JP3172533B2 - 治療用ヌクレオシド - Google Patents

治療用ヌクレオシド

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JP3172533B2 JP51465893A JP51465893A JP3172533B2 JP 3172533 B2 JP3172533 B2 JP 3172533B2 JP 51465893 A JP51465893 A JP 51465893A JP 51465893 A JP51465893 A JP 51465893A JP 3172533 B2 JP3172533 B2 JP 3172533B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は，糖残基の代わりに炭素環式環を含有するプ
リンヌクレオシド類縁体，その医薬的に許容される誘導
体，およびその医学的治療とくにある種のウイルス感染
の処置における使用に関する． Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）は，短いDNAを含有し，ヒト
に感染するウイルスである．それは，各メンバーが哺乳
動物または鳥類宿主たとえばオシドリおよびアヒルに選
択的に感染するヘパドナウイルスとして知られる酷似し
たウイルス群の一メンバーである． 世界的に,HBVはきわめて重要な病原ウイルスである．
それはとくにアジア諸国では珍しくなく，サハラ以南の
アフリカでも流行している．このウイルスは病因学的に
原発性肝細胞癌に関連し，世界の肝臓癌の80％の原因と
考えられている．合衆国では毎年,1万人以上がHBVで入
院し，平均250人が劇症疾患で死亡している． 合衆国には現在，累積50万ないし100万の感染キャリ
ヤーがいると推定される．キャリヤーの25％以上が慢性
活動型肝炎を発症し，その多くが肝硬変に進行する．合
衆国では毎年5000人がHBV関連肝硬変で死亡し，多分100
人程度がHBV関連肝臓癌で死亡していると推定される．
普遍性のあるワクチンが用意されていても，有効な抗−
HBV化合物の必要性が絶えることはない．全世界で２億2
000万人と推定される持続感染キャリヤーの大集団には
ワクチン接種から受ける利益はなく,HBV誘発肝疾患の高
いリスクが続くことになる．このキャリヤー集団が，と
くに流行地域や第四薬剤濫用車および同性愛者のような
リスクの高いグループにおいて，この疾患症例を永続化
させる人々への感染源となっている．したがって，慢性
的感染の制御と肝細胞癌への進行の低下の両目的で，有
効な抗ウイルス剤の必要性はきわめて高い． HBV感染の臨床的影響には，頭痛，発熱，全身倦怠
感，嘔気，嘔吐，食欲不振および腹痛などがある．ウイ
ルスの複製は通常，免疫応答によって制御されて，ヒト
では何週間あるいは何カ月もの回復期が続くが，さらに
重篤な場合には上に略述したような持続性慢性肝疾患へ
と進展する．“Viral Infection of Humans"［第２版,E
vans.A.S.編（1982）,Plenum Publishing Corporation,
New York］の第12章にはウイルス肝炎感染の病因論が詳
細に記述されている． DNAウイルス中ではヘルペスのグループが，ヒトにお
ける多くの一般的なウイルス疾患の原因になっている．
この群には，サイトメガロウイルス（CMV），エプシュ
タイン−パールウイルス（EBV），水痘帯状疱疹ウイル
ス（VZV），単純ヘルペスウイルス（HSV）およびヒトヘ
ルペスウイルス６（HHV6）が包含される． 他のヘルペスウイルスと共通して,CMVによる感染はウ
イルスと宿主の一生続く関係を生じ，一次感染後，ウイ
ルスは多年にわたって潜伏する．臨床的影響は，死亡お
よび顕性の疾患（小頭症，肝脾腫，黄疸，精神遅滞）か
ら，成長不全，肺および耳感染症に対する感受性の亢
進，明瞭な病的影響はない場合にまで及ぶ.AIDS患者に
おけるCMV感染は死亡原因となることが多い．これは，
成人患者の40〜80％において不顕性状態で感染してい
て，免疫力の低下した患者では再活性化されるからであ
る． EBVは感染性単核症を生じ，また上咽頭癌，免疫芽球
性リンパ腫，バーキットリンパ腫およびヘアリー細胞白
血病の病原であることが示唆されている． VZVはニワトリボックスおよび帯状疱疹の原因になる．
ニワトリボックスは免疫性のない宿主に起こる原発性疾
患である．年少の小児では，それは通常，水疱性の発疹
と発熱を特徴とする軽症の疾患である．帯状疱疹は，以
前に水痘帯状疱疹ウイルスに感染した成人に起こる再発
性の疾患である．帯状疱疹の臨床的表出には，神経痛と
分布が一側性でかつ皮膚分節性の皮膚疹が包含される．
炎症の進展から麻痺または痙攣を生じることがあり，脳
膜が冒されると昏睡を起こすことがある．免疫不全患者
では， VZVの播種によって，重篤な，致命的にもなり
うる病状を呈することがある． HSV1およびHSV2は，ヒトにおける最も一般的な感染病
原の一種である．これらのウイルスの大部分は，宿主の
神経細胞内で生存を続けることができる．一度感染する
と，個体は感染の反復する臨床表出の危険にさらされ，
これは肉体的にも精神的にも苦痛になる.HSV感染は多く
の場合，皮膚，口および／または性器の広範な病変によ
って特徴づけられる．一次感染では無症状であっても，
以前にこのウイルスに暴露されている個体での感染はさ
らに重篤になっていく傾向がある.HSVによる眼感染は角
膜炎および白内障に進展することがありうる．新生児，
免疫力が低下している患者での感染または感染の中枢神
経系への侵入は致命的となることがある.HHV6は，小児
での，発熱と熱が低下したのちの皮疹の出現を特徴とす
る小児ばら疹（突発性発疹）の病原である.HHV6はま
た，免疫力が低下した患者における発熱および／もしく
は発疹ならびに肺炎または肝炎の症候群に関連があると
されてきた． ２′−デオキシグアノシンの炭素環式類縁体（２′−
CDG），すなわち（1R＊,3S＊,4R＊）−２−アミノ−1,9
−ジヒドロ−９−［３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシ
メチル）シクロペンチル］−6H−プリン−６−オンが数
種のウイルスに活性を示すことが報告されてきた．たと
えば,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86巻,8541−8544頁
には,2′−CDGがＢ型肝炎ウイルスの複製を阻害するこ
とが開示されている．またJ.Med.Chem.（1987）,30巻,7
46−749頁およびBiochemical Pharmacology（1990）,40
巻,7号,1515−1525頁には２′−CDGとくに（＋）−鏡像
異性体が単純ヘルペスウイルス１型（HSV−１）に対し
て活性であると報告されている．さらに２′−CDGおよ
びその一般的類縁体が，他の複数の化合物とともに，以
下の特許公報，すなわちUS4,543,255号（HSV1および２
に関して）,PCT90/06671号（Ｂ型肝炎に関連して）,EP2
19838号,PCT91/13549号［サイトメガロウイルス（CMV）
に関して］に開示されている.2′−DCGおよびその製造
に関する他の報文にはJ.Med.Chem.（1984）,27巻,1416
−1421頁およびJ.Chem.Soc.Chem.Commun.（1987）,1083
−1084頁がある． 本発明は，以下に示すような２′−CDGのある種の類
縁体が，ある種のウイルス感染の処置および予防に有用
であることを発見して完成されたものである．本発明の
第一の態様においては，式I:［式中,R1は， 水素； C3-8アルケニルオキシ;C3-8シクロアルコキシ（たと
えば，シクロペントキシ）;C4-8シクロアルケニルオキ
シ（たとえば，シクロペンテン−３−イルオキシ）；ア
リールオキシ（たとえばフェノキシ）またはアリールア
ルコキシ（たとえばベンジルオキシ），この場合，アリ
ールは１個または２個以上のC1-4アルキル，ハロゲン，
ヒドロキシ,C1-4アルコキシ，アミノまたはニトロで置
換されていてもよい； C3-6アルケニルチオ（たとえば，アリルチオ）;C3-6
シクロアルキルチオ;C4-8シクロアルケニルチオ；アリ
ールチオ（たとえばフェニルチオ）またはアリールアル
キルチオ（たとえばベンジルチオ），この場合，アリー
ルは１個または２個以上のC1-4アルキル，ハロゲン，ヒ
ドロキシ,C1-4アルコキシ，アミノまたはニトロで置換
されていてもよい； アミノ基,NR2R3であり,R2およびR3は互いに同種また
は異種であって，それぞれ独立に，水素;C1-8アルキル;
C1-6アルコキシ;C1-6ヒドロキシアルキル（たとえばヒ
ドロキシエチル）;C1-6アルコキシアルキル（たとえ
ば，メトキシエチル）;C3-7シクロアルキル（たとえば
シクロプロピル，シクロブチルまたはシクロペンチ
ル），この場合，シクロアルキルは１個または２個以上
のC1-6アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよ
い；アリール（たとえばフェニル）またはアラールキル
（たとえばベンジル），この場合，アリールは１個また
は２個以上のC1-4アルキル，ハロゲン，ヒドロキシ,C
1-4アルコキシ，アミノまたはニトロで置換されていて
もよい;C3-6アルケニル（たとえばアリル）から選ばれ
るか；あるいはR2およびR3は両者で４員から８員までの
環を形成する（たとえば，アゼチジニルまたはピロリジ
ニル）；ただしR2およびR3は同時に水素または同時にC
1-8アルキルではない； ４−モルホリニル,1−ピペラジニルまたは１−ピロリ
ルである］の新規な化合物またはそれらの医薬的に許容
される誘導体を提供する． 本発明は，式（１）に表示された特定の鏡像異性体を
包含するが，これにはプリンの互変異性体の単独および
表示されていないそれらの鏡像異性体との混合物を含む
ものであることを理解すべきである．式（Ｉ）によって
表示された鏡像異性体，「適切な」鏡像異性体が好まし
く，さらに好ましくはこの適切な鏡像異性体は相当する
鏡像異性体を実質的に含まない形で提供される．その程
度は，一般的に，混合物の総重量に基づいて相当する鏡
像異性体の含量が10w/w％未満，好ましくは5w/w％未
満，さらに好ましくは2w/w％未満，とくに好ましくは1w
/w％未満である． しかしながら，実施例11〜17および実施例34に示すよ
うに，開示された方法は逆の鏡像異性体の製造にも適当
である． 本明細書で使用されるアルキル残基の語には，メチ
ル，エチル,n−プロピル，イソプロピル,n−ブチル,iso
−ブチル,tert−ブチル,n−ペンチル,iso−ペンチル，
ネオペンチルおよびヘキシルが包含される． また,C3-7シクロアルキルの語には，シクロプロピ
ル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルお
よびシクロヘプチルが包含される． 好ましくは,R1はC3-7シクロアルキルアミノ，とくに
好ましくはシクロプロピルである． ２′−CDGに比べで毒性が低く，とくに好ましい式
（Ｉ）の化合物の例は， ａ）（＋）−（1S,2R,4R）−４−（２−アミノ−６−シ
クロプロピルアミノ）−9H−プリン−９−イル）−２−
（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタノール， ｂ）（＋）−（1S,2R,4R）−４−（２−アミノ−６−シ
クロプロピルメチルアミノ）−9H−プリン−９−イル）
−２−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタノー
ル， ｃ）（＋）−（1S,2R,4R）−４−（２−アミノ−６−
（１−ピロジニル）−9H−プリン−９−イル）−２−
（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタノール， ｄ）（＋）−（1S,2R,4R）−４−［６−（アリルチオ）
−２−アミノ−9H−プリン−９−イル］−２−（ヒドロ
キシメチル）−１−シクロペンタノール， ｅ）（＋）−（1S,2R,4R）−４−（２−アミノ−６−シ
クロペンチルオキシ）−9H−プリン−９−イル）−２−
（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタノール， ｆ）（＋）−（1S,2R,4R）−４−（２−アミノ−６−
（１−アゼチジニル）−9H−プリン−９−イル）−２−
（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタノール， ならびにそれらの医薬的に許容される塩である． 上記式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容さ
れる誘導体を，本明細書においては，本発明の化合物を
いう． 本発明のさらに他の態様においては，とくにヘパドナ
ウイルス感染およびヘルペスウイルス感染のようなウイ
ルス感染の処置および予防用の医学的治療における使用
のために本発明の化合物が提供される．現在までに，本
発明の化合物はＢ型肝炎ウイルス（HBV）およびサイト
メガロウイルス（CMV）感染に対して活性を示すことが
明らかにされているが，初期の結果では，本発明の化合
物は他のヘルペスウイルス，たとえばEBV,VZV,HSV Iお
よびHSV IIならびにHHV6による感染に対しても活性を示
すことが示唆されている． 本発明によって処置が可能と考えられる他のウイルス
性症状については上に緒言において述べた通りである． 本発明のさらに他の態様においては， Ａ）ヘパドナウイルス感染症たとえばＢ型肝炎またはCM
Vのようなヘルペスウイルス感染症の処置または予防方
法において，対象患者を本発明の化合物の治療有効量で
処置することからなる方法， Ｂ）上述の感染症または症状の処置または予防用の医薬
の製造のための本発明の化合物の使用， が提供される． 「医薬的に許容される誘導体」の語は，本発明の化合
物の医薬的または薬理学的に許容される任意の塩，エス
テルまたはこのようなエステルの塩，あるいはレシピエ
ントに投与した場合に本発明の化合物，または抗ウイル
ス活性代謝物もしくはそれらの残基部を（直接または間
接的に）与えることができる任意の化合物を意味する． 本発明の化合物の好ましいエステルには，エステル基
の非カルボニル残基が，直鎖状または分岐鎖状のアルキ
ルたとえばｎ−プロピル,t−ブチル,n−ブチル，アルコ
キシアルキル（たとえばメトキシメチル），アラールキ
ル（たとえばベンジル），アリールオキシアルキル（た
とえばフェノキシメチル），アリール（たとえば，ハロ
ゲン,C1-4アルキルもしくはC1-4アルコキシまたはアミ
ノで置換されていてもよいフェニル）から選択されるカ
ルボン酸エステル基；スルホネートエステルたとえばア
ルキル−またはアラールキルスルホニル（たとえばメタ
ンスルホニル）；アミノ酸エステル（たとえばＬ−バリ
ルまたはＬ−イソロイシル）；ならびにモノ−，ジ−ま
たはトリリン酸エステルが包含される．リン酸エステル
はさらに，たとえばC1-20アルコールもしくはそれらの
反応性誘導体，または2,3−ジ（C6-24）アシルグリセロ
ールによってエステル化されていてもよい． 上述のエステルに関しては，とくに指示のない限り，
有利なアルキル残基は１〜18個の炭素原子とくに３〜６
個の炭素原子を含有し，たとえばペンタノエートであ
る．このようなエステル中に存在するアリール基はフェ
ニル基からなることが有利である． 上記の化合物についての記述は同時に，それらの医薬
的に許容される塩を包含するものである． 医薬的に許容される塩には，有機カルボン酸たとえば
酢酸，乳酸，酒石酸，リンゴ酸，イセチオン酸，ラクト
ビオン酸,p−アミノ安息香酸およびコハク酸；有機スル
ホン酸たとえばメタンスルホン酸，エタンスルホン酸，
ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；な
らびに無機酸たとえば塩酸，硫酸，リン酸およびスルフ
ァミン酸の塩が包含される． 本発明の上記化合物およびそれらの医薬的に許容され
る誘導体は，上記感染症または症状の処置のために，他
の治療剤と配合して使用することができる．このような
他の治療剤の例には，ウイルス感染またはそれに伴う症
状の処置に有効な薬剤たとえば非環式ヌクレオシド（た
とえばアシクロビル），免疫調節剤たとえばチモシン，
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤たとえば２−アセ
チルピリジン５−［（２−クロロアニリノ）チカルボニ
ル）チオカルボノヒドラゾン，インターフェロンたとえ
ばα−インターフェロン,1−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル−５−（１−プロピニル）ウラシル,3′−アジド−
３′−デオキシチミジン，リバビリンおよびホスホノギ
酸が包含される．このような併用治療の成分化合物は，
別個のもしくは混合した製剤のいずれかにより同時に投
与してもよく，またたとえば併用効果が達成されるよう
な異なる時間にたとえば連続的に投与することもでき
る． 本明細書においては活性成分とも呼ぶ本発明の化合物
は，治療のために，経口，経直腸，経鼻，局所（経皮，
経頬および舌下投与を包含する），経膣および非経口
（皮下，筋肉内，静脈内および皮内投与を包含する）を
含む任意の適当な経路で投与することができる．好まし
い経路は，レシピエントの症状および年齢，感染の種類
ならびに選択された活性成分によって変動するものであ
ることに留意すべきである． 一般に，上記症状のそれぞれに適当な用量は,1日にレ
シピエント（たとえばヒト）の体重1kgあたり0.01〜250
mgの範囲，好ましくは１日に体重1kgあたり0.1〜100mg
の範囲，とくに好ましくは１日に体重1kgあたり1.0〜20
mgの範囲である［とくに指示のない限り，活性成分の重
量は式（Ｉ）の母体化合物として計算される．それらの
塩およびエステルについては，重量は比例して増加する
ことになる］．望ましい用量は好ましくは,1日を通じて
適当な間隔を置いて,2,3,4,5,6回に分割して，またはさ
らに細かい分割用量として投与される．分割用量はたと
えば，単位剤形あたり活性成分10〜1000mg,好ましくは2
0〜500mg,とくに好ましくは100〜400mgを含有する単位
剤形として投与することができる． 理想的には活性成分は約0.025〜約100μM,好ましくは
約0.1〜70μM,とくに好ましくは約0.25〜50μＭの活性
化合物ピーク血漿濃度が達成されるように投与されなけ
ればならない．これはたとえば，活性成分のたとえば食
塩水中0.1〜５％溶液の静脈内投与によって，または活
性成分を約0.1〜約250mg/kg含有する丸剤としての経口
投与によって達成される．望ましい血中レベルは，活性
成分約0.01〜約50mg/kg/時を提供する連続輸液，または
活性成分約0.4〜約15mg/kgを含有する間欠的輸液によっ
て維持することができる． 活性成分は単独で投与することもできるが，医薬製剤
として提供することが好ましい．本発明の製剤には，上
に定義された活性成分少なくとも１種を，それと許容性
のある担体１種もしくは２種以上，または所望により他
の治療剤とともに含有させる．各担体は，製剤の他の成
分と適合性であることおよび患者に有害ではないことの
両者の意味で「許容性」でなければならない．製剤に
は，経口，経直腸，経鼻，局所（経皮，経頬および舌下
投与を包含する），経膣または非経口（皮下，筋肉内，
静脈内および皮内投与を包含する）投与に適した製剤が
包含される．製剤は単位剤形として提供されるのが便利
で，これらは製薬技術分野においてよく知られた任意の
方法で製造することができる．これらの方法には，活性
成分を１種または２種以上の補助成分からなる担体と配
合させる工程を包含する．一般に製剤は，活性成分を液
体担体もしくは微粉末担体またはその両者と均一かつ緊
密に配合し，ついで生成物を必要に応じて成型すること
によって製造される． 経皮投与に適当な組成物はレシピエントの表皮に長時
間，緊密に接触して維持されるように適合させた個別の
パッチとして提供することができる．このようなパッチ
には活性化合物を,1）所望により緩衝化した水性溶液中
に，または２）接着剤中に溶解もしくは分散させて，ま
たは３）ポリマー中に分散させて含有させるのが適当で
ある．活性化合物の適当な濃度は約１％〜25％，好まし
くは約３％〜15％である．一つの特殊な可能性として，
活性化合物はPharmaceutical Pesearch,3（６）,318（1
986）に一般的に記載されているように，電気輸送また
はイオン泳動によってパッチから送達させることができ
る． 経口投与に適当な本発明の製剤は，個別単位たとえ
ば，それぞれ既定量の活性成分を含有するカプセル，カ
シューまたは錠剤として，散剤または顆粒剤として，水
性または非水性液体中の溶液または懸濁液として，ある
いは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマ
ルジョンとして，提供することができる．活性成分はま
た，丸剤，舐剤またはペーストとして提供することもで
きる． 錠剤は，所望により,1種または２種以上の補助成分と
ともに，圧縮または成型することによって製造できる．
圧縮錠は，活性成分を自由に流動する形態たとえば粉末
もしくは顆粒として，所望により結合剤（たとえばポビ
ドン，ゼラチン，ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス），滑沢剤，不活性希釈剤，防腐剤，崩壊剤（たとえ
ばデンプングリコール酸ナトリウム，架橋ポビドン，架
橋カルボキシメチルセルロースナトリウム），界面活性
剤または分散剤と混合して，適当な機械によって圧縮し
て製造することができる．成型錠は，不活性希釈剤で湿
潤させた粉末化合物の混合物を適当な機械で成型するこ
とによって製造することができる．錠剤には所望によ
り，コーティングを施すことまたは割線を入れることが
可能であり，また，たとえばヒドロキシプロピルメチル
セルロースの割合を所望の放出像を与えるように変動さ
せて，製剤中に用いられた活性成分の遅延もしくは制御
放出が達成されるように製剤化することもできる．錠剤
は所望により，胃以外の腸管部分で放出が行われるよう
に腸溶性コーティングを施して提供することもできる． 口内での局所投与に適当な製剤には，活性成分を通常
はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントゴム
を用い，フレーバーベース中に含有させたロゼンジ剤，
活性成分をゼラチンとグリセリンまたはスクロースとア
ラビアゴムのような不活性ベースに含有させてなるパス
テル剤，および活性成分を適当な液体担体に含有させた
マウスウオッシュが包含される． 経直腸投与用の製剤は，たとえばココア脂またはサリ
チレートからなる適当なベースを用いた坐剤として提供
される． 経膣投与に適当な製剤は，活性成分に加えて本技術分
野において適当であることが知られている担体を含有す
るペッサリー，タンポン，クリーム，ゲル，ペースト，
フォームまたはスプレー製剤として提供することができ
る． 非経口投与に適当な製剤には，抗酸化剤，緩衝剤，静
菌剤および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張
性にする溶質を含有する水性もしくは非水性，等張性滅
菌注射用溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含有する
水性もしくは非水性，滅菌懸濁液が包含される．製剤は
単位用量または多重用量密閉容器，たとえばアンプルお
よびバイアル中に入れて提供することもできるし，また
使用直前に滅菌液体担体たとえば注射用水を加えればよ
いように凍結乾燥状態で保存することもできる．用時調
製の注射溶液および懸濁液は，上述した種類の滅菌粉
末，顆粒および錠剤から調製することも可能である． 好ましい単位剤形製剤は，上述の１日用量もしくは単
位１日分割用量，またはその適当な分画の活性成分を含
有する製剤である． とくに上述した活性成分に加えて，本発明の製剤に
は，所望の製剤の種類に応じて本技術分野で慣用される
他の成分，たとえば経口投与に適当な製剤の場合にはさ
らに甘味剤，増粘剤および矯味剤のような成分を包含で
きることを理解すべきである． 本発明はさらに，上記式（Ｉ）の化合物およびそれら
の誘導体の，単独またはそれらの相当する鏡像異性体と
の混合物としての，以下の製造方法を包含する．本発明
の方法は、式（I a）の化合物を，単独またはその鏡像
異性体との混合物として，処理することからなる． 式中,Zは上記R1基の前駆体基であり,R1は式（Ｉ）に
おいて定義した通りである． （I a）の（Ｉ）への変換は，慣用方法により，たと
えばＺは離脱基（たとえばクロロ基のようなハロであ
る）である式（I a）の化合物は適当なアミン（たとえ
ばメチルアミンまたはジメチルアミン）もしくは適当な
アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシドまたはカ
リウムｎ−ブトキシド）で処理するか，あるいは適当な
アルキルスルフィド（たとえばナトリウムメチルメルカ
プチド）または硫化水素ナトリウムもしくはチオ尿素で
処理して６−チオプリン（R1＝メルカプト）を得，つい
でこれを，当量の塩基（たとえば水酸化ナトリウムまた
はカリウムｔ−ブトキシド）の存在下に適当なアルキル
化剤（たとえばヨウ化ｎ−プロピル，塩化アリル，およ
びジメチル硫酸）でアルキル化して相当する式（Ｉ）の
アルキルチオ化合物を得ることによって実施できる． 上記方法において出発原料として使用される式（I
a）の化合物は，式（II） ［式中,Zは式（I a）において定義した通りであり,R4お
よびR5は互いに同種または異種であって，水素，ホルミ
ル，またはアミノ保護基たとえばC2-6アルカノイルたと
えばアセチルもしくはイソブチル，またはC1-6アルコキ
シカルボニルたとえばtert−ブトキシカルボニルであ
る］の化合物を，単独またはそれらの相当する鏡像異性
体との混合物として，所望により共溶媒たとえばジメチ
ルアセトアミドまたはジメチルホルムアミドの存在下
に，ギ酸の反応性誘導体（たとえばオルトギ酸トリエチ
ルエステルまたは酢酸ジエトキシメチルエステル）と反
応させることによって製造できる． R5が水素またはホルミル以外の場合には，ギ酸の反応
性誘導体での処理に先立って，好ましくは希鉱酸水溶液
での前処理による脱保護が必要であることを理解すべき
である．得られた化合物（II）の鉱酸塩のR4およびR5が
水素である場合には，ギ酸の誘導体たとえばオルトギ酸
トリエチルエステルにより好ましくは25℃で数時間処理
することによって直接効率的に式（I a）の化合物に変
換される．式（II）の他の化合物をギ酸の誘導体と反応
させる場合には，反応は,1当量よりもわずかに多い強力
な酸無水物，たとえば，化合物（II）１当量あたり1.1
当量のエタンスルホン酸，または化合物（II）１当量あ
たり４当量の濃塩酸水溶液の添加により，好ましくは25
℃で行うのが便利である．得られた生成物をついで希酸
水溶液たとえば1N塩酸により25℃で数時間処理すると，
形成された誘導体がたとえばヒドロキシ基のオルトギ酸
トリエチルエステルとの反応によって切断されることを
理解すべきである． 上記方法において出発原料として用いられる式（II）
の化合物は，式（III a） の化合物を単独またはそれらの相当する鏡像異性体との
混合物として，適当に置換されたピリミジンたとえば2,
5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジンまたは好ましく
はその誘導体たとえば,EP434450号（1991年６月26日）
に記載されているＮ−（4,6−ジクロロ−５−ホルムア
ミド−２−ピリミジニル）イソ酪酸アミドと反応させる
ことによって製造できる．この反応は,80〜200℃たとえ
ばｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール中で還流させ
て,1〜２当量の塩基たとえばトリエチルアミンまたは炭
酸カリウムとともに１〜３時間行うのが好ましい． 上述のように出発原料として用いられる式（III a）
の化合物の単独またはそれらの相当する鏡像異性体との
混合物は，たとえば式（III b）の保護化合物を本技術
分野において既知の方法により（T.W.Greene,“Protect
ive Groups in Organic Synthesis,"Wiley,New York,19
81,218−287頁;J.F.W.McOmie,“Protective Groups in
Organic Chemistry,"Plenum Press,New York,1973,43−
93頁），脱保護することによって製造することができ
る． とくに好ましくは,R6＝tert−ブトキシカルボニル（B
OC）の場合，脱保護は，本技術分野において既知の以下
に例示するようなpKa3未満の酸との反応によって達成で
きる．構造（III a）のアミノジオールはこのようにし
てその塩の形で得られ，これは式（Ｉ）の化合物を製造
するための反応に使用するのに適当である．アミノジオ
ール（III a）の遊離塩基は，たとえば，この塩を以下
に例示するような四級アンモニウム型陰イオン交換樹脂
の水酸化型と接触させることによって得られる． 上述のように出発原料として用いられる式（III b）
の化合物は，たとえば，式（IV a） の保護化合物を，本技術分野において既知の，以下に例
示する方法により（T.W.Greene,“Protective Groups i
n Organic Synthesis,"Wiley,New York,1981,218−287
頁;J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Che
mistry,"Plenum Press,New York,1973,43−93頁;W.T.Ma
rkiewicz,Tetrahedron Letters,1980,21,4523−4524頁;
W.T.Markiewicz ＆ M.Wiewiorowski,Nucleic Acids Res
earch Special Publication No.4,3185−3188;W.T.Mark
iewicz,Chemical Research（Ｓ）,1979,24−25頁;C.H.
M.Verdegaal,P.L.Jansse,J.F.M.deRooij,G.Veeneman ＆
J.H.vanBoom,Recueil,1981,100,200−204;C.Gioeli,M.
Kwiatrowski,B.Oberg ＆ J.B.Chattopadhyaya,Tetrahed
ron Letters,1981,22,1741−1744），フッ素イオンと反
応させて脱シリル化することによって製造することがで
きる 従来技術を考慮すると，実質的に２当量未満のフッ素
イオンで，脱保護を行うのに十分なことは驚くべきこと
である．本発明の場合，約１当量のフッ化テトラメチル
アンモニウムで十分なことが見出された． 上述のように出発原料として用いられる式（IV a）の
化合物は，たとえば，式（IV c）の化合物をまずチオカ
ルボニル化して式（IV b）のチオカルボネートを製造
し，ついでこのチオカルボネート（IV b）をたとえば水
素化トリブチル錫で還元する本技術分野において既知の
方法（M.J.Robins ＆ J.S.Wilson,J.Am.Chem.Soc.1981,
103,932−933;M.J.Robins,J.S.Wilson ＆ F.Hansske,J.
Am.Chem.Soc.,1985,105,4059−4065;W.Hartwig,Tetrahe
dron,1983,39,2609−2645およびその引用文献;D.H.R.Ba
rton,D.Crich,A.Loebberding ＆ S.Z.Zard,Tetrahedro
n,1986,42,2329−2338;D.H.R.Barton ＆ S.W.McCombie,
J.Am.Chem.Soc.Perkin/1975,1574−1585;D.H.R.Barton,
W.B.Motherwell ＆ A.Stange,Synthesis,1981,743−74
5;N.Katagiri,M.Nomura,M.Muto ＆ C.Kaneko,Chem.Phar
m.Bull.,1991,39,1682−1688）であって以下に例示する
方法によって製造できる． 上述のように出発原料として用いられる式（IV c）の
化合物は，たとえば，式（Ｖ）の化合物を，本技術分野
において既知の（W.T.Markiewicz,N.S.Padyukova,Z.Sam
ek,J.Smrt,Collection Czechoslov.Chem.Commun.1980,4
5,1860−1865;W.T.Markiewicz,Tetrahedron Letters,19
80,21,4523−4524頁;W.T.Markiewicz ＆ M.Wiewiorowsk
i,Nucleic Acids Research Special Publication No.4,
3185−3188;W.T.Markiewicz,Chemical Research（Ｓ）,
1979,24−25頁;C.H.M.Verdegaal,P.L.Jansee,J.F.M.deR
ooij,G.Veeneman ＆ J.H.vanBoom,Recueil,1981,100,20
0−204;C.Gioeli,M.Kwiatrowski,B.Oberg ＆ J.B.Chatt
opa−dhyaya,Tetrahedron Letters,1981,22,1741−174
4）以下に例示する方法により,1,3−ジクロロ−1,1,3,3
−テトライソプロピルジシロキサンと反応させる選択的
保護によって製造することができる． 上述のように出発原料として用いられる式（Ｖ）の化
合物は，たとえば，本技術分野において既知のように
（V.VanRheenen,R.C.Kelly ＆ D.Y.Cha,Tetrahedron Le
tters,1976,1973−1976;M.Schroeder,Chem.Rev.1980,18
7−213），触媒量の四酸化オスミウムとＮ−メチルモル
ホリン−Ｎ−オキシドを用いる構造（VII a） の化合物のシス−ジヒドロキシル化によって製造でき
る．シス−ジヒドロキシル化反応では構造（VI）および
（Ｖ）の２つの幾何異性体の混合物を生成する．これら
の異性体の分離は，クロマトグラフィーまたは選択的結
晶化のような慣用方法によって達成できる.R6がBOCであ
る異性体が，以下に例示するように，結晶化で最も容易
に分離される． 上述のように出発原料として用いられる式（VII a）
の化合物は，たとえば本技術分野において既に知られた
方法（T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Sy
nthesis,"Wiley,New York,1981,218−287;J.F.W.McOmi
e,“Protective Groups in Organic Chemistry,"Plenum
Press,New York,1973,43−93）により，式（VII b）の
化合物を保護することによって製造できる.R6はC2-6ア
ルカノイル（たとえばアセチル）およびC2-6アルキルオ
キシカルボニル（たとえばtert−ブトキシカルボニル,B
OC）であることが好ましい．最も好ましいR6はBOCであ
り，この場合は以下に例示する． 分割された式（VII b）の（−）−アミノアルコール
または保護誘導体（VII a）は次に,EP434450号（US5,08
7,697号）および以下の実施例に例示されるような分割
された炭素環ヌクレオシド［たとえば，（1S,4R）−４
−（２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−9H−
プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノ
ール］の合成に使用できる．すなわち，本技術分野で既
知で以下に例示するように，所望のヌクレオシドの相当
するピリミジンまたはプリン塩基を形成する反応を適用
することにより，炭素環ヌクレオシドの一方の鏡像異性
体を得ることができる． EP434450号（US5,087,697号）とくに実施例１〜5,15
〜19,26〜28に記載されている，分割された式（VII b）
の（−）−アミノアルコールの形成から（1S,4R）−４
−（２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−9H−
プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノ
ールの形成までの工程は参考として本明細書に導入し，
以下に（例30〜33）に記載する． 本発明の他の態様には，（−）−（1S,4R）−４−ア
ミノ−２−シクロペンテン−１−メタノール，化合物
（VII b），その鏡像異性体およびこのような鏡像異性
体の混合物の製造方法を包含する．各鏡像異性体は，た
とえばMolec.Pharm.37,395−401（1990）およびJ.Med.C
hem.30,746−749（1987）に記載されているように，相
当する鏡像異性体のコンフィギュレーションの抗ウイル
ス性炭素環ヌクレオシドの慣用方法での製造に使用でき
る．この方法では，（−）−（2S,4R）−４−アミノ−
２−シクロペンテン−１−カルボン酸，化合物（VII
I），その鏡像異性体およびこのような鏡像異性体の混
合物が還元される． 化合物（VIII）またはその鏡像異性体は塩の形（VIII
a）または（VIII b）であることが好ましい．以下に
（VIII），（VIII a）および（VIII b）に言及する場合
には，その鏡像異性体および相当する鏡像異性体の混合
物も包含される．適当な塩（VIII a）にはリチウム，ナ
トリウム，カリウム，マグネシウムまたはカルシウム塩
がある．ナトリウム塩が最も好ましい［構造（VIII a）
中Ｗ＝Na］．適当な塩（VIII b）は塩の共役酸（XH）の
pKaが２未満の塩である．すなわち，適当な塩（VIII
b）には塩酸塩，硫酸塩，亜硫酸塩，臭化水素酸塩，ま
たは有機スルホン酸の塩が包含される． 塩（VIII b）は有機スルホン酸塩であることがさらに
好ましい．有機スルホン酸塩はC1-6アルキルスルホン酸
塩（たとえばメタンスルホニル）またはアリールスルホ
ン酸塩（たとえばトルエンスルホニル）であることがと
くに好ましい．すなわち，構造（VIII b）において,Xは
最も好ましくは，たとえば，それぞれメタンスルホネー
トまたはトルエンスルホネートを表すことになる． 本発明はまた，以上，一般的にまた特定的に言及した
式（VIII a）および（VIII b）の新規な化合物を包含す
る． （VIII），（VIII a）もしくは（VIII b）の（VII
b）への変換またはそれぞれの鏡像異性体の変換のため
の還元剤は，好ましくは，水素化アルミニウム，たとえ
ば水素化ジイソブチルアルミニウム，水素化ビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウム，水素化リチウムアル
ミニウム，水素化ナトリウムアルミニウム，ヒドリドト
リス（ｔ−ブトキシ）アルミン酸リチウム等である．水
素化リチウムアルミニウムが最も好ましい（D.A.Dickma
n,A.I.Meyers,G.A.Smith ＆ R.E.Cawley,Org.Syn.Coll.
Vol.VII,530−533）.NaFのようなフッ素イオン源も，還
元反応後に夾雑するアルミニウムから生成物を遊離させ
るための補助として用いるのが有利である（H.Yamamoto
＆ K.Maruoka,J.Org.Chem.1981,103,4186−4194）．好
ましさは劣るがフッ化物の代わりにトリエタノールアミ
ンを用いることもできる（J.Powell,N.James ＆ S.J.Sm
ith,Synthesis,1986,338−340）． 還元反応の溶媒にはエーテルたとえばTHFが好まし
い．生成物を単離する前に，水（１〜15％w/w）を加え
ることは，（VII b）の溶解度を上昇させてさらに好ま
しい． 本発明のさらに他の態様では，（−）−２−アザビシ
クロ［2.2.1］ヘプタ−５−エン−３−オン（IX），そ
の鏡像異性体またはこのような鏡像異性体の混合物を,1
当量またはそれ以上の酸および１当量またはそれ以上の
水と反応させることからなる化合物（VIII b）の製造方
法を提供する．好ましい酸はpKaが２未満の酸で，上述
の塩（VIII b）を直接与える酸が最も好ましく，たとえ
ばメタンスルホン酸およびトルエンスルホン酸である． 反応温度は10℃〜120℃の間で変動させることができ
るが,30℃〜70℃が最も好ましい． この加水分解反応の溶媒の選択は，水から炭化水素溶
媒まで広く変動させることができる．好ましい溶媒は次
の還元工程に使用される溶媒である．この場合，中間体
（VIIIまたはVIII aもしくはVIII b）は，単離すること
なく直接使用できる． 化合物（VIII）およびその塩（VIII a）は，塩（VIII
b）から，それを塩基と接触させ，生成物を，本技術分
野の熟練者にはよく知られているように，沈殿，結晶
化，蒸発等により単離することによって製造される．
（VIII）の製造にはpKa3.5以上のほとんど任意の塩基が
使用できる．塩（VIII a）は（Ｗ＋）を含有する塩基と
（VIII b）を接触させて製造しなければならない．たと
えば，ナトリウム塩は，（VIII b）を約２当量の塩基，
水酸化ナトリウムと接触させて製造できる． 本発明においては，中間体（VIII）の塩から，それを
反応器中で洗浄することによって，着色および不純物を
容易に除去することもできる（US特許4,734,194号,1988
年３月29日）．以下に例示するプロトコールでは，トル
エンスルホネートおよびメタンスルホネート塩は，例外
的に速やかに濾過される点でとくに有利であることが明
らかにされた． 本発明の更なる展開として，化合物（VIII）のスルホ
ン酸塩，その鏡像異性体またはこのような鏡像異性体の
混合物は，シクロペンタジエンとアルキルまたはアリー
ルスルホニルシアニドとジールス−アルダー付加物
（Ｘ） （式中,R7はC1-6アルキルまたはアリールである），そ
の鏡像異性体またはこのような鏡像異性体の混合物に酸
化的加水分解反応を行って製造される.R7はメチル，フ
ェニルまたはトリルであることが好ましい．トリルが最
も好ましい． 文献（J.C.Jagt ＆ A.M.vanLeusen,J.Org.Chem.1974,
39,564−566）によれば，ジールス−アルダー付加物
（Ｘ）は加水分解反応によるラクタム（IX）へのとくに
便利な前駆体であることが教示されている．すなわち，
ジールス−アルダー付加物（Ｘ）に酸化的加水分解反応
を適用することにより，さらに好ましい形態で化合物
（VIII b）を直接得ることができて，化合物（VII b）
の製造の全過程で１工程減らすことができる． 酸化的加水分解反応は，ジールス−アルダー付加物
（Ｘ）を，少なくとも１当量の水，少なくとも１当量の
酸化剤，および好ましくは触媒量の酸と接触させること
により達成される． 溶媒の選択は広く変動させることができる．酸化剤と
混合したときに，危険の少ない溶媒を使用することが好
ましい．溶媒および加水分解剤の両者として水を使用す
ることが最も好ましい． 適当な酸化剤は，二重結合を酸化しない酸化剤であ
る．過酸化物が好ましく，過酸化水素が最も好ましい.1
〜５当量の酸化剤を使用できる． 触媒量の酸が用いられる好ましい実施態様では,pKaが
３未満の任意の酸を使用できるが，使用される酸はジー
ルス−アルダー付加物（VIII b）から形成される化合物
（VIII b）の塩の場合と同じ酸にすることが好ましい．
たとえば，付加物（Ｘ）におけるＲ＝トリルであれば，
酸化的加水分解により化合物（VIII b）のトルエンスル
ホネート塩が得られる．この場合，トルエンスルホン酸
が好ましい酸になる．付加物（Ｘ）におけるＲ＝メチル
であれば，好ましい酸はメタンスルホン酸等になる．酸
触媒の量はジールス−アルダー付加物（Ｘ）に対して０
〜50モル％の範囲とすることができる． 上に示したすべての構造は，表示された単一の鏡像異
性体に加えてラセミ体を表すことも意図する．すなわ
ち，本発明はラセミ体およびそれらの鏡像異性体を実質
的に含まない純粋な鏡像異性体の両者を包含することを
意図するものである． 式（Ｉ）の化合物は，適当なエステル化剤たとえば酸
ハライドまたは酸無水物との反応により，医薬的に許容
されるエステルに変換することができる．それらのエス
テルを含めて式（Ｉ）の化合物は，慣用方法たとえば適
当な酸での処理により，医薬的に許容されるそれらの塩
に変換することができる．式（Ｉ）のエステルまたはエ
ステルの塩は，たとえば加水分解によって，母体化合物
に変換することができる． 以下の実施例は単に例示を意図したものであって，ど
のような意味においても本発明の範囲を限定するもので
はない．実施例において使用される「活性成分」の語は
式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される誘
導体を意味する． 例A: 錠剤製剤 以下の製剤ＡおよびＢは，成分のポビドン溶液による
湿式顆粒化，ついでステアリン酸マグネシウムの添加お
よび圧縮によって製造された． 製剤Ｃ mg/錠 活性成分 100 ラクトース 200 デンプン 50 ポビドン ５ ステアリン酸マグネシウム 4 359 以下の製剤ＤおよびＥは混合した成分の直接圧縮によ
って製造した．製剤Ｅに用いたラクトースは直接圧縮型
の製品（Dairy Crest−“Zeparox"）である． 製剤Ｄmg/錠 活性成分 250 ゼラチン化デンプンNF15 150 400 製剤Ｅ mg/錠 活性成分 250 ラクトース 150 アビセル 100 500 製剤Ｆ（制御放出製剤） この製剤は成分（以下に示す）のポビドン溶液による
湿式顆粒化，ついでステアリン酸マグネシウムの添加お
よび圧縮によって製造された． mg/錠 （ａ）活性成分 500 （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース （Methocel K4M Premium） 112 （ｃ）ラクトース英局 53 （ｄ）ポビドン（英国公定書注解） 28 （ｅ）ステアリン酸マグネシウム 7 700 例B: カプセル製剤 製剤Ａ カプセル製剤は上記例１における製剤Ｄの成分を混合
し，二部分硬質ゼラチンカプセルに充填する．製剤Ｂ
（以下）も同様にして製造された． 製剤Ｂ mg/カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）ラクトース英局 143 （ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム 25 （ｄ）ステアリン酸マグネシウム 2 420 製剤Ｃ mg/カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）マクロゴール4000英局 350 600 カプセルはマクロゴール4000BPを熔融し，熔融物中に
活性成分を分散し，熔融物を二部分硬質ゼラチンカプセ
ル中に充填して製造した． 製剤Ｄ mg/カプセル 活性成分 250 レシチン 100 アラキス油 100 450 カプセルは活性成分をレシチンおよびアラキス油中に
分散し，分散物を軟質弾性ゼラチンカプセル中に充填し
て製造した． 製剤Ｅ（制御放出カプセル） 以下の制御放出カプセル製剤は，成分a,bおよびｃを
押出器を用いて押出成型し，ついで成型物を丸剤にして
乾燥して製造された．乾燥したペレットを次に，放出制
御膜（ｄ）でコーティングし，二部分硬質ゼラチンカプ
セルに充填した．mg/カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）微結晶セルロース 125 （ｃ）ラクトース英局 125 （ｄ）エチルセルロース 13 513 例C: 注射用製剤 製剤Ａ 活性成分 0.200g 塩酸溶液,0.1M pH4.0〜7.0とする 水酸化ナトリウム溶液0.1M pH4.0〜7.0とする 滅菌水 10mlとする 活性成分を大部分の水（35℃〜40℃）に溶解し,pHを
適宜，塩酸または水酸化ナトリウムによって4.0〜7.0に
調整した．ついでこのバッチを水で容量を合せ，滅菌微
孔フィルターを通して滅菌10ml褐色ガラスバイアル（１
型）中に濾過し，滅菌した蓋で閉じオーバーシールを施
した． 製剤Ｂ 活性成分 0125g 滅菌，パイロジェン不含,pH7リン酸塩緩衝液全量25ml
とする 例D: 筋肉内注射用製剤 活性成分 0.20g ベンジルアルコール 0.10g グリコフロール 1.45g 注射用水 全量3.00mlとする 活性成分をグリコフロールに溶解した．ついでベンジ
ルアルコールを加えて溶解させ，水を加えて3mlとし
た．次に混合物を滅菌微孔フィルターを通して滅菌3ml
褐色ガラスバイアル（１型）中に濾過した． 例E: シロップ 活性成分 0.2500g ソルビトール溶液 1.5000g グリセロール 2.0000g 安息香酸ナトリウム 0.0050g フレーバー，ピーチ17.42.3169 0.0125ml 精製水 全容5.0000ml 活性成分をグリセロールと大部分の精製水の混合物に
溶解した．この溶液に，ついで，安息香酸ナトリウムの
水溶液を，次にソルビタン溶液を，最後にフレーバーを
加えた．容量を精製水で合せ，よく混合した． 例F: 坐剤 mg/坐剤 活性成分（63lm）＊ 250 硬化油，英局（Witepsol H15−Dynamit Nobel） 1770 2020 ＊活性成分は，粒子の少なくとも90％の直径が631mま
たはそれ未満である粉末として使用した． Witepsol H15の５分の１を，蒸気ジャケットを付した
パン中，最高45℃で熔融した．活性成分を200lmの篩を
通して篩過し，熔融基剤に，先端にカッターを付したシ
ルバーソンを用いて混合しながら加え，滑らかな分散を
達成させた．混合物を45℃に保持して，残りのWitepsol
H15を懸濁液に加え，均一な混合物が得られるように攪
拌した．全懸濁液を250lmのステンレス鋼の篩に通し，
絶えず攪拌しながら40℃まで放冷した.38℃〜40℃の温
度で,2.02gの混合物を適当な2mlのプラスチックの型に
充填した．坐剤を室温まで冷却させた． 例G: ペッサリー mg/ペッサリー 活性成分（63lm） 250 脱水デキストロース 380 馬鈴薯デンプン 363 ステアリン酸マグネシウム 7 1000 上記成分を直接混合し，得られた混合物を直接圧縮し
てペッサリーを製造した． 抗ウイルス試験 ヒトメガロウイルス（HCMV）を多重ウエルトレー中に
おいて単層MRCS細胞（ヒト胚肺臓）で検定する．化合物
の活性は，細胞単層をHCMV懸濁液で感染させるプラーク
減少テストで測定した．試験化合物を所定の濃度範囲
（既知モル濃度）でカルボキシメチルセルロース上層に
添加する．各濃度でのプラーク数を対照に対する百分率
で表し，用量−反応曲線を描く．この曲線から50％阻止
濃度（IC50）を求める． 抗−HCMV活性化合物 IC50（μＭ） 例22 3.1 例23 2.8 毒性試験 式（Ｉ）の化合物について，ヒト骨髄前駆細胞におけ
る毒性を,Dornsife,R.E.ら,1991,Antimicrob.Agents Ch
emother.,35:322−328の方法によりインビトロで試験し
た.3名の異なるドナーからの骨髄を用いて３回の別個の
アッセイを実施した．例１ （−）−（1S,4R）−４−アミノ−２−シクロペンテン
−１−カルボン酸メタンスルホネート （−）−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５−エ
ン−３−オン（97.45g,0.8929モル,Enzymatix Ltd.）の
テトラヒドロフラン（500ml）中溶液を濾過し,35℃に加
温する．メタンスルホン酸（63.7ml,0.9817モル）の水
（24.1ml,1.34モル）溶液を，液温が45℃を越えないこ
とを確認しながら,1.5時間を要して添加した．生成した
スラリーを60℃に３時間加熱し，ついで15時間を要して
室温まで放冷した．スラリーを濾過し，濾塊を２回無水
テトラヒドロフラン（200ml）で洗浄した．湿潤した濾
塊の分析用サンプルを採取し，乾燥すると標記化合物が
白色固体（1.264g）として得られた．融点167〜169.2
℃;1H−NMR（DMSO−d6）δ:12.6（br s,1H,CO2H）,8.04
（br s,3H,NH3 +）,6.10（dt,J＝5.6,2.0,2.0Hz,1H,ビニ
ル）,5.85（dt,J＝5.3,2.3,2.3Hz,1H,ビニル）,4.19（b
r s,w1/2＝20Hz,1H,アリルＨ）,3.61（m,w1/2＝22Hz,1
H,アリルＨ）,2.53［quintet,J＝5.3Hz（DMSOピークと
重複）,1/2CH2）,2.39（s,3H,CH3SO3H）,1.93（dt,J＝
6.7,6.7,13.7Hz,1H,1/2CH2）；［α］20 589−83.8゜，
［α］20 578−87.4゜，［α］20 546−101.2゜，［α］
20 436−186.7゜，［α］20 365−316.2゜（ｃ＝1.42,メ
タノール）;CI−MS（CH4）:128（Ｍ＋１）;EI−MS:127
（Ｍ）． 元素分析,C7H13NO5Sとして計算値:C,37.66,H,5.87,N,
6.27,S,14.36,分析値:C,37.65,H,5.88,N,6.30,S,14.44 残りの湿潤濾塊はそのまま次の実施例に使用した． 例２ （−）−（1S,4R）−４−アミノ−２−シクロペンテン
−１−メタノール 上記例で製造された（−）−（1S,4R）−４−アミノ
−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メタンスルホネ
ートのテトラヒドロフランで湿った濾塊を、乾燥テトラ
ヒドロフラン（400ml）に懸濁しこれを，氷／アセトン
浴中で冷却したテトラヒドロフラン中水素化リチウムア
ルミニウム溶液（1.0モル濃度,1600ml,1.6モル,Aldric
h）溶液中に急速に攪拌しながらカニューレで添加し
た．添加速度を制限して，気体の発生速度を調節し，温
度を０℃〜10℃に保持した（総添加時間1.5時間）．得
られた混合物を２時間を要して還流温度まで加温し，つ
いで16時間還流した． 溶媒約1.6Lを蒸留して除去し，生成したスラリーを氷
／アセトン浴中で冷却し，ついでジエチルエーテル（乾
燥,1L）およびフッ化ナトリウム（403.3g,9.605モル,Al
drich）を加えた．水（86ml,4.8モル）を，温度が５℃
以下に保持され，水素が穏やかに発生するような速度で
徐々に添加した（３時間）．得られたスラリーを濾過
し，濾塊をテトラヒドロフラン（200ml），ついで７％
水−テトラヒドロフラン（500ml）で洗浄した．濾液の
定量HPLC分析（以下の例３参照）により，標記化合物6
0.04gを含むことが明らかにされた．濾塊を再び７％水
−テトラヒドロフラン（1L）中に0.5時間スラリーと
し，濾過し,7％水−テトラヒドロフラン（400ml）つい
で10％水−テトラヒドロフラン（300ml）で洗浄した．
濾液の定量HPLC分析（以下の例３参照）により，標記化
合物26.70gを含むことが明らかにされた．濾塊を再びメ
タノール（1L）中に16時間スラリーとし，濾過し，メタ
ノール（500ml）で洗浄した．濾液の定量HPLC分析（以
下の例３参照）により標記化合物4.09gを含むことが明
らかにされた．標記化合物の総収量は90.83g,0.8027モ
ル，除かれた分析サンプルについて補正して理論量の9
0.5％であった． 例３ （−）−（1S,4R）−４−アミノ−２−シクロペンテン
−１−メタノールおよびその鏡像異性体（＋）−（1R,4
S）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−メタノー
ルの分析 標記化合物のサンプルについて，誘導体化試薬として
ｏ−フタルジアルデヒドおよびＮ−アセチル化システイ
ンを用いて,Bruekner,H.,Wittner,R.＆ Godel,H.,“Aut
omated Enantioseparation of Amino Acids by Derivat
ization with o−Phthaldialdehyde and N−acetyl−Ｌ
−cysteins",J.Chrom.,476（1989）73−82の方法により
特性を調べた．クロマトグラフィー分離には,Optima II
ODS 100×4.5mm,3μｍラム（III Supplies Co.,Meride
n,CT），ならびに最初100％酢酸ナトリウム緩衝液（40m
M,pH6.5）,15分間にわたる18％アセトニトリルまでの直
線傾斜およびついで18％アセトニトリルでの15分間保持
による勾配溶出を使用した．検出は338nmで行った．サ
ンプルを0.1モルホウ酸塩緩衝液（pH10.4）に溶解し
た．サンプルの同定および純度は，真正標準（EP434450
号,1991年６月26日参照）との比較によって確立した．
（1S,RS）−異性体の保持時間は約21分であった．（1R,
4S）−異性体の保持時間は約22分であった． 例４ （−）−（1R,4S）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）
−２−シクロペンテン−１−イル］カルバミン酸tert−
ブチルエステル （−）−（1S,4R）−４−アミノ−２−シクロペンテ
ン−１−メタノールを含有する例２の最初の濾液を，氷
−アセトン浴中で冷却し，炭酸ジ−tert−ブチルエステ
ル（199.42g,0.9265モル,Aldrich）で処理した．混合物
を真空下に容量300mlに濃縮し，ついでこの間に氷−ア
セトン浴中で冷却した例２の第二の濾液を添加した．混
合物を攪拌しながら放置して18時間を要して室温まで加
温した．この間に気体が発生して澄明な溶液が生成し
た．この溶液を，真空下に油と固体の混合物に蒸発させ
ておいた例２の最後の濾液と合わせた．生成した溶液を
真空下に蒸発させて油状物を得た．油状物を酢酸エチル
（300ml）とリン酸塩緩衝液（1.5モルリン酸二水素カリ
ウム100mlを50％水酸化ナトリウム−水でpH7.0に調整）
に分配した．二相を分離し水相を酢酸エチル（200ml）
で２回再抽出した．有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し，シリカゲル（50g）を通して濾過した．溶媒を真空
下に除去して油状物（220.78g）を得た．これをヘキサ
ン（300ml）に取った．最少量の酢酸エチル（約50ml）
を加えて油状物を溶解し，溶液を静置し,3日間を要して
結晶化させた．結晶を濾過し,20％酢酸エチル／ヘキサ
ンによって洗浄し，恒量になるまで吸引乾燥すると，標
記化合物（156.1g,0.732モル，理論量の82.6％）が得ら
れた．融点:73〜73.7℃;1H−NMR（DMSO−d6）δ:6.72
（d,J＝7.9Hz,1H,NH）,5.80および5.60（いずれもm,2H,
CH＝CH）,4.59（t,J＝5.2Hz,1H,OH）,4.45（m,1H,CH
N）,3.35（m,H2Oと重複,CH2O）,2.60（m,1H,CH）,2.30
（m,1H,1/2CH2）,1.40［s,9H,C（CH3）３］,1.2（m,1H,
1/2CH2）；［α］20 589−2.78゜，［α］20 578−2.84
゜，［α］20 546−3.06゜，［α］20 436−3.39゜，
［α］20 365−0.95゜（ｃ＝5.07,メタノール）;CI−MS
（CH4）:214（Ｍ＋１）;TLC（シリカ,10％メタノール−
クロロホルム，ヨウ素で可視化）,Rf＝0.51 元素分析,C11H19O3Nとして計算値:C,61.95,H.8.98,N,
6.57,分析値:C,61.87,H,8.96,N,6.59 さらに母液から結晶化およびクロマトグラフィーによ
り,10.14gの結晶性物質が回収され，総収量は166.24g
（0.780モル，例１のラクタム出発原料から理論量の87.
9％）となった． また，標記化合物は２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプ
タ−５−エン−３−オンのラセミ体または（−）−鏡像
異性体のいずれかから以下のように直接，便利に製造で
きることが明らかにされた．（−）−２−アザビシクロ
［2.2.1］ヘプタ−５−エン−３−オン（6.00g,55.0ミ
リモル）を無水テトラヒドロフラン（30ml）中34℃に加
温し，攪拌しながらメタンスルホン酸（3.6ml,55ミリモ
ル）および水（0.99ml,55ミリモル）を10分を要して滴
下した.10℃の発熱が５分以内に観察され，結晶性の固
体の沈殿が始まった．混合物を2.5時間還流した（74℃
の油浴）．混合物を−10℃に冷却し水素化リチウムアル
ミニウム（テトラヒドロフラン中1.0M,100ml）を加え
た．最初の15mlを10分を要して加えると７℃の発熱が記
録された．残りの85mlを急速に添加してもも早発熱は認
められなかった．混合物を30分を要して還流温度まで過
熱し，還流を18時間続けた．混合物を25℃に冷却し，フ
ッ化ナトリウム（25.2g,0.600モル）を加え,30分間攪拌
したのち，冷却した（０℃）混合物に水（5.3ml）を10
分を要して滴下した．混合物を30分間25℃で攪拌し，炭
酸ジ−tert−ブチルエステル（12.6ml,55.0ミリモル）
を加えた．この混合物を16時間攪拌し，濾過し，濾塊を
酢酸エチル（２×50ml）中で磨砕した．濾液および洗液
を合わせ，水（20ml）で洗浄し，乾燥し（Na2SO4）し，
蒸発させ，残ったシロップを酢酸エチル：ヘキサン（1:
2,30ml）から結晶化させると標記化合物が白色結晶（1
0.32g,88％）として得られ，上述のサンプルと同一の性
質を示した． 例５ （−）−（1R,2S,3R,4R）−Ｎ−［2,3−ジヒドロキシ−
４−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル］カル
バミン酸tert−ブチルエステル Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（146.2g,水中6
0％,0.749モル）および四酸化オスミウム（9.75g,tert
−ブタノール中2.5％,0.959ミリモル）のアセトン（1
L）中混合物を氷−アセトン浴中−８℃で攪拌し，これ
に一度に，（−）−（1R,4S）−Ｎ−［（４−ヒドロキ
シメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル（152.10g,0.7132モル，前例
より）を加えた．得られた混合物を放置して16時間で室
温まで加温すると，この間に混合物は均一になった．さ
らに四酸化オスミウム（2.602g,0.256ミリモル）を加
え，この溶液を20℃で４時間，ついで40℃で２時間攪拌
した．この間に反応は,TLC［シリカ,10％メタノール−
クロロホルム，ヨウ素ついでバニリン炭化によって可視
化，出発原料:Rf＝0.51,生成物:Rf＝0.22（2S,3R−異性
体）,Rf＝0.36（2R,3S−異性体）］で完結と判断され
た．（2S,3R）／（2R,3S）異性体の比は1H−NMRおよびT
LCから判断して約73:27であった．水（75ml）ついでク
ロロホルム（2L）を加えた．得られた二相混合物を氷浴
中で冷却し，きわめて穏やかに攪拌しながら（相混合が
起こらないように）無水硫酸銅（457.8g,Alfa）を数回
に分けて加えた．得られたスラリーを室温でほぼ16時間
攪拌し，ついで濾過補助剤（セライト545および512）を
用いて濾過した．濾塊をテトラヒドロフラン（6L）で，
も早生成物が溶出しなくなるまで洗浄した．濾液を真空
下で蒸発させると，実質的にＮ−メチルモルホリンを含
まない暗色の油状物が得られた．油状物をシリカゲル
（300g）を通して濾過し，テトラヒドロフラン（3L）
で，も早生成物が溶出しなくなるまで洗浄した．溶出液
を200mlに濃縮し，ヘキサン（約300ml）を添加した．結
晶化は自然に起こり，−５℃で約16時間，結晶化を続け
させた．結晶を濾過によって回収し，少量の50％酢酸エ
チル−ヘキサンで洗浄し，恒量になるまで吸引乾燥した
（105.78g,0.428モル，理論量の60.0％）．還流酢酸エ
チル（200ml）から再結晶すると，標記化合物が白色の
結晶（93.85g,0.3795モル，理論量の53.2％）として得
られた．融点:115.8〜117℃;1H−NMR（DMSO−d6）δ:6.
71（br d,J＝7.4Hz,1H,NH）,4.52（t,J＝5.2Hz,1H,CH2O
H）,4.43（d,J＝5.1Hz,1H,CHOH）,4.31（d,J＝4.9Hz,1
H,CHOH）,3.54〜3.41（重複多重線,3H,CHNおよびCHO
H）,3.34（m,HODと重複,w1/2＝20Hz,CH2OH）,1.99（dt,
J＝12.5,6.8,6.8Hz,1H,HOCH2CH）,1.85（br m,w1/2＝30
Hz,1H,1/2CH2）,1.39［s,9H,C（CH3）３］,0.98（dt,J
＝12.4,7.8,7.8Hz,1H,1/2CH2）；［α］20 589−8.08
゜，［α］20 578−8.57゜，［α］20 546−9.95゜，
［α］20 436−18.22゜，［α］20 365−29.36゜（ｃ＝1.
02,メタノール）;CI−MS（CH4）:288（Ｍ＋１） 元素分析,C11H21O5Nとして計算値:C,53.43,H.8.56,N,
5.66,分析値:C,53.45,H,8.58,N,5.69 （−）−（2R,3S）−異性体（25.60g）が母液より，
酢酸エチルからの分別結晶によって得られた．融点:106
〜107.2℃;1H−NMR（DMSO−d6）δ:5.93（br d,J＝7.6H
z,1H,NH）,4.77（d,J＝4.9Hz,1H,CHOH）,4.58（d,J＝4.
1Hz,1H,CHOH）,4.35（br t,w1/2＝15Hz,1H,CH2OH）,3.8
9（br s,w1/2＝10Hz,1H,OCH）,3.73（br s,2H,OCH,NO
H）,3.50（br m,w1/2＝20Hz,1H,1/2OCH2）,3.38（br m,
HODによって遮蔽,1/2OCH2）,1.90（m,w1/2＝24Hz,2H,OC
H2CH,1/2CH2）,1.38［s,9H,C（CH3）３］,1.27（m,1H,1
/2CH2）； ［α］20 589−7.92゜，［α］20 578−8.14゜，［α］20
546−9.05゜，［α］20 436−14.81゜，［α］20 365−2
1.19゜（ｃ＝1.36,メタノール）;CI−MS（CH4）:248
（Ｍ＋１） 元素分析,C11H21O5N,0.05H2Oとして計算値:C,53.23,
H,8.57,N,5.64,分析値:C,53.20,H,8.55,N,5.61 例６ （−）−（6aR,8R,9S,9aR）−Ｎ−（ヘキサヒドロ−９
−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトライソプロピルシクロペ
ンタ［ｆ］−1,3,5,2,4−トリオキサジシロシン−８−
イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル 前例の生成物，（−）−（1R,2S,3R,4S）−Ｎ−［2,3
−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−シク
ロペンチル］カルバミン酸tert−ブチルエステル（92.9
7g,0.3760モル）とイミダゾール（103.0g,1.513モル,Al
drich）を乾燥したN,N−ジメチルホルムアミド（200ml,
Aldrich）に溶解し，氷−アセトン浴中で−７℃に冷却
した．急速に攪拌しながら,1,3−ジクロロ−1,1,3,3−
テトライソプロピルジシロキサン（121.2g,0.3842モル,
Cambridge,再分留）を一度に加え（約0.5分），直ちに
シクロヘキサンで流し込んだ．直ちに発熱が起こり，温
度は35℃まで上昇したのち，鎮まった.10℃で冷却浴を
除き，混合物を室温で２日間攪拌した．反応混合物をシ
クロヘキサンと氷水（各200ml）に分配した．下相（pH
＝７）をさらに２回シクロヘキサン（各200ml）で抽出
し，各有機抽出液をついで順次，水（150ml）および飽
和硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した．有機相を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し，ついで濾過し，真空中で約250m
lの容量に濃縮し（淡黄色の溶液），これをそのまま次
工程に使用した． 同様に製造したが，シリカゲル上クロマトグラフィー
（20％酢酸エチル−ヘキサンにより溶出）で精製した標
記化合物のサンプルは無色のガラス状で、放置すると結
晶化し，以下の特性を示した．融点:63.5〜65.2℃;1H−
NMR（DMSO−d6）δ:6.96（br d,J＝4.8Hz,1H,NH）,4.24
（d,J＝4.8Hz,1H,OH）,3.93（dd,J＝7.3,5.5Hz,1H,NC
H）,3.83（dd,J＝13,2.7Hz,1H,OCH）,3.65（q,J＝4.7H
z,2H,CH2O）,3.53（br d,J〜6Hz,1H,OCH）,2.09〜1.80
（br m,2H,CHおよび1/2CH2）,1.39［s,9H,C（CH3）３］
1.04（m,w1/2＝13Hz,29H,CH（CH3）２および1/2CH2,重
複）；［α］20 589−15.45゜，［α］20 578−16.23゜，
［α］20 546−19.21゜，［α］20 436−33.62゜，［α］
20 365−52.43゜（ｃ＝0.779,メタノール,0.3H2Oで補
正）;CI−MS（CH4）:490（Ｍ＋１）;TLC（シリカ,20％
酢酸エチル−ヘキサン，ヨウ素で可視化）,Rf＝0.46 元素分析,C23H47NO6Si2・0.3H2Oとして計算値:C,55.7
9,H,9.69,N,2.83,分析値:C,55.81,H,9.57,N,2.82 例７ （−）−（6aR,8R,9S,9aR）−Ｎ−（ヘキサヒドロ−2,
2,4,4−テトライソプロピル−９−［（フェノキシチオ
カルボニル）オキシ］−シクロペンタ［ｆ］−1,3,5,2,
4−トリオキサジシロシン−８−イル）カルバミン酸ter
t−ブチルエステル 前例で得られた（−）−（6aR,8R,9S,9aR）−Ｎ−
（ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトライ
ソプロピルシクロペンタ［ｆ］−1,3,5,2,4−トリオキ
サジシロシン−８−イル）カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル（0.3760モル）のシクロヘキサン中溶液をシクロ
ヘキサンで総容量500mlに希釈した.N−ヒドロキシコハ
ク酸イミド（8.568g,74.45ミリモル），およびピリジン
（33.2ml,0.410モル）を加え，ついで急速に攪拌しなが
ら，シクロヘキサン（50ml）中チオノクロロギ酸フェニ
ルエステル（70.8g,0.410モル）を20分を要して滴下し
た．得られた暗色の混合物を室温で16時間攪拌し，つい
で混合物を４時間還流した．ピリジン（7.1ml,88ミリモ
ル）およびチオノクロロギ酸フェニルエステル（15.09
g,87.41ミリモル）を加え，混合物を３時間還流した．
ピリジン（5.0ml,62ミリモル）およびチオノクロロギ酸
フェニルエステル（9.903g,57.37ミリモル）を加え，混
合物をさらに3.5時間還流した．この時点で反応は,TLC
（シリカ,20％酢酸エチル−ヘキサン，ヨウ素ついでバ
ニリン炭化によって可視化，出発原料:Rf＝0.46,生成
物:Rf＝0.49）で完結と判断された．混合物を真空中で
約400mlの容量に蒸留し，室温に冷却し，ついで乾燥窒
素雰囲気下に濾過補助剤（1cm,セライト545）を通して
濾過した．得られたピリジン塩酸塩の濾塊を，シクロヘ
キサン（200ml）で洗浄すると，標記化合物のシクロヘ
キサン溶液が得られた． 同様に製造したが，シリカゲル上クロマトグラフィー
（10％酢酸エチル−ヘキサンにより溶出）で精製したサ
ンプルは無色の油状物で以下の特性を示した.1H−NMR
（DMSO−d6）δ:7.56〜7.28（m,4H,o−およびｍ−Ar
H）,7.11（br d,J＝7.3Hz,2N,NHおよびｐ−ArH）,5.49
（dd,J＝5.3,3.3Hz,1H,SCOCH）,4.33（br m,w1/2＝20H
z,1H,NCH）,3.88（m,2H,1/2CH2OおよびOCH）,3.71（br
dd,J〜12,3Hz,1H,1/2OCH2）,2.11〜1.88（br m,2H,1/2C
H2およびCH）,1.40［s,9H,C（CH3）３］,1.05［d,J＝4.
9Hz,多重線と重複,29H,1/2CH2＋4CH（CH3）２］；
［α］20 589−3.17゜，［α］20 578−33.1゜，［α］20
546−37.4゜，［α］20 436−61.3゜，［α］20 365−71.
4゜（ｃ＝1.19,メタノール,0.15メチレンクロリド,0.10
酢酸エチル，および0.10水について補正） 元素分析,C30H51O7NSi2S・0.15CH2Cl2・0.10C4H8O2・
0.10H2Oとして計算値:C,56.51,H,8.12,N,2.16,S,4.94,
分析値:C,56.77,H,8.41,N,2.19,S,4.98 例８ （−）−（6aR,8R,9aS）−Ｎ−（ヘキサヒドロ−2,2,4,
4−テトライソプロピルシクロペンタ［ｆ］−1,3,5,2,4
−トリオキサジシロシン−８−イル）カルバミン酸tert
−ブチルエステル 前例で製造された（6aR,8R,9S,9aR）−Ｎ−（ヘキサ
ヒドロ−2,2,4,4−テトライソプロピル−９−［（フェ
ノキシチオカルボニル）オキシ］−シクロペンタ［ｆ］
−1,3,5,2,4−トリオキサジシロシン−８−イル）カル
バミン酸tert−ブチルエステル（0.3760モル）のシクロ
ヘキサン溶液を窒素雰囲気下に脱気体した．水素化トリ
ブチル錫（207.4g,0.713モル）と2,2′−アゾビス（２
−メチルプロピオニトリル）（12.79g,77.86ミリモル）
を加え，脱気体を反復し，黒色の溶液を４時間還流する
と，混合物はコハク色に変わり，この間に反応は,TLC
（シリカ,20％酢酸エチル−ヘキサン，ヨウ素ついでバ
ニリン炭化によって可視化，出発原料:Rf＝0.49,生成
物:Rf＝0.36,白色スポット）で完結と判断された．反応
溶液を室温に冷却し,5％水酸化アンモニウム−水（500m
l）を加えた．下（水）相をヘキサンで２回（各200ml）
抽出し，各有機抽出液をついで順次,5％アンモニア水
（500mlで２回，フェノールの除去），水（500ml），お
よび飽和硫酸ナトリウム水溶液（200ml）で洗浄した．
有機抽出液を合せて硫酸ナトリウム上で乾燥し，ついで
シリカゲル（約1kg）のカラムに適用し，これをヘキサ
ン（1L）,5％酢酸エチル−ヘキサン（1L）,20％酢酸エ
チル−ヘキサン（1L）および酢酸エチルで溶出した．生
成物を含む分画をすべてを蒸発させるとコハク色の油状
物（322.5g）が得られた．これを２本のシリカゲルカラ
ム（各1kg,酢酸エチル−ヘキサン勾配によって溶出）上
クロマトグラフィーによってさらに精製すると，標記化
合物が２部分の油状物（それぞれ74.32gと73.82g,計14
8.18g,0.313モル，例５のトリオール生成物から理論量
の83.2％）として得られた．同様に製造したが，クロマ
トグラフィーの中心分画として採取されたサンプルは無
色の結晶ガラス様物質で以下の特性を示した．融点66〜
67.0℃;1H−NMR（DMSO−d6）δ:6.93（br d,J＝6Hz,1H,
NH）,4.22（q,J＝6.8Hz,1H,NCH）,3.84（dd,J＝3.1,11.
5Hz,2H,CH2O）,3.61（dd,J＝6.5,9Hz,1H,OCH）,1.91〜
1.73（br m,4H,CH,1/2CH2,CH2）,1.38［s,9H,C（CH3）
３］,1.02（m,w1/2＝21Hz,29H,4CH（CH3）２＋1/2CH2,
重複）；［α］20 589−2.78゜，［α］20 578−2.84゜，
［α］20 546−3.06゜，［α］20 436−3.39゜，［α］20
365−0.95゜（ｃ＝5.07,メタノール）;CI−MS（CH4）:4
74（Ｍ＋１） 元素分析,C23H47NO5Si2として計算値:C,58.31,H,10.0
0,N,2.96,分析値:C,58.33,H,10.00,N,2.97 例９ （＋）−（1R,3S,4R）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−
（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル］カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル （−）−（6aR,8R,9aS）−Ｎ−（ヘキサヒドロ−2,2,
4,4−テトライソプロピルシクロペンタ［ｆ］−1,3,5,
2,4−トリオキサジシロシン−８−イル）カルバミン酸t
ert−ブチルエステル（74.32g,0.1569モル，上例の生成
物の最初の部分に相当）のテトラヒドロフラン（300m
l）中溶液に，フッ化テトラエチルアンモニウム水和物
（24.62g,約0.15モル,Aldrich）を加えた．固体の塊を
粉砕し，混合物を脱気体し（窒素），次に45分間還流し
た．室温に冷却したのち，反応混合物をシリカゲル（20
0g）のカラムに適用し，テトラヒドロフラン（3L）で溶
出した．溶出液を真空下に濃縮するとコハク色の油状物
が得られ，これをヘキサン（150ml）に取った．自然に
結晶化が始まり，−５℃で２日間結晶化を続けさせた．
粗製標記化合物の結晶を濾過して集め，少量の10％酢酸
エチル−ヘキサンで洗浄し，吸引して恒量（25.08g,0.1
084モル）になるまで乾燥した．上記の実施例の生成物
の第二の部分（73.82g,0.1558モル）についてもこの操
作を繰り返すと，さらに，粗製の標記化合物（27.28g,
0.1180モル）が得られた．粗製標記化合物の２つの部分
を合せて沸騰酢酸エチル（250ml）から再結晶すると，
標記化合物の白色結晶（46.67g,0.2018モル，例５のト
リオール生成物から理論量の53.7％）が得られ，以下の
特性を示した．融点:126〜127.9℃;1H−NMR（DMSO−
d6）δ:6.75（br d,J＝7.8Hz,1H,NH）,4.49（t,J＝4.5H
z,CH2OH）4.47（d,J＝4.3Hz,CHOH）と重複して総インテ
グレーション2H,3.80〜3.93（m,2H,CHNとCHOH）,3.34
（m,w1/2＝20Hz,CH2OH）,2.25（dt,1H,CHCH2）,1.79〜
1.63（m,2H,CH2CHOH）,1.63〜1.50（m,1H,1/2CH2）,1.3
8［s,9H,C（CH3）３］,1.11〜0.96（m,1H,1/2CH2）;CI
−MS（CH4）:232（Ｍ＋１）． 元素分析,C11H21O4Nとして計算値:C,57.12,H,9.15,N,
6.06,分析値:C,57.07,H,9.12,N,6.08 同様にして製造した標記化合物のクロマトグラフィー
において均一なサンプルは，［α］20 589＋15.4゜，
［α］20 578＋16.0゜，［α］20 546＋18.2゜，［α］20
436＋30.1゜，［α］20 365＋43.7゜（ｃ＝0.51,メタノ
ール,0.13H2O溶媒和について補正）を示した． 例10 （＋）−（1S,2R,4R）−４−アミノ−２−（ヒドロキシ
メチル）−１−シクロペンタノール 前例の生成物，（＋）−（1R,3S,4R）−Ｎ−［３−ヒ
ドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペン
チル］カルバミン酸tert−ブチルエステル（2.351g,10.
17ミリモル）を塩酸水溶液（1.0モル濃度,25.4ml,25.4
ミリモル）中にスラリーとし，無色の溶液が生成して気
体の発生が止まるまで（約15分間）穏やかに加熱した
（60〜80℃）．溶液を放置して温度を室温まで低下さ
せ，ついで真空下に濃縮するとシロップが得られ，これ
を水（約20ml）に取り，再び濃縮した．得られた塩酸塩
のシロップを四級アミンイオン交換樹脂のカラム（約50
mlのAmberlite IRA−400,水酸化型，中性になるまで水
で洗浄）に適用し，水（500ml）で溶出した．水を真空
下に蒸発させると標記化合物が無色のシロップ（1.62
g）として残留した.1H−NMR（DMSO−d6）δ:3.90（dt,J
＝4.7,4.7,6.4Hz,1H,NCH）,3.47〜3.23（m,広いOHピー
クによって遮蔽，〜3H,CH2OおよびCHO）,1.97（dt,J＝
7.3,7.3,12.7Hz,1H,CHCH2OH）,1.78（br sextet,J＝5H
z,1H,1/2CH2）,1.61（m,w1/2＝22Hz,1H,1/2CH2）,1.47
（m,w1/2＝30Hz,1H,1/2CH2）,0.94（dt,J＝7.2,7.2,12.
3Hz,1H,1/2CH2）；［α］20 589＋35.9゜，［α］20 578
＋37.3゜，［α］20 546＋42.3゜，［α］20 436＋69.9
゜，［α］20 365＋103.0゜（ｃ＝2.49,メタノール,1.3H
2Oについて補正）;CI−MS（CH4）:132（Ｍ＋１） 元素分析,C6H13O2N・1.3H2Oとして計算値:C,43.62,H,
10.17,N,9.06,分析値:C,46.61,H,9.99,N,8.93 例11 （±）−シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−
カルボン酸４−トルエンスルホン酸塩 垂直ジョイント付き500mlの三頚フラスコに（±）−
２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５−エン−３−オ
ン（48.66g,0.4459モル,Cambridge）を充填し，機械攪
拌器，窒素供給管に連結した気体導入アダプター付き温
度計，および粉末濾斗を装着した．テトラヒドロフラン
（200ml,試薬特級）を加え，攪拌器の作動を開始して固
体を溶解させた.13℃の発熱が記録された．導入アダプ
ターから入れて粉末濾斗に出す穏やかな窒素流を流し,4
−トルエンスルホン酸水和物（93.52g,0.416モル,1.1当
量）を、種として少量の標記化合物とともに添加した．
粉末濾斗を還流冷却器に代え，フラスコを，予め35℃に
平衡化した油浴に漬けた.10分以内に結晶化が始まり，
次の15分に60℃への発熱のピークを生じた．発熱がピー
クに達したのち，浴温を60〜65℃にセットし直して，反
応混合物を２時間60〜65℃（内温）に加熱すると，上層
の液体のTLC（シリカ，酢酸エチル溶出，ヨウ素可視
化）で標品スポットに対する出発原料のラクタムは認め
られなくなった．ついで，混合物を氷浴で約５℃に冷却
した．末端をフリットにしたガラス管を可撓性のチュー
ブを介して濾過フラスコに接続し，このフラスコは真空
源に接続した．スラリーを含むフラスコから，冷却器を
はずし，攪拌器を停止し，気体導入管から窒素を流しな
がらガラス管のフリット末端を攪拌器下のフラスコの底
部に押しつけた．液体が完全に除去されるまで真空を適
用し，固体を再び乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中
にスラリーとして濾過操作を反復した．得られた白色固
体を乾燥テトラヒドロフラン（200ml）中に再びスラリ
ーとし，開口頚部に隔膜で蓋をした．得られた標記化合
物のスラリーはそのまま次の実施例に使用した．分析用
サンプルは，最初に吸引，次に真空を適用して乾燥した
以外は同様にして製造した．融点:191〜193℃;1H−NMR
（DMSO−d6）δ:12.62（brs,1H,CO2H）,7.93（brs,3H,N
H3 +）,7.47および7.11（dd,8.0Hz,それぞれ2H,Ar−
Ｈ）,6.11（dt,J＝5.7,1.9,1.9Hz,1H,ビニル）,5.82（d
t,J＝5.7,2.8,2.8Hz,1H,ビニル）,4.20（br m,w1/2＝21
Hz,1H,アリルＨ）,3.61（br tt?,w1/2＝21H,1H,アリ
ル）,2.29（s,3H,CH3）,2.50［dt?,J＝5.8,5.8,11.5Hz
（DMSOピークと重複）,1/2CH2］,1.92（dt,J＝6.7,6.7,
13.4Hz,1H,1/2CH2） 元素分析,C13H17O5N5として計算値:C,52.16,H,5.72,
N,4.68,S,10.71,分析値:C,52.16,H,5.76,N,4.66,S,10.6
2 例12 （±）−シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−
メタノール 2Lの乾燥三頚フラスコに機械攪拌器，窒素供給管に連
結した気体導入アダプター付き温度計および隔膜を装着
した．フラスコを窒素で清浄化し，氷−アセトン浴に漬
けて，テトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウ
ム溶液（1.0モル濃度,800ml,0.80モル,Aldrich）をカニ
ューレを介して添加した．水素化リチウムアルミニウム
溶液をすすぎ込むためには乾燥テトラヒドロフラン（２
×15ml）を使用した．溶液を０℃に冷却し，十分攪拌し
ながら前例で製造したテトラヒドロフラン中（±）−シ
ス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸
４−トルエンスルホン酸塩を，温度を10℃未満，水素の
発生を軽度に保持できる速度でカニューレにより添加し
た（約１時間）．フラスコを乾燥テトラヒドロフラン
（２×15ml）ですすぎ，隔膜を還流冷却器で置換した．
得られた澄明な薄いコハク色の溶液を,2時間，穏やかに
還流するように加温した．この時点で溶液は白濁した．
一夜（16時間）還流したのち，加熱浴を落とし，フッ化
ナトリウム（136.3g,3.25モル，試薬特級粉末）を加
え，冷却器を下方蒸留用にセットし直した．混合物を薄
いスラリーになるまで蒸留し（留液700mlを捕集），つ
いで氷浴中で冷却した．ジエチルエーテル（乾燥,500m
l）を加え，冷却器を水（43ml,2.4モル）を含有する滴
下濾斗に置換した．水素の発生速度を制御し，温度を10
±５℃に保持できるように注意しながら，水を極めて緩
徐に（２時間）添加した．一方，先に回収された留液に
水（54ml）を加え，さらにテトラヒドロフランを加えて
全量を900mlとした（６％H2O），反応混合物を吸引濾過
し，濾塊をテトラヒドロフラン（100ml）で置換洗浄し
た.6％水−テトラヒドロフラン溶液の一部（300ml）の
濾塊のスラリー洗浄に使用して，ついでこれを反応フラ
スコに戻した．濾塊を６％水−テトラヒドロフラン（40
0ml）中で磨砕し（25分），濾過し,6％水−テトラヒド
ロフラン（200ml）で置換洗浄した．濾液を合せて，真
空下に濃縮すると，淡黄色油状物（44.07g,HPLCで67.8
％，例３参照）が得られた．純粋な標記化合物，水およ
び痕跡のトシレート塩を含有するこの油状物は通常の条
件下では急速に暗色を呈した．直ちに反応させて安定な
結晶性固体のＮ−BOC誘導体を形成させた（以下の実施
例参照）．濾塊をフラスコに戻し，メタノール（800m
l）中で48時間磨砕した．得られたスラリーをラバーダ
ム下に濾過し，濾塊をメタノール（200ml）で洗浄し
た．濾液を真空下に濃縮すると黄色の固体が得られた
（56.80g,HPLCによる収率20.9％；総収率88.7％）．こ
の抽出はＮ−BOC誘導体にも適用された（以下の実施例
参照）． 例13 （±）シス−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル （±）−シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１
−メタノール（0.4459モル）を含有する前例の最初の抽
出物を2:1の1,4−ジオキサン−水（1.2L）中に溶解し
た．炭酸水素ナトリウム（48.69g,0.580モル）を加え，
混合物を氷−水浴中で冷却し，急速に攪拌しながら，一
度に，炭酸ジ−tert−ブチルエステル（110.25g,0.490
モル,Aldrich,97％）を加えた．得られた混合物を１時
間を要して室温まで加温し，ついで真空下に約400mlに
濃縮した．スラリーをクロロホルム（300ml）に取り，
相を分離して，水（上）相をクロロホルム（各回300ml
で５回）で再抽出すると,TLC（シリカ,10％メタノール
−クロロホルム，ヨウ素で可視化,Rf＝0.51）により抽
出液中には生成物は認められなくなった．有機相を合せ
て硫酸ナトリウム上で乾燥し，濾過し，真空中で濃縮す
ると，標記化合物が油状物として得られた．前例の最後
の抽出物を同様に反応させて得られた粗製の標記化合物
を上記部分と合わせ，混合物をヘキサンに取り，真空下
で蒸発させて残留クロロホルムを除去した．すると油状
物は自然に結晶化した．これを冷ヘキサン中で磨砕し，
濾過すると粗製の標記化合物が結晶性の固体として得ら
れ，これを恒量になるまで吸引乾燥（79.88g,0.3750モ
ル）した．沸騰酢酸エチル（70ml）およびヘキサン（30
0ml）から再結晶すると標記化合物が灰白色の結晶性固
体（73.43g,0.3443モル）として得られた．融点:54〜5
5.5℃;1H−NMR（DMSO−d6）δ:6.72（d,J＝7.9Hz,1H,N
H）,5.80および5.60（いずれもm,2H,CH＝CH）,4.59（t,
J＝5.2Hz,1H,OH）,4.45（m,1H,CHN）,3.35（m,H2Oと重
複,CH2O）,2.60（M,1H,CH）,2.30（m,1H,1/2CH2）,1.40
［s,9H,C（CH3）３］,1.2［m,1H,1/2CH2） 元素分析,C11H19NO3として計算値:C,61.94,H,8.98,N,
6.57,S,分析値:C,62.00,H,8.99,N,6.55 母液を合せて，シリカゲル上クロマトグラフィーに付
し（700g,30％酢酸エチル−ヘキサンおよび５％メタノ
ール−クロロホルム），上述のように結晶化させると，
標記化合物の第二の結晶（10.49g,0.0492ミリモル）が
得られた．総収率はしたがって,0.3935モル，出発した
（±）−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５−エン
−３−オンから理論量の88.9％（採取アリコートについ
て補正）であった． 例14 （±）−シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−
メタノール 例11および12の方法により，約２倍の規模で［（±）
−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５−エン−３−
オン,97.40g,0.8924モルを使用］，標記化合物が，標記
化合物を含有する抽出液として得られた（0.7926モル，
理論量の88.8％，例３の方法により除去したアリコート
を補正して算出）． 例15 （±）−シス−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−２−
シクロペンテン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル
エステル 前例からのテトラヒドロフラン抽出液を合せて，真空
下に1031gに濃縮し，氷−アセトン浴で冷却し，炭酸水
素ナトリウム（97.46g,1.16モル）の水（500ml）中混合
物を加えた．これに，ついで，炭酸ジ−tert−ブチルエ
ステル（204.5g,0.9501モル）を添加した．混合物を２
日間,5℃で攪拌した．前例からのメタノール抽出液を蒸
発させて油状の固体（136.64g）を得，これを混合物に
加えた．室温まで加温したのち，有機溶媒を真空中で蒸
発させ，得られたスラリーをヘキサン，メチレンクロリ
ドで３回，ついで再びヘキサンで抽出した（各200m
l）．有機抽出液を蒸発させて油状物とし，これをヘキ
サン（約300ml）から結晶化すると，標記化合物（154.1
5g,0.7229モル）が得られ，例13の生成物と同定され
た．母液のクロマトグラフィーによってさらに生成物が
得られた（10.5g,0.0491モル，出発したラクタムから部
分採取分について補正して，理論量の86.6％）． 例16 （±）−シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−
カルボン酸メタンスルホン酸塩 例１の方法により，（±）−２−アザビシクロ［2.2.
1］ヘプタ−５−エン−３−オン（5.111g,46.83ミリモ
ル,Cambridge）に出発して標記化合物が製造された（1
0.268g,45.99ミリモル,98.2％）．融点137〜139℃;1H−
NMR（DMSO−d6）δ:12.6（brs,1H,CO2H）,8.04（br s,3
H.NH3 +）,6.10（dt,J＝5.6,2.0,2.0Hz,1H,ビニル）,5.8
5（dt,J＝5.3,2.3,2.3Hz,1H,ビニル）,4.19（br s,w1/2
＝20Hz,1H,アリルＨ）,3.61（m,w1/2＝22Hz,1H,アリル
Ｈ）,2.53（quintet,J＝5.3Hz,DMSOピークと重複,1/2CH
2）,2.39（s,3H,CH3SO3H）,1.93（dt,J＝6.7,6.7,13.7H
z,1H,1/2CH2）;CI−MS（CH4）:128（Ｍ＋１）;EI−MS:1
27（Ｍ）． 元素分析,C7H13NO5Sとして計算値:C,37.66,H,5.87,N,
6.27,S,14.36,分析値:C,37.60,H,5.85,N,6.25,S,14.30 例17 （±）−シス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−
カルボン酸４−トルエンスルホン酸塩 30％過酸化水素水溶液（0.30ml,2.7ミリモル）中に触
媒量の４−トルエンスルホン酸（10mg）を含有する溶液
を急速に攪拌しながら，これに,J.C.Jagt ＆ A.M.van L
eusen,J.Org.Chem.1974,39,564−566の方法によって製
造された,3−トシル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプ
タ−2,5−ジエン（369mg,1.49ミリモル）を少量ずつ加
えた．高度な発熱が認められるが，あとの半分の添加時
には75℃で安定した.70℃で40分間攪拌したのち，混合
物を，澄明な溶液になるまで，反復して水（計6ml）で
希釈し濾過した．溶液を蒸発させると油状物が得られ，
結晶化した（349mg）．これをテトラヒドロフラン中で
磨砕し，濾過し，真空中で乾燥すると標記化合物（202m
g,理論量の45.2％）が得られた.1H−NMRスペクトルは例
11の生成物と同一であった． 例18 （±）−（1R＊,2R＊,4S＊）−４−［２−アミノ−６−
（シクロプロピルメチルアミノ）−9H−プリン−９−イ
ル］−２−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタノ
ール二塩酸塩 （±）−（1R＊,2S＊,4S＊）−４−（２−アミノ−６
−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシ
メチル）−１−シクロペンタノール（250mg,0.88ミリモ
ル）（Shealyら,US特許4,543,255号,1985年９月24
日），エタノール（1ml）およびシクロプロピルメチル
アミン（4ml）を1.5時間窒素気流下に還流した．冷却し
た溶液を,1N水酸化ナトリウム（0.88ml）の添加後に，
蒸発乾固した．残留物はシリカゲル上に吸着させた．標
記化合物は，シリカゲルカラムから５％メタノール−ク
ロロホルムにより溶出され，無色のガラス状物質として
得られた（220mg），ガラス状物質を無水エタノール
（8.5ml）に溶解し，ジエチルエーテル中1M塩酸（5ml）
で希釈した．得られた白色沈殿をジエチルエーテルで洗
浄し乾燥すると，標記化合物の二塩酸塩が白色粉末（21
0mg,48％）として得られた．融点＞250℃，マススペク
トル（CI）301（Ｍ＋１） 元素分析,C15H22N6O2・2HClとして計算値:C,46.04,H,
6.18,N,21.48,Cl,18.12,分析値:C,46.00,H,6.21,N,21.3
6,Cl,18.05 例19 （±）−（1R＊,2S＊,4S＊）−４−［２−アミノ−６−
（シクロプロピルアミノ）−9H−プリン−９−イル］−
２−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタノール二
塩酸塩 シクロプロピルアミンを用い，例18と同様にして，標
記化合物が，エタノール−エーテルから二塩酸塩とし
て，白色粉末の型で得られた（272mg,0.9ミリモルの６
−クロロプリンから収率85％）．融点＞250℃，マスス
ペクトル（CI）305（Ｍ＋１） 元素分析,C14H20N6O2・2HCl・0.85H2Oとして 計算値:C,42.83,H,6.08,N,21.41,Cl,18.06,分析値:C,4
2.84,H,6.08,N,21.40,Cl,18.04 例20 （＋）−（1S,2R,4R）−４−（６−クロロ−５−ホルム
アミド−２−イソブチラミド−４−ピリミジニル）−２
−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタノール （1R,3S,4R）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（ヒドロ
キシメチル）−１−シクロペンチル］カルバミン酸tert
−ブチルエステル（5.00g,21.6ミリモル）,1N塩酸（44m
l），およびジオキサン（10ml）を室温で２時間攪拌し
た．この溶液を蒸発させて無色の油状物（3.92g）を得
た．この油状物を,t−ブチルアルコール（75ml）中，ト
リエチルアミン（9.0ml）およびＮ−（4,6−ジクロロ−
５−ホルムアミド−２−ピリミジル）イソ酪酸アミド
（EP434450号,1991年６月26日）（5.99g,21.6ミリモ
ル）とともに1.0時間還流した．冷却した溶液を1N水酸
化ナトリウム（44ml）で処置し，蒸発させてシロップを
得，これをシリカゲル上クロマトグラフィーに付した．
標記化合物は,1:4MeOH:CHCl3で溶出し，黄色の固体泡状
物（6.79g,83％）として得られた．このサンプルをジエ
チルエーテル中でスラリーとすると，白灰色の粉末が得
られた．融点:105〜108℃（分解）．マススペクトル（C
I,CH4）372（Ｍ＋１）;1H−NMR（DMSO−d6）；δ1.06
（d,J＝6.8Hz,6H）,1.22（m,1H）,1.80（m,3H）,2.19
（m,1H）,2.90（m,1H）,3.35（m,2H）,3.92（m,1H）,4.
57（m,3H），［7.11（d,J＝7.8Hz）,7.39（d,J＝7.8H
z）,1H］；［7.89（d,J＝11.4Hz）,8.16（ｓ）,1H］，
［8.82（d,J＝11.4Hz）,9.29（ｓ）,1H］，［10.17
（ｓ）,10.23（ｓ）,1H］；［α］20 589＋23.6゜，
［α］20 578＋24.9゜，［α］20 546＋28.9゜，［α］20
436＋53.4゜，［α］20 365＋96.2゜（ｃ＝0.71,メタノ
ール） 元素分析,C15H22N5O4Cl・0.45H2O・0.35EtOHとして計
算値:C,45.61,H,6.36,N,17.68,Cl,8.95,分析値:C,47.8
4,H,6.19,N,17.42,Cl,9.02 例21 （＋）−（1S,2R,4R）−４−（２−アミノ−６−クロロ
−9H−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）
シクロペンタノール （1S,2R,4R）−４−（６−クロロ−５−ホルムアミド
−２−イソブチラミド−４−ピリミジニル）−２−（ヒ
ドロキシメチル）−１−シクロペンタノール（6.25g,1
6.8ミリモル）を1N塩酸（85ml）中,55℃に４時間保持し
た．蒸発させると暗色の油状物が得られ，これをN,N−
ジメチルホルムアミド（20ml）およびオルトギ酸トリエ
チルエステル（85ml）に溶解した．得られた溶液を室温
で16時間攪拌した．真空下に揮発性成分を除去し，残留
した油状物を1N塩酸（100ml）中で５時間攪拌した．こ
の溶液を水酸化ナトリウムで中和し，蒸発させると褐色
のシロップが得られた．これをシリカゲル上メタノー
ル；クロロホルム15:85を用いてクロマトグラフィーに
付すと，標記化合物は固体泡状物（3.9g）として得られ
た．アセトン−メタノール（1:1）から結晶化すると，
標記化合物が白色の結晶（2.59g,53％）として得られ
た．融点:143〜144℃；マススペクトル（CI,CH4）284
（Ｍ＋１）;1H−NMR（DMSO−d6）δ:1.67（m,1H）,2.01
（m,2H）,2.17（m,1H）,2.33（m,1H）,3.45（m,1H）,3.
52（m,1H）,4.09（m,1H）,4.65（t,J＝5.1Hz,1H）,4.80
（d,J＝4.0Hz,1H）,4.91（m,1H）,6.88（br s,2H）,8.2
5（s,1H）；［α］20 589＋17.5゜，［α］20 578＋18.3
゜，［α］20 546＋20.5゜，［α］20 436＋34.2゜，
［α］20 365＋49.4゜（ｃ＝0.67,メタノール） 元素分析,C11H14N5O2Cl・0.5H2Oとして計算値:C,45.1
3,H,5.16,N,23.92,Cl,12.11,分析値:C,45.05,H,5.02,N,
23.73,Cl,12.13 例22 （＋）−（1S,2R,4R）−４−［２−アミノ−６−（シク
ロプロピルメチルアミノ）−9H−プリン−９−イル］−
２−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタノール ラセミ体についての例18の場合と同様にして，クロマ
トグラフィー後に，標記化合物が白色固体泡状物として
単離された［（＋）−（1S,2R,4R）−４−（２−アミノ
−６−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−（ヒドロ
キシメチル）−シクロペンタノール,2ミリモルから48
％］．融点:79〜83℃で分解．マススペクトル（CI,C
H4）319（Ｍ＋１）;1H−NMR（DMSO−d6）δ:7.83（s,1,
H−８）,5.79（br s,2,NH2）,4.95〜4.80（m,1,CHN）,
4.75（d,J＝4.0Hz,1,OH）,4.64（t,J＝5.2Hz,1,CH2O
H）,4.05（br m,1,CHO）,3.60〜3.35（m,2,CH2O）,3.25
〜3.15（m,3.25でｓと重複,4,CHNMe,CH3）,2.35〜2.20
（m,1,CH）,2.20〜2.0（m,1,1/2CH2）,2.0〜1.85（m,2,
メチレン）,0.85〜0.60（m,4,シクロプロピルの2C
H2）；［α］20 589＋10.6゜，［α］20 578＋10.8゜，
［α］20 546＋12.3゜，［α］20 436＋20.6゜，［α］20
365＋31.3゜（ｃ＝0.84,メタノール） 元素分析,C15H22N6O2・0.5H2O・0.04EtOHとして計算
値:C,55.02,H,7.11,N,25.53,分析値:C,55.02,H,7.06,N,
25.59 例23 （＋）−（1S,2R,4R）−４−［２−アミノ−６−（シク
ロプロピルアミノ）−9H−プリン−９−イル］−２−
（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタノール （＋）−（1S,2R,4R）−４−（２−アミノ−６−クロ
ロ−9H−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチ
ル）シクロペンタノール（425mg,1.5ミリモル），シク
ロプロピルアミン（Aldrich,1.4ml），およびエタノー
ル（4ml）を３時間還流した．冷却した溶液に1N水酸化
ナトリウム（1.5ml）を加えた．真空下に揮発性物質を
蒸発させて得られた残留油状物をシリカゲル上クロマト
グラフィーに付した．標記化合物はメタノール：酢酸エ
チル15:85で溶出し，白色固体泡状物として得られ，メ
タノール−アセトニトリル中で白色粉末（309mg,68％）
に固化した．融点:174〜176℃；マススペクトル（CI,CH
4）305（Ｍ＋１）;1H−NMR（DMSO−d6）δ:7.79（s,1,H
−８）,7.25（d,J＝2.9Hz,1,NH）,5.79（s,2,NH2）,4.9
0〜4.75（m,1,CHN）,4.73（d,J＝4.0Hz,1,OH）,4.63
（t,J＝5.3Hz,1,CHOH）,4.08〜4.00（m,1,CHO）,3.58〜
3.38（m,2,CH2O）,3.05〜2.95（m,1,CH−NH）,2.35〜2.
20（m,1,CH）,2.18〜2.0（m,1,1/2CH2）,2.0〜1.9（m,
2,メチレン）,1.7〜1.5（m,1,1/2CH2）,0.70〜0.50（m,
4,シクロプロピルの2CH2）；［α］20 589＋7.72゜，
［α］20 578＋7.87゜，［α］20 546＋8.77゜，［α］20
436＋14.4゜，［α］20 365＋20.1゜（ｃ＝0.66,メタノ
ール） 元素分析,C14H20N6O2として計算値:C,55.25,H,6.62,
N,27.62,分析値:C,55.21,H,6.59,N,27.52 例24 （＋）−（1S,2R,4R）−４−（２−アミノ−1,6−ジヒ
ドロ−６−チオオキソ−9H−プリン−９−イル）−２−
（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタノール （＋）−（1S,2R,4R）−４−（２−アミノ−６−クロ
ロ−9H−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチ
ル）シクロペンタノール（1.70mg,6.00ミリモル）およ
びチオ尿素（456mg,6.00ミリモル）を水（15ml）中でを
1.0時間還流した．冷却した溶液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpH5に調整した．得られた沈殿を濾過し，
水で洗浄し，乾燥し，標記化合物が白色粉末（1.20g,71
％）として得られた．融点:290〜291℃（分解）；マス
スペクトル（CI,CH4）282（Ｍ＋１）;1H−NMR（DMSO−d
6）δ:8.90（br s,1,NH）,8.03（s,1,H−８）,6.78（br
s,2,NH2）,4.95〜4.70（m,4.78でｄと重複,J＝2.7Hz,
計2,CHNならびにOH）,4.7〜4.6（m,1,CHOH）,4.1〜4.0
（m,1,CHOH）,3.6〜3.4（m,2,CH2O）,2.4〜2.2（m,1,C
H）,2.2〜1.9（m,3,メチレン）,1.7〜1.5（m,1,1/2C
H2）；［α］20 589＋6.43゜，［α］20 578＋6.71゜，
［α］20 546＋7.43゜，［α］20 436＋8.43゜，［α］20
365＋8.43゜（ｃ＝0.70,0.1N−NaOH） 元素分析,C11H15N5SO2として計算値:C,46.96,H,5.37,
N,24.90,S,11.40,分析値:C,46.83,H,5.40,N,24.88,S,1
1.47 例25 （＋）−（1S,2R,4R）−４−［２−アミノ−６−（１−
ピロリジニル）−9H−プリン−９−イル）−２−（ヒド
ロキシメチル）−１−シクロペンタノール （＋）−（1S,2R,4R）−４−（２−アミノ−６−クロ
ロ−9H−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチ
ル）シクロペンタノール（426mg,1.5ミリモル），ピロ
リジン（99％,Aldrich,1.26ml）およびエタノール（8m
l）を20分間還流した．冷却した溶液に1N水酸化ナトリ
ウム（1.5ml）を加えた．揮発性物質を蒸発させ，残留
物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付した．標記化
合物は12％メタノール−クロロホルムで溶出されて白色
固体泡状物として得られ,95％エタノールから白色粉末
に固化した（324mg,64％）．融点:114〜117℃；マスス
ペクトル（CI,CH4）319（Ｍ＋１）;1H−NMR（DMSO−
d6）δ:7.81（s,1,H−８）,5.76（s,2,NH2）,5.0〜4.8
（m,1,CHN）,4.76（d,J＝4.1Hz,1,OH）,4.66（t,J＝5.2
Hz,1,CHOH）,4.15〜4.0（m,4.1〜3.4のbr mおよび3.6〜
3.35のｍと重複，計7,CHO,2CH2NおよびCH2O）,2.4〜2.2
（m,1,1/2CH2）,2.2〜1.8（m,7,メチレン）,1.7〜1.5
（m,1,1/2CH2）；［α］20 589＋10.5゜，［α］20 578＋
11.0゜，［α］20 546＋12.4゜，［α］20 436＋19.5゜，
［α］20 365＋25.5゜（ｃ＝1.43,メタノール） 元素分析,C15H22N6O2・0.2H2O・0.3EtOHとして計算
値:C,55.80,H,7.26,N,25.03,S,分析値:C,56.01,H,7.31,
N,24.82 例26 （＋）−（1S,2R,4R）−４−［６−（アリルチオ）−２
−アミノ−9H−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシ
メチル）−１−シクロペンタノール （＋）−（1S,2R,4R）−４−（２−アミノ−1,6−ジ
ヒドロ−６−チオキソ−9H−プリン−９−イル）−２−
（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（351mg,1.25
ミリモル）および1N水酸化ナトリウム（1.25ml）をアリ
ルクロリド（0.15ml）とともに５時間攪拌した．この溶
液を塩酸で中和し，揮発性物質を蒸発させた．残留物を
シリカゲル上クロマトグラフィーに付した．標記化合物
は12％メタノール−クロロホルムで溶出し，白色固体の
泡状物として得られ，アセトニトリルから白色粉末に固
化した（240mg,60％）．融点:133〜134℃；マススペク
トル（CI,CH4）322（Ｍ＋１）;1H−NMR（DMSO−d6）δ:
8.07（s,1,H8）,6.51（br s,2,NH2）,6.10〜5.85（m,1,
CH＝）,5.45〜5.30（m,1,1/2CH2＝）,5.15〜5.05（m,1,
1/2CH2＝）,5.0〜4.8（m,1,CHN）,4.79（d,J＝4.1Hz,1,
OH）,4.66（t,J＝5.2Hz,1,CH2OH）,4.15〜4.0（m,1,CH
O）,3.98（d,J＝6.9Hz,2,CH2S）,3.6〜3.4（m,2,CH
2O）,2.4〜1.9（m,4,CH＋メチレン）,1.75〜1.55（m,1,
1/2CH2）；［α］20 589＋9.30゜，［α］20 578＋9.68
゜，［α］20 546＋11.1゜，［α］20 436＋18.6゜，
［α］20 365＋25.4゜（ｃ＝0.79,メタノール） 元素分析,C14H19N5O2として計算値:C,52.32,H,5.96,
N,21.79,S,9.98,分析値:C,52.35,H,5.94,N,21.82,S,9.8
8 例27 （＋）−（1S,2R,4R）−４−［２−アミノ−６−（１−
アセチジニル）−9H−プリン−９−イル］−２−（ヒド
ロキシメチル）−１−シクロペンタノール （＋）−（1S,2R,4R）−４−（２−アミノ−６−クロ
ロ−9H−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチ
ル）シクロペンタノール（340mg,1.20ミリモル）および
アゼチジン（98％,Aldrich,1.0ml）およびメタノール
（6ml）を密閉チューブ中で18時間60℃に維持した．冷
却した溶液をに1N水酸化ナトリウム（1.2ml）を加え
た．揮発性物質を蒸発させ，残留物をシリカゲル上クロ
マトグラフィーに付した．標記化合物はメタノール：酢
酸エチル/15:85で溶出し白色の泡状物として得られ，メ
タノール−アセトニトリルから白色粉末に固化した（33
3mg,91％）．融点:194〜195℃；マススペクトル（CI,CH
4）305（Ｍ＋１）;1H−NMR（DMSO−d6）δ:7.81（s,1,H
8）,5.88（br s,2,NH2）,4.95〜4.80（m,1,CH−Ｎ）,4.
76（d,J＝3.9Hz,1,OH）,4.66（t,J＝5.0Hz,1,CH2−O
H）,4.4〜4.15（br m,4,2CH2N）,4.10〜4.0（m,1,CHO）
3.6〜3.4（m,2,CH2O）,2.5〜1.9（m,6,メチレン）,1.75
〜1.5（m,1,1/2CH2）；［α］20 589＋10.1゜，［α］20
578＋10.7゜，［α］20 540＋11.9゜，［α］20 436＋18.
3゜，［α］20 365＋25.2゜（ｃ＝0.812,メタノール） 元素分析,C14H20N6O2Sとして計算値:C,55.25,H,6.62,
N,27.62,分析値:C,55.31,H,6.63,N,27.71 例28 （＋）−（1S,2R,4R）−４−［２−アミノ−６−（シク
ロペンチルオキシ）−9H−プリン−９−イル］−２−
（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタノール 水素化ナトリウム（60％油中分散液,113mg）をシクロ
ペンタノール（7ml）に加えた．得られた溶液に，発泡
が停止したのち，（＋）−（1S,2R,4R）−４−（２−ア
ミノ−６−クロロ−9H−プリン−９−イル）−２−（ヒ
ドロキシメチル）シクロペンタノール（400mg,1.4ミリ
モル）を添加した．この溶液を85℃に40分間維持し，室
温に冷却し,1N塩酸で中和した．揮発性物質を除去し，
残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付した．標
記化合物はメタノール：クロロホルム/15:85で溶出し白
色の固体泡状物として得られ，アセトニトリル：メタノ
ール/20:1から白色粉末として固化した（223mg,48
％）．融点:181〜182℃；マススペクトル（CI,CH4）334
（Ｍ＋１）;1H−NMR（DMSO−d6）δ:7.97（s,1,H8）,6.
32（br s,2,NH2）,5.60（m,1,シクロペンチルのCHO）,
5.0〜4.8（m,1,CNH）,4.78（d,J＝4.1Hz,1,OH）,4.66
（t,J＝5.1Hz,1,CH2OH）,4.1（m,1,CHOH）,3.6〜3.4
（m,2,CH2O）,2.4〜1.9（m,6,メチレン）,1.9〜1.5（m,
7,メチレン）；［α］20 589＋9.34゜，［α］20 578＋9.
85゜，［α］20 546＋11.1゜，［α］20 436＋18.2゜，
［α］20 365＋26.6゜（ｃ＝0.782,メタノール） 元素分析,C16H23N5O3として計算値:C,57.65,H,6.95,
N,21.01,分析値:C,57.74,H,6.94,N,20.91 例29 （1S,4R）−［２−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピ
リミジニル）アミノ］−２−シクロペンテン−１−メタ
ノール 温度計および機械攪拌器を装着した2Lの三頚丸底フラ
スコに，窒素下，無水テトラヒドロフラン（150ml）中
（−）−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ−５−エン
−３−オン（Enzymatixロット番号＃LN1253,30.0g,275
ミリモル）の溶液を取り,35℃に加温した（大部分の固
体は溶解）．一方，メタンスルホン酸（28.0g,291ミリ
モル）および水（5.35g,297ミリモル）のテトラヒドロ
フラン（50ml）中溶液を調製した（混合すると著しく発
熱するので注意）．この溶液を滴下濾斗から2Lのフラス
コに10分を要して徐々に滴下した．最初は溶液は白濁す
るが，添加の終わりまでにはフラスコの側部に固体が出
現した．混合物を３時間加熱して穏やかに還流させ（内
温62〜65℃），ついで冷却した（−15℃）．白色固体の
風乾サンプルは，例１に記載した（−）−（1S,4R）−
４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸メタ
ンスルホネートと同一の1H−NMRを示した．テトラヒド
ロフラン中1.0N水素化リチウムアルミニウム溶液（Aldr
ich,525ml,525ミリモル）をポットの温度が０℃以下に
維持されるように，混合物に滴下した（最初は徐々に，
その後はもっと速く）．添加完了後（約35分を要す
る），混合物をゆっくりと22℃まで加温して，室温で17
時間攪拌し，ついで５時間還流し，室温に冷却した．フ
ッ化ナトリウム（150g,3.57モル）を加え，攪拌を30分
続け，ついで混合物を氷浴（５℃）上で冷却した．ポッ
トの温度が20℃未満に保持されるようにして水（38g,2.
1モル）を滴下した（30分を要する）．ついで混合物を
室温で20分間攪拌し，濾過した．濾塊をテトラヒドロフ
ラン／メタノール（5:2）で洗浄し，濾液は保存した．
濾塊をテトラヒドロフラン／メタノール（5:2,700ml）
に取り,15分間攪拌して濾過した．この抽出を反復し,3
つの濾液を混合し，冷却し（０℃），再び濾過した．こ
の溶液の1mlアリコートを濃縮すると，（−）−（1S,4
R）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−メタノー
ルが無色の油状物として得られ，これは例２および３に
記載したサンプルと同一の分析結果を示した．残りの溶
液を真空中で部分濃縮し,1−ブタノール（500ml）で希
釈し，さらに濃縮してテトラヒドロフランとメタノール
を除去し，窒素下に，温度計および還流冷却器を付した
1Lの三頚フラスコに移した．トリエチルアミン（125ml,
900ミリモル）と２−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン
（47.0g,286ミリモル）を加え，混合物を４時間還流し
た（内温107〜108℃）．反応溶液を真空中で部分濃縮
し,5N水酸化ナトリウム（60ml,300ミリモル）で処理し
た．溶液を真空下に濃縮し，トルエン（100ml）で希釈
し，さらに濃縮して残ったトリエチルアミンを除去し
た．残留した油状物をクロロホルム（500ml）およびメ
タノール（100ml）に取り，ついで混合物を濾過した．
濾塊をメタノール／クロロホルム（1:9）で洗浄し，つ
いで濾液を真空中で濃縮し，残留油状物をクロロホルム
に溶解し，シリカ300gを含むシリカゲルのカラムに負荷
した．カラムを最初３％エタノール／クロロホルムで溶
出し，ついで８％エタノール／クロロホルムで溶出する
と，標記化合物の純粋な分画が得られた．これらを真空
中で恒量になるまで濃縮すると，（1S,4R）−［２−
（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジル）アミノ］
−２−シクロペンテン−１−メタノールが淡黄色のゴム
状物として得られた（53.1g,75％），淡黄色の固体水和
物（メタノール／水）として融点73〜75℃.1H−NMR（DM
SO−d6）:7.00〜7.10（br s,1H）,6.35〜6.45（br s,2
H）,5.87（m,1H）,5.73（s,1H）,5.71（m,1H）,4.90〜
5.05（br s,1H）,4.64（t,1H,J＝5Hz）,3.36（m,2H）,
2.60〜2.75（m,1H）,2.30〜2.40（m,1H）,1.20〜1.30
（m,1H）.Ms（CI）:m/z241（ｍ＋H+,100）．［α］20
589−27.3゜（ｃ＝0.54,メタノール） 元素分析,C10H13ClN4O・H2Oとして計算値:C,46.43,H,
5.84,N,21.66,分析値:C,46.49,H,5.81;N,21.79 例30 （1S,4R）−４−［［２−アミノ−６−クロロ−５−
（（４−クロロフェニル）アゾ）−４−ピリミジニル］
アミノ）−２−シクロペンテン−１−メタノール ４−クロロアニリン（5.74g,45ミリモル）の水（50m
l）および濃塩酸（13.6ml）混合物中溶液を氷冷し（５
℃），亜硝酸ナトリウム（3.11g,45ミリモル）の水（25
ml）中冷（５℃）溶液をポット温度が10℃未満に保持さ
れる速度で滴下した．この溶液を滴下濾斗に入れ，酢酸
ナトリウム三水和物（49g,360ミリモル）および（1S,4
R）−［２−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジ
ル）アミノ］−２−シクロペンテン−１−メタノール水
和物（9.99g,40ミリモル）の水／酢酸（1:1,100ml）中
の冷（５℃）溶液に，ポット温度が10℃未満に保持され
る速度で滴下した．混合物を加温し，室温で18時間攪拌
し，ついで濾過した．濾塊を水で洗浄し，風乾し，アセ
トニトリル中で磨砕すると標記化合物14.26g（91％）が
水和物（1:075）として得られた．融点:218〜20℃（分
解）.1H−NMR（DMSO−d6）:10.25（d,1H,J＝7Hz）,7.70
（d,2H,J＝9Hz）,7.55（d,2H,J＝9Hz）,5.94（m,1H）,
5.83（m,1H）,5.20〜5.30（m,1H）,3.35〜3.50（m,2
H）,2.70〜2.80（m,1H）,2.40〜2.50（m,1H）,1.40〜1.
55（m,1H）.Ms（CI）:m/z283（ｍ−C5環,60）;343（ｍ
−CI,40）;379（ｍ＋H+,100）． ［α］20 589−26.8゜（ｃ＝0.51,メタノール） 元素分析,C16H16Cl2N6O・0.75H2Oとして計算値:C,48.
93,H,4.49,N,21.40,分析値:C,49.02,H,4.51;N,21.42 例31 （1S,4R）−［４−（2,5−ジアミノ−６−クロロ−４−
ピリミジニル）アミノ］−２−シクロペンテン−１−メ
タノール （1S,4R）−４−｛［２−アミノ−６−クロロ−５−
（（４−クロロフェニル）アゾ）−４−ピリミジニル］
アミノ｝−２−シクロペンテン−１−メタノール水和物
（0.76g,2.0ミリモル）をメタノール／酢酸／水（6:2:
1,9ml）に懸濁し，亜鉛末（1.0g,15.3ミリモル）を一部
ずつ10分を要して添加し，ポット温度が35℃以下に保持
されるようにした．混合物を室温で１時間,40℃で１時
間攪拌し，ついで酢酸と水を除くためにトルエンを加え
て真空中で濃縮した．残留物を５％イソプロパノール−
クロロホルムに取り，シリカゲルカラム上に負荷し,8％
イソプロパノール−クロロホルム，ついで15％イソプロ
パノール−クロロホルムで溶出すると，標記化合物の純
粋な分画が得られ，これを合せて真空中で濃縮すると
（1S,4R）−［４−（2,5−ジアミノ−６−クロロ−４−
ピリミジニル）アミノ］−２−シクロペンテン−１−メ
タノールが桃黄色固体（0.39g,76％）として得られた．
融点:159.5〜161.0℃.1H−NMR（DMSO−d6）δ:6.41（d,
1H,J＝7Hz）,5.85〜5.95（m,1H）,5.70〜5.80（m,1H）,
5.62（br s,2H）,5.00〜5.15（m,1H）.4.67（t,1H,J＝5
Hz）,3.96（br s,2H）,3.35〜3.45（m,2H）,2.60〜2.80
（m,1H）,2.30〜2.50（m,1H）,1.20〜1.40（m,1H）.Ms
（CI）:m/z160（ｍ−C5環,90）;220（ｍ−CI,40）;255
（ｍ＋H+,100）．［α］20 589＋0.37゜，［α］20 436−
9.41゜（ｃ＝0.54,メタノール） 元素分析,C10H14ClN5Oとして計算値:C,46.97,H,5.52,
N,27.39,分析値:C,47.03,H,5.54,N,27.45 例32 （1S,4R）−４−（２−アミノ−６−クロロ−9H−プリ
ン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール （1S,4R）−４−［［２−アミノ−６−クロロ−５−
（（４−クロロフェニル）アゾ）−４−ピリミジニル］
アミノ｝−２−シクロペンテン−１−メタノール水和物
（1.96g,5ミリモル）をテトラヒドロフラン（15ml）中
に懸濁して酢酸／水（1:1,5ml）を加え，ついで亜鉛末
（1.63g,25ミリモル）を一部ずつ，ポット温度が35℃以
下に保持されるよう添加した.10分後には濃黄色が消褪
し，さらに50分後に溶液を濾過して沈殿した亜鉛塩を除
去した．濾塊をテトラヒドロフランですすぎ，濾液を再
濾過してさらに亜鉛塩を除き，ついで水と酢酸の除去を
容易にするためにトルエンを加えて真空中で濃縮した．
残留物をトルエン／ヘキサンですすいで一部を４−クロ
ロアニリン副生成物を分離し，オルトギ酸トリエチルエ
ステル（40ml）に取り，氷浴（５℃）上で冷却し，濃塩
酸（1.9ml）を滴下した．混合物を５℃で５時間攪拌し
（直ちに黄色の懸濁物が生成する），室温にゆっくりと
加温し，さらに18時間攪拌し，ついで氷浴上で冷却して
濾過した．濾塊をエーテルですすぎ（濾液は保存す
る），この固体を水（30ml）に取り，濾過し，固体を水
洗した．水性の濾液を炭酸ナトリウムでpH9の塩基性と
し，ついで５％イソプロパノール−クロロホルム（３×
25ml）で抽出した．抽出液を合せて乾燥し（Na2SO4），
真空中で濃縮すると黄色の泡状物が残留した（0.85
g）．上述の有機濾液を真空中で濃縮し，残留物を1N塩
酸（30ml）に取り１時間攪拌し，濾過し，濾液を5N水酸
化ナトリウム（6ml）でpH6に調整し，ついで炭酸ナトリ
ウムで塩基性にした．この水性懸濁液を５％イソプロパ
ノール−クロロホルム（３×25ml）で抽出し，有機抽出
液を合せて乾燥し（Na2SO4），真空中で濃縮すると黄色
の泡状物が残留した（0.55g）.2つのバッチを合せて，
温クロロホルムに溶解し，シリカゲルカラムに負荷し,7
％メタノール−クロロホルムで溶出すると，標記化合物
が純粋に含まれる分画が得られた．これらを合せて真空
中で濃縮し，残った泡状物を酢酸エチルから結晶化（２
回に析出）すると標記化合物が泡黄色の固体0.86g（65
％）として得られた．融点:160〜162℃.1H−NMR（DMSO
−d6）δ:8.04（s,1H）,6.91（s,2H）,6.15（m,1H）,5.
90（m,1H）,5.45（m,1H）,4.73（t,1H,J＝5Hz）,3.45
（t,2H,J＝5Hz）,2.80〜2.95（m,1H）,2.55〜2.70（m,1
H）,1.60〜1.70（m,1H）.Ms（CI）:m/z170（ｍ−C5環,1
00）;230（ｍ−CI,50）;266（ｍ＋H+,100）．［α］20
589−104゜，［α］20 436−267゜（ｃ＝0.29,メタノー
ル） 元素分析,C11H12ClN5Oとして計算値:C,49.73,H,4.55,
N,26.36,分析値:C,49.89,H,4.61,N,26.25 例33 （−）−（1S,4R）−４−［２−アミノ−６−（シクロ
プロピルメチルアミノ）−9H−プリン−９−イル）−２
−シクロペンテン−１−メタノール （1S,4R）−４−（２−アミノ−６−クロロ−9H−プ
リン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノー
ル（274mg,1.00ミリモル）,N−シクロプロピル−Ｎ−メ
チルアミン（0.71g,10ミリモル）および無水エタノール
を5.0時間還流した．揮発性物質を蒸発させ，残留物を
シリカゲル上クロマトグラフィーに付した．標記化合物
は10％メタノール−クロロホルムで溶出され無色のガラ
ス状物質として得られた．エタノール溶液を蒸発させる
と標記化合物が無色の固体泡状物（293mg,98％）として
得られた.1H−NMR（DMSO−d6）δ:0.56および0.63（2m,
4,2−シクロプロピルCH2）,1.56および2.60（2m,2,シク
ロペンテニルCH2）,2.85（m,1,H−４′）,3.02（m,1,シ
クロプロピルCHNH）,3.43（m,2,CH2OH）,4.71（t,1H,CH
2OH）,5.40（m,1,H−１′）,5.85〜5.70（m,5.77のｓと
重複,3,NH2および＝CH）,6.09（m,1,＝CH）,7.23（d,1,
NHCH）.7.85（s,1,プリンＨ−８）;ms（CI）287（ｍ＋
１）．［α］20 589−59.7゜，［α］20 436−128゜（ｃ
＝0.15,メタノール） 元素分析,C14H18N6O・0.15EtOH・0.05H2Oとして計算
値:C,58.39,H,6.51,N,28.57,分析値:C,58.11;H,6.84;N,
28.92 例34 （＋）−（1R,4S）−４−アミノ−２−シクロペンテン
−１−メタノール （−）−（1S,4R）−４−アミノ−２−シクロペンテ
ン−１−カルボン酸（Chiros Ltd.,Cambridge,England;
40.00g,0.315モル）の乾燥テトラヒドロフラン（300m
l）中混合物を氷浴中で攪拌しながら，テトラヒドロフ
ラン中1M水素化リチウムアルミニウム（Aldrich,485m
l）を1.5時間を要して添加した．添加時の温度は０℃を
越えないようにした．混合物を室温に戻し，ついで１時
間で還流温度まで加熱し,2.5時間還流を続けた．混合物
を放置して室温まで冷却し，フッ化ナトリウム（89.6
g）を加え，攪拌をさらに0.5時間継続した．混合物を冷
却し（氷浴），水（23ml）を徐々に添加した．攪拌をさ
らに0.5時間継続した．沈殿を濾過し40％メタノール−
テトラヒドロフラン（２×300ml）で抽出した．濾液お
よび洗液を真空中で濃縮すると無色の油状物が得られ，
これは空気および光で急速に暗色を呈した．このサンプ
ルを室温/0.2mmHgで乾燥すると淡黄色の油状物となっ
た.1H−NMR（DMSO−d6）は例１に記載の鏡像異性体の場
合と同一であった.d:5.67（m,2,CH＝CH）,3.8〜3.7（m,
1,CHN）,3.32（d,J＝6.0Hz,3.18を中心とする広いD2O−
交換可能ピークと重複,CH2O,OH,NH2および溶媒中H2O）,
2.68〜2.56（m,1,H−１）,2.28〜2.18（m,1,1/2CH2）,
1.08〜0.98（m,1,1/2CH2）；マススペクトル（CI）:114
（Ｍ＋１）；［α］20 589＋55.0゜，［α］20 578＋58.3
゜，［α］20 546＋67.4゜，［α］20 43＋119゜（ｃ＝0.
242,メタノール）． 元素分析,C6H11NO・0.31H2Oとして計算値:C,60.69,H,
9.86,N,11.80,分析値:C,61.12;H,9.79;N,11.38
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リビングストン，ダグラス アラン アメリカ合衆国92121 カリフォルニア 州サン ディエゴ，ナンシィ リッジ ドライブ 6455，ラジョラ ファーマソ ウティカル カンパニー気付 (56)参考文献 欧州特許出願公開434450（ＥＰ，Ａ ２) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】R6がtert−ブトキシカルボニルである以下
    の式（VII a）の化合物、その鏡像異性体またはこれら
    異性体の混合物。
  2. 【請求項２】（±）−シス−Ｎ−［４−（ヒドロキシメ
    チル）−２−シクロペンテン−１−イル］カルバミン酸
    tert−ブチルエステルである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】（−）−（1R,4S）−Ｎ−［４−（ヒドロ
    キシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］カルバ
    ミン酸tert−ブチルエステルである、請求項１記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】（＋）−（1S,4R）−Ｎ−［４−（ヒドロ
    キシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］カルバ
    ミン酸tert−ブチルエステルである、請求項１記載の化
    合物。
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