JPH03145474A - シクロペンタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヘルペトウイリデ（Ｈｅｒｐｅｔｏｖｉｒｉ
−ｄａｅ）に対して活性を有するキラル型炭素環状ヌク
レオシド、その製法、それを含有する製薬用組成物及び
医学におけるその使用に関する。

ヨーロッパ特許第０１０４０６６号において本発明者ら
は、一般式（１） （式中Ｒは塩素、臭素又はヨウ素を表し、ハロビニル基
はＥ配列である）を有する抗ウィルス炭素環状ヌクレオ
シド及び塩基とのその生理的に許容される塩を記述して
いる。

本発明において本発明者らは、ヨーロッパ特許第０１０
４０６６号の実施例１のラセミ型ブロモメチル化合物の
１つの鏡像異性体がヘルペトウイルス科に対して、特に
単純ヘルペスウィルスｌ型（ＨＳＶ−ｌ）及び帯状庖疹
ウィルス（ＶＺＶ）に対してすぐれた活性を有し、一方
細胞毒性のレベルは低いことを見出した。

即ち、本発明の第一の態様によれば、化合物（ＩＲ−（
ｌβ、３ｔ、４β）〕−５−〔（Ｅ）−２−ブロモビニ
ル）−１−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル
）−１−シクロベンチルー２．４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン（以下「化合物Ａ）という）並びにその塩
、溶媒和物及び製薬的に許容される誘導体が提供される
。

製薬用の使用のためには、上にいう塩は生理的に許容さ
れる塩基との塩であるが、例えば化合物Ａ及びその生理
的に許容される塩基との塩の製造の際、他の塩基を使用
することができることが明らかである。

化合物Ａの適当な生理的に許容される塩は、アルカリ金
属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）等の無機塩基
塩を包含する。

［製薬的に許容される誘導体」とは、化合物Ａのいずれ
かの製薬的に許容されるエステル、エーテル又はこのよ
うなエステルもしくはエーテルの塩、又は哺乳類に投与
すると、化合物Ａ又はその抗ウィルス活性な代謝物もし
くは残留物に変形することが直接的又は間接的にできる
いずれかの他の化合物を意味する。

化合物Ａの好ましいエステルは、エステルグルービング
のカルボニル部分に結合している原子又は基が水素、直
鎖又は分枝鎖アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキ
ル（例えばメトキシメチル）、アールアルキル（例えば
ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキ
シメチル）、アリール（例えば場合によってはハロゲン
、ｃｌ　＋＋４アルキルコキシによって置換されている
フェニル）から選択されるカルボン酸エステル、アルキ
ル−又はアールアルキルスルホニル（例えばメタンスル
ホニル）等のスルホン酸エステル、アミノ酸エステル（
例えばＬ−バリル又はＬ−インロイシル）及び七ノー、
ジー又はトリーホスフェートエステルを包含する。

化合物Ａの好ましいエーテルは、イソプロピルエーテル
等の直鎖又は分枝鎖Ｃ，〜．アルキルエーテルを包含す
る。

上述したエステルに関しては存在するいずれのアルキル
部分でも、有利にはｌ　−１８の炭素原子、特に１〜４
の炭素原子を含有する。前記エステル中存在するいずれ
のアリール部分でも、有利にはフェニル基よりなる。

以下本発明による化合物については化合物Ａその塩、溶
媒和物及び製薬的に許容される誘導　体を共に包含する
。

化合物Ａのすべての互変異性形態は、本発明の範囲内に
包含されると理解される。

本発明者らは、化合物ＡがＨＳＶ−ｌ及びｖｚｖの両株
に対して試験管内で、又ＨＳＶ−ｌ株に対して生体内で
高力価であることを見出した。試験管内試験は、標準プ
ラーク減少試験を使用して実施され、一方生体内試験は
Ｅｒｉｃｓｏｎら（１９８５）Ａｐｏｔｍｉｃｒｏｂｉ
ａｌ　Ａｇｅｎｔｓ−ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　２７
，　７５３〜７５９によって記述された方法に従ってマ
ウスについて実施された。

１、抗ウィルス試験法 プラーク減少アッセイ ヴ工口細胞（アフリカグリーンモンキー腎細胞）又はヒ
ト二倍体胚繊維芽細胞（ＭＲＣ−５）の融合単層を２４
ウェルのプラスチック皿中調製した。

ヴエロ細胞の各単層なＨＳＶ−ｌの５０プラーク形成単
位（ｐｆｕ）の当量で感染させ、ヒト二倍体胚繊維芽細
胞の各単層をｖｚｖの５０プラーク形成単位の当量で感
染させた。１時間インキュベートして後過剰のウィルス
を除去し、細胞増殖培地中０−７５％カルボキシメチル
セルロースによる試験化合物の３倍希釈液を各ウェルに
添加した。化合物は、肩ａあたり１００μ９〜肩ａあた
り０．００１ｕｇの範囲のレベルで２組のウェル中試験
された。

次に細胞培養物を、ＨＳＶ−ｌの場合には２日間、モし
てＶＺＶの場合には５日間５％Ｃ０３／空気雰囲気中３
７℃においてインキュベートし、固定し、染色した。化
合物を含まない（ウィルス対照）又は感染されていない
（細胞対照）同様な細胞培養物を、各アッセイにおいて
包含させた。ｃｐｅ（プラーク）を示すウィルス感染細
胞のフォーカスを化合物で魁理したすべての培養物及び
ウィルス対照において計数した。化合物の活性は、プラ
ークの数をウィルス対照の５０％に減少させるレベル、
即ちｍ（１あたりμ９単位の５０％プラーク減少用量（
ｐｏｔ．）として表した。

結　　　果 上述したプラーク減少（ＰＤ＠＠）アッセイ法を使用し
てくり返して試験すると、実施例１の生成物ハ、ＨＳＶ
−ｌのＫＯＳ株に対して０．４４ｐｙ／ｗｒ（１の平均
ＰＤＩＩ値、又ＶＺＶ″Ｅｌｌｅｎ”株に対しテ０−０
０２−（ＬＯＯ７の範囲のＰＤｓｓ値を示した。

２−　　ｍ胞毒性アッセイ（ミクロタイター）試験化合
物の１０１希釈液を細胞培養培地中ミクロタイタープレ
ートで調製した。化合物の最終濃度は、ウェルあたり１
００＃ｆｆｉ中ｍ（１あたり１００１１ｇ−ｍ（１あた
りＯ−ｌａｍであった。ｉＩａあたり約ＩＸｌｏ・の細
胞を含有するヴエロ細胞懸濁液１　００ｐ（１を、試験
化合物を含有する各ミクロタイターウェル及び培地のみ
を含有するウェル（細胞対照）中に接積した。

次に細胞培養物を３７℃において５％ＣＯ，／空気雰囲
気中２日間インキュベートし、次に固定し、染色した。

化合物の細胞毒性は、未処理細胞対照に比して５０％染
料取込みを減少させる化合物のレベル、即ちｍＱあたり
１１ｇ単位のＣＴｓｓレベルとして表した。

結　　　果 実施例１の生成物はＣＴ、、レベｋ　＞　ｌ　００　Ｊ
Ｉ　ｙ　／　ｍ　Ｑを有している。

化合物Ａは、化学的及び生物学的開裂両方のための部位
を形成するグリコシド結合を欠くことが留意されるべき
である。勿論、グリコシド開裂に対する安定性は、生体
内の使用のための化合物において価値ある特徴である。

その活性プロフィルに鑑みて、化合物Ａ並びにその生理
的に許容される塩及び溶媒和物並びにその製薬的に許容
される誘導体は、口内炎、皮膚発疹、チキンボックス、
帯状庖疹、脳炎、眼ヘルペス感染、網膜炎、肺炎及びＨ
ＳＶ−ｌ関連生殖器ヘルペス感染等の疾病を含む、種々
のグルロースイルス科が原因の一次及び再発感染の処置
のためにすすめられる。

本発明は更に、ヘルペトウイリデが原因のヒトウィルス
感染、殊にＨＳＶ−ｌ又は特にＶＺＶが原因のものの気
層又は予防において使用するための化合物Ａ又はその生
理的に許容される塩もしくは溶媒和物又はその製薬的に
許容される誘導体を包含する。

本発明の更に−態様によれば、ヘルペトウイリデが原因
のヒトウィルス感染、殊にＨＳｖ−ｌ又は特にｖｚｖが
原因のものの処置又は予防用の医薬６製造のための化合
物Ａ又はその生理的に許容される塩もしくは溶媒和物又
はその製薬的に許容される誘導体の使用が提供される。

本発明の他の−態様によれば、有効量の化合物Ａ又はそ
の生理的に許容される塩もしくは溶媒和物又はその製薬
的に許容される誘導体を生体に投与することを特徴とす
る、ヘルペトウイリデに対する人体の悠置法が提供され
る。

化合物Ａ並びにその生理的に許容される塩及び溶媒和物
並びにその製薬的に許容される誘導体は、いずれかの常
法で投与のために製剤化することができ、したがって本
発明は、所望の場合には１種又はそれ以上の生理的に許
容される担体又は賦形剤と共に、化合物Ａ又はその生理
的に許容される塩もしくは溶媒和物又はその製薬的に許
容される誘導体よりなる、ヘルペトウイリデ（例えばＨ
ＳＶ−ｌ又は特にＶＺＶ）感染の治療又は予防において
使用するための製薬的組成物もその範囲内に包含する。

例えば、本発明の化合物は経口、パフカル、非経口、局
所又は直腸投与用に製剤化することができる。

経口投与用の錠剤及びカプセルは、結合剤、例えばシロ
ップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカン
ト、デンプンの粘質物又はポリビニルピロリドン、充填
剤、例えばラクトース、砂糖、メイズデンプン、燐酸カ
ルシウム又はソルビトール、滑剤、例えばジャガイモデ
ンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム、又は湿潤
剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム等の常用の賦形剤を
含有していてよい。錠剤は、当該技術において周知の方
法に従って被覆されていてよい。経口液剤は、例えば、
水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳液、シロップ又はエ
リキシルの形態であってよく、又は用時水その他の適当
なビヒクルに溶解するための乾燥製品として提示されて
いてよい。前記液剤は、常用の添加剤（懸濁他剤等）、
例えば、ソルビトールシロラフ、メチルセルロース、グ
ルロース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン
酸アルミニウムゲル又は水素添加食用油、乳化剤、例え
ば、レシチン、ソルビタンモノ−オレエート又はアカシ
ア、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてよい）、例え
ばアーモンド油、分１ｉココナツ油、油性エステル、プ
ロピレングリコール又はエチルアルコール、又は防腐剤
、例えばメチル−もしくはプロピルｐ−ヒドロキシベン
ゾエート又はソルビン酸を含有していてよい。この化合
物は又、例えばココアバターその他のグリセリド等の常
用の坐剤基剤を含有する、量刑として製剤化することが
できる。

バッカル投与の場合には組成物は、常法で製剤化された
錠剤又はロゼンジの形態をとることができる。

本発明の化合物は又、注射用に製剤化することができ、
例えばアングル、バイアル、小容量注入液又は前充填注
射筒、又は防腐剤が添加された多回用量の容器として、
単位用量形態で提示することができる。これら組成物は
、水性又は非水性ビヒクル中溶液、懸濁液、又は乳液等
の形態をとることができ、抗酸化剤、緩衝剤、抗菌剤及
び（又は）毒性調節剤等の鶏方剤を含有してよい。別法
として、活性成分は、用時適当なビヒクル、例えば無菌
、パイロジエンを含まない水に溶解するための粉末形態
であってよい。乾燥固体製品は、個々の無菌容器中に無
菌粉末を無菌的に充填することにより、又は各容器中に
無菌溶液を無菌的に充填し、凍結乾燥することによって
製造することができる。

局所投与の場合には本発明の化合物は、軟膏、クリーム
、ローション、粉末、ペッサリー、スプレー、二一ロゾ
ル又はドロップ（例えば点眼又は点鼻剤）として製剤化
することができる。

軟膏及びクリームは、例えば、水性又は油性基剤を用い
、適当な増粘及び（又は）ゲル化剤を添加して製剤化す
ることができる。即ち、上記の基剤は、例えば、水及び
（又は）液体パラフィン又は植物油、例えば落花生油又
はヒマシ油等の油を包含してよい。使用することができ
る増粘剤は、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウ
ム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコー
ル、ミクロ結晶性ワックス及び蜜ろうを包含する。

ローションは、水性又は油性基剤を用いて製剤化するこ
乏ができ、一般に１種又はそれ以上の乳化剤、安定化剤
、分散化剤、懸濁化剤又は増粘剤も含有する。

外部適用粉末は、いずれかの適当な粉末基剤、例えば、
タルク、ラクトース又はデンプンを用いて製剤化するこ
とができる。ドロップは、同様に１種又はそれ以上の分
散化剤、可溶化剤又は懸濁化剤を含む水性又は非水性基
剤を用いて製剤化することができる。

エーロゾルスプレーは、適当な推進剤、例えばジクロロ
ジフルオロメタン、トリクロロフルオロ−メタン、ジク
ロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の適当な
ガスを使用し、加圧バックから便利に送り出すことがで
きる。

本発明による製薬用組成物は又、他の活性成分、例えば
抗菌剤又は防腐剤も含有していてよい。

これら組成物は、活性成分０．１％〜９９％を含有する
ことができる。局所投与の場合には、例えば、組成物は
一般に活性物質０．Ｏ１％〜２０％、更に好ましくは０
．５％〜５％を含有する。

局所投与の場合には成人の処置に用いられる１日の投薬
量は、０．１ｍｇ〜１．０００１１９、好ましくは０．
５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲である。しかし、外部皮膚感染
は比較的高い用量の使用を要することがあることが明ら
かである。

全身投与の場合には、成人の気層に用いられる１日の投
薬量は、５１１ｇ〜５０００ｍｇ、好ましくは５０ｍ９
〜２０００１１９の範囲であり、例えば投与経路及び患
者の条件によって、１日１〜５回投与してよい。組成物
が投薬単位よりなる時には、各単位は好ましくは２１１
１９〜２０００Ｈの活性成分、例えば５０１ｍｇ〜５旧
）１１９を含有する。重篤な感染の場合にはこの化合物
は、例えばＰｒｅｓｓＬＯＩ−１０１！９／に９／時間
を使用して、静脈内注入によって投与することができる
。

本発明の化合物は、１種又はそれ以上の他の治療剤、例
えば別の抗ウィルス剤と組合わせて投与することができ
る。

即ち、他の−態様において、本発明は、他の治療活性剤
、特に抗ウィルス剤と共に、化合物Ａ又はその生理的に
許容される塩もしくは溶媒和物又は製薬的に許容される
誘導体よりなる組成物を提供する。

上にいう組合せは、便利には医薬製剤の形態で使用する
ように提示されてよい。即ち、製薬的に許容されるその
担体との上に定義した組合せよりなる医薬製剤は、本発
明の他の−態様を構成する。

上記組合せの個々の成分は、順次にか又は別別又は組み
合わされた医薬製剤中同時に投与されてよい。

本発明の化合物が同じウィルスに対して活性な第二の治
療剤と組み合わせて使用される時には、各化合物の用量
は、その化合物が単狭で使用される時と異なっていてよ
い、適当な用量は当該技術熟練者に明らかである。

本発明の他の−態様によれば、化合物Ａ又はその塩、溶
媒和物もしくは製薬的に許容される誘導体の製法が提供
される。即ち、化合物Ａ又はその塩、溶媒和物もしくは
製薬的に許容される誘導体の−製法は、式（Ｉ［） ０Ｒ’　　　、ＣＯｔｌｌ ｔＯ の化合物のＩＲ異性体又ムその塩（式中９１．　ＱＲ及
びＲ１は、同一であっても異なっていてもよく、水素原
子又は保護基を表す）をブロム化剤で処理し、次いで必
要な場合には存在する保護基を除去し、場合によっては
次の工程として化合物Ａの塩を形成させ、又その製薬的
に許容される誘導体に変換することを特徴とする特 ｖの反応は、便利には水、アルコール、例えばメタノー
ルもしくはエタノール、ハロゲン化炭化水素、例えばク
ロロホルムもしくは四塩化炭素、又は置換アミド、例え
ばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の媒体中、又０″〜
＋１００℃、好ましくは＋３０＠〜＋７０″の範囲の温
度において行われる。

ブロム化のために適当な薬剤は、Ｎ−ブロモアミド又は
イミド、例えばＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモ
アセトアミド、Ｎ−ブロモカプロラクタム又は１．３−
ジブロモー５．５−ジメチルヒダントインを包含する。

式（１）の化合物のＩＲ異性体のブロム化剤に　　ーよ
るあ理は、便利にはアルカリ金属重炭酸塩（例えば重炭
酸カリウム）等の塩基の存在下に実施される。

式（１）の化合物のＩＲ異性体が塩の形態で使用される
ときには、無機又は有機塩基によって塩が形成される。

適当な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしく
はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム
塩、又は有機塩基塩、例えばトリエチルアミンもしくは
ピリジン塩を包含する。

Ｒ１、Ｒよ又はＲ３が保護基を表す場合には、例えば、
Ｊ、Ｆ、Ｗ−ＭｃＯｓｉｅ編“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　
Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ“（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　　１９７３）に述
べられているような、いずれかの常用の保護基であって
よい。適当な保護基の例は、メチル、【−ブチルもしく
はメトキシメチル等のアルキル基、ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ジフェニルメチルもしくはトリフェニル
メチル等のアールアルキル基、テトラヒドロピラニル等
のへテロ環基、アセチル等のアシル基及びトリアルキル
シリル基（例えばトリメチルシリル）等のシリル基であ
る。

これらの保護基は、常用の技術を使用することによって
除去して化合物Ａを得ることができる。即ち、例えば、
アルキル、アリール、シリル又はヘテロ環基は、加溶媒
分解、例えば酸性又は塩基性条件下の加水分解によって
除去することができ、アールアルキル基は、溶媒、例え
ば塩化メチレン中かつ低温においてトリハロゲン化ホウ
素、例えば三塩化ホウ素を用いるか、又は便利にはアル
コール溶媒（例えばメタノール）中、かつ鉱酸、例えば
塩酸の存在下、例えばパラジウム炭等のパラジウム触媒
を使用する接触水素添加によって開裂させることができ
る。

式（ＩＩ）の化合物のＩＲ異性体は、式（ＩＩＩ）Ｒ霊
Ｏ （式中Ｒ１、Ｒ８及びＶは上に定義されたとおりであり
、Ｒ’ｇｉカルボキシル保護基である）の化合物のＩＲ
異性体のカルボキシル基の脱保護によって製造すること
ができる。

Ｒ＠は、アルキル基、例えばメチルもしくはエチル又は
アルキル基、例えばベンジル等のいずれから常用のカル
ボキシル保護基であってよい。

基Ｒ１は、常法によって、例えば塩基性条件下（例えば
水性水酸化ナトリウムを使用して）加水分解によって開
裂させることができる。この脱保護は、一般に０〜＋５
０℃の温度範囲において行うことができる。所望の場合
には、保護基Ｒ４の除去に併せて存在するいずれかの保
護基Ｒ１、Ｒ２又はＶの除去も行うことができる。

式（１）の化合物のＩＲ異性体は、式（ｍＶ）ＯＲ＋ 夫７Ｎ Ｒ”０ （式中Ｒ１％Ｒ１及びＶは前に定義されたとおりである
）の化合物のＩＲ異性体をアクリル酸エステル ０Ｈ，＝ＣＨＣＯ，Ｒ’ （ただしＲ４は前に定義されたとおりである）と反応さ
せることによって製造することができる。

この反応は、便利には溶媒、例えばエーテル（例えばジ
オキサン）中かつ高温（例えば５０″〜１００℃）にお
いて遷移金属コンプレックス、例えば酢酸パラジウム（
Ｉ）及びトリアリールホスフィン、例えばトリフェニル
ホスフィンの？ｌＥ下に実施される。好ましくは、有機
塩基、例えばアミン（例えばトリエチルアミン）も存在
する。

式（ｍＶ）の化合物のＩＲ異性体は、硝酸の存在下高温
（例えば５０＠〜１２０’Ｄ）においてヨウ素と式（Ｖ
） ＲＩ ↓ Ｒ茸ロー （式中Ｒ１，Ｒｚ及びＲ３は前に定義されたとおりであ
る）の化合物のＩＲ異性体と反応させることによって製
造することができる。

式（Ｖ）の化合物のＩＲ異性体は、式（Ｖｌ）ＯＲＩ 丈 ｓＣｉ− （式中Ｒ１は前に定義されたとおりであり　Ｒ１及びＲ
６は、Ｒ１，Ｒ１及びＶについて前に定義された保護基
である）の化合物のＩｓ異性体を反応させて、その６’
−０１１基を還元（例えばホモリシス還元）によって除
去可能な離脱基に変換し、そして該化合物を還元して離
脱基を水素原子に置き換え、次いで所望の場合には存在
する保護基の１つ又はそれ以上を除去することによって
製造することができる。

便利には、式（Ｖｌ）の化合物のＩｓ異性体を弐Ｈａｌ
ｌＣ（＝Ｓ）ＯＲ’　（式中Ｈａ（ｌは／％Ｏゲン原子
、例えば塩素であり　ＢＹはＣ，〜、アルキル、アリー
ル、例えばフェニル、ヘテロアリール、例えばイミダゾ
ール又はＣ，−，アルキルアリール、例えばｐ−トリル
である）と、好ましくはアミン（例えば４−ジメチルア
ミノピリジン）等の塩基の存在下かつハロゲン化炭化水
素（例えばジクロロメタン）等の溶媒中反応させて式（
■） ＯＲ’ 夫 Ｒ”Ｏピコ Ｒ’Ｏ・′ （式中ＯＲ”　ｔｔ　基ＱＣ（＝Ｓ）ＯＲ’　ｔ　表Ｌ
、Ｒ１％ＲＳ、　Ｒ＠及びＲ１は前に定義されたとおり
である）の化合物のｔｓ異性体を得る。この化合物はそ
の後、ラジカル開始剤、例えば過酸化物、アゾビスイン
ブチロニトリル又は光の存在下かつ適当な溶媒、例えば
トルエン中還元剤、例えばアルキルスズ水素化物（例え
ば水素化トリーｎ−ブチルスズ）で気運して式（Ｖ）の
化合物のＩＲ異性体を得る（所望の場合には存在する保
護基のうち１つ又はそれ以上を除去して後）ことができ
る。

式（Ｖｌ）の化合物のＩＳ異性体は、式（■）Ｓ６ （式中ＲＳ及びＲ１は前に定義されたとおりである）の
化合物のＩｓ異性体を式（ＩＩ） ＲＩ ↓ （式中Ｒ１は前に定義式されたとおりである）と、アル
カリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）等の適当
な塩基の存在下、そして便利には水素化ナトリウムが塩
基であるときにはジメチルホルムアミド等の溶媒中反応
させることによって製造することができる。この反応は
便利には高温（例えば５０＠〜１８Ｇ℃）において実施
される。

式（■）の化合物のＩｓ異性体は、式（Ｘ）Δ 晶 く式中Ｒ６は前に定義されたとおりである）の化合物の
Ｉｓ異性体中への保護基Ｒ１の導入によって製造するこ
とができる。

式（ＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか又は式（
ＩＩ）の既知の化合物の製造のために使用される方法と
類似の方法によって製造することができる。

式（Ｘ）の化合物は、Ｊ−Ｃｈｅｍ−Ｓａｃ、　　Ｐｅ
ｒｋｉｎＴｒａｎｓ　１．１９８８．５４９に記載され
ている既知の化合物であるか、又は式（Ｘ）の既知の化
合物の製造のためにその中に記載されている方法と類似
の方法によって製造することができる。

上及び後で実施例の都に記載されている式（Ｉ）〜（■
）の化合物の光学活性異性体は新規化合物であり、更に
本発明の−特徴を形成する。

生理的に許容される塩基の塩を含む化合物Ａの塩基の塩
は、適当な溶媒（例えば水）中止合物Ａを適当な塩基（
例えば水酸化ナトリウム等の水酸化物）と反応させるこ
とによって製造することができる。

生理的に許容される塩は又、常用のイオン交換法を使用
して化合物Ａの他の塩基の塩（他の生理的に許容される
塩基の塩を含む）からも製造することができる。

式（Ｉ乾燥化合物は、常法によってその製薬的に許容さ
れる誘導体に変換することができる。

即ち、例えば、製薬的に許容されるホスフェートその他
のエステルは、式（Ｉ）の化合物をホスホリル化剤、例
えばｐｏｃｎ　、　、又は適宜適当なエステル化剤、例
えば酸ハロゲン化物もしくは無水物と反応させることに
よって、製造することができる。

式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば水和物）は、前記
の旭理工程の一つの後処理操作の間に形成させることが
できる。

次の実施例は本発明を例示するが、本発明を限定するも
のではない。すべての温度は℃単位である。

中間体　ｌ （ｌ　Ｓ−（ｉｔ１．２β、３ｍ　、５１Ｉ）〕　　３
−　（（４−メトキシフェニル）メトキシ）−２−（フ
ェニルメトキシ）−メチル−６−オキサビシクロ（３−
１，０）ヘキサン 窒素気流中乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍｇ）中石
油で洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液と
して５．９９ｇから）の懸濁液に撹拌下乾燥テトラヒド
ロフラン中（Ｉｓ−（２β、３ｇ、５＃）〕−２−（フ
ェニルメトキシ）メチル−６−オキサビシクロ（１１０
）ヘキサン−３−オール（１）（３Ｇ−００ｇ）を添加
した。８０分後塩化４−メトキシベンジル（２３，４４
ｙ）、次いでヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（
５０３１１９）、次に乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（３０ｍｆｆ）を添加し、得られた混合物を窒素気流
中７５分間還流させた。冷却した混合物にメタノール（
１０諺ａ）を添加し、それを次に蒸発させ、残留物をジ
エチルエーテル（３５０ｍｆｆ１）と水（３５０ｍｇ）
との間ニ分配シタ。有機抽出液を酸性にした水で洗浄し
、ジエチルエーテル（１００肩ｆｆＸ２）でこれらの水
性洗浄液を逆抽出した。有機抽出液を合して水洗し、硫
酸マグネシウム上乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカ
（Ｍｅｒｃｋ７７３４）上刃ラムクロマトグラフィーに
付し、石油エーテル−ジエチルエーテル混合物で溶離し
て標題の生成物（４ＣＯＯｇ）を得た。”Ｈｎｓ＋ｒ（
ＣＤＣ４ｓＸｐｐｍ）７−２２（２Ｂ）、　ロー８３（
２Ｂ）−４−４８（２Ｂ）−４−３９（２Ｂ）、３．８
７（ＩＨ）、　３．７９（３Ｂ）、　３−５４（Ｉｎ）
、　３−４６（ＩＨ）、　　３．４０（２Ｂ）、　２．
５９（１１）。

（１）　　Ｊ−Ｃｈｅｍ−Ｓｏｃ−Ｐｅｒｋｉｎ　　Ｔ
ｒａｎｓ−１１９８８゜５４９記載の製造 中間体　２ （Ｉｓ−（ｌβ、２ｇ、３β、４ｔＩ）〕−１−（２−
ヒドロキシ−４−（（４−メトキシフェニル）メトキシ
）−３−（フェニルメトキシ）メチル−１−シクロペン
チル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ビリミジンジ。

オン 窒素気流中乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中２．４
（１８，３８）−ピリミジンジオン（７，９０９）の懸
濁液に撹拌下水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液と
して０．４７ｇ）を添加した。１時間後乾燥Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５０ａ）中中間体ｌ（２０−００
ｇ）を添加し、得られた混合物を約１４５”において２
５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル
（３００ｓ＊ｆｆｉ）と水（３００＋ｍ（１）との間に
分配した。有機抽出液を水及びブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上乾燥し、蒸発させた。残質物をシリカ（Ｍ
ｅｒｃｋ　７７３４）上刃ラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−石油エーテル、次に純酢酸エチルで溶
離して標題の生成物（１０−１９）を得た。ｗ　ｗ＋ａ
ｘ（ＣＨＢｒｉ）　３３００〜３６００ｃｍ−”（０■
、旧１）、　　１６５０〜１７５０（ウラシル）、’Ｈ
ｎｍｒ（ＣＤＣｆｉｉＸｐｐｍ）７−１６（１１）、　
５．６４（ＩＨ）、　４−６３（ＩＨ）。

Ｃ５０（２Ｂ）、　４−３８（２Ｂ）、　４．２０（Ｉ
Ｈ）、　３．８７（Ｉｎ）。

３−７９（３Ｂ）、　３−７４（１１）、　３−５９（
ＩＨ）。

中間体　３ （Ｉｓ−（ｌβ、２ｇ　、３β、４ｇ　）〕　−１−（
４−（（４−メトキシフェニル）メトキシ）−２−（（
フェノキシチオカルボニル）オキシ）−３−（７ｚニル
メトキシ）メチル−１−シクロペンチル）−２，４（Ｉ
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンジクロロメタン（ｌＯＯ
ｍｇ）中中間体２　（９−００ｇ）及び４−ジメチルア
ミノピリジン（２−３４ｇ）の溶液に水冷下クロロチオ
ギ酸フェニル（３−７７ｇ）を添　加した。３０分後反
応物を環境温度に上げた。更に２．５時間後追加の４−
ジメチルアミノピリジン（Ｌ２０ｇ）を添加した。２時
間後蓋発によって溶媒を除き、残留物をシリカ（Ｍａｒ
ｃｋ　７７３４）上刃ラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル−石油エーテル混合物で溶離して標題の生成
物（１０，８４ｇ）を得た。”Ｈｎｍｒ（ＣＤＣＬ）（
ｐｌ）ｍ）７−０４（２Ｂ）。

６．８８（２Ｂ）、　５．９７（ＩＨ）、　５．５０（
ＩＨ）、　５．２８（ＩＨ）。

４．５２（２Ｂ）、　４．４６（２Ｂ）、　４．０４（
ＩＩＩ）、　３．８１（３Ｂ）。

中間体　４ （ＩＲ−（ｌβ、３ｇ　、４β）〕−１−（４−（（４
−メトキシフェニル）メトキシ）−３−（７，ニルメト
キシ）−メチル−ｌ−シクロペンチル〕−２，４（ＩＨ
，３Ｈ）−ピリミジンジオン）　ＪＬ、　ｘ　ン（１３
０ｍｆｆ）中中間体３　（９，３２９）、水素化トリブ
チルスズ（６Ｊ１ｇ）及びアザイソブチロニトリル（（
Ｌ４９ｇ）を窒素で脱ガスし、次に８０″で加熱した。

３０分後溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ（Ｍｅｒｃｋ
　７７３４）上刃ラムクロマトグラフィーに（ｔＬ、酢
酸エチル−石油エーテル混合物で溶離して標題の生成物
（６，３８）を得た。　ｙ　ｗａｘ（ＣＨＣ（１３）２
６８．８ｎｍ　（Ｅ　２６９）、　ｙ　ＩＩｌａｘ（Ｃ
ＨＢｒ３）３３７３ｃｍ−”（ＮＨ）。

１６２０〜１７５０ｃｍ−”　（ウラシル）。

中間体　５ （ＩＲ−（ｌβ、３σ、４β）〕−１−（３−ヒドロキ
シ−４−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル）
　−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンメタ’　
　＆（２５０ｍｆｆ１）及び２Ｎ塩酸（１０ｍｆｆ１）
中中間体４　（５，００ｇ）及びｌＯ％パラジウム炭（
５−００ｇ）の混合物を水素気流中３０分間撹拌した。

不溶物をか過によって除き、溶媒を蒸発によゲて除いた
。

残留物をメタノール（４００ｍｇ）に溶解し、得られた
溶液をジエチルエーテル（４００１１１１）中に注いだ
。

溶媒を傾瀉して除き、析出したゴム状物をジエ−）　ル
ーｃ　−チル（１００ｍ（１）’ｔ’洗浄し、メタ／−
ル（４０肩ａ）中に取った。溶媒を蒸発させて標題の生
成物（２，８５ｇ）を得た。’Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ
ａ）（ｐｐｍ）７−６９（ＩＨ）、５−５８（ＩＨ）、
Ｃ９５（ＩＨ）、３−９７（ＩＨ）、：Ｌ４３（２Ｂ）
。

中間体　６ （ＩＲ−（ｌβ、３．．４β）〕−１−（３−ヒドロキ
シ−４−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル〕
−５−ヨード−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン ジオキサ７　（８０＋＊Ｊｌ）中中間体５　（１−８１
９）、ヨ’７素（ＣＯ６ｙ）及びＩＮ−硝酸の混合物を
１００’で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を
エタノール及びトリクロロメタンでフラッシュした。

残−物にエタノール（２０ｍｆｆ１）を添加し、得られ
た固体を濾過によって単離して標題の生成物（１，５０
ｇ）を得た。”Ｈｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ＠）（ｐｌ’
ｌｌ）　８−１５（１１）、　４−９２（１１１）、　
３．９６（ＩＨ）、　３．４５（２Ｂ）。

中間体　７ ［ＩＲ−（１β、３ａ　、４β）〕　−５−〔（Ｅ）−
２−カルボメトキシビニル）−１−（３−ヒドロキシ−
４−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル）　−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンジオキサン（
６５ｍｇ）中酢酸パラジウム（ＩＩ）（０，２２ｇ）、
トリフェニルホスフィン（０−５２ｇ）及びトリエチル
アミン（ＯＪ７肩ｎ）の溶液に、８５″で２０分間加熱
して後ジオＮサン（２５ｍｇ）中中間体６（０，９５９
）及びアクリル酸メチル（０，７０ｍｆｆｉ）７）混合
物を添加・した。得られた混合物を８５″で８時間加熱
した。追加の酢酸パラジウム（Ｉｆ　Ｘ０．２２ｇ）及
びトリフェニルホスフィン（（ＬｌＯｇ）を添加し、更
に２時間加熱を継続した。冷却した反応混合物を濾過し
、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカ（Ｍｅｒｃｋ　７
７３４）上刃ラムクロマトグツフィーに付し、酢酸エチ
ル−メタノールで溶離して標題の化合物（（Ｌ４７ｇ）
を得た。’ＨＤＭＳＯ−ｄＤＭＳＯ−ｄ、）（ｐｐｍ）
８−３２（１Ｂ）、〜７−４６（ＩＨ）、　ロー９０（
ＩＨ）、　４−９９（ＩＩＩ）。

４−７５（ＩＨ）、　４−２６（ＩＨ）、　３．９８（
１１）、　３．６８（３Ｂ）。

中間体　８ （ＩＲ−（ｌβ、３σ、４β）〕−５−［（Ｅ）−２−
カルボキシビニル）−１−（３−ヒドロキシ−４−（ヒ
ドロキシメチル）−１−シクロペンチル］’　−２，４
（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン２Ｎ−水酸化ナトリ
ウム（８ｍｆｆ）中中間体７（（Ｌ５８ｇ）の溶液を環
境温度で１．５時間撹拌した。

反応物を濃塩酸でｐＨ１まで酸性にし、得られた沈澱を
濾過によって単離して標題の生成物（０−３８ｇ）を得
た。’Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯｄｉ）（ｐｐｍ）８−２５（
ＩＨ）、　７−３７（ＩＨ）、　６．８１（ＩＨ）、　
４−９８（ＩＨ）、　：１．９９（ＩＨ）。

実施例　ｌ （ＩＲ−（ｌβ、３ａ、４β）〕−５−〔（Ｅ）−２−
ブロモビニル）−１−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロ
キシメチル）−１−シクロペンチツレ−２，４（１■、
３Ｈ）−ピリミジンジオンＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１ｍ＋１）中Ｎ−ブロモスクシンイミド（６１！Ｉ
ＪＩ）の溶液にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｉ＊
ｆｆｉ）中中間体８　（１００ｍｇ）及び重炭酸カリウ
ム（１００ｍｇ）の混合物を添加した。得られた混合物
を２１＠で３時間撹拌し、次に溶媒を蒸発によって除い
た。残留物をシリカ（Ｍｅｒｃｋ　７７３４）上刃ラム
クロマトグラフィーに付シ、酢酸エチル−メタノールで
溶融して標題の化合物（７３ｍｇ）を得た。一部分をエ
タノールから結晶化させ、＋ａｐ　１８３”、（ａ）ｏ
＋９’（ｃ　　ｌ−２゜メタノール）を有していた。”
Ｈｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ、）（ｐｐｍ）７．９３（Ｉ
Ｈ）、　７．２７（１１）、　６．９１（１１）、　４
．９６（ｌｕ）、　４−７４（ＩＨ）、　４．６３（Ｉ
Ｈ）。

実施例　２ 製薬用組成物 （１）外用クリーム ％ｗ／ｖ ８）活性成分　　　　　　　　　　　　　　　０．２５
ｂ）ブチレングリコール　　　　　　　　　１５．００
）グリセロール　　　　　　　　　　　　２．５ｄ）セ
トステアリルアルコール　　　　　　ｌ（ＬＯｅ）自己
乳化性モノステアリン　　　　　　　１５８）蜜ろう　
　　　　　　　　　　　　　　　　３．。

ｈ）クロロクレゾール　　　　　　　　　　（Ｌｌ蒸留
水　　　　　　　　　　　　　　１０（ＬＯに水に約７
０＠に加熱し、クロロクレゾールＣｈ）を溶解させる。

７０＠に加熱して（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）を
溶融させる。撹拌下この溶融物を上記の水に添加する。

（ａ）を（ｂ）及び（ｃ）の混合物に分散させ、分散液
（５５’に加温）を残余の混合物に添加する。撹拌Ｆに
３５″に冷却する。

（２）眼軟膏 ％　冒／ｖ 活性成分　　　　　　　　　３−０ 液体パラフィン　　　　　２５−００ 白色軟質パラフィン　　　ｔｏｏ、ｏに７０６に加熱す
ることによって白色軟質パラフィンを溶融させる。液体
パラフィン中活性成分を分散させ、分散液を５５″に加
温し、それを溶融白色軟膏パラフィンに撹拌子添加する
。撹拌下３５″に冷却する。

（３）点眼液 ％Ｗ／Ｖ 活性成分　　　　　　　　　０．２ 塩化ベンザルコニウム　　　０．０１ 塩化ナト−リウム　　　　　　０．８８注射用水　　　
　　　　　１００．００　ｓこ加温下水に活性成分を溶
解する。冷却する。

塩化ベンザルコニウム及びクエン酸ナトリウムを溶解さ
せる。この溶液を水で容量に合わせる。

濾過によって溶液を滅菌し、炉液を集め、適当な無菌点
眼容器中に充填（無菌的に）する。

（４８）内服錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　１００　　　　　
　３３−３トウモロコシデンプン　　　　　　　　５０
　　　　　　１６−７ポリビニルピロリドン　　　　　
　　　　２０．７ナトリウムデンプングリコレート　　
　　７２．３ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
＞　　　　　　　　０−フラクトース−水物適量　　　
　　　　３００に　　　　１０（１０に４０メツシュス
クリーンを通して活性成分及びトウモロコシデンプンを
ふるいにかける。適当なブレンダー中メイズデンプンを
活性成分及びラクトース−水物と混和する。５〜ｌＯ％
曹／Ｖとしてポリビニルピロリドンの溶液をつくる。こ
の溶液を混合下の粉末に添加し、顆粒になるまで混合す
る。適当な装置を使用して顆粒を１２メツシュスクリー
ンに通す。オーブン中または流動床乾燥機中顆粒を乾燥
する。乾燥顆粒を１６メツシュスクリーンに通し、予め
６０メツシュスクリーンを通したナトリウムデンプング
リコレート及びステアリン酸マグネシウム中混和する。

自動打錠機を用い適当なパンチ上圧縮する。錠剤は、通
常のフィルムコーティング技術によって施用してうすい
ポリマーコートで力バーされてよい。フィルムコート中
ピグメントが含まれてよい。

（４ｂ）内服錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１００　　　　
　　３：Ｌ３ナトリウムデンプングリコレート　　　６
２．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２０．
７ミクロ結晶セルロース適量　　　　　３００に　　　
　１００．０に４０メツシュスクリーンを通して活性成
分及びミクロ結晶セルロースをふるいにかける。ナトリ
ウムデンプングリコレート及びステアリン酸マグネシウ
ムを６０メツシュスクリーンに通す。

適当なプレンダー中これら粉末を合せて均質になるまで
混和する。自動打錠機を用い適当なパンチ上圧縮する。

錠剤は、通常のフィルムコ−ティレグ技術によって施用
して）すいポリマーコートで力バーされてよい。

（５）内服カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　　１００　　　　　
　４０．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２
０．８ナトリウムデンプングリコレート　　　　１３　
　　　　　１２無水ラクトース適量　　　　　　　　２
５０に　　　　１０（１０にすべての成分をふるいにか
け、適当なブレンダー中混合する。自動カプセル充填機
を使用して適当な大きさの硬質ゼラチンカプセル中に充
填する。

（６）内服懸濁液 ％ｗ／ｖ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　５．０以下ソル
ビタンモノ−オレエートＬＯ スクロース　　　　　　　　　　　　　６０．０カルボ
キシメチルセルロース　　　　　３．０メチルヒドロキ
シベンゾエート　　　　０．１５プロピルヒドロキシベ
ンゾエート　　　０．０２クエン酸緩衝剤　　　　　　
　　　所要の場合ｐＨ７−０に着色剤（随意）　　　　
　　　　　　所要の場合フレーバー（随意）　　　　　
　　　所要の場合蒸留水　　　　　　　　　　　　　　
１０（ＬＯにスクロース及びヒドロキシベンゾエートを
水の大部分に加熱して溶解する。水の−Ｓ分中カルボキ
シ゛メチルセルロースを撹拌下に冷却分散させる。この
分散液にソルビタンモノ−オレエート及び緩衝剤を撹拌
下に溶解する。得られた混合物中微細にした活性成分を
分散させる。所要の場合着色剤及びフレーバーを添加す
る。ｐｎをチェックし、必要な場合には調節する。この
混合物を容量を合わせ、適当な懸濁液容器中に充填する
。

（７）粉末（外用） ％ｖ／ｖ 活性成分　　　　　　　　　　３．０ 二酸化珪素　　　　　　　　　２．０ トウモロコシデンプン　　　１０（ＬＯに活性成分、二
酸化珪素及びトウモロコシデンプンをふるいにかけ、適
当な機械ブレンダー中混和する。得られた粉末ブレンド
を適当な粉末容器中に充填する。

（８）静脈注射剤 ％ｗ／ｖ 活性成分　　　　　　　　　　１．０ 塩化ナトリウム　　　　　　　０．８０水酸化ナトリウ
ム　　　　　ｐＨ１０−５に注射用水　　　　　　　　
　１０（ＣＯに塩化ナトリウム−を水に溶解する。その
中に活性成分を分散させ、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ
を調節することによって溶解させる。容量を合わせ、膜
が過によって無菌にする。この溶液をガラスアンプル中
に無菌充填し、溶封する。

（９）凍結乾燥静脈注射剤 バイアルあたり 活性成分　　　　　　　　　１００１１９水酸化ナトリ
ウム　　　　　ｐ旧０．５に水に活性成分を分散させ、
水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを調節することによ
って溶解する。活性成分のＩＯ肩ｇ／履ａ溶液が得られ
るように容量を合わせる。膜が過によって無菌にし、１
０ｍ（１の容量をガラスバイアル中に充填する。バイア
ルの内容を凍結乾燥する。ゴム栓およびアルミニウムオ
ーバーシールを施す。

上の製薬実施例においては活性成分は化合物Ａである。

特許出願人　　グラクツ・グループ・リミテッド−６２
：−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）〔１Ｒ−（１β，３α，４β）〕−５−〔（Ｅ）−
   ２−ブロモビニル〕−１−〔３−ヒドロキシ−４−（ヒ
   ドロキシメチル）−１−シクロペンチル−２，４−（１
   Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン並びにその塩、溶媒和物
   及び製薬的に許容される誘導体。 ２）治療に使用するための請求項１記載の化合物並びに
   その生理的に許容される塩及び溶媒和物及び製薬的に許
   容される誘導体。 ３）ヒトにおけるウィルス感染の処置及び予防に使用す
   るための請求項１記載の化合物並びにその生理的に許容
   される塩及び溶媒和物及び製薬的に許容される誘導体。 ４）ヒトにおけるヘルペトウイリデ感染の処置及び予防
   用の医薬品の製造のための請求項１記載の化合物並びに
   その生理的に許容される塩及び溶媒和物及び製薬的に許
   容される誘導体の使用。 ５）１種又はそれ以上の生理的に許容される担体又は賦
   形剤と共に請求項１記載の化合物又はその生理的に許容
   される塩もしくは溶媒和物又はその製薬的に許容される
   誘導体よりなる、ヒトにおけるヘルペトウイリデ感染の
   処置又は予防に使用するための製薬用組成 物。 ６）経口、バッカル、非経口、局所又は直腸投与のため
   製剤化された請求項５記載の組成 物。 ７）投薬単位の形態の請求項５又は請求項６記載の組成
   物。 ８）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物の１Ｒ異性体又はその塩（式中Ｒ＾１、Ｒ＾２
   及びＲ＾３は、同一であっても異なっていてもよく、水
   素原子又は保護基を表す）をブロム化剤で処理し、次い
   で必要な場合には存在する保護基を除去し、場合によつ
   ては次の工程として請求項１記載の化合物の塩を形成さ
   せ、又その製薬的に許容される誘導体に変換させること
   を特徴とする請求項１記載の化合物又はその塩、溶媒和
   物もしくは製薬的に許容される誘導体の製法。 ９）式（II）、（III）、（IV）及び（Ｖ）の化合物の
   １Ｒ異性体。 １０）式（IV）、（VII）及び（VIII）の化合物の１Ｓ
   異性体。