JPH04505920A - 治療用ヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療用ヌクレオシド 本発明は、治療用ヌクレオシド、特に有益な抗ウイルス特性を有する（Ｅ）−５ −（２−ブロモビニル）−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシルのエステル に関する。

（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル は、他にＢＶＡｒａＵとして知られ、ヘルペスウィルスに対する強力な抗ウィル ス活性を有する（Ｊ、Ｒｅｅｆｓｃｈｌａｅｇｅｒ　ｅｔ　ａｔ、Ａｎｔｉｖｉ ｒａｌ　Ｒｅｓ、３　（３）１７５−８７　（１９８３）。

ＥＰ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｎｏ、３１１２８）ｏ　ＢＶＡｒａＵのトリア セテートエステルもまた上記のＪ、Ｒｅｅｆｓｃｈｌａｅｇｅｒの文献にＢＶＡ ｒａＵ合成における中間体として開示されている。しかし、ＢＶＡｒａＵはほと んど水に解けず、従って溶解性が要求される水性の薬学的調合剤において、薬剤 の処方は制限される。

またＢＶＡｒａＵは経口投与後、胃腸管からほとんど吸収されない。このような 低い生物学的利用能は、血漿中の有効な抗ウイルスレベルを達成し、維持するた めに不必要な量の薬剤龜患者をさらすことを必要とする。

我々は、以前開示されていなかったＢＶＡｒａＵのエステルが、驚くべきことに 、経口投与後、親化合物であるＢＶＡｒａＵと比較して改善された生物学的利用 能を有することを見い出した。

本発明の１つの特徴にしたがって化学式（Ｉ）（ここで、Ｒ、Ｒ及びＲ３は、同 じか或いは各々異なり得るもので、水酸基或いは薬学的に許容できるエステル基 を表し、但しＲ、Ｒ及びＲ３の少なくとも１つは薬学的に許容できるエステル基 を表し、かつ（ｂ）全てのＲ１，Ｒ２及びＲ３がアセトキシ基を表すものでない ）の化合物、及びその薬学的に許容できる塩が提供される。

好ましいエステルは、Ｒ、Ｒ及びＲ３の１又はそれ以上がカルボン酸エステル基 を表し、その非カルボニル部分は、Ｃのアルキル、Ｃのシクロアルキル、０１〜 ６１〜６　３〜６ のアルコキシ、Ｃのアルコキシアルキル（例えばメトｌ〜６ キシメチル）、Ｃのカルボキシアルキル（例えばカルｌ〜６ ボキシエチル）、アラルキル（例えばベンジル）、Ｃ，〜６のアリールオキシア ルキル（例えばフェノキシメチル）、Ｉ＼ロゲンによって置換されることのある アリール（例えばフエの１又はそれ以上がアミノ酸エステル基（例えばＬ−バリ ル又はＬ−イソロイシル）、リン酸エステル基（例えばモノ、ジ又はトリリン酸 ）或いはアルキル又はアラルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニル オキシ）等のスルホン酸エステル基を表すところのエステルである。

アルキル部分について言及すると、これはメチル、エチル、プロピル、ブチル、 ペンチル及びヘキシルを含む。

特に好ましいエステルは、Ｒ１，Ｒ−及びＲ３がそれぞれカルボン酸エステル基 を表すもので、その非カルボニル部分ボン酸エステル基である化合物で、ここで エステル基の非カルボニル部分はＣのアルキルである。例えばｔｅｒｔｌ〜６ ・−ブチル、すなわち（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−１−（（５−０−ピ バロイル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−ウラシルである。

化学式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナト リウム塩等の塩基性塩を含む。

経口投与後のＢＶＡｒａＵとしての東回収率（％投与されたｊｌ）を測定するラ ットでの試験において、本発明の化合物（化学式（Ｉ）の化合物及びその薬学的 に許容できる塩）は親化合物であるＢＶＡｒａＵと比較して腸からの吸収におい てかなりの増加を示した。これは少量の薬物投与を可能にするが、同時にそれで もなお経口吸収後、血漿中に等レベルの薬剤を供給する。

ヱ　ビトロにおいて実質的にＢＶＡｒａＵと等しい抗ウイルス効果を有する。従 って本化合物の生物学的利用能における有益な増加は抗ウイルス効能を犠牲にし て得られるものではない。

動物実験において本発明の化合物の経口投与により血漿中に測定可能なレベルの ＢＶＡｒａＵを生じることを見い出した。従って本発明の他の面によれば、化学 式（Ｉ）の化合物或いはその薬学的に許容できる塩を哺乳類に投与することによ り／！２　ｅＭでＢＶＡｒａＵを生じさせる方法が提供される。

本発明はまた、医学的治療、例えば動物、例えば人間等の哺乳類におけるウィル ス感染の治療または予防に使用するための化学式（Ｉ）の化合物或いはその薬学 的に許容できる塩を提供する。本化合物はヘルペス感染等の種々のＤＮＡウィル ス、例えば単純ヘルペス、水痘−帯状ヘルペス、サイトメガロウィルスにより生 じる疾患、或いは、Ｂ型肝炎又はニブシュタイン−バーウィルス或いはヒトヘル ペスウィルス−６（ＷＨＶ−６）により生じる疾患の治療又は予防に対して特に 有用である。

更に本発明は動物、例えば人間等の哺乳類におけるウィルス疾患の治療のための 方法を提供し、この方法は、動物に抗ウィルスとして有効な量の化学式（Ｉ）の 化合物或いはその薬学的に許容できる塩を投与することを包含する。

本発明は更にウィルス感染の治療又は予防のための薬物の製造における化学式（ Ｉ）の化合物或いはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。

その上本発明は、医学的治療例えばウィルス疾患特にヘルペスウィルス感染の治 療又は予防に使用するための（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−１−（（２， ３，５−トリーＯ本発明の化合物は通常の方法、例えば下記の方法により調製で きる。

従って、本発明のさらなる特徴に従って前記化学式（１）の化合物及びその薬学 的に許容できる塩の調製方法が提供され、これは、 ａ）化学式（Ｉ　Ｉ） （ここで、Ｚは離脱基、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前に定義したものである）の化合 物と、側基ＣＨ−ＣＨＢｒを導入するための化合物とを反応させ、或いは、 （ｂ）化学式（ＩＩＩ） の化合物をエステル化し、化学式（■）（ここで、Ｒ’　、Ｒ２及びＲ３は前に 定義したものである）の化合物を生成し、（Ｃ）化学式（ＩＶ） （ここで、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前に定義したものであり、Ｂはプリン又はピリ ミジン塩基である）の化合物と、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシルと を反応させ、いかなる所望の順序においても任意に１又はそれ以上の下記の変換 ＝（ｉ）いずれかの保護基の除去 （ｉｉ）生成物が化学式（１）の化合物である場合、この化合物の薬学的に許容 できる塩への変換及び、（ｉ　ｉ　ｉ）生成物が化学式（Ｉ）の化合物の薬学的 に許容できる塩である場合、この塩の親化合物への変換を行うこと を包含する。

方法ａ）に関しては、化学式（Ｉ）の化合物は、アクリル酸エステルとの反応に よって、対応する化学式（ＩＩ）（ここでＺはハロゲン、有益にはヨードを表す ）の化合物から調製することができ、化学式（ＩＩ）（ここでＺはＣＨ−ＣＨＣ ｏ２Ｒ（Ｒは通常のカルボキシル保護基、便利なものとしてはメチルを表し得る ）を表す）の化合物を生成する。

本反応はパラジウム（Ｉ　Ｉ）アセテートからｉｎ　５ｉｔｕで生成された遷移 金属複合体及びトリフェニルフォスフインを用いてトリエチルアミン等の有機塩 基の存在下で、アルコール、例えばメタノール、アセトニトリル又は好ましくは ジオキサン等の溶媒中において、５０〜１１０℃の温度範囲で遂行することがで きる。化学式（ＩＩ）（ここで、ＺはＣＨのエステル保護基は、塩基加水分解等 の通常の方法で、都合よくは０〜３０℃の温度範囲において水酸化ナトリウム水 溶液と反応させることにより除去することができる。この反応は、存在するエス テル基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の加水分解を伴っても伴わなくてもよく、化学式（Ｉ Ｉ）（ここでＺはＣＨ物を生成する。化学式ＣＩ）の化合物は、化学式（Ｉ　Ｉ ）ル化させることにより調製できる。この反応はＮ−ブロモスクシンイミド等の 好適な臭素化剤を用いて、溶媒としての水の中で酢酸カリウム等のアルカリ金属 塩の存在下で、或いはアルコール、ハロゲン化炭化水素、又は置換されたアミド 、例えばＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で塩基の不存在下で、２ ０〜１００℃の温度範囲において遂行され得る。この方法は、Ａ、Ｓ、Ｊｏｎｅ ｓ　ｅｔ　ａｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１ｅｔｔ、、１９７９，４５．４４ −５及びＥ、Ｄｅ　Ｃ１ｅｒｃｑ　ｅｔ　ａｌ、Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、、１９８６，２９，２１３．に例示されている。

方法ｂ）に関しては、化学式（１）の化合物は対応する化学式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の 化合物から、適切な酸塩化物又は無水物（例えば塩化ピバロイル又はピバル無水 物）を用いて、を益には反応の溶媒としても使用できるピリジン又はトリエチル アミン等の塩基存在下で、室温でエステル化することにより調製できる。

更に化学式（Ｉ）の化合物は対応する化学式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物から、適切 な酸のエステル（例えば適切なビバル酸のエステル）を用いて、反応の溶媒とし ても使用できるピリジン又はトリエチルアミン等の塩基存在下で、エステル交換 反応により調製できる。

方法Ｃ）に関しては、基Ｂは好ましくは、例えばホスホリラーゼ等の酵素を用い て、リン酸塩存在下で、ｐＨ５，０〜９．０で、１５〜９０°Ｃ１有益には４０ 〜６０℃の温度において、エステル化された糖を（Ｅ）−５−２−（ブロモビニ ル）ウラシル塩基に付加できるプリン或いはピリミジン基である。

更にエステル化反応は、通常の方法で、例えば適切な酸を用いて、ピリジン又は ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、Ｎ、Ｎ″−ジシクロへキシルカルボジイミ ド等のカップリング剤の存在下で、任意には４−ジメチルアミノピリジン等の触 媒塩基の存在下で遂行できる。反応中に生成された水は、所望なら通常の方法、 例えば蒸留、或いは水を結合する（ｖｘｊＢ−ｂｉｎｄｉｎｇ）物質を用いて除 去できる。この結果、反応生成物として得られたエステルは、通常の方法により 単離できる。

化学式（ｒ）の化合物の薬学的に許容できる塩への変換は通常の方法、例えば本 化合物を適切な酸で処理し、酸付加塩を生成すること、例えば親エステルのメタ ノール溶液を酸溶液と共に凍結乾燥することにより遂行できる。

同様に塩の化学式（Ｉ）の親化合物への変換も通常の方法により遂行できる。

本発明の化合物は処理条件に対して適切ないかなるルートによっても投与するこ とができ、好適なルートは、経口、直腸、鼻、局部（口腔及び舌下を含む）、腟 及び非経口外（皮下、筋肉内、静脈内、皮肉、くも膜下及び硬膜外を含む）を包 含する。好ましいルートは例えばレシピエンドの条件により変化し得ることが理 解されている。

上述した効用及び指示の各々に対して要求される量の活性成分（本発明の化合物 ）は、処理条件の厳格さ及びレシピエンドの個人性を含む多くの因子に依存し、 最終的には付き添いの医師或いは獣医の裁量に任される。しかしながら一般にこ れらの効用及び指示の各々に対して好適な有効投与量は１日にレシピエンドの体 重Ｉ　Ｋ　ｇ当たり０．１〜２５０ｍｇ。

好ましくは１日に体重ＩＫｇ当たり１〜１００ｍｇ、更に好ましくは１日に体重 ＩＫｇ当たり５〜２０ｍｇの範囲である。

最適投与量は１日に体重ＩＫｇ当たり約１０ｍｇである。所望の投与量は好まし くは１日に渡って適切な間隔で投与される２、３．４又はそれ以上の分けられた 投与ｉｋ　（ｓａｂ−ｄｏｓ？）としてもよい。分けられた投与量は、例えば投 与形態当たり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは２０〜５００ｍｇ１より好ましく は１００〜４００ｍｇの活性成分を含有する投与形態で投与することができる。

本発明の化合物は単独で或いは他の治療剤と組み合わせて投与することができる 。

活性成分を単独で投与できると同時に、薬学的製剤として提供されることも好ま しい。本発明の製剤は、動物及び人間の使用のために、前に定義した少なくとも １つの活性成分を１又はそれ以上の薬学的に許容できる担体及び任意に他の治療 成分と共に含有する。この担体は、製剤の他の成分と適合し、レシピエンドに対 して有害でないという意味で「許容できる」ものでなければならない。

製剤は、経口、直腸、鼻、局部（口腔及び舌下を含む）、腟或いは非経口外（皮 下、筋肉内、静脈内、皮肉、くも膜下及び硬膜外を含む）投与に好適なものを包 含する。製剤は都合よくは単位投与形態として提供され、製薬業界において既知 のいかなる方法によっても調製することができる。この方法は、活性成分を１又 はそれ以上の補助成分を組成とする担体と相互作用させる工程を含む。一般に製 剤は活性成分を液状担体、細かく分けた固体状担体、或いは両方と均等かつ親密 に相互作用させ、その後必要なら生成物を成形することにより調製される。

経口投与に好適な本発明の製剤は、各々が予め決められた量の活性成分を含有す るカプセル、カシュ剤又は錠剤等の個別の単位、粉剤又は粒剤、水性液状又は非 水性液状の溶液又は懸濁液、或いは水中油型液体乳剤又は油中水型液体乳剤とし て提供できる。活性成分はまた巨丸剤、舐薬或いはペーストとして提供できる。

錠剤は、圧縮または鋳造により、任意に１又はそれ以上の補助成分と共に生成で きる。圧縮錠剤は、好適な機械で活性成分を粉剤又は粒剤等の自由に流動する（ ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ）形態に圧縮し、任意に接着剤、潤滑剤、不活性希釈 剤、防腐剤、界面活性剤又は分散剤と混合することにより調製できる。鋳造錠剤 は好適な機械で不活性液状希釈剤によって湿らされた粉末化合物の混合物を鋳造 することにより生成できる。錠剤は任意にコーティングされ、或いは割目を付さ れ、その中の活性成分の緩やかな又は制御された放出を提供するために調剤され 得る。

目、又は他の外部組織、例えば口、皮膚の感染に対して製剤は好ましくは、活性 成分を、例えば０．０７５〜２０ｗ／Ｗ％、好ましくは０．２〜１５ｗ／ｗ％、 より好ましくは０゜５〜Ｌｏｗ／ｗ％の量含有する局部塗薬又はクリームとして 適用される。塗薬として調剤されたときは活性成分はパラフィン又は水と混和性 の塗薬基剤と共に使用できる。また、活性成分は水中油型クリーム基剤と共にク リーム中に調剤できる。更に局部適用はイオン浸透装置により経皮的になされ得 る。

所望なら、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも３０Ｗ／Ｗ％の多価アルコ ール、すなわちプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マニトール、 ソルビトール、グリセａ−ル及びポリエチレングリコール等の２又はそれ以上の 水酸基を有するアルコール及びそれらの混合物を含み得る。

局部製剤は望ましくは皮膚または他の冒された部分を通しての活性成分の吸収ま たは浸透を増強する化合物を含み得る。

これらの経皮浸透増強剤は、ジメチルスルフオキシド及び関連するアナログを含 む。

眼に対する局部投与に好適な製剤はまた活性成分が好適な担体、特に活性成分に 対する水性溶媒に溶解又は懸濁されている眼滴を含む。活性成分は好ましくはこ れら製剤中に０゜５〜２０％、有益には０．５〜１０％、特に約１．５ｗ／ｗ％ 存在する。

口腔内の局部投与に好適な製剤は甘味基剤、通常はスクロース及びアラビアゴム 、或いはトラガカント中に活性成分を含有するロゼンジ、ゼラチン及びグリセリ ン等の不活性基剤、或いはスクロース及びアラビアガム中に活性成分を含有する サブロー製剤、及び好適な液状担体中に活性成分を含有するうがい薬を包含する 。

直腸投与に好適な製剤は、例えばココアバター又はサリチレートを含む好適な基 剤と共に座薬として提供できる。

担体が固体である鼻投与に好適な製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の 粒子径を有する粗粉末を包含し、これは鼻から嗅ぐ、すなわち鼻に密着された粉 剤の容器から扉口を通して急速に吸入する方法により投与される。例えば鼻内ス プレー或いは点鼻滴として投与するための、担体が液状である好適な製剤は、活 性成分の水性又は油性溶液を含む。

膣投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、当該分野において適切なものとして 知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペース ト、フオーム又はスプレー製剤として提供できる。

非経口投与に好適な製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、細菌発育防止剤及び、製剤を 意図されたレシピエンドの血液で等張にする溶質を含み得る水性及び非水性無菌 注入液、沈殿防止剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液を包含する 。この製剤は単−投与量又は多重投与量の容器、例えばシールされたアンプル及 び薬びんで提供でき、これは凍結乾燥状態で保存することができる。この場合使 用直前に無菌液状担体、例えば注入水を添加することのみ要求される。

即時注入溶液及び懸濁液は、上記種類の無菌粉剤、粒剤及び錠剤から調製するこ とができる。筋肉的投与に対する調剤は特に好ましい。

好ましい単位投与製剤は、ここで上記列挙した活性成分の１日の投与量又は１日 の１回の投与量、或いはその適切な部分を含有するものである。

特に上記の成分に加えて本発明の製剤は、この製剤の型と関連する当該分野にお いて通常の他の薬剤を含んでもよく、例えば経口投与に対して好適な製剤は調味 剤を含み得る。

更に本発明は少なくとも１つの前に定義した活性成分を獣医薬担体と共に含有す る獣医薬組成物を提供する。

獣医薬担体は組成物を投与するために有用な物質で、不活性で、獣医学分野にお いて許容でき、かつ活性成分と適合する固体状、液状或いは気体状の物質であり 得る。これらの獣医薬組成物は、経口、非経口或いは他の所望のいかなるルート によっても投与できる。

経口投与に対して本組成物は、錠剤、粒剤、軟剤、ペースト、カシュ剤、カプセ ル又は食料助剤（ｆｅｅｄ　ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）の形態とすることができる 。粒剤は、湿式顆粒化し、予め圧縮し、又スラッギングする（ｓｌｕｇｇｉｎｇ ）というよく知られている技術により生成できる。これらは飲薬を形成するため に不活　”性液状賦形剤で、或いは水性又は油性基剤と懸濁して動物に投与する ことができる。好ましくは更に分散助剤等の補助成分を含有する。これらの製剤 は好ましくは１５〜８５％の活性成分を含有する。

以下の実施例により本発明を例解する。これ以後化学式Ｉの化合物は活性成分と 示す。

（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−１−（５−０−ピバロイル−β−Ｄ−アラ ビノフラノシル）ウラシル０℃において乾燥ピリジン（８ｍＬ）中に（Ｅ）−５ −（２−ブロモビニル）−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル（０， ３ｇ、０．８６ｍｍｏ　１）を攪拌した溶液に、塩化ピバロイル（０，１２７ｍ Ｌ、１．０３ｍｍｏ　１）をゆっくり添加し、この混合物を室温で５時間攪拌し た。アリコートの塩化トリメチルアセチル（０，０６ｍＬ、０．４８ｍｍｏ　１ ）を０℃において添加し、室温において４時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残った ピリジンをエタノールの一部と共に共蒸発した。残った残渣を水で粉末化し、固 体を濾過し、イソプロパツールから再結晶化し、タイトル化合物の２つの塊を生 成した。

産出　０．２０４ｇ、５５％ Ｍ、１）ｔ２１３〜２１４℃（ｄ） マイクロ分析：計算値　Ｃ，４４，３８；Ｈ，４，８５；Ｎ、　４．４６％実測 値　Ｃ，４４，６３：）１．４．６６；Ｎ、　６．２４％実施例１　（ｂ）　： （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル”）−１−Ｃ５−０−（２−エチルブチリル） −β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルＯ℃において乾燥ピリジン（２４ｍｌ ）中の（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−１−（５−０−（２−エチルブチリ ル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル（１，０ｇ。

２．８６　Ｘ１５３モル）溶液に酸塩化物である２−塩化エチルブチリル（０， ４２ｇ、１．１当量）を添加した。この混合物を室温で４時間攪拌した。

この結果得られた溶液を真空中で（Ｔｅｍｐ−４０°Ｃ１−１４ｍｍｔ　１　ｇ ）ゴムに濃縮した。残ったピリジンを真空下でエタノールの一部（３Ｘ２０ｍｌ ）と共に蒸発させた。最後に残渣を真空下で水（２０ｍｌ）を用いて濃縮した。

固体残渣を生じた。

この固体をカラムクロマトグラフィーに供し、生成物を単離し、再結晶化して白 色固体を生じた（溶媒系　ＣＨＣｌ３から１０％ＭＥＯＨ／ＣＨＣ１３まで勾配 ）。ＮＭＲ，、ＣＨＮ及び１．Ｒを記録した。

ｍ、ｐｔ１９０〜１９２℃　分解を伴う。

実施例１　（ｃ）　： ５−（２−ブロモビニル）−１−（５−０−ブチリル−β−Ｄ−アラビノフラノ シル）ウラシル ０℃で窒素下において（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−１−（β−Ｄ−アラ ビノフラノシル）ウラシル０．７ｇを２０ｍ１の乾燥ピリジンに溶解し、攪拌し た。塩化ブチリル（０，２５ｍ１）を添加し、更に少量のピリジンで洗浄した。

この混合物を攪拌し、室温まで暖めた。室温で更に５〜６時間攪拌を続けた。ピ リジンをプツチ（Ｂｕｃｈｉ）上で蒸発させた。残りの油をエタノールを用いて 数回蒸発させた。残りの褐色油を８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２のフラッシュカラ ムに供した。フラスコ１３〜２２をプールし、蒸発させた。

残りの固体を少量の精製ＣＨ２Ｃｌ２で粉末化し、冷蔵庫に置いた。白色結晶固 体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させた。

ｍ、ｐｔ１９４〜１９６℃ 実施例２：錠剤製剤 以下の製剤ＡＳＢ及びＣを、成分を、ポビドン溶液を用いて湿式顆粒化し、続い てステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することにより調製する。

活性成分　２５０　２５０ ラクトースＢ、Ｐ、　２１０　２６ ボビドン（Ｐｏｙｉｄｏｎｅ）　Ｂ、Ｐ、　１５　９ナトリウムスターチグリコ レート　２０　１２ステアリン酸マグネシウム　５３ 活性成分　２５０　２５０ ラクトース　１５０　− アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）　ＰＨ１０１６０２６ボビドンＢ、Ｐ、　１５　９ ナトリウムスターチグリコレート　２０　１２ステアリン酸マグネシウム　５３ ｍｇ／錠剤 活性成分　１００ ラクトース　２００ 澱粉　５０ ポビドンＢ、Ｐ、　５ ステアリン酸マグネシウム　４ 下記の製剤り及びＥは混合された成分の直接圧縮により調製される。製剤Ｅにお けるラクトースは圧縮型である。

活性成分　２５０ アビセル　１５０ ステアリン酸マグネシウム　４ 活性酸分　２５０ ステアリン酸マグネシウム　５ 製剤は、ポビドン溶液を用いて成分（以下）を湿式顆粒化し、続いてステアリン 酸マグネシウムを添加し、圧縮することにより調製される。

ｍ２７錠剤 活性成分　５００ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１１２（メトセルに４Ｍプレミアム）　 （Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｘ４Ｍ　Ｐｒｅｍｉｕｍ）ラクトースＢ、Ｐ　５３ ポビドンＢ、Ｐ　２３ 上記実施例３における製剤りの成分を混合し、２部分のハードゼラチンカプセル に充填することにより調製される。製活性成分　２５０ ラクトースＢ、Ｐ、　１４Ｂ ナトリウムスターチグリコレート　２５活性成分　２５０ マクロゴール（Ｍ！ｃｒｏｇｏｌ）　４０００　Ｂ、Ｐ、　３５０カプセルは、 マクロゴール４０００ＢＰを溶融し、この溶融物に活性成分を分散し、これを２ 部分のハードゼラチンカプセルに充填することにより調製される。

活性成分　２５０ カプセルはレシチン及びラッカセイ油に活性成分を分散させ、この分散物を柔軟 な伸縮性ゼラチンカプセルに充填することにより調製される。

製剤Ｅ（放出制御カプセル） 以下の放出制御カプセル製剤は、成分ａ、ｂ、ｃを押出機を用いて押し出し、続 いて押出物を球形化し、乾燥することにより調製される。その後乾燥されたベレ ットを放出制御膜（ｄ）でコートし、２部分のハードゼラチンカプセルに充填活 性成分　２５０ マイクロクリスタリンセルロース　１２５ラクトースＢ、Ｐ、　１２５ エチルセルロース　１３ 実施例５：胆液 活性成分　０．５ プロピレングリコール　０．２ｇ チオメルサール（Ｔｈｉｏｍｅｒｓａｌ）　０．　００１　ｇ精製水　１００ｍ １ 活性成分　０．２００ｇ 無菌の発熱物質を含有しない クエン酸緩衝液（ｐ　Ｈ７，０）を加えて　１０ｍ１活性成分をクエン酸緩衝液 の大半に溶解しく３５°〜４０℃）、その後所定の体積にし、無菌ミクロポアフ ィルターに供して濾過し、無菌の１０ｍ１の黄褐色ガラス薬びん（タイプ１）に 入れ、無菌の栓及び外シールを用いてシールする。

実施例７：筋肉内注射 活性成分　０．２０ｇ ベンジルアルコール　０．１０ｇ グリコフロール（Ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）　７５　１．４５ｇ注射のための水を 加えて　３．００ｍ１活性成分をグリコフロールに溶解する。その後ベンジルア ルコールを添加、溶解し、水を３ｍｌになるまで加える。その後この混合物を無 菌ミクロポアフィルターに供して濾過し、無菌の３ｍｌの黄褐色ガラス薬びん（ タイプ１）に入れ、シ活性成分　０．２５ｇ ソルビトール溶液　１．　５０ｇ グリセロール　２．　ＯＯｇ 安息香酸ナトリウム　０．００５ｇ フレーバー　０．０１２５ｍ１ 精製水を加えて　５．００ｍ１ 安息香酸ナトリウムを精製水の一部に溶解し、ソルビトール溶液を添加する。活 性成分を添加し、溶解する。グリセロール及びフレーバーを加え混合する。水を 最終体積が５ｍｌになるように添加する。

活性成分（６３μｍ）！　２５０ ハードフシフト、ＢＰ（ＷｉｔｅｐｓｏｌＨ１５−Ｄ７ｎａｍｉｌ　ＮｏＢｅ１ ）　１　７　０　０＊活性成分は、粒子の少なくとも９０％が６３μｍ以下の粒 子径である粉末として用いられる。

ワイテップゾル（ＷｉｔｅｐｓｏｌＥＩ５　）の１１５を蒸気ジャケットパンで 最高４５℃で溶融する。活性成分を２００μｍのふるいを通してふるいにかけ、 溶融基剤に添加し、カッティングヘッドを備えたシルバーソン（ｓｉｌｖｅｒｓ ｏｎ）を用いて滑らかに分散するまで混合する。この混合物を４５℃で維持し、 残りのワイテップゾルを懸濁液に添加し、均一に混ざるまで攪拌する。この完全 な懸濁液を２５０μｍステンレススチールスクリーンに通し、攪拌を続けながら ４０℃まで冷却する。

３８°Ｃ〜４０℃の温度で混合物２．０２ｇを好適なプラスチック製の鋳型に充 填する。座薬を室温まで冷却する。

活性成分６３μｍ　２５０ 無水デキストロース　５４３ 上記成分を直接混合し、得られた混合物を直接圧縮することによってペッサリー を調製する。

実施例１１：抗ウィルス活性 水痘−帯状ヘルペスウィルス（Ｖ　Ｚ　Ｖ＞をマルチウェルトレイ上のＭＲＣ５ 細胞（ヒト胎児の肺）或いはデトロイト（Ｄｓｔｒｏｉｌ　）　５３２細胞（ヒ ト包皮線維芽細胞）のいずれか一方の単層でアッセイする。化合物の活性は、細 胞の単層にＶＺＶの懸濁液を感染させるプラーク減少アッセイで測定する。既知 のモル濃度の化合物の濃度範囲を細胞層に導入する。

各濃度のプラーク数を対照のパーセンテージとして表し、濃度応答カーブを描く 。このカーブから５０％の抑制濃度（■細胞毒性を細胞成長抑制アッセイでめる 。９６穴マイクロタイタデイシユ上で成長したほぼコンフレンドに達したベロ培 養細胞を異なる希釈の薬剤にさらし、復製培養細胞上でテトラゾリウム染料（Ｍ 　Ｔ　Ｔ　）の取り込みを用いて日ごとに細胞生存率を測定する。９６時間の細 胞生存率の１５０％抑制に対して必要な濃度をＣＣＩＤ５ｏと呼ぶ。

結果を次の表に示す。

表 例　ＩＣ５ｏ　（８Ｍ）　ｃｃ　ＩＤ５ｏ　（８Ｍ）ＶＺＶ　９６時間 １　０、　０４　＞５００ 経口生物学的利用能の測定 ロングエバンズ（Ｌｏｎｇ　Ｅｖａｎｓ）ラットに試験する化合物を２５ｍｇ／ Ｋｇ　ＢＶＡｒａＵと等し、い投与量の栄養により投与する。投与後２４及び４ ８時間の尿を採集し、限外濾過し、逆相高圧液体クロマトグラフィーで分析する 。この化合物の経口生物学的利用能を尿中に排泄されたＢＶＡｒａＵの投与量の パーセンテージとして表した。

化合物　ＢＶＡｒａＵとしての原註収率（投与量％）実施例１　１１ 国際調査報告 一一一一・１＾−−−＋ｍｍ　ＰＣＴ／ＧＢ　９０１００８６７国際調査報告 ＧＢ　９０００８６７ Ｓ＾　３７４７８ 国際調査報告 ＧＢ　９０００８６７ Ｓ＾　３７４７８

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．化学式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同じ か又は各々異なり得るもので、水酸基或いは、藥学的に許容できるエステル基を 表し、（ａ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは前記エステル基を表しかつ 、（ｂ）全てのＲ１、Ｒ２及びＲ３がアセトキシ基を表すものでない）の化合物 、或いはその薬学的に許容できる塩。
2. ２．Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の１又はそれ以上が、非カルボニル部分が、Ｃ１〜６の アルキル、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のアルコキシアルキル、Ｃ１〜６の カルボキシアルキル、アラルキル、Ｃ１〜６のアリールオキシアルキル、ハロゲ ンによって置換されることのあるアリール、Ｃ１〜４のアルキル又はＣ１〜４の アルコキシから選択されるカルボン酸エステル基、アミノ酸エステル基、リン酸 エステル基或いはスルホン酸エステル基を表す請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の１又はそれ以上が、非カルボニル部分がＣ１〜６のア ルキルであるカルボン酸エステル基を表す請求項１又は２記載の化合物。
4. ４．Ｒ１及びＲ２が水酸基であり、かつ、Ｒ３が、非カルボニル部分がＣ１〜６ のアルキルであるカルボン酸エステル基である請求項１ないし３記載の化合物。
5. ５．（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−１−（（５−Ｏ−ピバロイル）−β− Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル。
6. ６．医学的治療における使用のための請求項１〜５記載の化合物。
7. ７．請求項１において規定された化学式（Ｉ）の化合物或いはその楽学的に許容 できる塩の、ウイルス感染の治療又は予防のための薬物の製造における使用。
8. ８．請求項１において規定された化学式（Ｉ）の化合物或いはその薬学的に許容 できる塩の、ヘルペスウイルス感染の治療又は予防のための薬物の製造における 使用。
9. ９．請求項１において規定された化学式（Ｉ）の化合物或いはその薬学的に許容 できる塩の調製方法において、ａ）化学式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（ここで、Ｚは離脱基、Ｒ１、Ｒ２ 及びＲ３は請求項１に定義されたものである）の化合物と、側基ＣＨ＝ＣＨＢｒ を導入するための化合物とを反応させ、 ｂ）化学式（Ｉ）の化合物を生成するために、化学式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）の化合物をエステル化し、或いは ｃ）化学式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請 求項１に定義されたものであり、Ｂはプリン又はピリミジン塩基である）の化合 物と、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシルとを反応させ、及び場合に応 じていかなる所望の順序においても１又はそれ以上の下記の変換： （ｉ）いかなる保護基の除去 （ｉｉ）生成物が化学式（Ｉ）の化合物の場合、この化合物の薬学的に許容でき る塩への変換、及び、（ｉｉｉ）生成物が化学式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容 できる塩の場合、この塩の親化合物への変換を行う ことを包含する調製方法。
10. １０．請求項１に定義された化学式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる 塩、及びそのための薬学的に許容できる担体を含有する薬学的製剤。