JP5969471B2 - パラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための方法及び化合物 - Google Patents
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Description
各R1はH又はハロゲンであり;
各R2、R3、R5は独立してH、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は(C2−C8)置換アルキニルであり;
又は、隣接する炭素原子上のR2、R3又はR5のいずれか2つは、一体となる場合、−O(CO)O−であるか、又はそれらが結合している環炭素原子と一体となる場合は二重結合を形成し;
R6はORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、又はアリール(C1-C8)アルキルであり;
各nは独立して0、1、又は2であり;、
各Raは独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、又は-SO2NR11R12であり;
R7はH、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、又は
各Y又はY1は、独立してO、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、又はN−NR2であり;
W1及びW2は、一体化する場合、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり;又はW1若しくはW2のうちの1つはR3若しくはR4のいずれかと一体化して−Y3−であり、W1若しくはW2のうちの他の1つは式Iaであり;又はW1及びW2はそれぞれ独立して、式Iaの基である:
各Y2は独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、又はS(O)2であり;
各Y3は独立してO、S、又はNRであり;
M2は0、1又は2であり;
各Rxは独立してRy又は
式中、
各M1a、M1c、及びMldは独立して0又は1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各Ryは、独立してH、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、-S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、又はW3であり;又は一体化する場合、同一の炭素原子上の2つのRyは、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rは、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであり;
W3は、W4又はW5であり;W4は、R、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、又は−SO2W5であり;並びにW5は、炭素環又はヘテロ環であり、ここでW5は独立して0〜3個のRy基に置換されていて;
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C8)アルキル、OR11又はSR11であり;
各R9又はR10は、独立してH、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN, −CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11又はSR11であり;
各R11又はR12は、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル又はアリール(C1-C8)アルキルであり;又はR11とR12は、それらが双方ともに結合している窒素と一体となって、3〜7員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は任意に−O−、−S−又は−NRa−で置換され得;並びに、
各R2、R3、R5、R6、R11又はR12のそれぞれの(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル又はアリール(C1-C8)アルキルは、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2又はORaで任意に置換され;並びに各々の前記(C1-C8)アルキルの1つ以上の非末端炭素原子は、−O−、−S−又は−NRa−で任意に置き換えられ得る。
a)式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、若しくはエステルを含む第1の医薬組成物と、
b)感染性パラミクソウイルス科ウイルスに対して活性である少なくとも1つの追加的治療薬剤を含む第2の医薬組成物と、を含む併用医薬製剤の治療的有効量を投与することを含む。
エステルの有効量と接触させることを含む。
ここで、本発明の特定の実施形態に対して詳細な参照がなされ、その実施例は、付随する説明、構造及び式で例示されている。本発明は、列挙される実施形態と関連付けて説明されるが、これらの実施形態に本発明を限定するよう意図されていないことを理解されたい。反対に、本発明は、本発明の範囲内に包含され得る、全ての選択肢、改良、および同等物をカバーするよう意図されている。
各R1はH又はハロゲンであり;
各R2はORa又はハロゲンであり;
R3又はR5は、独立してH、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、
ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル又は(C2−C8)置換アルキニルであり;
又は、隣接する炭素原子上のR2、R3又はR5のいずれか2つは、一体となる場合は−O(CO)O−であるか、又はそれらが結合している環炭素原子と一体となる場合は二重結合を形成し;
R6はORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は(C2−C8)置換アルキニルであり;
各nは独立して0、1、又は2であり;、
各Raは独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、又は-SO2NR11R12であり;
R7はH、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、又は
各Y又はY1は、独立してO、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、又はN−NR2であり;
W1及びW2は、一体化する場合、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり;又は、W1若しくはW2のうちの1つはR3若しくはR4のいずれかと一体化して−Y3−であり、W1若しくはW2のうちの他の1つは式Iaであり;又は、W1及びW2はそれぞれ独立して、式Iaの基である:
各Y2は独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、又はS(O)2であり;
各Y3は独立してO、S、又はNRであり;
M2は0、1又は2であり;
各Rxは独立してRy又は
式中、
各M1a、M1c、Mldは独立して0又は1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各Ryは、独立してH、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、-S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、又はW3であり;又は一体化する場合、同一の炭素原子上の2つのRyは、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rは、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであり;
W3は、W4又はW5であり;W4は、R、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、又は−SO2W5であり;並びにW5は、炭素環又はヘテロ環であり、ここにおいてW5が独立して0〜3個のRy基に置換されていて;
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C8)アルキル、OR11又はSR11であり;
各R9は、独立してH、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN, −CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11又はSR11であり;
各R11又はR12は、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意にの置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル又はアリール(C1-C8)アルキルであり;又はR11とR12は、それらが双方ともに結合している窒素と一体となって、3〜7員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環の任意の1個の炭素原子は任意に−O−、−S−又は−NRa−で置換され得;並びに、
各R3、R5、R6、R11又はR12のそれぞれの(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル又はアリール(C1-C8)アルキルは、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2又はORaで任意に置換され;並びに各々の前記(C1-C8)アルキルの1つ以上の非末端炭素原子は、−O−、−S−又は−NRa−で任意に置き換えられ得る。
各R2はORa又はFであり;
各R3は、ORaであり;
R6は、ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は(C2−C8)置換アルキニルであり;
各nは独立して0、1、又は2であり;、
各Raは独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、又は-SO2NR11R12であり;
R7はH、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、又は
各Y又はY1は、独立してO、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、又はN−NR2であり;
W1及びW2は、一体化する場合、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり;又はW1若しくはW2のうちの1つはR3若しくはR4のいずれかと一体化して−Y3−であり、W1若しくはW2のうちの他の1つは式Iaであり;又はW1及びW2はそれぞれ独立して、式Iaの基である:
各Y2は独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、又はS(O)2であり;
各Y3は独立してO、S、又はNRであり;
M2は0、1又は2であり;
各Rxは独立してRy又は
式中、
各M1a、M1c、Mldは独立して0又は1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各Ryは、独立してH、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、-S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、若しくはW3であり;又は一体化する場合、同一の炭素原子上の2つのRyは、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rは、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであり;
W3は、W4又はW5であり;W4は、R、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、又は−SO2W5であり;並びにW5は、炭素環又はヘテロ環であり、ここにおいてW5が独立して0〜3個のRy基に置換されていて;
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C8)アルキル、OR11又はSR11であり;
各R9は、独立してH、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN, −CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11又はSR11であり;
各R11又はR12は、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル若しくはアリール(C1-C8)アルキルであり;又はR11とR12は、それらが双方ともに結合している窒素と一体となって、3〜7員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環の任意の1個の炭素原子は任意に−O−、−S−又は−NRa−で置換され得;並びに、
各R6、R11、又はR12のそれぞれの(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル又はアリール(C1-C8)アルキルは、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2又はORaで任意に置換され;並びに各々の前記(C1-C8)アルキルの1つ以上の非末端炭素原子は、−O−、−S−又は−NRa−で任意に置き換えられ得る。
各R1はH又はハロゲンであり;
各R3又はR5は、独立してH、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は(C2−C8)置換アルキニルであり;
R6は、ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は(C2−C8)置換アルキニルであり;
各nは独立して0、1、又は2であり;、
各Raは独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、又は-SO2NR11R12であり;
R7はH、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、又は
各Y又はY1は、独立してO、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、又はN−NR2であり;
W1及びW2は、一体化する場合、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり;又はW1若しくはW2のうちの1つはR3又はR4のいずれかと一体化して−Y3−であり、W1若しくはW2のうちの他の1つは式Iaであり;又はW1及びW2はそれぞれ独立して、式Iaの基である:
各Y2は独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、又はS(O)2であり;
各Y3は独立してO、S、又はNRであり;
M2は0、1又は2であり;
各Rxは独立してRy又は
式中、
各M1a、M1c、Mldは独立して0又は1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各Ryは、独立してH、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、-S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、又はW3であり;又は一体化する場合、同一の炭素原子上の2つのRyは、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rは、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであり;
W3は、W4又はW5であり;W4は、R、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、又は−SO2W5であり;並びにW5は、炭素環又はヘテロ環であり、ここにおいてW5は独立して0〜3個のRy基に置換されていて;
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C8)アルキル、OR11又はSR11であり;
各R9は、独立してH、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN, −CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11又はSR11であり;
各R11又はR12は、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル又はアリール(C1-C8)アルキルであり;又はR11とR12は、それらが双方ともに結合している窒素と一体となって、3〜7員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環の任意の1個の炭素原子は任意に−O−、−S−又は−NRa−で置換され得;並びに、
各R3、R5、R6、R11、又はR12のそれぞれの(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル又はアリール(C1-C8)アルキルは、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2又はORaで任意に置換され;並びに各々の前記(C1-C8)アルキルの1つ以上の非末端炭素原子は、−O−、−S−又は−NRa−で任意に置き換えられ得る。
別途記載のない限り、本明細書で使用されるような以下の用語及びフレーズは、以下の意味を有するよう意図されている。
プロドラッグ部分の例としては、加水分解に感受性又は不安定なアシルオキシメチルエステル−CH2OC(=O)R30及びアシルオキシメチルカーボネート−CH2OC(=O)OR30が挙げられ、式中R30は、C1−C6アルキル、C1−C6置換アルキル、C6−C20アリール又はC6−C20置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、Farquharら著(1983年)J.Pharm.Sci.72:324頁、更に米国特許第4816570号、同第4968788号、同第5663159号及び同第5792756号によって、カルボン酸に対するプロドラッグ戦略として使用され、次いでリン酸塩及び亜リン酸塩に適用されたものである。本発明のある化合物では、プロドラッグ部分は、リン酸基の一部である。アシルオキシアルキルエステルは、リン酸を細胞膜を横断して送達させるため、並びに経口バイオアベイラビリティを増強させるために使用され得る。アシルオキシアルキルエステルに近い変形であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル(炭酸塩)もまた、本発明の組み合わせの化合物におけるプロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティを増強させ得る。例示的アシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、(POM)−CH2OC(=O)C(CH3)3である。例示的アシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート(POC)−CH2OC(=O)OC(CH3)3である。
各Y2は独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、又はS(O)2であり;
各Y3は独立してO、S、又はNRであり;
M2は0、1又は2であり;
各Ryは、独立してH、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−+N(R)3、−SR、-S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、又は−N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、保護基若しくはW3であり;又は一体化する場合、同一の炭素原子上の2つのRyは、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rxは、独立してRy、保護基、又は以下の式:
式中、
M1a、M1c、及びM1dは、独立して0又は1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各Rは、H、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル又は保護基であり;
W3は、W4又はW5であり;W4は、R、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、又は−SO2W5であり;並びにW5は、炭素環又はヘテロ環であり、ここにおいてW5は独立して0〜3個のRy基に置換されていている。
各R21は独立してH又は(C1−C8)アルキルであり;
各R22は独立してH、R21、R23又はR24であり、式中、R24は、独立して、0〜3個のR23で置換され;
各R23は、独立してR23a、R23b、R23c又はR23dであり、R23がヘテロ原子に結合される場合、R23はR23c又はR23dであり;
各R23aは、独立してF、Cl、Br、I、−CN、N3、又は−NO2であり;
各R23bは、独立してY21であり;
各R23cは、独立して−R2x、−N(R2x)(R2x)、−SR2x、−S(O)R2x、−S(O)2R2x、−S(O)(OR2x)、−S(O)2(OR2x)、−OC(=Y21)R2x、−OC(=Y21)OR2x、−OC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、−SC(=Y21)R2x、−SC(=Y21)OR2x、−SC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、−N(R2x)C(=Y21)R2x、−N(R2x)C(=Y21)OR2x、又は−N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x))であり;
各R23dは、独立して−C(=Y21)OR2x、−C(=Y21)OR2x又は−C(=Y21)(N(R2x)(R2x))であり;
各R2xは、独立してH、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール、ヘテロアリールであり;或いは2つのR2xは、それらが共に結合している窒素と一体となって3〜7員のヘテロ環を形成し、ここにおいて、前記ヘテロ環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−又は−NR21−で任意に置き換えられ得;並びに各々の前記(C1−C8)アルキルの非末端炭素原子の1個以上は、−O−、−S−又は−NR21−で任意に置き換えられ得;
各R24は、独立して(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、又は(C2−C8)アルキニルであり;
各R25は、独立してR24であり、ここにおいてR24は0〜3個のR23基で置換されていて;
各R25aは、独立して(C1−C8)アルキレン、(C2−C8)アルケニレン、又は(C2−C8)アルキニレンであり、前記(C1−C8)アルキレン、(C2−C8)アルケニレン、又は(C2−C8)アルキニレンのうちの任意の1つは、0〜3個のR23基で置換されていて;
各W23は、独立してW24又はW25であり;
各W24は、独立してR25、−C(=Y21)R25、−C(=Y21)W25、−SO2R25、又は−SO2W25であり;
各W25は、独立して炭素環又はヘテロ環であり、ここにおいてW25は、独立して0〜3個のR22基で置換されていて;並びに、
各Y21は、独立してO又はSである。
本発明の別の態様は、パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼの活性を阻害する方法に関し、この方法は、パラミクソウイルス科ウイルスを含有すると思われるサンプルを、本発明の組成物で処置する工程を含む。
本発明の組成物は、酵素活性を評価するための任意の通常の技術によって、パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明の範囲内で、典型的には、組成物が先ず初めに、インビトロでパラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼの阻害についてスクリーニングされ、次いで阻害活性を示す組成物が、インビボでスクリーニングされる。約5×10−6M未満、及び好ましくは1×10−7M未満のインビトロKi(阻害定数)を有する化合物が、インビボ使用には好ましい。
本発明の化合物は、慣例に従い選択されるであろう通常の担体及び賦形剤で製剤化される。錠剤は、賦形剤、グリダント、増量剤、結合剤等を含有するであろう。水性製剤は、無菌形状で調製され、経口投与以外による送達を目的とする場合、一般的に等張であるだろう。全ての製剤は、必要に応じて、「Handbook of Pharmaceutical Excipents」(1986年)に記載されたもののような賦形剤を含有するであろう。賦形剤としては、アスコルビン酸及び他の酸化防止剤、EDTAのようなキレート剤、デキストランのような炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等が挙げられる。製剤のpHは、約3〜約11の範囲であるが、通常は約7〜10の範囲である。
本発明の1つ以上の化合物(本明細書では活性成分と呼ぶ)は、処置される病状に適した任意の経路によって投与される。好適な経路としては、経口、直腸、鼻腔、肺、局所(頬部及び舌下を含める)、膣及び非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内及び硬膜外を含める)等が挙げられる。好ましい経路は、例えば受容者の病状で変化し得ることを理解されたい。本発明の化合物の利点は、これらが経口的生体利用が可能であり並びに経口的に投与され得ることである。
本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。パラミクソウイルス科ウイルス感染症の治療のために、他の活性治療薬剤は、パラミクソウイルス科ウイルス感染症、特に呼吸器系合胞体ウイルス及び/又はパラインフルエンザウイルス感染症に対して活性であることが好ましい。これら他の活性治療薬剤の非限定例としては、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV(RespiGam(登録商標))、MEDI−557、A−60444、MDT−637、BMS−433771、及びこれらの混合物がげられる。
更に本発明の範囲に含まれるものは、本明細書に記載される化合物のインビボの代謝産物であるが、但し、このような代謝産物が従来技術に関して新規かつ非自明である範囲内に限られる。このような代謝産物は、例えば主に酵素のプロセスに起因する、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から得られる。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳類に、その代謝産物を生じるために十分な時間にわたって接触させることを含むプロセスによって生成される新規かつ非自明な化合物を含む。このような代謝産物は、典型的には、本発明の放射標識(例えば14C又は3H)化合物を調製すること、それを検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgを超える量)でラット、マウス、モルモット、サルのような動物に、又はヒトに非経口的に投与すること、代謝を起こさせるための十分な時間を与えること(典型的には約30秒〜30時間)、並びに尿、血液又は他の生物学的サンプルからその変換生成物を単離することによって、同定される。これらの生成物は、それらが標識付けされているために、容易に単離される(他の産物は、代謝物中で生存しているエピトープに結合することが可能な抗体の使用によって単離される)。代謝物構造は、通常の方法、例えばMS又はNMR解析によって決定される。概して、代謝物の解析は、当業者に周知である通常の薬剤代謝試験と同様な方法で実行される。変換産物が、それら自体のHCVポリメラーゼ阻害活性を有さない場合でも、インビボで別に見出されない限りにおいて、本発明の化合物の治療的投与についての診断的アッセイで有用である。
(2S)−エチル2−(クロロ(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロパノエート(クロリデートA)
1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ7.39−7.27(m,5H)、4.27(m,3H)、1.52(m,3H)、1.32(m,3H)
31P NMR(121.4 MHz、CDCl3)δ8.2、7.8
1H NMR(400MHz、DMSO)δ7.30−7.34(m,13H)、7.19−7.21(m,2H)、4.55−4.72(m,6H)、4.47(s,2H)、4.28(d,J=3.9Hz,1H)、3.66m,2H)
LCMSm/z 436.1[M+H2O]、435.2[M+OH]−Tr=2.82(分)
HPLC Tr=4.59〔(H2中2〜98%ACN)5分、2ml/分流量にわたって〕
LCMS m/z553〔M+H〕
1H NMR(300MHz、CD3CN)δ7.94(s,0.5H)、7.88(s.5H)、7.29−7.43(m,13H)、7.11−7.19(m,1H)、6.82−6.88(m,1H)、6.70−6.76(m,1H)、6.41(bs,2H)、5.10(d,J=3.9Hz,0.5H)、4.96(d,J=5.1Hz,0.5H)、4.31−4.85(m,7H)、4.09−4.18(m,2H)、3.61−3.90(m,2H)
LCMS m/z 562[M+H]
(α−アノマー)
1H NMR(300MHz、D2O)δ7.96(s,1H)、7.20(d,J=4.8Hz,1H)、6.91(d,J=4.8Hz,1H)、4.97(d,J=4.4Hz,1H)、4.56−4.62(m,1H)、4.08−4.14(m,1H)、3.90(dd,J=12.9、2.4Hz,1H)、3.70(dd,J=13.2,4.5Hz,1H)
(β−アノマー)
1H NMR(400MHz、DMSO)δ7.91(s,1H)、7.80−8.00(br s,2H)、6.85−6.89(m,2H)、6.07(d,J=6.0Hz,1H)、5.17(br s,1H)、4.90(br s,1H)、4.63(t,J=3.9Hz,1H)、4.02−4.06(m,1H)、3.94(br s,1H)、3.48−3.64(m,2H)
LCMS m/z 292.2 〔M+H〕, 290.0 [M−H]. Tr= 0.35 min.
13C NMR(400MHZ,DMSO)、156.0、148.3、124.3、117.8、117.0、111.2、101.3、85.8、79.0、74.7、70.5、61.4
HPLC Tr=1.32(分)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.30(m,10H)、5.35(m,1H)、4.68-4.29(m,7H)、3.70(d,J=10.5Hz,1H)、3.50(d,J=10.5Hz,2H)
19F NMR(282.2MHz、CDCl3)δ−207(m)、−211(m)
LCMS m/z 350〔M+H2O〕
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.37(m,10H)、5.45(dd,J=49,5.7,Hz,1H)、4.85(d,J=11.7Hz,1H)、4.52(m,4H)、4.29(d,J=5.4Hz,1H)、2.08(dd,J=15.3,10.2Hz,2H)
19F NMR(282.2MHz、CDCl3)δ−216
LCMS m/z 348〔M+H2O〕
HPLC(6〜98%MeCN-H2Oグラディエント、0.05%TFAモディファイア)tR=5.29(分)
Phenomenex Synergi 4m Hydro−RP 80 A、50×4.60mm、4マイクロメートル;流速2mL/分
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.05(s,1H)、7.86(s,1H)、7.81(s,1H)、7.64(s,1H)、7.26(m,10H)、6.95(m,1H)、6.71(m,1H)、6.08(m,1H)、5.34(m,1H)、4.65(m,6H)、4.71(m,2H)
19F NMR(282.2MHz、CDCl3)δ−211(m)
LCMS m/z 465〔M+H〕
HPLC(6〜98%MeCN−H2Oグラディエント、0.05%TFAモディファイア)tR=4.37(分)(α−異性体)、4.54(分)(β−異性体)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.01(s,1H)、7.94(s,1H)、7.30(m,10H)、7.00(d,J=4.5Hz,1H)、6.93(d、J=4.8Hz,1H)、6.87(d,J=5.4Hz,1H)、6.70(d,J=4.8Hz,1H)、5.85(dd,J=52,3.3Hz,1H)、5.55(dd,J=53,4.5Hz,1H)、4.71(m, 7H)、3.87(m,2H)、3.72(m, 2H)
19F NMR(282.2MHz、CDCl3)δ−196(m)、−203(m)
LCMS m/z 474〔M+H〕
HPLC(6〜98%MeCN−H2Oグラディエント、0.05%TFAモディファイア)tR=4.98(分)
β−異性体についてのデータ:Rf=0.13(EtOAc中10%MeOH)
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.09(s,1H)、7.28(d,J=5.1Hz,1H)、7.17(d,J=5.1Hz,1H)、5.42(dd,J=53,3.3Hz,1H)、4.20(m,2H)、3.99(d,J=3.6Hz,1H)、3.77(d,J=3.6Hz,1H)
19F NMR(282.2MHz、CDCl3)δ−197(m)
LCMS m/z 294〔M+H〕
HPLC(2〜98%MeCN−H2Oグラディエント、0.05%TFAモディファイア)tR=1.49(分)
1H NMR(300MHz、CD3CN)主要アノマーδ7.87(s,1H)、7.27−7.40(m,10 H)、6.77(d,J=4.5HZ,1H)、6.70(d,J=4.5Hz,1H)、6.23(br s,2H)、5.53(dd,J=55,3.3Hz,1H)、4.42−4.75(m,4H)、4.19−4.26(m,1H)、3.65−4.00(m,3H)、1.74(d,J=3.9Hz,3H)
19F NMR(282.2MHz、CD3CN)主要アノマーδ−207(m,1F)
LCMS m/z 463〔M+H〕
1H NMR(300MHz、D2O)δ7.87(s,1H)、7.22(d,J=4.8Hz,1H)、6.87(d,J=4.8Hz,1H)、5.35(dd,J=54,3.6Hz,1H)、3.97−4.10(m,2H)、3.81(dd,J=12.6,2.1Hz,1H)、3.64(dd,J=12.6,4.8Hz,1H)、1.65(d,J=4.2Hz,3H)
19F NMR(282.2MHz、CD3CN)δ−207(m,1F)
少量のαアノマーは以下のように特性評価された。
1H NMR(300MHz、D2O)δ7.86(s,1H)、7.26(d,J=4.8Hz,1H)、6.85(d,J=4.8Hz,1H)、5.31(dd,J=54,3.9Hz,1H)、4.39(ddd,J=26.1,9.9,3.6Hz,2H)、4.00−4.05(m,1H)、3.90(dd,J=12.3,2.1Hz,1H)、3.66(dd,J=12.6,4.8,1H)、1.56(s,3H)
19F NMR(282.2MHz、CD3CN)δ−198(dd,J=54,26Hz,1F)
1H NMR(300MHz、CD3CN)δ7.87(s,1H)、7.17−7.44(m,5H)、6.71−6.83(m,2H)、6.14(br,s,2H)、5.38(dd,J=56,3.3Hz,1H)、4.92−5.01(m,1H)、3.86−4.46(m,6H)、3.58(m,1H)、1.73(m,3H)、1.18−1.34(m,9H)
LCMS m/z 552〔M+H〕
LCMS m/z 538〔M+H〕
LCMS m/z 521〔M+H〕、Tr=0.41
HPLCイオン交換TR=9.40(分)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ5.84(d,J=3.6Hz,1H)、4.78(t,J=4.5Hz,1H)、4.38(m,1H)、3.93−3.54(m,2H)、2.04−1.84(m,2H)、1.52(s,3H)、1.33(s,3H)
1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ7.35−7.27(m,5H)、5.86(d,J=3.6Hz,1H)、4.74(t,J=4.2Hz,1H)、4.60(s,2H)、4.42(m,1H)、3.69−3.53(m,2H)、2.10−2.04(m,1H)、1.83−1.77(m,1H)、1.52(s, 3H)、1.33(s,3H)
1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ7.36−7.27(m,5H)、5.40(d,J=3.9Hz,0.5H)、5.17(s,0.5H)、4.67−4.56(m,3H)、4.33(m,0.5H)、4.24(d,J=4.8Hz,0.5H)、3.71−3.67(m,1H)、3.56−3.42(m,2H)、2.31−2.22(m,1H)、2.08−1.89(m,2H)
1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ7.39−7.27(m,5H)、4.75−4.68(m,1H)、4.60−4.49(m,2H)、3.74−3.54(m,2H)、2.61−2.35(m,2H)、2.38−2.28(m,1H)
1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ7.39−7.27(m,10H)、4.99(d,J=11.4Hz,1H)、4.72(m,2H)、4.56(m,2H)、4.39(t,J=8.1Hz,1H)、3.72−3.51(m,2H)、2.42−2.25(m,2H)
LCMS m/z 447.2〔M+H〕、445.1〔M−H〕
LCMS m/z 456.3〔M+H〕、454.1〔M−H〕
1H NMR(300 MHz、D2O)δ7.71(s,1H)、6.75(d,J=4.5Hz,1H)、6.65(d,J=4.8Hz,1H)、4.91(t,J=6.3Hz,1H)、4.57(m,1H)、3.67−3.47(m,2H)、2.18(m,2H)
LCMS m/z 276.1〔M+H〕、274.0〔M−H〕
1H NMR(300 MHz、CD3OD)δ7.95(m,1H)、7.31−6.97(m,7H)、4.94(m,1H)、4.78(m,1H)、4.43(m,3H)、4.20(m,1H)、3.80(d,1H)、1.30−1.18(m,9H);
31P NMR(121.4 MHz、CD3OD)δ3.8
LCMS m/z 561.0〔M+H〕、559.0〔M−H〕
1H NMR(300 MHz、CD3OD)δ7.87(m,1H)、7.31−7.16(m,5H)、6.92−6.89(m,2H)、4.78(m,1H)、4.50−3.80(m,7H)、1.45−1.24(m,8H)、0.95−0.84(m,6H);
31P NMR(121.4 MHz、CD3OD)δ3.7
LCMS m/z 603.1〔M+H〕、601.0〔M−H〕
(2S)エチル2−((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ〔1,2−f〕〔1,2,4〕トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロパノエート(化合物10)
1H NMR(300 MHz、CD3OD)δ7.95(m,1H)、7.32−6.97(m,7H)、4.78(m,1H)、4.43−4.08(m,6H)、3.83(m,1H)、1.31−1.18(m,6H);
31P NMR(121.4 MHz、CD3OD)δ3.7
LCMS m/z 547.0〔M+H〕、545.0〔M−H〕
1H NMR(300 MHz、CD3OD)δ7.91(m,1H)、7.33−7.16(m,5H)、6.98−6.90(m,2H)、5.59(m,1H)、4.50−4.15(m,4H)、4.12−3.90(m,3H)、1.33−1.18(m,6H);
31P NMR(121.4 MHz、CD3OD)δ3.8
LCMS m/z 549.0〔M+H〕、547.1〔M−H〕
1H NMR(300 MHz、CD3OD)δ7.41(d,J=4.8Hz,1H)、7.18(d,J=4.8Hz,1H)、4.78(d,J=5.6Hz,1H)、4.36(m,1H)、4.25−4.08(m,7H)、3.83(m,2H)、1.33−1.23(m,12H);
31P NMR(121.4 MHz、CD3OD)δ13.8
LCMS m/z 570.0〔M+H〕、568.0〔M−H〕
LCMS m/z 579〔M+H〕
LCMS m/z 561〔M+H〕
(β−アノマー)1H NMR(300 MHz、DMSO)δ7.81(s,1H)、7.76(br s,2H)、6.80−6.85(m,2H)、5.11(d,J=7.2Hz,1H)、4.90(d,J=6.0Hz,1H)、4.82(dd,J=7.2Hz,4.8Hz,1H)、4.62(t,J=6.3Hz,1H)、3.95−3.99(m,1H)、3.85−3.91(dd,J=11.4,5.7Hz,1H)、3.61−3.67(m,1H)、3.47−3.55(m,1H)、3.52(d,J=0.9Hz,1H)
(α−アノマー)1H NMR(300 MHz、DMSO)δ7.80(s,1H)、7.59(bs,2H)、6.80(d,J=4.5Hz,1H)、6.54(d,J=4.2Hz,1H)、5.00(d,J=7.2Hz,1H)、4.89(d,J=4.8Hz,1H)、4.74(t,J=5.7Hz,1H)、4.58(t,J=4.5Hz,1H)、4.27(m,1H)、3.88(m,1H)、3.64−3.72(m,1H)、3.51−3.59(m,1H)、3.48(d,J=0.6Hz,1H)
LCMS m/z 291 〔M+H〕
LCMS m/z 569 〔M+H〕
LCMS m/z 551 〔M+H〕
(α−アノマー)1H NMR(300 MHz、D2O)δ7.81(s,1H)、7.22(d,1H)、6.75(d,1H)、4.47(d,1H)、4.25−4.31(m,1H)、3.88−4.95(m,1H)、3.58−3.86(dd,2H)、1.50(s,3H);
(β−アノマー)1H NMR(300 MHz、D2O)δ7.91(s,1H)、7.26(d,1H)、6.90(d,1H)、4.61(d,1H)、4.00−4.09(m,2H)、3.63−3.82(dd,2H)、1.67(s,3H);
31P NMR(121.4 MHz、CD3OD)δ3.8
LCMS m/z 281〔M+H〕
1H NMR(300 MHz、CD3CN)δ7.98(s,1H)、6.92(d,1H)、6.81(d,1H)、6.44(bs,2H)、4.82(m,2H)、4.47(m,1H)、4.24(m,2H)、4.00(m,4H)、3.80(bs,1H)3.11(m,4H)、1.24(s,9H);
31P NMR(121.4 MHz、CD3CN)δ−1.85(s)
LCMS m/z 661〔M+H〕
1H NMR(300 MHz、CD3CN)δ7.91(s,1H)、6.86(d,J=4.8Hz,1H)、6.76(d,J=4.5Hz,1H)、6.29(bs,2H)、4.69(t,J=2.7Hz,1H)、4.58(d,J=5.7Hz,1H)、4.14−4.33(m,5H)、3.99−4.07(m,4H)、3.53(d,J=5.4Hz,1H)3.11(q,J=5.7Hz,4H)、1.22(s,18H)
31P NMR(121.4 MHz、CD3CN)δ−1.85(s)
LCMS m/z 658.9〔M+〕;Tr=2.31
1H NMR(400 MHz、D2O)δ7.76(s,1H)、6.88(d,J=4.8Hz,1H)、6.73(d,J=4.4Hz,1H)、4.86(d,J=5.2Hz,1H)、4.43(m,1H)、4.39(m,1H)、4.05(m,1H)、3.94(m,1H)
31P NMR(121.4 MHz、D2O)δ−5.4(d,1P)、−10.8(d,1P)、−21.1(t,1P)
LCMS m/z 530〔M−H〕、531.9〔M+H〕Tr=0.22(分)
HPLCイオン交換 Tr=9.95(分)
1H NMR(300 MHz、D2O)δ7.85(s,1H)、7.09(d,J=4.6Hz,1H)、6.95(d,J=4.7Hz,1H)、4.23(m,2H)、4.08(m,2H)、3.06(q,J=7.4Hz,20H)、1.14(t,J=7.3Hz,30H)
31P NMR(121.4 MHz、D2O)δ−10.8(d,1P)、−11.2(d,1P)、−23.2(t,1P)
LCMS m/z 530.8〔M+H〕Tr=0.46
HPLCイオン交換 Tr=9.40(分)
1H NMR(400 MHz、D2O)δ7.78(s,1H)、6.98(m,1H)、4.45(m,1H)、4.04(m,4H)1.54(s,3H)
31P NMR(161 MHz、D2O)δ−10.6(m)、−23.0(m)
LCMS m/z 521.0〔M+H〕
1H NMR(400 MHz、D2O)δ7.78(s,1H)、6.93(d,J=4.4Hz,1H)、6.78(d,J=4.8Hz,1H)、5.45(dd,J=53,44Hz,1H)、4.38−4.50(m,2H)、4.13−4.20(m,2H)
31P NMR(161 MHz、D2O)δ−5.7(d,1P)、−11.0(d,1P)、−21.5(t,1P)
LCMS m/z 533.90〔M+H〕、532.0〔M−H〕Tr=1.25(分)
HPLCイオン交換Tr=11.0(分)
本発明の別の態様は、ウイルス感染症を阻害する方法に関し、この方法は、このような阻害を必要とすると思われるサンプル又は被験者を本発明の組成物で処置する工程を含む。
抗RSV活性
RSVに対する抗ウイルス活性は、Hep2細胞中のインビトロ細胞保護アッセイを用いて決定される。このアッセイでは、ウイルス複製を阻害する化合物は、細胞生存率試薬を用いて定量されることが可能なウイルス誘導細胞致死に対する細胞保護効果を呈する。用いられる方法は、公開された文献中に先に記載された方法(Chapmanら著,Antimicrob Agents Chemother.2007年,51(9):3346〜53頁)と同様である。
抗ウイルス活性と並行して試験化合物の細胞毒性を、他の細胞型について以前に記載されたもの(Cihlarら著,Antimicrob Agents Chemother.2008年,52(2):655〜65頁)と同様な方法で、細胞生存率試薬を用いて非感染Hep2細胞中で決定する。細胞がRSVで感染していないことを除いては、抗ウイルス活性の決定に関するものと同一のプロトコルを、化合物細胞毒性の測定のために用いる。代わりに、ウイルスを含まない新鮮な細胞培養培地(100μL/ウェル)を、細胞及び前希釈された化合物を含有する試験プレートに添加する。次いで細胞を4日間インキュベートし、続いてCellTiter Glo試薬及びルミネセンス読取りを用いて、細胞生存率試験を行う。未処置細胞及び50ug/mLのピューロマイシン(Sigma,St.Louis,MO)で処置された細胞を、それぞれ100%及び0%細胞生存率対照として用いる。細胞生存率のパーセントを、0%及び100%対照に対して、それぞれの試験された化合物の濃度について計算し、50%まで細胞生存率を低減させる化合物の濃度としてCC50値を、非線形回帰分析によって決定する。
RSVリボヌクレオ蛋白質(RNP)複合体を、Masonら(1)の方法から修正された方法で調製した。HEp−2細胞を、MEM+10%ウシ胎児血清(FBS)中で、7.1×104細胞/cm2の密度で平板培養し、37℃(5%CO2)で一夜付着させた。付着に続いて、細胞を35mLのMEM+2%FBS中、RSV A2(MOI=5)で感染させた。感染後20時間で、2μg/mLのアクチノマイシンDを補充されたMEM+2%FBSに培地を交換し、1時間かけて37℃に戻した。次いで、細胞をPBSで一回洗浄し、35mLのPBS+250μg/mLのリソ−レシチンで1分間処置し、その後、全ての液体を吸引した。細胞を、1.2mLの緩衝液A〔50mM−酢酸TRIS(pH8.0)、100mM−酢酸カリウム、1mM−DTT及び2μg/mL−アクチノマイシンD〕中に破片にして廃棄することによって採集し、18ゲージの針を繰り返し通過させること(10回)によって、細胞を溶解させた。細胞溶解物を、氷中に10分間配置し、次いで4℃、2400gで10分間遠心分離した。上清(S1)を除去し、ペレット(P1)を、18ゲージの針を繰り返し通過させること(10回)によって、1%Triton X−100を補充した緩衝液B〔10mM−酢酸TRIS(pH8.0)、10mM−酢酸カリウム、及び1.5mM−MgCl2〕600uL中で分裂させた。再懸濁させたペレットを、氷中に10分間配置し、次いで4℃、2400gで10分間遠心分離した。上清(S2)を除去し、ペレット(P2)を、0.5%デオキシクロレート及び0.1%Tween 40を補充した緩衝液B600uL中で分裂させた。再懸濁させたペレットを、氷中に10分間配置し、次いで4℃、2400gで10分間遠心分離した。豊富なRSV RNP複合体を含有する上清(S3)フラクションを収集し、280nmでのUV吸収によって、蛋白質濃度を決定した。小分けしたRSV RNP S3フラクションを、−80℃で保存した。
転写反応物は、30μLの反応緩衝液〔50mM−酢酸TRIS(pH8.0)、120mM−酢酸カリウム、5%−グリセロール、4.5mM−MgCl2、3mM−DTT、2mM−エチレングリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−テトラ酢酸(EGTA)、50μg/mL−BSA、2.5U−RNasin(Promega)、ATP、GTP、UTP、CTP及び1.5uCi〔α−32P〕NTP(3000Ci/ミリモル)〕中に、25μgの粗RSV RNP複合体を含有した。転写アッセイで用いられる放射性標識化ヌクレオチドは、RSV RNP転写の阻害について評価されるヌクレオチド類似体に適合するように選択された。冷却された競合性NTPを、そのKm(ATP=20μM、GTP=12.5μM、UTP=6μM及びCTP=2μM)の1/2の最終濃度で添加した。3つの残りのヌクレオチドを、100μMの最終濃度で添加した。
参照
パラインフルエンザ細胞保護アッセイは、Vero細胞とパラインフルエンザ3株C243を用いる。簡単に言うと、試験化合物の存在下で、ウイルス及び細胞を混合し、7日間インキュベートする。ウイルス複製によって、対照ウェルが細胞能の85〜95%の損失を呈するように、ウイルスを予備力価測定する。したがって、化合物がウイルス複製を防止した場合に、抗ウイルス効果又は細胞保護が観察される。各々のアッセイプレートは、細胞対照ウェル(細胞のみ)、ウイルス対照ウェル(細胞+ウイルス)、化合物毒性対照ウェル(細胞+化合物のみ)、化合物比色対照ウェル(化合物のみ)、並びに実験用ウェル(化合物+細胞+ウイルス)を含む。細胞保護及び化合物細胞毒性は、MTS(CellTiter(登録商標)96 Reagent, Promega,Madison WI)色素還元法によって評価される。化合物が用量応答で試験される場合、ウイルス細胞変性効果(CPE)の還元%が決定され報告される;IC50(ウイルス複製を50%阻害する濃度)、TC50(50%の細胞死をもたらす濃度)及び計算されたTI(治療指数TC50/IC50)が、抗ウイルス活性及び化合物細胞毒性のグラフ表現と共に得られる。各アッセイは、リバビリンを陽性対照として含む。
Vero細胞(腎臓、アフリカミドリザルCercopithecus aethiops)は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC,Rockville,Maryland)から入手し、10%のウシ胎児血清(FBS)、2.0mM−L−グルタミン、100単位/ml−ペニシリン及び100ug/ml−ストレプトマイシンを補充されたダルベッコ変性イーグル培地(DMEM)(「増殖培地」)中で増殖させる。標準細胞培養技術を用いて、1:10のスプリット比で、細胞を1週間に2回継代培養する。細胞血球計及びトリパンブルー排除法を用いて、総細胞数及び生存率の決定を行う。細胞生存率は、アッセイで使用される細胞については、95%を超えなければならない。アッセイ前日に、96ウェル組織培養プレートに、細胞を1×104細胞/ウェルの濃度で播種する。
このアッセイに使用されるウイルスは、パラインフルエンザ3株C243である。このウイルスは、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)から入手し、ストックウイルスプールを生成するために、Vero細胞中で増殖させた。各アッセイ毎に、ウイルスの予備力価測定されたアリコートを冷凍庫(−80℃)から取り出し、生物学的に安全なキャビネット内でゆっくりと室温まで解凍させる。ウイルスを再懸濁させて、各ウェルに添加されるウイルスの量が、感染後6〜7日で85〜95%の細胞致死をもたらすように決定される量となるように、組織培養培地中に希釈される。
アッセイ終了時(感染後7日目)に、アッセイプレートを、可溶性テトラゾリウム系染料であるMTS(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム;CellTiter(登録商標)96 Reagent、Promega)で染色して、細胞生存率を決定し、並びに化合物毒性を定量化する。MTSは、代謝的に活性な細胞のミトコンドリア酵素によって代謝され、可溶性ホルマザン生成物を産生し、これは細胞生存率及び化合物細胞毒性の迅速な定量分析を可能にする。この試薬は安定であり、使用前の調製を必要としない単一の溶液である。アッセイの終了時に、20〜25μLのMTS試薬が、ウェル1個当たりに添加され、次いで、37℃、5%CO2で4〜6時間インキュベートし、細胞生存率を評価する。接着性プレートシーラーを蓋の代わりに使用し、密閉されたプレートを数回逆転させて、可溶性ホルマザン生成物を混合し、Molecular Devices Vmax又はSpectraMax Plus plate readerを用いて、プレートが、490/650nmで分光光度測定法により読み取られる。
企業内のコンピュータープログラムを用いて、細胞変性効果(CPE)減少%、細胞生存率%、IC25、IC50、IC95、TC25、TC50、及びTC95並びに他の指数が計算され、グラフでの結果の概要が表示される。データのグラフ表現を有する抗ウイルス活性及び毒性の双方についての生データが、個々の化合物の活性の概要を示すプリントアウトでもたらされる。以下の表は、パラインフルエンザ3ウイルスに対する選択された化合物の活性を示している。
Claims (32)
- 式IIの化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩を含む、パラミクソウイルス科ウイルス感染症の治療で用いるための医薬組成物であって、式IIの化合物は、
R1はH又はハロゲンであり;
R2はORa又はハロゲンであり;
R3はH又はORaであり;
R5はHであり;
R6はCN、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル又は(C2−C8)アルキニルであり;
各RaはHであり;
R7はH、又は
各Y又はY1はOであり;
W1及びW2はそれぞれ独立して、式Iaの基:
各Y2は独立して、結合、O、又はNRであり;
M2は0、1又は2であり;
各Rxは独立してRy又は式:
式中:
各M1a、M1c、及びMldは独立して0又は1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各Ryは、独立してH、R、−C(=Y1)OR又は−SC(=Y1)Rであり;
各Rは、独立してH、(C1-C8)アルキル又はC6−C20アリールであり;
R8はNR11R12であり;
R9はHであり;そして
各R11又はR12はHである、
である、前記組成物。 - R6がCN、メチル、エテニル、又はエチニルである、請求項1又は2に記載の組成物。
- R2がORaである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- R3がOHである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- R8がNH2である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- R7がHである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を更に含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モジュレーター、β2−アデレナリン受容体作用薬気管支拡張剤、抗アセチルコリン剤、粘液溶解剤、高張生理食塩水及びパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための他の薬剤、又はこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの他の治療薬剤又はその組成物を更に含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの他の治療薬剤が、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV(RespiGam(登録商標))、MEDI−557、A−60444、MDT−637又はBMS−433771又はこれらの混合物である、請求項10に記載の組成物。
- 吸入によって投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 噴霧によって投与される、請求項12に記載の組成物。
- 前記パラミクソウイルス科ウイルス感染症が、パラミクソウイルス亜科ウイルスによって発症する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記パラミクソウイルス科ウイルス感染症が、レスピロウイルス群ウイルスによって発症する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記パラミクソウイルス科ウイルス感染症が、1型又は3型ヒトパラインフルエンザウイルスによって発症する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記パラミクソウイルス科ウイルス感染症が、ニューモウイルス亜科ウイルスによって発症する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記パラミクソウイルス科ウイルス感染症が、ヒト呼吸器系合胞体ウイルスによって発症する、請求項1〜13又は17のいずれか一項に記載の組成物。
- パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼが阻害される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 式IV:
各R1はHであり;
R3はH又はORaであり;
R5はHであり;
R6は、CN、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル又は(C2−C8)アルキニルであり;
RaはHであり;
R7はH又は
各Y又はY1はOであり;
W1及びW2はそれぞれ独立して、式Iaの基であり:
各Y2は独立して、結合、O又はNRであり;
各Y3は独立して、O、S、又はNRであり;
M2は0、1又は2であり;
各Rxは独立してRy又は式:
式中:
各M1a、M1c、Mldは独立して0又は1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各Ryは、独立してH、R、−C(=Y1)R又は−SC(=Y1)Rであり;
各Rは、独立してH、(C1-C8)アルキル又はC6−C20アリールであり;
R8はNR11R12であり;
R9はHであり;そして
各R11又はR12はHである、
により表される化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩。 - R7はHであり、R3はORaである、請求項25に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩。
- R6がCN、メチル、エテニル、又はエチニルである、請求項25又は26に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩。
- R8がNH2である、請求項25〜27のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項20〜29のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モジュレーター、β2−アドレナリン受容体作用薬気管支拡張剤、抗アセチルコリン剤、粘液溶解剤、高張生理食塩水及びパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための他の薬剤、又はこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの他の治療薬剤又はその組成物を更に含む、請求項30に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの他の治療薬剤が、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV(RespiGam(登録商標))、MEDI−557、A−60444、MDT−637又はBMS−433771又はその混合物である、請求項31に記載の組成物。
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