N-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]카르바메이트
상기 실시예의 합쳐진 테트라히드로푸란 추출물을 진공하에서 농축시켜 1031 g 이 되도록 농축하고, 얼음욕에서 냉각시키고. 물(500 mL)중의 중탄산 나트륨(97.46 g, 1.16 몰)의 혼합물을 첨가했다. 이어서, 디-t-부틸 디카르보네이트(204.5 g, 0.9501몰)를 첨가했다. 상기 혼합물을 5℃에서 이틀 동안 교반했다. 상기 실시예에서 취한 메탄올 추출물을 유성 고체(136.64 g)로 증발시키고, 상기 혼합물에 첨가했다. 실온으로 가온시킨 후, 유기 용매를 진공하에서 증발시키고, 수득한 슬러리를 헥산, 염화메틸렌 3부, 다시 헥산(각각 200 mL의) 순으로 추출하였다. 유기 추출물을 증발시켜 오일로 만들고, 헥산(약 300 mL)으로 결정화하여 실시예 13의 생성물과 동일한 표제 화합물(154.15 g, 0.7229 몰)을 수득했다. 모액을 크로마토그래피하여 추가의 생성물을 수득했다(10.5 g, 0.0491 몰, 출발물인 락탐으로부터 이론적으로 86.6%, 분취량은 제거함).
[실시예 16]
(±) -시스-4-아미노-2-시클로펜텐-1-카르복실산, 메탄설포네이트
실시예 1의 방법에 의해 (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온(5.111 g, 46.83 밀리몰, 캠브리지)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조했다(10.268 g, 45.99 밀리몰,98.2%) ;
[실시예 17]
(±)-시 스-4-아미노-2-시클로펜텐-1-카르복실산, 4-톨루엔설포네이트
30% 과산화수소 수용액(0.30 mL, 2.7 밀리몰)중에 촉매량의 4-톨루엔 설폰산(10 mg)을 함유한 용액에 3-토실-2-아자비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔(369 mg, 1.49 밀리몰)을 첨가하고, 제이. 씨. 자그트와 에이. 엠. 반 루센의 문헌[J.Org. Chem.1974, 39, 564-566]의 방법에 의하여 급속 교반하면서 제조했다. 대량 발열이 기록되었고, 첨가 공정의 나머지 반 동안 75℃에서 안정화시켰다. 70℃에서 40분간 교반한 후, 혼합물을 물(총 6 mL)로 반복해서 희석하고 수득한 용액이 맑아질 때까지 여과했다. 용액을 증발시켜 결정화된 오일(349 mg)로 만들었다. 이를 데트라히드로푸란중에서 연마하고, 여과한 다음, 진공하에서 건조하여 실시예 11 생성물의1H-NMR 스펙트럼과 동일한 표제 화합물(202 mg, 이론적으로 45.2%)을 수득했다.
[실시예 18]
(±)-(1R * , 2S * , 4S * )-4-[2-아미노-6(시클로프로필메틸아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-(히드록시메틸)-1-시클로펜탄올 디히드로클로라이드
클로펜탄올(250 mg, 0.88 밀리몰)(쉴리외 다수 ; 미합중국 특허 제 4,543,255 호 ; 1985 년 9 월 24 일자 출원), 에탄올(1 mL), 및 시클로프로필메틸아민(4.0 mL)을 질소하에서 1.5 시간 동안 환류시켰다. 냉각된 용액을 증발 건고시킨 다음, 1수산화나트륨(0.88 mL)을 첨가했다. 잔류물을 실리카 겔상에 흡착시켰다. 표제 화합물을 5% 메탄올-클로로포름으로 실리카 겔로부터 무색의 유리(220 mg)로서 용출시켰다. 상기 유리를 무수 에탄올(8.5 mL)에 용해시키고 디에틸 에테르(5 mL)중의 1 M 염산으로 희석했다. 수득한 백색 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물의 디히드로클로라이드를 수득했다(210 mg,48%), m.p.＞250℃ ; 질량 스펙트럼 (C1),301(M+1),
[실시예 19]
(±)-(1R * ,2S * ,4S * )-4-[2-아미노-6(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일 ]-2-(히드록시메틸)-1-시클로펜탄올 디히드로클로라이드
실시예 18과 같은 방식으로, 시클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물을 백색 분말로서 에탄올-에테르에서 취한 그것의 디히드로클로라이드로 수득하였다(272 mg, 6-클로로푸린 0.9 밀리몰로부터의 수율 85%), m.p.＞250℃ ; 질량 스펙트럼 (C1), 305(M+1).
[실시예 20]
(±)-(1S,2R,4R)-4-(6-클로로-5-포름아미도-2-이소부티르아미도-4-피리미디닐)-2-(히드록시메틸)-1-시클로펜탄올
(1R,3S,4R)-t-부틸 N-(3-히드록시-4-(히드록시메틸)-1-시클로펜틸)카르바메이트(5.00 g, 21.6 밀리몰), 1염산(44 mL), 및 디옥산(10 mL)을 상온에서 두시간동안 교반했다. 이 용액을 무색의 오일(3.92 g)로 증발시켰다. 상기 오일을 t-부틸알콜(75 mL)중의 N-(4,6-디클로로-5-포름아미도-2-피리미딜) 이소부티르아미드[유럽 특허 제 434450 호, 1991 년 6 월 26 일자 출원)(5.99 g, 21.6 밀리몰) 및 트리에틸아민(9.0 mL)으로 1 시간 환류했다. 냉각된 용액을 1수산화나트륨(44 mL)으로 처리하고 증발시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피된 시럽을 수득했다. 표제 화합물을 MeOH : CHCl3(1:4)로 용출시켜 황갈색 고형 발포체(6.79 g, 83%)로서 수득했다. 상기 시료를 디에틸 에테르중에서 슬러리화하여 회백색 분말을 수득했다;
[실시예 21]
(+)-(1S,2R,4R)-4-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올
(1S,2R,4R)-4-(6-클로로-5-포름아미도-2-이소부티르아미드-4-피리미디닐)-2-(히드록시메틸)-1-시클로펜탄올(6.25 g, 16.8 밀리몰)을 1 N 염산(85 mL) 중에서 4시간 동안 55℃로 유지하였다. 증발시켜 N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 및 트리에틸오르쏘포르메이트(85 mL)중에 용해된 검은 오일을 수득했다. 수득한 용액을 상온에서 16 시간 교반했다. 진공하에서 휘발성 물질을 제거하고 나머지 오일을 1 N 염산(100 mL) 중에서 5 시간 교반했다. 용액을 수산화 나트륨으로 중화시키고 갈색시럽으로 증발시켰다. 메탄올:클로로포름 (15:85)으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 고형 발포체(3.9 g)으로서 표제 화합물을 수득했다. 아세토니트릴-메탄올 (1:1)로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정(2.59 g,53%)으로 수득하였다;
[실시예 22]
(+)-(1S,2R,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필메틸아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-(히드록시메틸)-1-시클로펜탄올
실시예 18의 라세미체에 대하여 같은 방식으로 표제 화합물을 분리하여, 크로마토그래피한 후, 백색 고형 발포체((+)-(1S,2R,4R)-4-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올 2.0 밀리몰로부터 48%)을 수득하였다 ;
실측치:C,55.02:H,7.06;N,25.59.
[실시예 23]
(+)-(1S,2R,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-(히드록시메틸) -1-시클로펜탄올
(+)-(1S,2R,4R)-4-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일]-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올(425 mg, 1.5 밀리몰), 시클로프로필아민(알드리치, 1.4 mL), 및 에탄올 (4 mL)을 3 시간 동안 환류했다. 냉각된 용액에 1 N 수산화나트륨(1.5 mL)을 첨가했다. 진공하에서 휘발성 물질을 증발시키고 남은 잔류 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 메탄올:에틸 아세테이트 (15:85)로 용출하여 메탄올-아세토니트릴중에서 백색 분말로 고화되는 백색 고형 발포체(309 mg,68%)로서 수득하였다 ;
[실시예 24]
(+)-(1S,2R,4R)-4-(2-아미노-1,6-디히드로-6-티오옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(히드록시메틸)-1-시클로펜탄올
(+)-(1S,2R,4R)-4-(2-아미노-6-클로로-9-퓨린-9-일)-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올(1.70g, 6.00 밀리몰)과 티오우레아(456 mg, 6.00 밀리몰)를 물(15 mL)에서 1.0 시간 동안 환류시켰다. 냉각된 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 5로 조정하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(1.20 g, 71%)을 수득했다;
[실시예 25]
(+)-(1S,2R,4R)-4-[2-아미노-6-(1-피롤리디닐)-9H-퓨린-9-일]-2-(히드록시메틸)-1-시클로펜탄올
(+)-(1S,2R,4R)-4-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올(426 mg, 1.5 밀리몰), 피롤리딘(99%, 알드리치, 1.26 mL), 및 에탄올 (8mL)을 20 분 동안 환류했다. 냉각된 용액에 1수산화나트륨(1.5 mL)을 첨가했다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 12% 메탄올-클로로포름으로 용출하여 95% 에탄올에서 백색 분말로 고화되는 백색 고형 발포체(324 mg, 64%)로서 수득하였다 ;
[실시예 26]
(+)-(1S,2R,4R)-4-[6-(알릴티오)-2-아미노-9H-퓨린-9-일]-2-(히드록시메틸) -1-시클로펜탄올
(+)-(1S,2R,4R)-4-(2-아미노-1,6-디히드로-6-티오옥소-9-퓨린-9-일]-2-(히드록시메틸)-1-시클로펜탄올(351 mg, 1.25 밀리몰) 및 1수산화나트륨(1.25 mL)을 알릴 클로라이드(0.15 mL)로 5 시간 교반했다. 용액을 염산으로 중화시키고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 12% 메탄올-클로로포름으로 용출시켜 아세토니트릴에서 백색 분말로 고화되는 백색 고형 발포체(240 mg,60%)로서 수득하였다 ;
[실시예 27]
(+)-(1S,2R,4R)-4-[2-아미노-6-(아제티디닐)-9H-퓨린-9-일]-2-(히드록시메틸)-1-시클로펜탄올
(+)-(1S,2R,4R)-4-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일]-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올(340 mg, 1.20 밀리몰), 아제티딘(98%, 알드리치, 1.0 mL) 및 메탄올 (6 ml)을 18 시간 동안 밀봉된 튜브에서 60℃로 유지하였다. 냉각된 용액에 1수산화나트륨(1.2 mL)을 첨가했다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 메탄올:에틸 아세테이트 (15:85)로 용출시켜 메탄올-아세토니트릴에서 백색 분말로 고화되는 백색 발포체(333 mg, 91%)로서 수득하였다 ;
[실시예 28]
(+)-(1S,2R.4R)-4-(2-아미노-6-(시클로펜틸옥시)-9H-퓨린-9-일)-2-(히드록시메틸) -1-시클로펜탄올
수소화나트륨(60% 오일 분산액, 113 mg)을 시클로펜탄올(7 ml)에 첨가했다. 발포가 중단된후, 수득한 용액에 (+)-(1S,2R,4R)-4-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올(400 mg, 1.4 밀리몰)을 첨가했다. 용액을 40분 동안 85℃로 유지하고, 실온으로 냉각시키고, 1 N 염산으로 중화시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 메탄올-클로로포름(15:85)으로 용출하여 아세토니트릴에서 백색 분말로 고화되는 백색 고형 발포체(223 mg, 48%)로서 수득하였다 ;
[실시예 29]
(1S,4R)-[2-(2-아미노-6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-2-시클로펜텐-1-메탄올
테트라히드로푸란 무수물(150 mL)중에 (-)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온(엔자이매틱스로트#LN1253, 30.0 g, 275 밀리몰)을 용해시킨 용액을 질소하에서 2 L 용량의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 충전시키고 온도계 및 기계적 교반기를 장착한 다음, 35℃(고체의 대부분이 용해됨)로 가온하였다. 한편, 테트라히드로 푸란(50 mL)중의 메탄설폰산(28.0 g, 291 밀리몰) 및 물(5.35 g, 297 밀리몰)의 용액을 제조했다(경고 : 혼합은 고도의 발열반응임). 상기 용액을 추가의 깔대기를 통해 2 L용량의 플라스크에 10 분에 걸쳐 천천히 적가했다. 초기에는 용액이 흐려지기 시작하고, 말기에는 플라스크의 측면상에 일부 고체가 나타났다. 혼합물을 온건한 환류 온도로 3 시간(내부 온도 62 내지 65℃)동안 가열한 다음, 냉각(-15℃)시켰다. 공기-건조된 백색 고체의 시료는 실시예 1에서 기재된 (-)-(1S,4R)-4-아미노-2-시클로펜텐-1-카르복실산 메탄설포네이트 시료와1H-NMR 이 동일했다. 테트라히드로푸란(알드리치, 525 mL, 525 밀리몰)중의 1.0 N 알루미늄 리튬 하이드라이드 용액을 혼합물에 적가하여(처음에는 느리게, 시간이 지날수록 보다 빠르게) 용기 온도를 0℃ 이하로 유지했다. 첨가가 완결된(약 35 분 소요) 혼합물을 22℃로 천천히 가온하고, 실온에서 17 시간 동안 교반한 다음, 5 시간 동안 환류시켜 상온으로 냉각했다. 플루오르화 나트륨(150 g, 3.57 몰)을 첨가하고, 교반을 30 분간 지속한 다음, 혼합물을 얼음욕(5℃)상에 냉각시켰다. 물(38 g,2.1 몰)을(30 분에 걸쳐서) 적가하여 용기 온도를 20℃ 이하로 유지하고 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하고 여과했다. 여과 케이크를 테트라히드로푸란/메탄올(5:2)로 세척하고 여과액을 따로 취했다. 여과 케이크를 테트라히드로푸란/메탄올(5:2, 700 mL) 중에 용해시켰고, 15 분 동안 교반하고 여과시켰다. 상기 추출을 반복하고 3 개의 여과액을 합하여 냉각(0℃)시킨다음, 재여과하였다. 상기 용액의 1 mL 분취량을 농축시켜 실시예 2 및 3에 기재된 시료와 분석치가 동일한 무색의 오일로서 (-)-(1S,4R)-4-아미노-2-시클로펜텐-1-메탄올을 수득했다. 용액의 잔류물을 진공으로 부분 농축시키고, 1-부탄올(500 mL)로 희석시킨 다음, 추가로 테트라히드로푸란과 메틸올을 제거하기 위하여 농축하고, 질소하에서 온도계 및 환류 응축기가 장착된 1 L 용량의 3-목 플라스크에 옮겼다. 트리에틸아민 (125 mL, 900 밀리몰) 및 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘(47.0 g,286 밀리몰)을 첨가하고, 그 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다(내부 온도 107 내지 108℃). 반응 용액을 진공으로 부분 농축시키고 5 N 수산화 나트륨(60 mL,300 밀리몰)으로 처리했다. 용액을 진공으로 농축하고, 톨루엔(100 mL)으로 희석시킨 다음, 남아 있는 트리에틸아민을 제거하기 위하여 추가로 농축했다. 잔류 오일을 클로로포름(500 mL)과 메탄올(100 mL)에 용해시킨 다음, 혼합물을 여과했다. 여과 케이크를 메탄올/클로로포름(1:9)으로 세척한 다음, 여과액을 진공으로 농축하고, 잔류 오일을 클로로포름에 용해시키고 300 g의 실리카를 함유한 실리카겔 컬럼상에 적재했다. 컬럼은 초기에는 3% 에탄올/클로로포름으로 용출시키고, 그 다음에는 8% 에탄올/클로로포름으로 용출시켜 목적 화합물의 순수한 분획을 수득하였다 ; 이들을 진공에서 농축시켜 일정량의 (1S,4R)-[2-(2-아미노-6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-2-시클로펜텐-1-메탄올을 엷은 황갈색의 검(53.l g,75%)으로 수득했다 ; 엷은 황갈색의 고체 수화물(메탄올/물)의 융점은 74 내지 75℃이다.
[실시예 30]
(1S,4R)-4-((2-아미노-6-클로로-5-((4-클로로페닐)아조)-4-피리미디닐) 아미노)-2-시클로펜텐-1-메탄올
물(50 mL) 및 진한 염산(13.6 mL)의 혼합물 중에 용해된 4-클로로아닐린(5.74g, 45 밀리몰)의 얼음 냉각(5℃)된 용액을 용기 온도를 10℃ 이하로 유지하기 위한 속도로 냉각된(5℃) 물(25 mL)에 용해된 아질산 나트륨(3.11 g, 45 밀리몰) 용액을 적가하여 처리했다. 상기 용액을 적하 깔대기에 넣고, 기계적으로 교반시킨 물/아세트산(1:1, 100 mL)중의 나트륨 아세테이트 삼수화물(49 g, 360 밀리몰) 및 (1S,4R)-(2-(2-아미노-6-클로로-4-피리미디닐)아미노)-2-시클로펜텐-1-메탄올 수화물(9.99 g, 40 밀리몰)의 냉각(5℃) 용액을 용기 온도를 10℃ 이하로 유지시키는 속도로 적가했다. 상기 혼합물을 가온하고 실온에서 18 시간 교반한 다음, 여과했다. 여과 케이크를 물로 세척하고, 공기 건조시킨 다음, 아세토니트릴로 연마하여 수화물 (1:0.75)로서 표제 화합물 14.26 g(91%)을 수득했다 ;
[ 실시예 31]
(1S,4R)-(4-(2,5-디아미노-6-클로로-4-피리미디닐) 아미노)-2-시클로펜텐-1-메탄올
메탄올/아세트산/물(6:2:1, 9 mL)중의 (1S,4R)-4-((2-아미노-6-클로로-5-((4-클로로페닐)아조)-4-피리미디닐)-아미노)-2-시클로펜텐-1-메탄올 수화물 (0.76 g, 2.0 밀리몰)의 현탁액을 10 분간에 걸쳐 아연 분말(1.0 g, 15.3 밀리몰)로 처리하여 용기 온도를 35℃ 이하로 유지했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 40℃에서 1 시간 교반한 다음, 진공에서 아세트산 및 물을 제거하기 위하여 추가의 톨루엔으로 농축하였다. 잔류물을 5% 이소프로판올-클로로포름에 용해시키고, 실리카겔 컬럼에 적재하여, 8% 이소프로판올-클로로포름으로 용출한 다음, 이어서 15% 이소프로판을-클로로포름으로 용출하여 목적 화합물의 순수 분획을 수득하였고, 이를 합하여 진공에서 농축하여 핑크-황갈색 고체로서 (1S,4R)-(4-(2,5-디아미노-6-클로로-4-피리미디닐)아미노)-2-시클로펜텐-1-메탄올을 수득했다(0.39g, 76%) ;
[실시예 32]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올
테트라히드로푸란(15 mL)중의 (1S,4R)-4-((2-아미노-6-클로로-5-((4-클로로페닐)아조)-4-피리미디닐)아미노)-2-시클로펜텐-1-메탄올 수화물(1.96g,5밀리몰)을 아세트산/물(1:1, 5 mL)로 처리한 다음, 용기 온도를 35℃ 이하로 유지하기 위하여 아연 가루(1.63 g, 25 밀리몰)를 넣었다. 10 분후 진한 황색은 흐려지고, 추가의 50분 후에는 침전된 아연 염을 제거하기 위하여 용액을 여과했다. 여과 케이크를 테트라히드로푸란으로 세정하고, 추가의 아연염을 제거하기 위하여 여과액을 재여과한 다음, 추가로 톨루엔을 사용하여 진공으로 농축시켜 물 및 아세트산을 여과액에서 제거했다. 잔류물을 톨루엔/헥산으로 세정하여 일부의 4-클로로아닐린 부산물을 분리하여, 트리에틸 오르쏘포르메이트(40 mL) 중에 용해시키고, 얼음욕(5℃)에서 냉각시키고, 진한 염산(1.9 mL)으로 적가 처리했다. 혼합물을 5℃에서 5 시간 교반하고(황갈색 현탁액이 형성된 직후), 실온으로 서서히 가온시키고, 추가의 18 시간 동안 교반한 다음 얼음욕에서 냉각하고 여과했다, 여과 케이크를 에테르(여과액 보관)로 세정하고 이들 고체를 물(30 mL)에 용해시키고, 여과한 다음, 고체를 물로 세척한다. 수성 여과액을 탄산나트륨으로 pH 9로 염기화한 다음, 5% 이소프로판올-클로로포름(3×25 mL)으로 추출했다. 배합한 추출물을 건조 (Na2SO4)하고 진공에서 농축시켜 잔류의 황갈색 포옴(0.85 g)을 수득했다. 상기로부터 유기 여과액을 진공에서 농축하고 잔류물을 1 N 염산(30 mL)중에 용해시키고,1 시간 교반하고, 여과한 다음, 여과액을 5 N 수산화 나트륨(6 mL)을 사용하여 pH 6으로 조정한 후, 탄산나트륨으로 염기성화시켰다. 상기 수성 현탁액을 5% 이소프로판올-클로로포름(3×25 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축시켜 황갈색 포옴(0.55 g)을 수득했다. 두개의 배취를 합하고, 가온 클로로포름중에 용해시키고, 실리카겔 컬럼에 적재하고, 7% 메탄올-클로로포름으로 용출시켜 목적 화합물을 함유하는 순수한 분획을 수득했다. 이들을 진공에서 농축하고 잔류 포옴을 에틸 아세테이트 (2크룹)로 결정화시켜 표제 화합물 0.86 g(65%)을 엷은 황갈색 고체로 수득하였다 ;
[실시예 33]
(-)-(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필메틸아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(274 mg, 1.00 밀리몰), N-시클로프로필-N-메틸아민(0.71 g, 10 밀리몰) 및 무수 에탄올을 5시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 10% 메탄올-클로로포름으로 용출하여 무색의 유리로 수득했다. 에탄올 용액을 증발시켜 무색의 고체 포옴(293 mg, 98%)으로 표제 화합물을 수득했다.
[실시예 34]
(+)-(1R,4S)-4-아미노-2-시클로펜텐-1-메탄올
무수 테트라히드로푸란(300 mL)중의 (-)- (1S,4R)-4-아미노-2-시클로펜텐-1-카르복실산(치로스 리미티드, 영국, 캠브리지 ; 40.00 g, 0.315 몰)의 혼합물을 얼음욕에서 교반하면서 테트라히드로푸란(알드리치, 485 mL)중의 1 M 알루미늄 리튬 하이드라이드를 1.5 시간에 걸쳐 첨가했다. 첨가도중 온도는 0℃를 초과해서는 안된다. 혼합물을 주위 온도로 한다음 1 시간에 걸쳐 환류하고 2.5 시간 동안 환류를 유지했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 플루오리드 나트륨(89.6 g)을 첨가하고 추가의 0.5 시간 동안 교반을 계속했다. 혼합물을 냉각(얼음욕) 시키고 물(23 mL)을 서서히 첨가했다. 교반을 추가의 0.5 시간 동안 계속했다. 침전물을 여과하고 40% 메탄올-테트라히드로푸란(2 × 300 mL)으로 추출하였다. 여과액-침전물을 진공으로 농축시켜 공기 및 빚에서 급속히 어두워지는 무색의 오일을 수득했다. 상기 시료를 주위 온도/0.2 mmHg에서 건조시켜 엷은 황색 오일을 수득했다 ; 실시예 1에 개시된 에난티오머와 동일한

Claims (15)

  1. 하기 일반식(VIII)으로 표시되는 (-)-(2S,4R)-4-아미노-2-시클로펜텐-1-카르복실산 또는 이의 염, 이의 거울상 에난티오머 또는 이들 에난티오머 혼합물을 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 일 반식 (VIIb) 으로 표시되는 (-)-(1S,4R)-4-아미노-2-시클로펜텐-1-메탄올, 이의 거울상 에난티오머 또는 이들 에난티오머 혼합물의 제조 방법 :
  2. 제 1 항에 있어서,
    일반식(VIII)의 화합물, 이의 거울상 에난티오머 또는 이들 에난티오머 혼합물이 각각 하기 일반식(VIIIa) 또는 (VIIIb)의 염기 염 또는 산부가 염, 이의 거울상 에난티오머 또는 이들 에난티오머 혼합물의 형태인 제조 방법 :
    여기서, W+는 양이온을 나타내며, X-는 음이온을 나타낸다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    일반식(VIII)의 화합물, 이의 거울상 에난티오머 또는 이들 에난티오머 혼합물이 X-가 유기 설폰산의 음이온을 나타내는 일반식(VIIIb)의 화합물, 이의 거울상 에난티오머 또는 이들 에난티오머 혼합물의 형태로 사용되는 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    알루미늄 하이드라이드를 환원 반응에 사용하는 제조 방법.
  5. 하기 일반식(IX)으로 표시되는 (-)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온, 이의 거울상 에난티오머 또는 이들 에난티오머 혼합물을 1 당량 이상의 산 및 1당량 이상의 물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 2 항에서 정의된 일반식 (VIIIb)의 화합물(여기서, X-는 음이온을 나타냄), 이의 거울상 에난티오머 또는 이들 에난티오머 혼합물의 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    산의 pKa 가 2 이하인 제조 방법.
  7. 하기 일반식(X)으로 표시되는 화합물(여기서, R7은 C1-6알킬 또는 아릴임),
    이의 거울상 에난티오머 또는 이들 에난티오머 혼합물을 산화적으로 가수분해하는 단계를 포함하는, 하기 일반식(VIIIb)의 화합물, 이의 거울상 에난티오머 또는 이들 에난티오머 혼합물의 제조 방법:
    여기서, X는 C1-6알킬- 또는 아릴-설폰산의 음이온을 나타낸다.
  8. 하기 일반식(VIIa)으로 표시되는 화합물(여기서, R6은 t-부톡시 카르보닐임),
    이의 거울상 에난티오머 또는 이들 에난티오머 혼합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    (±)-시스-t-부틸 N-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]카바메이트인 화합물, 이의 거울상 에난티오머 또는 이들 에난티오머 혼합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    (-)-(1R,4S)-t-부틸 N-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]카바메이트인 화합물, 이의 거울상 에난티오머 또는 이들 에난티오머 혼합물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    (±)-(1S,4R)-t-부틸 N-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]카바메이트인 화합물, 이의 거울상 에난티오머 또는 이들 에난티오머 혼합물.
  12. 제 8 항에서 정의된 일반식(VIIa)으로 표시되는 화합물의 제조에 있어서 중간체인 (-)-(1S,4R)-4-아미노-2-시클로펜텐-1-메탄올의 제조 방법으로서, (-)-(1S,4R)-4-아미노-2-시클로펜텐-1-카르복실산 또는 이의 염을 알루미늄리튬 하이드라이드로 환원시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
  13. 하기 일반식(X)으로 표시되는 화합물(여기서, R7은 C1-6알킬 또는 아릴임),
    이의 거울상 에난티오머 또는 이들 에난티오머 혼합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R7이 메틸, 페닐 또는 톨릴(tolyl)인 화합물, 이의 거울상 에난티오머 또는 이들 에난티오머 혼합물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    R7이 톨릴인 화합물, 이의 거울상 에난티오머 또는 이들 에난티오머 혼합물.
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