JP2013535453A - パラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための方法及び化合物 - Google Patents
パラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための方法及び化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013535453A JP2013535453A JP2013520895A JP2013520895A JP2013535453A JP 2013535453 A JP2013535453 A JP 2013535453A JP 2013520895 A JP2013520895 A JP 2013520895A JP 2013520895 A JP2013520895 A JP 2013520895A JP 2013535453 A JP2013535453 A JP 2013535453A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- compound
- independently
- alkynyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 251
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 title claims abstract description 82
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title claims abstract description 47
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 177
- -1 phosphate riboside Chemical class 0.000 claims abstract description 148
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 9
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 119
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 83
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 51
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 42
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 34
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 32
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000005884 carbocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 claims description 10
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 241000711502 Paramyxovirinae Species 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 8
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical group N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 claims description 6
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 claims description 4
- MTPVBMVUENFFLL-HXUWFJFHSA-N 1-(2-fluorophenyl)-3-[(3s)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound FC1=CC=CC=C1NC(=O)N[C@@H]1C(=O)NC2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1 MTPVBMVUENFFLL-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- BLUJRJMLDHEMRX-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-hydroxy-5-[(5-methyltetrazol-1-yl)iminomethyl]phenyl]-(4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[(5-methyltetrazol-1-yl)iminomethyl]phenol Chemical compound Cc1nnnn1N=Cc1ccc(O)c(c1)C(c1ccc(O)cc1)c1cc(C=Nn2nnnc2C)ccc1O BLUJRJMLDHEMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000711904 Pneumoviridae Species 0.000 claims description 3
- 241001113283 Respirovirus Species 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960001521 motavizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 3
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 claims description 2
- 230000001004 anti-acetylcholinic effect Effects 0.000 claims 2
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 31
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 31
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 21
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 abstract description 15
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract description 6
- 150000008223 ribosides Chemical class 0.000 abstract description 4
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 56
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 42
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 40
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 0 **([C@]1*)[C@](CO*)O[C@@]1(*)c1ccc2[n]1nc(*)nc2* Chemical compound **([C@]1*)[C@](CO*)O[C@@]1(*)c1ccc2[n]1nc(*)nc2* 0.000 description 15
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 15
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 102000004389 Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 10
- 108010081734 Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000711902 Pneumovirus Species 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004449 heterocyclylalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 5
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 5
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 4
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 4
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 4
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- RZZIKHSWRWWPAN-UHFFFAOYSA-N oxolane-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCO1 RZZIKHSWRWWPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical group CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- HEYCIUFBODNURY-KZNAEPCWSA-N (3r,4r,5r)-3-fluoro-4-phenylmethoxy-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-one Chemical compound O([C@H]1[C@H](C(O[C@@H]1COCC=1C=CC=CC=1)=O)F)CC1=CC=CC=C1 HEYCIUFBODNURY-KZNAEPCWSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHSXHKMJBWOMRU-UHFFFAOYSA-M 2,2-dimethylpropanethioate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=S JHSXHKMJBWOMRU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 2
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 2
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 2
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 2
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 2
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 2
- BOUIZPWBFIVJPD-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2,4-triazin-4-amine Chemical compound NN1CN=NC=C1 BOUIZPWBFIVJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFGWYHGYNVGVRB-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-difluorophenoxy)-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-(2-methylpropyl)indazole-6-carboxamide Chemical compound CN(C)CCNC(=O)C=1C=C2N(CC(C)C)N=CC2=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1F IFGWYHGYNVGVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N Argininic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](O)C(O)=O BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALHYPEUUCNXAQD-LTGWCKQJSA-N Nc1ncn[n]2c1ccc2[C@]([C@@H]1F)(C#N)O[C@H](CO)[C@H]1O Chemical compound Nc1ncn[n]2c1ccc2[C@]([C@@H]1F)(C#N)O[C@H](CO)[C@H]1O ALHYPEUUCNXAQD-LTGWCKQJSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012237 artificial material Substances 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- CTZOPIRFQQMWGR-UHFFFAOYSA-N carboxyoxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical group CC(C)(C)C(=O)OCOC(O)=O CTZOPIRFQQMWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012094 cell viability reagent Substances 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 2
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 208000030500 lower respiratory tract disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical group N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DATPFTPVGIHCCM-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(ethylamino)propanoic acid Chemical compound CCN[C@@H](C)C(O)=O DATPFTPVGIHCCM-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DWLKZLYXONJWTD-QMMMGPOBSA-N (2s)-ethyl 2-(chloro(phenoxy)phosphorylamino)-propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)N=P(=O)OC1=CC=CC=C1Cl DWLKZLYXONJWTD-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGABMTOKRHYSDM-WDEREUQCSA-N (3r,5s)-3-hydroxy-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-one Chemical compound O1C(=O)[C@H](O)C[C@H]1COCC1=CC=CC=C1 KGABMTOKRHYSDM-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- IOFXGSAFHVIFTM-ZWKOTPCHSA-N (3r,5s)-3-phenylmethoxy-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-one Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H](C1)OCC=1C=CC=CC=1)=O)OCC1=CC=CC=C1 IOFXGSAFHVIFTM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- MRBNIDFMEKZDQG-WIKAKEFZSA-N (3r,5s)-5-(phenylmethoxymethyl)oxolane-2,3-diol Chemical compound O1C(O)[C@H](O)C[C@H]1COCC1=CC=CC=C1 MRBNIDFMEKZDQG-WIKAKEFZSA-N 0.000 description 1
- MORCTKYKWNHWLH-UHFFFAOYSA-N (8-methyl-8-propan-2-yl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) 3-[2-(diethylamino)acetyl]oxy-2-phenylpropanoate Chemical compound C1C([N+]2(C)C(C)C)CCC2CC1OC(=O)C(COC(=O)CN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 MORCTKYKWNHWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWVKNUVSRQRHKK-UHFFFAOYSA-N (9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.02,4]nonan-7-yl) 2-[2-(diethylamino)acetyl]oxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate Chemical compound C1C([N+]2(C)C)C3OC3C2CC1OC(=O)C(OC(=O)CN(CC)CC)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 CWVKNUVSRQRHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJLJRGGFMRCMTO-UHFFFAOYSA-N (9-ethyl-9-methyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.02,4]nonan-7-yl) 3-[2-(diethylamino)acetyl]oxy-2-phenylpropanoate Chemical compound C1C([N+]2(C)CC)C3OC3C2CC1OC(=O)C(COC(=O)CN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 MJLJRGGFMRCMTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JUGMYYPYWUXVEC-UHFFFAOYSA-N (propanoyloxyamino) propanoate Chemical compound CCC(=O)ONOC(=O)CC JUGMYYPYWUXVEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQYQCXTVSRSYGP-UHFFFAOYSA-N 1-(7h-purin-6-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=NC=NC2=C1NC=N2 QQYQCXTVSRSYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELSLLUJXUXNOB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyl-3-(3-methoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1-phenylprop-2-yn-1-ol Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1(OC)C#CC(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCCCC1 XELSLLUJXUXNOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHJXDWYTZJUEI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[[1-(4-hydroxybutyl)benzimidazol-2-yl]methyl]imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCCCO)C=1CN(C1=O)C2=CN=CC=C2N1C1CC1 KSHJXDWYTZJUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- AYPMADPKPLVGSV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxyhexane-2,5-diol Chemical compound CC(O)CCC(O)COCC1=CC=CC=C1 AYPMADPKPLVGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical group C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical group C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NCN=C1 FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxylatomethoxy)acetate Chemical compound [O-]C(=O)COCC([O-])=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VTDVDWDFUXABTM-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCCN(CC)CC)CCC1(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 VTDVDWDFUXABTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GASJAMXNMLWWGD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)acetyl]oxy-2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(C(O)=O)(OC(=O)CN(CC)CC)C1=CC=CS1 GASJAMXNMLWWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTUUPXBCDMQYRR-HSZRJFAPSA-N 4-[(2r)-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C([C@H](CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 UTUUPXBCDMQYRR-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- UTUUPXBCDMQYRR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C(CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 UTUUPXBCDMQYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSUSKMBNZQHHPA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-(3-phenylpropyl)-5-pyridin-4-ylimidazol-2-yl]but-3-yn-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCN1C(C#CCCO)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 QSUSKMBNZQHHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USYVBQLOSZDDBE-UHFFFAOYSA-N 4-iodopyrimidine Chemical compound IC1=CC=NC=N1 USYVBQLOSZDDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVXNJCYYMRMXNM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound NC=1C=NNC(=O)N=1 SVXNJCYYMRMXNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPQKXJJZZSAX-UHFFFAOYSA-N 5-benzylpyrimidine Chemical compound C=1N=CN=CC=1CC1=CC=CC=C1 NPYPQKXJJZZSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHZWFUVEKDDQPF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC1=CC=NN1 XHZWFUVEKDDQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZGICTBSBIWVFA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethenylpyrimidine Chemical compound BrC1=CN=C(C=C)N=C1 LZGICTBSBIWVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXXVIKZQIFTJOQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethenylpyrimidine Chemical compound C=CC1=CN=CN=C1 HXXVIKZQIFTJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005697 5-halopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYDQGFVFOQSAJ-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN=C1 NOYDQGFVFOQSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRBGBGMDLPYKG-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-7h-purine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1CC1=CC=CC=C1 PVRBGBGMDLPYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCMWACNZJYUHS-UHFFFAOYSA-N 6-ethenyl-7h-purine Chemical compound C=CC1=NC=NC2=C1NC=N2 DBCMWACNZJYUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFPCQOJBVMWEE-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-(trifluoromethyl)quinoline-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)N=C2C(OC)=CC=C(C(O)=O)C2=C1 WSFPCQOJBVMWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OMSPNIGCBQFQFQ-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=NC(C=C)=N1 Chemical compound BrC1=CC=NC(C=C)=N1 OMSPNIGCBQFQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N Budesonide/formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2C1C1CC3OC(CCC)OC3(C(=O)CO)C1(C)CC2O PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CLPHWOSWMAKKER-YBXYAOGGSA-N CC(C)(C)/C(/SCCOP(OC[C@H]([C@H]([C@H]1O)O)O[C@@]1(C)c1ccc2[n]1ncnc2N)(OCCS1)=O)=[O]\C(C)(C)C1=O Chemical compound CC(C)(C)/C(/SCCOP(OC[C@H]([C@H]([C@H]1O)O)O[C@@]1(C)c1ccc2[n]1ncnc2N)(OCCS1)=O)=[O]\C(C)(C)C1=O CLPHWOSWMAKKER-YBXYAOGGSA-N 0.000 description 1
- BPNNTWALHJBFBY-VIFPVBQESA-N CC(C)OC(=O)[C@H](C)N=P(=O)OC1=CC=CC=C1Cl Chemical compound CC(C)OC(=O)[C@H](C)N=P(=O)OC1=CC=CC=C1Cl BPNNTWALHJBFBY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LNNNSYXTRZUEGL-BATHDSQXSA-N CC(C)OC(C(C)NP(OC[C@H]([C@H]([C@H]1F)O)O[C@@]1(C)c1ccc2[n]1ncnc2N)(Oc1ccccc1)=O)=O Chemical compound CC(C)OC(C(C)NP(OC[C@H]([C@H]([C@H]1F)O)O[C@@]1(C)c1ccc2[n]1ncnc2N)(Oc1ccccc1)=O)=O LNNNSYXTRZUEGL-BATHDSQXSA-N 0.000 description 1
- WBCRXBKQIOAFOT-UHFFFAOYSA-N CCNP(C)(I)=O Chemical compound CCNP(C)(I)=O WBCRXBKQIOAFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNKFJCUHBOXIV-UHFFFAOYSA-N CNC(C(OCOC)=O)N Chemical compound CNC(C(OCOC)=O)N GJNKFJCUHBOXIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKJOZMXYNIZUIF-UHFFFAOYSA-N CNC(COC(COC)=O)NC Chemical compound CNC(COC(COC)=O)NC YKJOZMXYNIZUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTSDRQZYNVOEJH-UHFFFAOYSA-N COCC(OCCCN)=O Chemical compound COCC(OCCCN)=O DTSDRQZYNVOEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXPBZCNNVGQJGS-UHFFFAOYSA-N COCOC(C(N)(N)N=[U])=O Chemical compound COCOC(C(N)(N)N=[U])=O SXPBZCNNVGQJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXOJADDDWDWTL-UHFFFAOYSA-N COCOC(CC(N)[N]#C)=O Chemical compound COCOC(CC(N)[N]#C)=O JKXOJADDDWDWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALHRBFDISQQPMO-UHFFFAOYSA-N COCOC(c1cc(COCOC(Cc2ccccc2)=O)ccc1)=O Chemical compound COCOC(c1cc(COCOC(Cc2ccccc2)=O)ccc1)=O ALHRBFDISQQPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POUKEZMEMGFNTG-UHFFFAOYSA-N CP(OCC1)(OC1C=S)=O Chemical compound CP(OCC1)(OC1C=S)=O POUKEZMEMGFNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFYIENWTMGCSJI-ZDTPIBRBSA-N C[C@@]([C@@H]1F)(C(C2)(C2C=C23)N2N=CN=C3N)O[C@H](CO)[C@H]1O Chemical compound C[C@@]([C@@H]1F)(C(C2)(C2C=C23)N2N=CN=C3N)O[C@H](CO)[C@H]1O RFYIENWTMGCSJI-ZDTPIBRBSA-N 0.000 description 1
- UJFFKIOVGAFMMC-LTGWCKQJSA-N C[C@@]([C@@H]1F)(c2ccc3[n]2ncnc3N)O[C@H](CO)[C@H]1O Chemical compound C[C@@]([C@@H]1F)(c2ccc3[n]2ncnc3N)O[C@H](CO)[C@H]1O UJFFKIOVGAFMMC-LTGWCKQJSA-N 0.000 description 1
- 101100296726 Caenorhabditis elegans pde-5 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N Carbazole Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical group COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001508691 Martes zibellina Species 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAGTYGUCEQXPGQ-URCXLILCSA-N Nc1ncn[n]2c1ccc2C([C@@H]1F)(O)OC(COCc2ccccc2)[C@H]1OCc1ccccc1 Chemical compound Nc1ncn[n]2c1ccc2C([C@@H]1F)(O)OC(COCc2ccccc2)[C@H]1OCc1ccccc1 JAGTYGUCEQXPGQ-URCXLILCSA-N 0.000 description 1
- ZZMNTDUTKQOLNF-UEUFPXFLSA-N Nc1ncn[n]2c1ccc2C([C@@H]1F)OC(COCc2ccccc2)[C@H]1OCc1ccccc1 Chemical compound Nc1ncn[n]2c1ccc2C([C@@H]1F)OC(COCc2ccccc2)[C@H]1OCc1ccccc1 ZZMNTDUTKQOLNF-UEUFPXFLSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000004692 Pneumovirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010038731 Respiratory tract irritation Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- CDMGBJANTYXAIV-UHFFFAOYSA-N SB 203580 Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 CDMGBJANTYXAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N SCH-351591 Chemical compound C12=CC=C(C(F)(F)F)N=C2C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(Cl)C=[N+]([O-])C=C1Cl RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044314 Tracheobronchitis Diseases 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N [(6s,8s,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-17-(fluoromethylsulfanylcarbonyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate;2-(hydroxymethyl)-4-[1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]eth Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)C1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N 0.000 description 1
- ULCAFXOHVMHABN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenyl] 2-(dimethylamino)acetate Chemical compound C=1C(C)=CC=C(OC(=O)CN(C)C)C=1C(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 ULCAFXOHVMHABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-O acridine;hydron Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3[NH+]=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940090167 advair Drugs 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical group NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical class 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- SLJXUJZUTPFXRJ-UHFFFAOYSA-N buzepide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N)CCN1CCCCCC1 SLJXUJZUTPFXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000013043 cell viability test Methods 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- WWDMDHUOYPEXQH-UHFFFAOYSA-N chloro(phenoxy)phosphinic acid Chemical compound OP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 WWDMDHUOYPEXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCKANBCWFDYIJO-UHFFFAOYSA-N chloro-dihydroxy-imino-$l^{5}-phosphane Chemical compound NP(O)(Cl)=O MCKANBCWFDYIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001485 cycloalkadienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N dexamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960004833 dexamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@H](C)N JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N ethynol Chemical compound OC#C QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N flumethasone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N 0.000 description 1
- 229940042902 flumethasone pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 229960001629 fluorometholone acetate Drugs 0.000 description 1
- YRFXGQHBPBMFHW-SBTZIJSASA-N fluorometholone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 YRFXGQHBPBMFHW-SBTZIJSASA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical group C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000006662 intracellular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004936 isatinoyl group Chemical group N1(C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical group C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKFDRAHPFKMAJH-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)-8-(methanesulfonamido)dibenzofuran-1-carboxamide Chemical compound C=12C3=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C3OC2=C(OC(F)F)C=CC=1C(=O)NC1=C(Cl)C=NC=C1Cl OKFDRAHPFKMAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESODIMBTPDRTA-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enyl-7h-purin-6-amine Chemical compound C=CCNC1=NC=NC2=C1NC=N2 PESODIMBTPDRTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N para-benzoquinone Natural products O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SHVLMMLZDSMPQJ-UHFFFAOYSA-N phosphonato phosphate;triethylazanium Chemical compound CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC.[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O SHVLMMLZDSMPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004941 pyridazin-5-yl group Chemical group N1=NC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=CN=CN=C1 FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CN=C1 XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011452 sequencing regimen Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940035073 symbicort Drugs 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000005302 thiazolylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003553 thiiranes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005032 thiofuranyl group Chemical group S1C(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000005758 transcription activity Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RLPRKIMZISRVFC-UHFFFAOYSA-N triazolo[5,1-f][1,2,4]triazine Chemical compound N1=CN=CC2=CN=NN21 RLPRKIMZISRVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N ulobetasol propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N 0.000 description 1
- 229950008396 ulobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/06—Heterocyclic radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
各R1はH又はハロゲンであり;
各R2、R3、R5は独立してH、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は(C2−C8)置換アルキニルであり;
又は、隣接する炭素原子上のR2、R3又はR5のいずれか2つは、一体となる場合、−O(CO)O−であるか、又はそれらが結合している環炭素原子と一体となる場合は二重結合を形成し;
R6はORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、又はアリール(C1-C8)アルキルであり;
各nは独立して0、1、又は2であり;、
各Raは独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、又は-SO2NR11R12であり;
R7はH、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、又は
各Y又はY1は、独立してO、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、又はN−NR2であり;
W1及びW2は、一体化する場合、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり;又はW1若しくはW2のうちの1つはR3若しくはR4のいずれかと一体化して−Y3−であり、W1若しくはW2のうちの他の1つは式Iaであり;又はW1及びW2はそれぞれ独立して、式Iaの基である:
各Y2は独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、又はS(O)2であり;
各Y3は独立してO、S、又はNRであり;
M2は0、1又は2であり;
各Rxは独立してRy又は
式中、
各M1a、M1c、及びMldは独立して0又は1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各Ryは、独立してH、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、-S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、又はW3であり;又は一体化する場合、同一の炭素原子上の2つのRyは、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rは、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであり;
W3は、W4又はW5であり;W4は、R、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、又は−SO2W5であり;並びにW5は、炭素環又はヘテロ環であり、ここでW5は独立して0〜3個のRy基に置換されていて;
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C8)アルキル、OR11又はSR11であり;
各R9又はR10は、独立してH、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN, −CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11又はSR11であり;
各R11又はR12は、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル又はアリール(C1-C8)アルキルであり;又はR11とR12は、それらが双方ともに結合している窒素と一体となって、3〜7員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は任意に−O−、−S−又は−NRa−で置換され得;並びに、
各R2、R3、R5、R6、R11又はR12のそれぞれの(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル又はアリール(C1-C8)アルキルは、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2又はORaで任意に置換され;並びに各々の前記(C1-C8)アルキルの1つ以上の非末端炭素原子は、−O−、−S−又は−NRa−で任意に置き換えられ得る。
a)式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、若しくはエステルを含む第1の医薬組成物と、
b)感染性パラミクソウイルス科ウイルスに対して活性である少なくとも1つの追加的治療薬剤を含む第2の医薬組成物と、を含む併用医薬製剤の治療的有効量を投与することを含む。
エステルの有効量と接触させることを含む。
ここで、本発明の特定の実施形態に対して詳細な参照がなされ、その実施例は、付随する説明、構造及び式で例示されている。本発明は、列挙される実施形態と関連付けて説明されるが、これらの実施形態に本発明を限定するよう意図されていないことを理解されたい。反対に、本発明は、本発明の範囲内に包含され得る、全ての選択肢、改良、および同等物をカバーするよう意図されている。
各R1はH又はハロゲンであり;
各R2はORa又はハロゲンであり;
R3又はR5は、独立してH、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、
ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル又は(C2−C8)置換アルキニルであり;
又は、隣接する炭素原子上のR2、R3又はR5のいずれか2つは、一体となる場合は−O(CO)O−であるか、又はそれらが結合している環炭素原子と一体となる場合は二重結合を形成し;
R6はORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は(C2−C8)置換アルキニルであり;
各nは独立して0、1、又は2であり;、
各Raは独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、又は-SO2NR11R12であり;
R7はH、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、又は
各Y又はY1は、独立してO、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、又はN−NR2であり;
W1及びW2は、一体化する場合、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり;又は、W1若しくはW2のうちの1つはR3若しくはR4のいずれかと一体化して−Y3−であり、W1若しくはW2のうちの他の1つは式Iaであり;又は、W1及びW2はそれぞれ独立して、式Iaの基である:
各Y2は独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、又はS(O)2であり;
各Y3は独立してO、S、又はNRであり;
M2は0、1又は2であり;
各Rxは独立してRy又は
式中、
各M1a、M1c、Mldは独立して0又は1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各Ryは、独立してH、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、-S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、又はW3であり;又は一体化する場合、同一の炭素原子上の2つのRyは、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rは、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであり;
W3は、W4又はW5であり;W4は、R、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、又は−SO2W5であり;並びにW5は、炭素環又はヘテロ環であり、ここにおいてW5が独立して0〜3個のRy基に置換されていて;
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C8)アルキル、OR11又はSR11であり;
各R9は、独立してH、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN, −CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11又はSR11であり;
各R11又はR12は、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意にの置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル又はアリール(C1-C8)アルキルであり;又はR11とR12は、それらが双方ともに結合している窒素と一体となって、3〜7員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環の任意の1個の炭素原子は任意に−O−、−S−又は−NRa−で置換され得;並びに、
各R3、R5、R6、R11又はR12のそれぞれの(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル又はアリール(C1-C8)アルキルは、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2又はORaで任意に置換され;並びに各々の前記(C1-C8)アルキルの1つ以上の非末端炭素原子は、−O−、−S−又は−NRa−で任意に置き換えられ得る。
各R2はORa又はFであり;
各R3は、ORaであり;
R6は、ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は(C2−C8)置換アルキニルであり;
各nは独立して0、1、又は2であり;、
各Raは独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、又は-SO2NR11R12であり;
R7はH、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、又は
各Y又はY1は、独立してO、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、又はN−NR2であり;
W1及びW2は、一体化する場合、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり;又はW1若しくはW2のうちの1つはR3若しくはR4のいずれかと一体化して−Y3−であり、W1若しくはW2のうちの他の1つは式Iaであり;又はW1及びW2はそれぞれ独立して、式Iaの基である:
各Y2は独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、又はS(O)2であり;
各Y3は独立してO、S、又はNRであり;
M2は0、1又は2であり;
各Rxは独立してRy又は
式中、
各M1a、M1c、Mldは独立して0又は1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各Ryは、独立してH、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、-S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、若しくはW3であり;又は一体化する場合、同一の炭素原子上の2つのRyは、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rは、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであり;
W3は、W4又はW5であり;W4は、R、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、又は−SO2W5であり;並びにW5は、炭素環又はヘテロ環であり、ここにおいてW5が独立して0〜3個のRy基に置換されていて;
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C8)アルキル、OR11又はSR11であり;
各R9は、独立してH、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN, −CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11又はSR11であり;
各R11又はR12は、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル若しくはアリール(C1-C8)アルキルであり;又はR11とR12は、それらが双方ともに結合している窒素と一体となって、3〜7員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環の任意の1個の炭素原子は任意に−O−、−S−又は−NRa−で置換され得;並びに、
各R6、R11、又はR12のそれぞれの(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル又はアリール(C1-C8)アルキルは、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2又はORaで任意に置換され;並びに各々の前記(C1-C8)アルキルの1つ以上の非末端炭素原子は、−O−、−S−又は−NRa−で任意に置き換えられ得る。
各R1はH又はハロゲンであり;
各R3又はR5は、独立してH、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は(C2−C8)置換アルキニルであり;
R6は、ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は(C2−C8)置換アルキニルであり;
各nは独立して0、1、又は2であり;、
各Raは独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、又は-SO2NR11R12であり;
R7はH、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、又は
各Y又はY1は、独立してO、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、又はN−NR2であり;
W1及びW2は、一体化する場合、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり;又はW1若しくはW2のうちの1つはR3又はR4のいずれかと一体化して−Y3−であり、W1若しくはW2のうちの他の1つは式Iaであり;又はW1及びW2はそれぞれ独立して、式Iaの基である:
各Y2は独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、又はS(O)2であり;
各Y3は独立してO、S、又はNRであり;
M2は0、1又は2であり;
各Rxは独立してRy又は
式中、
各M1a、M1c、Mldは独立して0又は1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各Ryは、独立してH、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、-S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、又はW3であり;又は一体化する場合、同一の炭素原子上の2つのRyは、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rは、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであり;
W3は、W4又はW5であり;W4は、R、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、又は−SO2W5であり;並びにW5は、炭素環又はヘテロ環であり、ここにおいてW5は独立して0〜3個のRy基に置換されていて;
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C8)アルキル、OR11又はSR11であり;
各R9は、独立してH、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN, −CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11又はSR11であり;
各R11又はR12は、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル又はアリール(C1-C8)アルキルであり;又はR11とR12は、それらが双方ともに結合している窒素と一体となって、3〜7員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環の任意の1個の炭素原子は任意に−O−、−S−又は−NRa−で置換され得;並びに、
各R3、R5、R6、R11、又はR12のそれぞれの(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル又はアリール(C1-C8)アルキルは、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2又はORaで任意に置換され;並びに各々の前記(C1-C8)アルキルの1つ以上の非末端炭素原子は、−O−、−S−又は−NRa−で任意に置き換えられ得る。
別途記載のない限り、本明細書で使用されるような以下の用語及びフレーズは、以下の意味を有するよう意図されている。
プロドラッグ部分の例としては、加水分解に感受性又は不安定なアシルオキシメチルエステル−CH2OC(=O)R30及びアシルオキシメチルカーボネート−CH2OC(=O)OR30が挙げられ、式中R30は、C1−C6アルキル、C1−C6置換アルキル、C6−C20アリール又はC6−C20置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、Farquharら著(1983年)J.Pharm.Sci.72:324頁、更に米国特許第4816570号、同第4968788号、同第5663159号及び同第5792756号によって、カルボン酸に対するプロドラッグ戦略として使用され、次いでリン酸塩及び亜リン酸塩に適用されたものである。本発明のある化合物では、プロドラッグ部分は、リン酸基の一部である。アシルオキシアルキルエステルは、リン酸を細胞膜を横断して送達させるため、並びに経口バイオアベイラビリティを増強させるために使用され得る。アシルオキシアルキルエステルに近い変形であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル(炭酸塩)もまた、本発明の組み合わせの化合物におけるプロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティを増強させ得る。例示的アシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、(POM)−CH2OC(=O)C(CH3)3である。例示的アシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート(POC)−CH2OC(=O)OC(CH3)3である。
各Y2は独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、又はS(O)2であり;
各Y3は独立してO、S、又はNRであり;
M2は0、1又は2であり;
各Ryは、独立してH、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−+N(R)3、−SR、-S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、又は−N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、保護基若しくはW3であり;又は一体化する場合、同一の炭素原子上の2つのRyは、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rxは、独立してRy、保護基、又は以下の式:
式中、
M1a、M1c、及びM1dは、独立して0又は1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各Rは、H、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル又は保護基であり;
W3は、W4又はW5であり;W4は、R、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、又は−SO2W5であり;並びにW5は、炭素環又はヘテロ環であり、ここにおいてW5は独立して0〜3個のRy基に置換されていている。
各R21は独立してH又は(C1−C8)アルキルであり;
各R22は独立してH、R21、R23又はR24であり、式中、R24は、独立して、0〜3個のR23で置換され;
各R23は、独立してR23a、R23b、R23c又はR23dであり、R23がヘテロ原子に結合される場合、R23はR23c又はR23dであり;
各R23aは、独立してF、Cl、Br、I、−CN、N3、又は−NO2であり;
各R23bは、独立してY21であり;
各R23cは、独立して−R2x、−N(R2x)(R2x)、−SR2x、−S(O)R2x、−S(O)2R2x、−S(O)(OR2x)、−S(O)2(OR2x)、−OC(=Y21)R2x、−OC(=Y21)OR2x、−OC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、−SC(=Y21)R2x、−SC(=Y21)OR2x、−SC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、−N(R2x)C(=Y21)R2x、−N(R2x)C(=Y21)OR2x、又は−N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x))であり;
各R23dは、独立して−C(=Y21)OR2x、−C(=Y21)OR2x又は−C(=Y21)(N(R2x)(R2x))であり;
各R2xは、独立してH、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール、ヘテロアリールであり;或いは2つのR2xは、それらが共に結合している窒素と一体となって3〜7員のヘテロ環を形成し、ここにおいて、前記ヘテロ環の任意の1個の炭素原子は、−O−、−S−又は−NR21−で任意に置き換えられ得;並びに各々の前記(C1−C8)アルキルの非末端炭素原子の1個以上は、−O−、−S−又は−NR21−で任意に置き換えられ得;
各R24は、独立して(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、又は(C2−C8)アルキニルであり;
各R25は、独立してR24であり、ここにおいてR24は0〜3個のR23基で置換されていて;
各R25aは、独立して(C1−C8)アルキレン、(C2−C8)アルケニレン、又は(C2−C8)アルキニレンであり、前記(C1−C8)アルキレン、(C2−C8)アルケニレン、又は(C2−C8)アルキニレンのうちの任意の1つは、0〜3個のR23基で置換されていて;
各W23は、独立してW24又はW25であり;
各W24は、独立してR25、−C(=Y21)R25、−C(=Y21)W25、−SO2R25、又は−SO2W25であり;
各W25は、独立して炭素環又はヘテロ環であり、ここにおいてW25は、独立して0〜3個のR22基で置換されていて;並びに、
各Y21は、独立してO又はSである。
本発明の別の態様は、パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼの活性を阻害する方法に関し、この方法は、パラミクソウイルス科ウイルスを含有すると思われるサンプルを、本発明の組成物で処置する工程を含む。
本発明の組成物は、酵素活性を評価するための任意の通常の技術によって、パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明の範囲内で、典型的には、組成物が先ず初めに、インビトロでパラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼの阻害についてスクリーニングされ、次いで阻害活性を示す組成物が、インビボでスクリーニングされる。約5×10−6M未満、及び好ましくは1×10−7M未満のインビトロKi(阻害定数)を有する化合物が、インビボ使用には好ましい。
本発明の化合物は、慣例に従い選択されるであろう通常の担体及び賦形剤で製剤化される。錠剤は、賦形剤、グリダント、増量剤、結合剤等を含有するであろう。水性製剤は、無菌形状で調製され、経口投与以外による送達を目的とする場合、一般的に等張であるだろう。全ての製剤は、必要に応じて、「Handbook of Pharmaceutical Excipents」(1986年)に記載されたもののような賦形剤を含有するであろう。賦形剤としては、アスコルビン酸及び他の酸化防止剤、EDTAのようなキレート剤、デキストランのような炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等が挙げられる。製剤のpHは、約3〜約11の範囲であるが、通常は約7〜10の範囲である。
本発明の1つ以上の化合物(本明細書では活性成分と呼ぶ)は、処置される病状に適した任意の経路によって投与される。好適な経路としては、経口、直腸、鼻腔、肺、局所(頬部及び舌下を含める)、膣及び非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内及び硬膜外を含める)等が挙げられる。好ましい経路は、例えば受容者の病状で変化し得ることを理解されたい。本発明の化合物の利点は、これらが経口的生体利用が可能であり並びに経口的に投与され得ることである。
本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。パラミクソウイルス科ウイルス感染症の治療のために、他の活性治療薬剤は、パラミクソウイルス科ウイルス感染症、特に呼吸器系合胞体ウイルス及び/又はパラインフルエンザウイルス感染症に対して活性であることが好ましい。これら他の活性治療薬剤の非限定例としては、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV(RespiGam(登録商標))、MEDI−557、A−60444、MDT−637、BMS−433771、及びこれらの混合物がげられる。
更に本発明の範囲に含まれるものは、本明細書に記載される化合物のインビボの代謝産物であるが、但し、このような代謝産物が従来技術に関して新規かつ非自明である範囲内に限られる。このような代謝産物は、例えば主に酵素のプロセスに起因する、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から得られる。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳類に、その代謝産物を生じるために十分な時間にわたって接触させることを含むプロセスによって生成される新規かつ非自明な化合物を含む。このような代謝産物は、典型的には、本発明の放射標識(例えば14C又は3H)化合物を調製すること、それを検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgを超える量)でラット、マウス、モルモット、サルのような動物に、又はヒトに非経口的に投与すること、代謝を起こさせるための十分な時間を与えること(典型的には約30秒〜30時間)、並びに尿、血液又は他の生物学的サンプルからその変換生成物を単離することによって、同定される。これらの生成物は、それらが標識付けされているために、容易に単離される(他の産物は、代謝物中で生存しているエピトープに結合することが可能な抗体の使用によって単離される)。代謝物構造は、通常の方法、例えばMS又はNMR解析によって決定される。概して、代謝物の解析は、当業者に周知である通常の薬剤代謝試験と同様な方法で実行される。変換産物が、それら自体のHCVポリメラーゼ阻害活性を有さない場合でも、インビボで別に見出されない限りにおいて、本発明の化合物の治療的投与についての診断的アッセイで有用である。
(2S)−エチル2−(クロロ(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロパノエート(クロリデートA)
1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ7.39−7.27(m,5H)、4.27(m,3H)、1.52(m,3H)、1.32(m,3H)
31P NMR(121.4 MHz、CDCl3)δ8.2、7.8
1H NMR(400MHz、DMSO)δ7.30−7.34(m,13H)、7.19−7.21(m,2H)、4.55−4.72(m,6H)、4.47(s,2H)、4.28(d,J=3.9Hz,1H)、3.66m,2H)
LCMSm/z 436.1[M+H2O]、435.2[M+OH]−Tr=2.82(分)
HPLC Tr=4.59〔(H2中2〜98%ACN)5分、2ml/分流量にわたって〕
LCMS m/z553〔M+H〕
1H NMR(300MHz、CD3CN)δ7.94(s,0.5H)、7.88(s.5H)、7.29−7.43(m,13H)、7.11−7.19(m,1H)、6.82−6.88(m,1H)、6.70−6.76(m,1H)、6.41(bs,2H)、5.10(d,J=3.9Hz,0.5H)、4.96(d,J=5.1Hz,0.5H)、4.31−4.85(m,7H)、4.09−4.18(m,2H)、3.61−3.90(m,2H)
LCMS m/z 562[M+H]
(α−アノマー)
1H NMR(300MHz、D2O)δ7.96(s,1H)、7.20(d,J=4.8Hz,1H)、6.91(d,J=4.8Hz,1H)、4.97(d,J=4.4Hz,1H)、4.56−4.62(m,1H)、4.08−4.14(m,1H)、3.90(dd,J=12.9、2.4Hz,1H)、3.70(dd,J=13.2,4.5Hz,1H)
(β−アノマー)
1H NMR(400MHz、DMSO)δ7.91(s,1H)、7.80−8.00(br s,2H)、6.85−6.89(m,2H)、6.07(d,J=6.0Hz,1H)、5.17(br s,1H)、4.90(br s,1H)、4.63(t,J=3.9Hz,1H)、4.02−4.06(m,1H)、3.94(br s,1H)、3.48−3.64(m,2H)
LCMS m/z 292.2 〔M+H〕, 290.0 [M−H]. Tr= 0.35 min.
13C NMR(400MHZ,DMSO)、156.0、148.3、124.3、117.8、117.0、111.2、101.3、85.8、79.0、74.7、70.5、61.4
HPLC Tr=1.32(分)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.30(m,10H)、5.35(m,1H)、4.68-4.29(m,7H)、3.70(d,J=10.5Hz,1H)、3.50(d,J=10.5Hz,2H)
19F NMR(282.2MHz、CDCl3)δ−207(m)、−211(m)
LCMS m/z 350〔M+H2O〕
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.37(m,10H)、5.45(dd,J=49,5.7,Hz,1H)、4.85(d,J=11.7Hz,1H)、4.52(m,4H)、4.29(d,J=5.4Hz,1H)、2.08(dd,J=15.3,10.2Hz,2H)
19F NMR(282.2MHz、CDCl3)δ−216
LCMS m/z 348〔M+H2O〕
HPLC(6〜98%MeCN-H2Oグラディエント、0.05%TFAモディファイア)tR=5.29(分)
Phenomenex Synergi 4m Hydro−RP 80 A、50×4.60mm、4マイクロメートル;流速2mL/分
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.05(s,1H)、7.86(s,1H)、7.81(s,1H)、7.64(s,1H)、7.26(m,10H)、6.95(m,1H)、6.71(m,1H)、6.08(m,1H)、5.34(m,1H)、4.65(m,6H)、4.71(m,2H)
19F NMR(282.2MHz、CDCl3)δ−211(m)
LCMS m/z 465〔M+H〕
HPLC(6〜98%MeCN−H2Oグラディエント、0.05%TFAモディファイア)tR=4.37(分)(α−異性体)、4.54(分)(β−異性体)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.01(s,1H)、7.94(s,1H)、7.30(m,10H)、7.00(d,J=4.5Hz,1H)、6.93(d、J=4.8Hz,1H)、6.87(d,J=5.4Hz,1H)、6.70(d,J=4.8Hz,1H)、5.85(dd,J=52,3.3Hz,1H)、5.55(dd,J=53,4.5Hz,1H)、4.71(m, 7H)、3.87(m,2H)、3.72(m, 2H)
19F NMR(282.2MHz、CDCl3)δ−196(m)、−203(m)
LCMS m/z 474〔M+H〕
HPLC(6〜98%MeCN−H2Oグラディエント、0.05%TFAモディファイア)tR=4.98(分)
β−異性体についてのデータ:Rf=0.13(EtOAc中10%MeOH)
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.09(s,1H)、7.28(d,J=5.1Hz,1H)、7.17(d,J=5.1Hz,1H)、5.42(dd,J=53,3.3Hz,1H)、4.20(m,2H)、3.99(d,J=3.6Hz,1H)、3.77(d,J=3.6Hz,1H)
19F NMR(282.2MHz、CDCl3)δ−197(m)
LCMS m/z 294〔M+H〕
HPLC(2〜98%MeCN−H2Oグラディエント、0.05%TFAモディファイア)tR=1.49(分)
1H NMR(300MHz、CD3CN)主要アノマーδ7.87(s,1H)、7.27−7.40(m,10 H)、6.77(d,J=4.5HZ,1H)、6.70(d,J=4.5Hz,1H)、6.23(br s,2H)、5.53(dd,J=55,3.3Hz,1H)、4.42−4.75(m,4H)、4.19−4.26(m,1H)、3.65−4.00(m,3H)、1.74(d,J=3.9Hz,3H)
19F NMR(282.2MHz、CD3CN)主要アノマーδ−207(m,1F)
LCMS m/z 463〔M+H〕
1H NMR(300MHz、D2O)δ7.87(s,1H)、7.22(d,J=4.8Hz,1H)、6.87(d,J=4.8Hz,1H)、5.35(dd,J=54,3.6Hz,1H)、3.97−4.10(m,2H)、3.81(dd,J=12.6,2.1Hz,1H)、3.64(dd,J=12.6,4.8Hz,1H)、1.65(d,J=4.2Hz,3H)
19F NMR(282.2MHz、CD3CN)δ−207(m,1F)
少量のαアノマーは以下のように特性評価された。
1H NMR(300MHz、D2O)δ7.86(s,1H)、7.26(d,J=4.8Hz,1H)、6.85(d,J=4.8Hz,1H)、5.31(dd,J=54,3.9Hz,1H)、4.39(ddd,J=26.1,9.9,3.6Hz,2H)、4.00−4.05(m,1H)、3.90(dd,J=12.3,2.1Hz,1H)、3.66(dd,J=12.6,4.8,1H)、1.56(s,3H)
19F NMR(282.2MHz、CD3CN)δ−198(dd,J=54,26Hz,1F)
1H NMR(300MHz、CD3CN)δ7.87(s,1H)、7.17−7.44(m,5H)、6.71−6.83(m,2H)、6.14(br,s,2H)、5.38(dd,J=56,3.3Hz,1H)、4.92−5.01(m,1H)、3.86−4.46(m,6H)、3.58(m,1H)、1.73(m,3H)、1.18−1.34(m,9H)
LCMS m/z 552〔M+H〕
LCMS m/z 538〔M+H〕
LCMS m/z 521〔M+H〕、Tr=0.41
HPLCイオン交換TR=9.40(分)
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ5.84(d,J=3.6Hz,1H)、4.78(t,J=4.5Hz,1H)、4.38(m,1H)、3.93−3.54(m,2H)、2.04−1.84(m,2H)、1.52(s,3H)、1.33(s,3H)
1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ7.35−7.27(m,5H)、5.86(d,J=3.6Hz,1H)、4.74(t,J=4.2Hz,1H)、4.60(s,2H)、4.42(m,1H)、3.69−3.53(m,2H)、2.10−2.04(m,1H)、1.83−1.77(m,1H)、1.52(s, 3H)、1.33(s,3H)
1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ7.36−7.27(m,5H)、5.40(d,J=3.9Hz,0.5H)、5.17(s,0.5H)、4.67−4.56(m,3H)、4.33(m,0.5H)、4.24(d,J=4.8Hz,0.5H)、3.71−3.67(m,1H)、3.56−3.42(m,2H)、2.31−2.22(m,1H)、2.08−1.89(m,2H)
1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ7.39−7.27(m,5H)、4.75−4.68(m,1H)、4.60−4.49(m,2H)、3.74−3.54(m,2H)、2.61−2.35(m,2H)、2.38−2.28(m,1H)
1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ7.39−7.27(m,10H)、4.99(d,J=11.4Hz,1H)、4.72(m,2H)、4.56(m,2H)、4.39(t,J=8.1Hz,1H)、3.72−3.51(m,2H)、2.42−2.25(m,2H)
LCMS m/z 447.2〔M+H〕、445.1〔M−H〕
LCMS m/z 456.3〔M+H〕、454.1〔M−H〕
1H NMR(300 MHz、D2O)δ7.71(s,1H)、6.75(d,J=4.5Hz,1H)、6.65(d,J=4.8Hz,1H)、4.91(t,J=6.3Hz,1H)、4.57(m,1H)、3.67−3.47(m,2H)、2.18(m,2H)
LCMS m/z 276.1〔M+H〕、274.0〔M−H〕
1H NMR(300 MHz、CD3OD)δ7.95(m,1H)、7.31−6.97(m,7H)、4.94(m,1H)、4.78(m,1H)、4.43(m,3H)、4.20(m,1H)、3.80(d,1H)、1.30−1.18(m,9H);
31P NMR(121.4 MHz、CD3OD)δ3.8
LCMS m/z 561.0〔M+H〕、559.0〔M−H〕
1H NMR(300 MHz、CD3OD)δ7.87(m,1H)、7.31−7.16(m,5H)、6.92−6.89(m,2H)、4.78(m,1H)、4.50−3.80(m,7H)、1.45−1.24(m,8H)、0.95−0.84(m,6H);
31P NMR(121.4 MHz、CD3OD)δ3.7
LCMS m/z 603.1〔M+H〕、601.0〔M−H〕
(2S)エチル2−((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ〔1,2−f〕〔1,2,4〕トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロパノエート(化合物10)
1H NMR(300 MHz、CD3OD)δ7.95(m,1H)、7.32−6.97(m,7H)、4.78(m,1H)、4.43−4.08(m,6H)、3.83(m,1H)、1.31−1.18(m,6H);
31P NMR(121.4 MHz、CD3OD)δ3.7
LCMS m/z 547.0〔M+H〕、545.0〔M−H〕
1H NMR(300 MHz、CD3OD)δ7.91(m,1H)、7.33−7.16(m,5H)、6.98−6.90(m,2H)、5.59(m,1H)、4.50−4.15(m,4H)、4.12−3.90(m,3H)、1.33−1.18(m,6H);
31P NMR(121.4 MHz、CD3OD)δ3.8
LCMS m/z 549.0〔M+H〕、547.1〔M−H〕
1H NMR(300 MHz、CD3OD)δ7.41(d,J=4.8Hz,1H)、7.18(d,J=4.8Hz,1H)、4.78(d,J=5.6Hz,1H)、4.36(m,1H)、4.25−4.08(m,7H)、3.83(m,2H)、1.33−1.23(m,12H);
31P NMR(121.4 MHz、CD3OD)δ13.8
LCMS m/z 570.0〔M+H〕、568.0〔M−H〕
LCMS m/z 579〔M+H〕
LCMS m/z 561〔M+H〕
(β−アノマー)1H NMR(300 MHz、DMSO)δ7.81(s,1H)、7.76(br s,2H)、6.80−6.85(m,2H)、5.11(d,J=7.2Hz,1H)、4.90(d,J=6.0Hz,1H)、4.82(dd,J=7.2Hz,4.8Hz,1H)、4.62(t,J=6.3Hz,1H)、3.95−3.99(m,1H)、3.85−3.91(dd,J=11.4,5.7Hz,1H)、3.61−3.67(m,1H)、3.47−3.55(m,1H)、3.52(d,J=0.9Hz,1H)
(α−アノマー)1H NMR(300 MHz、DMSO)δ7.80(s,1H)、7.59(bs,2H)、6.80(d,J=4.5Hz,1H)、6.54(d,J=4.2Hz,1H)、5.00(d,J=7.2Hz,1H)、4.89(d,J=4.8Hz,1H)、4.74(t,J=5.7Hz,1H)、4.58(t,J=4.5Hz,1H)、4.27(m,1H)、3.88(m,1H)、3.64−3.72(m,1H)、3.51−3.59(m,1H)、3.48(d,J=0.6Hz,1H)
LCMS m/z 291 〔M+H〕
LCMS m/z 569 〔M+H〕
LCMS m/z 551 〔M+H〕
(α−アノマー)1H NMR(300 MHz、D2O)δ7.81(s,1H)、7.22(d,1H)、6.75(d,1H)、4.47(d,1H)、4.25−4.31(m,1H)、3.88−4.95(m,1H)、3.58−3.86(dd,2H)、1.50(s,3H);
(β−アノマー)1H NMR(300 MHz、D2O)δ7.91(s,1H)、7.26(d,1H)、6.90(d,1H)、4.61(d,1H)、4.00−4.09(m,2H)、3.63−3.82(dd,2H)、1.67(s,3H);
31P NMR(121.4 MHz、CD3OD)δ3.8
LCMS m/z 281〔M+H〕
1H NMR(300 MHz、CD3CN)δ7.98(s,1H)、6.92(d,1H)、6.81(d,1H)、6.44(bs,2H)、4.82(m,2H)、4.47(m,1H)、4.24(m,2H)、4.00(m,4H)、3.80(bs,1H)3.11(m,4H)、1.24(s,9H);
31P NMR(121.4 MHz、CD3CN)δ−1.85(s)
LCMS m/z 661〔M+H〕
1H NMR(300 MHz、CD3CN)δ7.91(s,1H)、6.86(d,J=4.8Hz,1H)、6.76(d,J=4.5Hz,1H)、6.29(bs,2H)、4.69(t,J=2.7Hz,1H)、4.58(d,J=5.7Hz,1H)、4.14−4.33(m,5H)、3.99−4.07(m,4H)、3.53(d,J=5.4Hz,1H)3.11(q,J=5.7Hz,4H)、1.22(s,18H)
31P NMR(121.4 MHz、CD3CN)δ−1.85(s)
LCMS m/z 658.9〔M+〕;Tr=2.31
1H NMR(400 MHz、D2O)δ7.76(s,1H)、6.88(d,J=4.8Hz,1H)、6.73(d,J=4.4Hz,1H)、4.86(d,J=5.2Hz,1H)、4.43(m,1H)、4.39(m,1H)、4.05(m,1H)、3.94(m,1H)
31P NMR(121.4 MHz、D2O)δ−5.4(d,1P)、−10.8(d,1P)、−21.1(t,1P)
LCMS m/z 530〔M−H〕、531.9〔M+H〕Tr=0.22(分)
HPLCイオン交換 Tr=9.95(分)
1H NMR(300 MHz、D2O)δ7.85(s,1H)、7.09(d,J=4.6Hz,1H)、6.95(d,J=4.7Hz,1H)、4.23(m,2H)、4.08(m,2H)、3.06(q,J=7.4Hz,20H)、1.14(t,J=7.3Hz,30H)
31P NMR(121.4 MHz、D2O)δ−10.8(d,1P)、−11.2(d,1P)、−23.2(t,1P)
LCMS m/z 530.8〔M+H〕Tr=0.46
HPLCイオン交換 Tr=9.40(分)
1H NMR(400 MHz、D2O)δ7.78(s,1H)、6.98(m,1H)、4.45(m,1H)、4.04(m,4H)1.54(s,3H)
31P NMR(161 MHz、D2O)δ−10.6(m)、−23.0(m)
LCMS m/z 521.0〔M+H〕
1H NMR(400 MHz、D2O)δ7.78(s,1H)、6.93(d,J=4.4Hz,1H)、6.78(d,J=4.8Hz,1H)、5.45(dd,J=53,44Hz,1H)、4.38−4.50(m,2H)、4.13−4.20(m,2H)
31P NMR(161 MHz、D2O)δ−5.7(d,1P)、−11.0(d,1P)、−21.5(t,1P)
LCMS m/z 533.90〔M+H〕、532.0〔M−H〕Tr=1.25(分)
HPLCイオン交換Tr=11.0(分)
本発明の別の態様は、ウイルス感染症を阻害する方法に関し、この方法は、このような阻害を必要とすると思われるサンプル又は被験者を本発明の組成物で処置する工程を含む。
抗RSV活性
RSVに対する抗ウイルス活性は、Hep2細胞中のインビトロ細胞保護アッセイを用いて決定される。このアッセイでは、ウイルス複製を阻害する化合物は、細胞生存率試薬を用いて定量されることが可能なウイルス誘導細胞致死に対する細胞保護効果を呈する。用いられる方法は、公開された文献中に先に記載された方法(Chapmanら著,Antimicrob Agents Chemother.2007年,51(9):3346〜53頁)と同様である。
抗ウイルス活性と並行して試験化合物の細胞毒性を、他の細胞型について以前に記載されたもの(Cihlarら著,Antimicrob Agents Chemother.2008年,52(2):655〜65頁)と同様な方法で、細胞生存率試薬を用いて非感染Hep2細胞中で決定する。細胞がRSVで感染していないことを除いては、抗ウイルス活性の決定に関するものと同一のプロトコルを、化合物細胞毒性の測定のために用いる。代わりに、ウイルスを含まない新鮮な細胞培養培地(100μL/ウェル)を、細胞及び前希釈された化合物を含有する試験プレートに添加する。次いで細胞を4日間インキュベートし、続いてCellTiter Glo試薬及びルミネセンス読取りを用いて、細胞生存率試験を行う。未処置細胞及び50ug/mLのピューロマイシン(Sigma,St.Louis,MO)で処置された細胞を、それぞれ100%及び0%細胞生存率対照として用いる。細胞生存率のパーセントを、0%及び100%対照に対して、それぞれの試験された化合物の濃度について計算し、50%まで細胞生存率を低減させる化合物の濃度としてCC50値を、非線形回帰分析によって決定する。
RSVリボヌクレオ蛋白質(RNP)複合体を、Masonら(1)の方法から修正された方法で調製した。HEp−2細胞を、MEM+10%ウシ胎児血清(FBS)中で、7.1×104細胞/cm2の密度で平板培養し、37℃(5%CO2)で一夜付着させた。付着に続いて、細胞を35mLのMEM+2%FBS中、RSV A2(MOI=5)で感染させた。感染後20時間で、2μg/mLのアクチノマイシンDを補充されたMEM+2%FBSに培地を交換し、1時間かけて37℃に戻した。次いで、細胞をPBSで一回洗浄し、35mLのPBS+250μg/mLのリソ−レシチンで1分間処置し、その後、全ての液体を吸引した。細胞を、1.2mLの緩衝液A〔50mM−酢酸TRIS(pH8.0)、100mM−酢酸カリウム、1mM−DTT及び2μg/mL−アクチノマイシンD〕中に破片にして廃棄することによって採集し、18ゲージの針を繰り返し通過させること(10回)によって、細胞を溶解させた。細胞溶解物を、氷中に10分間配置し、次いで4℃、2400gで10分間遠心分離した。上清(S1)を除去し、ペレット(P1)を、18ゲージの針を繰り返し通過させること(10回)によって、1%Triton X−100を補充した緩衝液B〔10mM−酢酸TRIS(pH8.0)、10mM−酢酸カリウム、及び1.5mM−MgCl2〕600uL中で分裂させた。再懸濁させたペレットを、氷中に10分間配置し、次いで4℃、2400gで10分間遠心分離した。上清(S2)を除去し、ペレット(P2)を、0.5%デオキシクロレート及び0.1%Tween 40を補充した緩衝液B600uL中で分裂させた。再懸濁させたペレットを、氷中に10分間配置し、次いで4℃、2400gで10分間遠心分離した。豊富なRSV RNP複合体を含有する上清(S3)フラクションを収集し、280nmでのUV吸収によって、蛋白質濃度を決定した。小分けしたRSV RNP S3フラクションを、−80℃で保存した。
転写反応物は、30μLの反応緩衝液〔50mM−酢酸TRIS(pH8.0)、120mM−酢酸カリウム、5%−グリセロール、4.5mM−MgCl2、3mM−DTT、2mM−エチレングリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−テトラ酢酸(EGTA)、50μg/mL−BSA、2.5U−RNasin(Promega)、ATP、GTP、UTP、CTP及び1.5uCi〔α−32P〕NTP(3000Ci/ミリモル)〕中に、25μgの粗RSV RNP複合体を含有した。転写アッセイで用いられる放射性標識化ヌクレオチドは、RSV RNP転写の阻害について評価されるヌクレオチド類似体に適合するように選択された。冷却された競合性NTPを、そのKm(ATP=20μM、GTP=12.5μM、UTP=6μM及びCTP=2μM)の1/2の最終濃度で添加した。3つの残りのヌクレオチドを、100μMの最終濃度で添加した。
参照
パラインフルエンザ細胞保護アッセイは、Vero細胞とパラインフルエンザ3株C243を用いる。簡単に言うと、試験化合物の存在下で、ウイルス及び細胞を混合し、7日間インキュベートする。ウイルス複製によって、対照ウェルが細胞能の85〜95%の損失を呈するように、ウイルスを予備力価測定する。したがって、化合物がウイルス複製を防止した場合に、抗ウイルス効果又は細胞保護が観察される。各々のアッセイプレートは、細胞対照ウェル(細胞のみ)、ウイルス対照ウェル(細胞+ウイルス)、化合物毒性対照ウェル(細胞+化合物のみ)、化合物比色対照ウェル(化合物のみ)、並びに実験用ウェル(化合物+細胞+ウイルス)を含む。細胞保護及び化合物細胞毒性は、MTS(CellTiter(登録商標)96 Reagent, Promega,Madison WI)色素還元法によって評価される。化合物が用量応答で試験される場合、ウイルス細胞変性効果(CPE)の還元%が決定され報告される;IC50(ウイルス複製を50%阻害する濃度)、TC50(50%の細胞死をもたらす濃度)及び計算されたTI(治療指数TC50/IC50)が、抗ウイルス活性及び化合物細胞毒性のグラフ表現と共に得られる。各アッセイは、リバビリンを陽性対照として含む。
Vero細胞(腎臓、アフリカミドリザルCercopithecus aethiops)は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC,Rockville,Maryland)から入手し、10%のウシ胎児血清(FBS)、2.0mM−L−グルタミン、100単位/ml−ペニシリン及び100ug/ml−ストレプトマイシンを補充されたダルベッコ変性イーグル培地(DMEM)(「増殖培地」)中で増殖させる。標準細胞培養技術を用いて、1:10のスプリット比で、細胞を1週間に2回継代培養する。細胞血球計及びトリパンブルー排除法を用いて、総細胞数及び生存率の決定を行う。細胞生存率は、アッセイで使用される細胞については、95%を超えなければならない。アッセイ前日に、96ウェル組織培養プレートに、細胞を1×104細胞/ウェルの濃度で播種する。
このアッセイに使用されるウイルスは、パラインフルエンザ3株C243である。このウイルスは、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)から入手し、ストックウイルスプールを生成するために、Vero細胞中で増殖させた。各アッセイ毎に、ウイルスの予備力価測定されたアリコートを冷凍庫(−80℃)から取り出し、生物学的に安全なキャビネット内でゆっくりと室温まで解凍させる。ウイルスを再懸濁させて、各ウェルに添加されるウイルスの量が、感染後6〜7日で85〜95%の細胞致死をもたらすように決定される量となるように、組織培養培地中に希釈される。
アッセイ終了時(感染後7日目)に、アッセイプレートを、可溶性テトラゾリウム系染料であるMTS(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム;CellTiter(登録商標)96 Reagent、Promega)で染色して、細胞生存率を決定し、並びに化合物毒性を定量化する。MTSは、代謝的に活性な細胞のミトコンドリア酵素によって代謝され、可溶性ホルマザン生成物を産生し、これは細胞生存率及び化合物細胞毒性の迅速な定量分析を可能にする。この試薬は安定であり、使用前の調製を必要としない単一の溶液である。アッセイの終了時に、20〜25μLのMTS試薬が、ウェル1個当たりに添加され、次いで、37℃、5%CO2で4〜6時間インキュベートし、細胞生存率を評価する。接着性プレートシーラーを蓋の代わりに使用し、密閉されたプレートを数回逆転させて、可溶性ホルマザン生成物を混合し、Molecular Devices Vmax又はSpectraMax Plus plate readerを用いて、プレートが、490/650nmで分光光度測定法により読み取られる。
企業内のコンピュータープログラムを用いて、細胞変性効果(CPE)減少%、細胞生存率%、IC25、IC50、IC95、TC25、TC50、及びTC95並びに他の指数が計算され、グラフでの結果の概要が表示される。データのグラフ表現を有する抗ウイルス活性及び毒性の双方についての生データが、個々の化合物の活性の概要を示すプリントアウトでもたらされる。以下の表は、パラインフルエンザ3ウイルスに対する選択された化合物の活性を示している。
Claims (33)
- パラミクソウイルス科ウイルス感染症の治療で用いられる式Iの化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩又はエステルであり、式Iの化合物は、
各R1はH又はハロゲンであり;
各R2、R3、R5は独立してH、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル又は(C2−C8)置換アルキニルであり;
又は隣接する炭素原子上のR2、R3又はR5のいずれか2つは、一体となる場合は−O(CO)O−であるか、又はそれらが結合している環炭素原子と一体となる場合は二重結合を形成し;
R6はORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、又はアリール(C1-C8)アルキルであり;
各nは独立して0、1、又は2であり;、
各Raは独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、又は-SO2NR11R12であり;
R7はH、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、又は
各Y又はY1は、独立してO、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、又はN−NR2であり;
W1及びW2は、一体化する場合、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり;又はW1若しくはW2のうちの一方はR3若しくはR4のいずれかと一体化して−Y3−であり、W1若しくはW2のうちの他方は式Iaであり;又はW1及びW2はそれぞれ独立して、式Iaの基:
各Y2は独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、又はS(O)2であり;
各Y3は独立してO、S、又はNRであり;
M2は0、1又は2であり;
各Rxは独立してRy又は式:
式中:
各M1a、M1c、及びMldは独立して0又は1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各Ryは、独立してH、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、-S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、又はW3であり;又は一体化する場合、同一の炭素原子上の2つのRyは、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rは、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであり;
W3は、W4又はW5であり;W4は、R、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、又は−SO2W5であり;並びにW5は、炭素環又はヘテロ環であり、ここにおいてW5が独立して0〜3個のRy基に置換されていて;
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C8)アルキル、OR11又はSR11であり;
各R9又はR10は、独立してH、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN, −CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11又はSR11であり;
各R11又はR12は、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル又はアリール(C1-C8)アルキルであり;又はR11とR12は、それらが双方ともに結合している窒素と一体となって、3〜7員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環のいずれか1個の炭素原子は任意に−O−、−S−又は−NRa−で置き換えられることが可能であり;並びに、
各R2、R3、R5、R6、R11又はR12のそれぞれの(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル又はアリール(C1-C8)アルキルは、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2又はORaで任意に置換され;並びに各々の前記(C1-C8)アルキルの1つ以上の非末端炭素原子は、−O−、−S−又は−NRa−で任意に置き換えられ得る、使用のための化合物。 - 前記式Iの化合物は、式IIによって表された化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩又はエステルであり、
各R1はH又はハロゲンであり;
各R2はORa又はハロゲンであり;
各R3又はR5は、独立してH、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、
ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル又は(C2−C8)置換アルキニルであり;
又は隣接する炭素上のR2、R3又はR5のいずれか2つは、一体となる場合は−O(CO)O−であるか、又はそれらが結合している環炭素原子と一体となる場合は二重結合を形成し;並びに
R6はORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は(C2−C8)置換アルキニルである、請求項1に記載の使用のための化合物。 - 前記式I又はIIの化合物は、式IIIによって表される化合物か、若しくはその薬学的に許容可能な塩又はエステルであり;
各R2はORa又はFであり;
各R3は、ORaであり;
R6は、ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は(C2−C8)置換アルキニルである、請求項1に記載の使用のための化合物。 - R6がCN、メチル、エテニル、又はエチニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R2がORaである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R3がOH、−OC(=O)R11、又は−OC(=O)OR11である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R8がNR11R12又はOR11である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R8がNH2である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R8がOHである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R9がHである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R9がNH2である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R7がHである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を更に含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モジュレーター、β2−アデレナリン受容体作用薬気管支拡張剤、抗アセチルコリン剤、粘液溶解剤、高張生理食塩水及びパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための他の薬剤、又はこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの他の治療薬剤又はその組成物の治療的有効量を投与することを更に含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記少なくとも1つの他の治療薬剤が、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV(RespiGam(登録商標))、MEDI−557、A−60444、MDT−637又はBMS−433771又はこれらの混合物である、請求項15に記載の使用のための化合物。
- 前記少なくとも1つの治療薬剤又はその混合物が、吸入によって投与される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記少なくとも1つの治療薬剤又はその混合物が、噴霧によって投与される、請求項17に記載の使用のための化合物。
- 前記パラミクソウイルス科ウイルス感染症が、パラミクソウイルス亜科ウイルスによって発症する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記パラミクソウイルス科ウイルス感染症が、レスピロウイルス群ウイルスによって発症する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記パラミクソウイルス科ウイルス感染症が、1型又は3型ヒトパラインフルエンザウイルスによって発症する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記パラミクソウイルス科ウイルス感染症が、ニューモウイルス亜科ウイルスによって発症する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記パラミクソウイルス科ウイルス感染症が、ヒト呼吸器系合胞体ウイルスによって発症する、請求項1〜18又は22のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼが阻害される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 式IVにより表される式Iの化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩又はエステルであり、
各R1はH又はハロゲンであり;
各R3又はR5は、独立してH、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は(C2−C8)置換アルキニルであり;
R6は、ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は(C2−C8)置換アルキニルであり;
各nは独立して0、1、又は2であり;、
各Raは独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1-C8)アルキル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、又は-SO2NR11R12であり;
R7はH、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、又は
各Y又はY1は、独立してO、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、又はN−NR2であり;
W1及びW2は、一体化する場合、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり;又はW1若しくはW2のうちの一方はR3若しくはR4のいずれかと一体化して−Y3−であり、W1若しくはW2のうちの他方は式Iaであり;又はW1及びW2はそれぞれ独立して、式Iaの基であり:
各Y2は独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、又はS(O)2であり;
各Y3は独立してO、S、又はNRであり;
M2は0、1又は2であり;
各Rxは独立してRy又は式:
式中:
各M1a、M1c、Mldは独立して0又は1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12であり;
各Ryは、独立してH、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、-S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、若しくはW3であり;又は一体化する場合、同一の炭素原子上の2つのRyは、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rは、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、C2−C20ヘテロシクリル、C2−C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであり;
W3は、W4又はW5であり;W4は、R、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、又は−SO2W5であり;並びにW5は、炭素環又はヘテロ環であり、ここにおいてW5が独立して0〜3個のRy基に置換されていて;
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C8)アルキル、OR11又はSR11であり;
各R9は、独立してH、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN, −CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11又はSR11であり;
各R11又はR12は、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1-C8)アルキル、−S(O)n(C1-C8)アルキル又はアリール(C1-C8)アルキルであり;又はR11とR12は、それらが双方ともに結合している窒素と一体となって、3〜7員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環の任意の1つの炭素原子は任意に−O−、−S−又は−NRa−で置換され得;並びに、
各R3、R5、R6、R11、又はR12のそれぞれの(C1-C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル又はアリール(C1-C8)アルキルは、独立して、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2又はORaで任意に置換され;並びに各々の前記(C1-C8)アルキルの1つ以上の非末端炭素原子は、−O−、−S−又は−NRa−で任意に置き換えられ得る、化合物。 - 各R1、R5、及びR7はHであり、R3はORaである、請求項26に記載の化合物。
- R6がCN、メチル、エテニル、又はエチニルである、請求項26又は27に記載の化合物。
- R8がNH2であり、並びにR9はHである、請求項26〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項25〜30のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モジュレーター、β2−アドレナリン受容体作用薬気管支拡張剤、抗アセチルコリン剤、粘液溶解剤、高張生理食塩水及びパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための他の薬剤、又はこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの他の治療薬剤又はその組成物の治療的有効量を投与することを更に含む、請求項31に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの他の治療薬剤が、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV−IGIV(RespiGam(登録商標))、MEDI−557、A−60444、MDT−637又はBMS−433771又はその混合物である、請求項32に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36660910P | 2010-07-22 | 2010-07-22 | |
US61/366,609 | 2010-07-22 | ||
PCT/US2011/045102 WO2012012776A1 (en) | 2010-07-22 | 2011-07-22 | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016134371A Division JP2016216480A (ja) | 2010-07-22 | 2016-07-06 | パラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための方法及び化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013535453A true JP2013535453A (ja) | 2013-09-12 |
JP5969471B2 JP5969471B2 (ja) | 2016-08-17 |
Family
ID=44534635
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013520895A Active JP5969471B2 (ja) | 2010-07-22 | 2011-07-22 | パラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための方法及び化合物 |
JP2016134371A Pending JP2016216480A (ja) | 2010-07-22 | 2016-07-06 | パラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための方法及び化合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016134371A Pending JP2016216480A (ja) | 2010-07-22 | 2016-07-06 | パラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための方法及び化合物 |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20120027752A1 (ja) |
EP (1) | EP2595980B1 (ja) |
JP (2) | JP5969471B2 (ja) |
KR (2) | KR101821680B1 (ja) |
CN (2) | CN103052631B (ja) |
AP (1) | AP3269A (ja) |
AU (4) | AU2011280910B2 (ja) |
BR (2) | BR112013001553B1 (ja) |
CA (1) | CA2804840C (ja) |
CL (1) | CL2013000077A1 (ja) |
CO (1) | CO6690740A2 (ja) |
CR (2) | CR20170278A (ja) |
EA (2) | EA201691118A1 (ja) |
EC (1) | ECSP13012458A (ja) |
ES (1) | ES2524356T3 (ja) |
HK (2) | HK1183487A1 (ja) |
IL (2) | IL224043A (ja) |
MA (1) | MA34470B1 (ja) |
ME (1) | ME01924B (ja) |
MX (1) | MX2013000744A (ja) |
NL (1) | NL301084I2 (ja) |
NO (1) | NO2020047I1 (ja) |
NZ (1) | NZ606156A (ja) |
PE (2) | PE20130400A1 (ja) |
PL (1) | PL2595980T3 (ja) |
PT (1) | PT2595980E (ja) |
SG (1) | SG186830A1 (ja) |
SI (1) | SI2595980T1 (ja) |
UA (1) | UA111163C2 (ja) |
WO (1) | WO2012012776A1 (ja) |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016117622A1 (ja) * | 2015-01-22 | 2016-07-28 | 国立大学法人岐阜大学 | テトラゾール誘導体及び抗ウイルス剤 |
JP2017502925A (ja) * | 2013-11-11 | 2017-01-26 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するのに有用なピロロ[1,2,f][1,2,4]トリアジン |
JP2017523169A (ja) * | 2014-07-28 | 2017-08-17 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のために有用な、チエノ[3,2−d]ピリミジン、フロ[3,2−d]ピリミジン、およびピロロ[3,2−d]ピリミジン |
JP2017186358A (ja) * | 2014-10-29 | 2017-10-12 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | フィロウイルス科ウイルス感染症を処置するための方法 |
JP2018531227A (ja) * | 2015-09-16 | 2018-10-25 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | アレナウイルス科およびコロナウイルス科のウイルス感染を処置するための方法 |
US10696679B2 (en) | 2010-07-22 | 2020-06-30 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections |
JP2020534361A (ja) * | 2017-09-18 | 2020-11-26 | ヤンセン・バイオファーマ・インコーポレイテッド | 置換ヌクレオシド、ヌクレオチド、及びそのアナログ |
JP2020536069A (ja) * | 2017-09-29 | 2020-12-10 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Rsv阻害剤としての組み合わせ医薬剤 |
JP2021105042A (ja) * | 2017-05-01 | 2021-07-26 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | (S)−2−エチルブチル2−(((S)−(((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートの結晶形態 |
JP2023521051A (ja) * | 2020-04-06 | 2023-05-23 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 1’-シアノ置換カルバヌクレオシド類似体の吸入製剤 |
Families Citing this family (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT2280973E (pt) | 2008-04-23 | 2013-02-04 | Gilead Sciences Inc | Análogos de carba-nucleósido para tratamento antiviral |
CA2773773C (en) | 2009-09-21 | 2019-04-23 | Gilead Sciences, Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs |
SG10201505022WA (en) | 2010-06-24 | 2015-07-30 | Gilead Sciences Inc | Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents |
BR112013001267A2 (pt) | 2010-07-19 | 2016-05-17 | Gilead Sciences Inc | métodos para a preparação de pró-fármacos de fosforamidato diasteromericamente puro |
AU2012358805B2 (en) | 2011-12-22 | 2017-07-20 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents |
PL2794627T3 (pl) | 2011-12-22 | 2019-04-30 | Alios Biopharma Inc | Podstawione nukleozydy, nukleotydy i ich analogi |
PT2834258T (pt) * | 2012-03-13 | 2017-04-07 | Gilead Sciences Inc | Análogos de carba-nucleósido 2¿- substituído para tratamento antiviral |
US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
NZ629428A (en) * | 2012-03-21 | 2016-10-28 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
DK2838900T3 (da) | 2012-04-17 | 2019-10-14 | Gilead Sciences Inc | Forbindelser og fremgangsmåder til antiviral behandling |
CN103232507B (zh) * | 2012-04-27 | 2016-07-06 | 北京大学 | 修饰核苷单体及其合成方法和应用 |
UY34824A (es) | 2012-05-25 | 2013-11-29 | Janssen R & D Ireland | Nucleósidos de espirooxetano de uracilo |
WO2014035140A2 (en) * | 2012-08-30 | 2014-03-06 | Kainos Medicine, Inc. | Compounds and compositions for modulating histone methyltransferase activity |
WO2014042433A2 (en) * | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Kainos Medicine, Inc. | Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity |
KR102327888B1 (ko) | 2012-12-21 | 2021-11-17 | 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. | 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체 |
WO2015143712A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
TWI673283B (zh) | 2014-08-21 | 2019-10-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 2’-氯胺基嘧啶酮及嘧啶二酮核苷類 |
ES2892123T3 (es) | 2014-12-26 | 2022-02-02 | Univ Emory | Derivados antivíricos de N4-hidroxicitidina |
EA039561B1 (ru) * | 2015-01-20 | 2022-02-10 | Джилид Сайэнс, Инк. | Соединения для лечения вирусных инфекций filoviridae |
RU2738232C2 (ru) | 2015-07-22 | 2020-12-09 | Энанта Фармасьютикалс, Инк. | Производные бензодиазепина как ингибиторы rsv |
CA2998646C (en) | 2015-09-23 | 2021-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors and preparations thereof |
EP3436461B1 (en) | 2016-03-28 | 2023-11-01 | Incyte Corporation | Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors |
WO2017184668A1 (en) | 2016-04-20 | 2017-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating flaviviridae virus infections |
WO2017184670A2 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating zika virus infections |
CN106083962B (zh) * | 2016-06-08 | 2018-12-18 | 成都倍特药业有限公司 | 一种具有环磷酰胺结构的化合物及其制备方法 |
US10202412B2 (en) | 2016-07-08 | 2019-02-12 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections |
US10682368B2 (en) * | 2017-03-14 | 2020-06-16 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating feline coronavirus infections |
CN111093627B (zh) | 2017-07-11 | 2024-03-08 | 吉利德科学公司 | 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物 |
GB2581936B (en) | 2017-12-07 | 2021-02-10 | Univ Emory | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
US11040975B2 (en) | 2017-12-08 | 2021-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Carbocyclic nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
US11254664B2 (en) | 2019-03-18 | 2022-02-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzodiazepine derivatives as RSV inhibitors |
US11787833B2 (en) | 2019-05-09 | 2023-10-17 | Aligos Therapeutics, Inc. | Modified cyclic dinucleoside compounds as sting modulators |
US11505558B1 (en) | 2019-10-04 | 2022-11-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral heterocyclic compounds |
CN110776512A (zh) * | 2019-11-28 | 2020-02-11 | 成都傲飞生物化学品有限责任公司 | 一种核苷类似物的制备方法 |
TWI789695B (zh) | 2020-01-27 | 2023-01-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 治療sars cov-2感染之方法 |
CN113214262B (zh) * | 2020-02-05 | 2023-07-07 | 华创合成制药股份有限公司 | 一种含有胍基的化合物及其制备方法和用途 |
CN113214263B (zh) * | 2020-02-06 | 2022-09-30 | 北京桦冠医药科技有限公司 | 瑞德西韦关键中间体的一种合成方法 |
US20210252027A1 (en) * | 2020-02-07 | 2021-08-19 | Cai Gu Huang | Pharmaceutical formulation containing remdesivir |
TWI794742B (zh) | 2020-02-18 | 2023-03-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
JP7429799B2 (ja) | 2020-02-18 | 2024-02-08 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗ウイルス化合物 |
TW202315607A (zh) | 2020-02-18 | 2023-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
CN113292565B (zh) * | 2020-02-24 | 2023-01-31 | 浙江森科建设有限公司 | 核苷类化合物及其制备方法和应用 |
WO2021168930A1 (zh) * | 2020-02-25 | 2021-09-02 | 顾世海 | 一种瑞德西韦的片剂及其制备方法 |
WO2021175296A1 (zh) * | 2020-03-04 | 2021-09-10 | 中国科学院上海药物研究所 | 瑞德西韦的中间体及其制备方法 |
AU2021234308C1 (en) | 2020-03-12 | 2024-02-22 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing 1'-cyano nucleosides |
AU2021237718B2 (en) | 2020-03-20 | 2023-09-21 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
CN113493480A (zh) * | 2020-04-03 | 2021-10-12 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种瑞德西韦异构体的制备及其分析方法 |
CN113811309B (zh) * | 2020-04-13 | 2023-05-05 | 山东华铂凯盛生物科技有限公司 | 用于治疗病毒感染的聚合物制剂及制备方法和用途 |
US20230158074A1 (en) * | 2020-04-16 | 2023-05-25 | The General Hospital Corporation | B cell immunomodulatory therapy for acute respiratory distress syndrome |
WO2021222807A1 (en) * | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Ajk Pharmaceutical Llc | Fatty acyl and fatty ether conjugates of remdesivir and its active metabolites as antivirals |
CN111494349A (zh) * | 2020-04-30 | 2020-08-07 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一种瑞德西韦口腔速溶膜及制备方法 |
US20210346416A1 (en) * | 2020-05-05 | 2021-11-11 | Ralph Lipp | Pharmaceutical Compositions and Methods for their Use in Antiviral Therapy |
CN111961057A (zh) * | 2020-05-26 | 2020-11-20 | 李小冬 | 一种α构型核苷及其在治疗猫冠状病毒感染的应用 |
TW202203941A (zh) | 2020-05-29 | 2022-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 瑞德西韋之治療方法 |
WO2021248229A1 (en) | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Apotex Inc | Novel crystalline form of remdesivir |
CN115996928A (zh) * | 2020-06-24 | 2023-04-21 | 吉利德科学公司 | 1’-氰基核苷类似物及其用途 |
US20230263816A1 (en) * | 2020-07-17 | 2023-08-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Pharmaceutical compositions for delivery of remdesivir by inhalation |
EP4192839A1 (en) | 2020-08-06 | 2023-06-14 | Richter Gedeon Nyrt. | Remdesivir intermediates |
TW202233204A (zh) * | 2020-08-27 | 2022-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療病毒感染之化合物及方法 |
WO2022086840A1 (en) | 2020-10-19 | 2022-04-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as anti-viral agents |
TW202406932A (zh) | 2020-10-22 | 2024-02-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法 |
AU2021377614A1 (en) | 2020-11-11 | 2023-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES |
CN114507256A (zh) * | 2020-11-16 | 2022-05-17 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种瑞德西韦工艺手性异构体、其制备方法及其应用 |
EP4249462A1 (en) | 2020-11-18 | 2023-09-27 | Tokuyama Corporation | Method for producing ketone derivative |
RU2756921C1 (ru) * | 2020-11-20 | 2021-10-07 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Способ получения ремдесивира и фосфорамидаты |
CN116370479B (zh) * | 2020-12-30 | 2024-02-13 | 南方科技大学 | 化合物atv014在制备用于治疗新冠病毒感染的产品中的用途 |
WO2022166581A1 (zh) * | 2021-02-07 | 2022-08-11 | 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 | 一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途 |
CN112843073A (zh) * | 2021-03-30 | 2021-05-28 | 山东省农业科学院畜牧兽医研究所 | 瑞德西韦(Remdesivir)在制备抗牛副流感病毒3型药物中的应用 |
EP4323362A1 (en) | 2021-04-16 | 2024-02-21 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing carbanucleosides using amides |
US20230000873A1 (en) | 2021-05-26 | 2023-01-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phospholipid formulations of 1'-cyano substituted carba-nucleoside analogs |
WO2023102472A1 (en) * | 2021-12-01 | 2023-06-08 | The Scripps Research Institute | Antiviral prodrugs and formulations thereof |
US20230203071A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-29 | Zhimin Du | Therapeutic compounds for hiv virus infection |
WO2023102239A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds for hiv virus infection |
WO2023102523A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds for hiv virus infection |
TW202348228A (zh) | 2022-02-24 | 2023-12-16 | 德商艾斯巴赫生物有限公司 | 病毒組合療法 |
WO2023167944A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-07 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds and methods for treatment of viral infections |
WO2023168194A1 (en) * | 2022-03-03 | 2023-09-07 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds and methods of making and using the same |
TW202400172A (zh) | 2022-04-06 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 |
WO2024006376A1 (en) * | 2022-06-29 | 2024-01-04 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof |
US20240043466A1 (en) * | 2022-06-30 | 2024-02-08 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof |
WO2024006982A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection |
US20240083984A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-03-14 | Gilead Sciences, Inc. | Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies |
WO2024076915A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use |
WO2024108130A1 (en) | 2022-11-18 | 2024-05-23 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating poxvirus infections |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009086192A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Alios Biopharma, Inc. | Biodegradable phosphate protected nucleotide derivatives and their use as cancer, anti viral and anti parasitic agents |
WO2009132135A1 (en) * | 2008-04-23 | 2009-10-29 | Gilead Sciences, Inc. | 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
WO2010002877A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Biota Scientific Management | Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
JP2010515760A (ja) * | 2007-01-12 | 2010-05-13 | バイオクライスト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体 |
Family Cites Families (167)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1003489A (en) | 1911-04-10 | 1911-09-19 | Minnie Moritz | Barber's reversible hair-cloth. |
US3361306A (en) | 1966-03-31 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient |
US3565070A (en) | 1969-02-28 | 1971-02-23 | Riker Laboratories Inc | Inhalation actuable aerosol dispenser |
FR2224175B1 (ja) | 1973-04-04 | 1978-04-14 | Isf Spa | |
US4069819A (en) | 1973-04-13 | 1978-01-24 | Societa Farmaceutici S.P.A. | Inhalation device |
IT1017153B (it) | 1974-07-15 | 1977-07-20 | Isf Spa | Apparecchio per inalazioni |
SE438261B (sv) | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
US4816570A (en) | 1982-11-30 | 1989-03-28 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups |
US4805811A (en) | 1985-03-29 | 1989-02-21 | Aktiebolaget Draco | Dosage device |
SE448277B (sv) | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
US4968788A (en) | 1986-04-04 | 1990-11-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops |
IT1228459B (it) | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula. |
US4955371A (en) | 1989-05-08 | 1990-09-11 | Transtech Scientific, Inc. | Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine |
WO1991019721A1 (en) | 1990-06-13 | 1991-12-26 | Arnold Glazier | Phosphorous produgs |
DK0481214T3 (da) | 1990-09-14 | 1999-02-22 | Acad Of Science Czech Republic | Prolægemidler af phosphonater |
DE69233690T2 (de) | 1991-07-02 | 2008-01-24 | Nektar Therapeutics, San Carlos | Abgabevorrichtung für nebelförmige Medikamente |
US5261538A (en) | 1992-04-21 | 1993-11-16 | Glaxo Inc. | Aerosol testing method |
US5785049A (en) | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
US5388572A (en) | 1993-10-26 | 1995-02-14 | Tenax Corporation (A Connecticut Corp.) | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated piston to aerosolize dose and deliver same |
US5522385A (en) | 1994-09-27 | 1996-06-04 | Aradigm Corporation | Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery |
US5544647A (en) | 1994-11-29 | 1996-08-13 | Iep Group, Inc. | Metered dose inhalator |
US5622163A (en) | 1994-11-29 | 1997-04-22 | Iep Group, Inc. | Counter for fluid dispensers |
US6887707B2 (en) | 1996-10-28 | 2005-05-03 | University Of Washington | Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA |
WO1999045029A1 (en) | 1998-03-03 | 1999-09-10 | Novo Nordisk A/S | New salt forms of (2e)- 5-amino-5- methylhex-2- enoic acid n-methyl-n-((1r)-1-(n- methyl-n-((1r)-1-(methylcarbamoyl)-2- phenylethyl)carbamoyl)-2- (2-naphtyl)ethyl)amide |
US6312662B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
CA2326535A1 (en) | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Regents Of The University Of Minnesota | Nucleosides with antiviral and anticancer activity |
ATE371659T1 (de) | 1998-10-16 | 2007-09-15 | Merck Sharp & Dohme | Pyrazolotriazinderivate als gaba-rezeptorliganden |
US6116234A (en) | 1999-02-01 | 2000-09-12 | Iep Pharmaceutical Devices Inc. | Metered dose inhaler agitator |
DE19912636A1 (de) | 1999-03-20 | 2000-09-21 | Aventis Cropscience Gmbh | Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel |
WO2000075157A1 (en) | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | Oligonucleotide synthesis with lewis acids as activators |
AUPQ105499A0 (en) | 1999-06-18 | 1999-07-08 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
AU7490600A (en) | 1999-09-15 | 2001-04-17 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Inhibiting t-cell proliferation |
US6566365B1 (en) | 1999-11-04 | 2003-05-20 | Biochem Pharma Inc. | Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues |
KR20030005197A (ko) | 2000-02-18 | 2003-01-17 | 샤이어 바이오켐 인코포레이티드 | 뉴클레오시드유도체를 이용한 플라비바이러스 감염의 치료또는 예방 방법 |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
NZ547204A (en) | 2000-05-26 | 2008-01-31 | Idenix Cayman Ltd | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
JP4651264B2 (ja) | 2000-07-21 | 2011-03-16 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ホスホネートヌクレオチドアナログのプロドラッグならびにこれを選択および作製するための方法。 |
US20030008841A1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
CN1646141B (zh) | 2000-10-18 | 2014-06-25 | 吉利德制药有限责任公司 | 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物 |
AUPR213700A0 (en) | 2000-12-18 | 2001-01-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
MXPA03006514A (es) | 2001-01-22 | 2004-12-02 | Merck & Co Inc | Derivados de nucleosidos como inhibidores de polimerasa de acido ribonucleico viral dependiente de acido ribonucleico. |
DE10145223A1 (de) | 2001-09-13 | 2003-04-03 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von meso-Zeaxanthin |
WO2003026675A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside |
AT410792B (de) | 2001-12-28 | 2003-07-25 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von geschützten, enantiomeren-angereicherten cyanhydrinen durch in-situ-derivatisierung |
AU2003217863B9 (en) | 2002-02-28 | 2009-10-29 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Nucleotide mimics and their prodrugs |
CA2477795A1 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-12 | Kandasamy Sakthivel | Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs |
US20040138170A1 (en) | 2002-03-06 | 2004-07-15 | Montgomery John A. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases |
GB0210127D0 (en) | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0210124D0 (en) | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
EP1501850A2 (en) | 2002-05-06 | 2005-02-02 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection |
WO2003100009A2 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Enhancing the efficacy of reverse transcriptase and dna polymerase inhibitors (nucleoside analogs) using pnp inhibitors and/or 2'-deoxyguanosine and/or prodrug thereof |
KR20050088079A (ko) | 2002-11-15 | 2005-09-01 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 2'-분지형 뉴클레오시드 및 플라비비리다에 돌연변이 |
ATE490788T1 (de) | 2003-04-25 | 2010-12-15 | Gilead Sciences Inc | Antivirale phosphonate analoge |
JP5030587B2 (ja) | 2003-06-26 | 2012-09-19 | バイオトロン・リミテッド | 抗ウイルスアシルグアニジン化合物および方法 |
GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
PL1658302T3 (pl) | 2003-07-25 | 2011-03-31 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Analogi nukleozydów purynowych do leczenia chorób spowodowanych przez Flaviviridae obejmujących zapalenie wątroby typu C |
MXPA06002198A (es) | 2003-08-27 | 2007-08-14 | Biota Scient Management | Nucleosidos o nucleotidos triciclicos novedosos como agentes terapeuticos. |
CN103435581B (zh) | 2004-03-16 | 2015-08-19 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法 |
WO2005123087A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Merck & Co., Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
US7560434B2 (en) | 2004-06-22 | 2009-07-14 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | AZA nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
RU2433124C2 (ru) | 2004-09-14 | 2011-11-10 | Фармассет, Инк. | Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных |
CN101043893A (zh) | 2004-10-21 | 2007-09-26 | 默克公司 | 治疗RNA-依赖性RNA病毒感染的氟化吡咯并[2,3-d]嘧啶核苷 |
US20080280842A1 (en) | 2004-10-21 | 2008-11-13 | Merck & Co., Inc. | Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection |
WO2006050161A2 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines |
ES2314743T3 (es) | 2004-12-16 | 2009-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen a este tipo de compuestos, su uso y procedimiento para su fabricacion. |
US8802840B2 (en) | 2005-03-08 | 2014-08-12 | Biota Scientific Management Pty Ltd. | Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
US7514410B2 (en) | 2005-03-29 | 2009-04-07 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C therapies |
TW200720285A (en) | 2005-04-25 | 2007-06-01 | Genelabs Tech Inc | Nucleoside compounds for treating viral infections |
WO2006121820A1 (en) | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Valeant Research & Development | Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection |
WO2007027248A2 (en) | 2005-05-16 | 2007-03-08 | Valeant Research & Development | 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv |
NZ596107A (en) | 2005-06-24 | 2013-09-27 | Biotron Ltd | Antiviral compounds and methods |
ES2436404T3 (es) | 2005-10-03 | 2013-12-30 | University Health Network | Inhibidores ODCasa para el tratamiento de malaria |
WO2007056170A2 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Bayer Healthcare Ag | Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ylamines igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases |
AU2006319657B2 (en) | 2005-12-01 | 2010-08-12 | Basilea Pharmaceutica Ag | Process for the manufacture of epoxybutanol intermediates |
PE20070855A1 (es) | 2005-12-02 | 2007-10-14 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas |
MX2008007103A (es) | 2005-12-02 | 2008-09-12 | Bayer Healthcare Llc | Derivados 4-amino-pirrolotriazina sustituidos, útiles para tratar trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis. |
EP1971331A2 (en) | 2005-12-09 | 2008-09-24 | Basilea Pharmaceutica AG | 4-oxo-(iso)tretinoin for the topical treatment of severe dermatological disorders |
RU2422454C2 (ru) | 2005-12-09 | 2011-06-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антивирусные нуклеозиды |
WO2007095269A2 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
WO2007097991A2 (en) | 2006-02-16 | 2007-08-30 | Pharmasset, Inc. | Methods and kits for dosing of antiviral agents |
DE102006015378A1 (de) | 2006-04-03 | 2007-10-04 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Verfahren zur Synthese von Organoelementverbindungen |
CL2007001427A1 (es) | 2006-05-22 | 2008-05-16 | Novartis Ag | Sal de maleato de 5-amino-3-(2',3'-di-o-acetil-beta-d-ribofuranosil)-3h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de una infeccion po |
WO2008005542A2 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Gilead Sciences, Inc., | Antiviral phosphinate compounds |
US20080161324A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-07-03 | Johansen Lisa M | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
WO2008055870A1 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
AU2007338899A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
US20080261913A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
EP2124555B1 (en) | 2007-01-05 | 2015-07-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
JP2010522241A (ja) | 2007-03-21 | 2010-07-01 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患として有用な縮合ヘテロ環化合物 |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
ES2393038T3 (es) * | 2007-05-10 | 2012-12-18 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de tretrahidrofuro[3,4-D]dioxolano para su utlilización en el tratamiento de las infecciones víricas y del cáncer |
CN100532388C (zh) | 2007-07-16 | 2009-08-26 | 郑州大学 | 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用 |
JP5547069B2 (ja) | 2007-08-03 | 2014-07-09 | バイオトロン リミテッド | C型肝炎抗ウイルス組成物および方法 |
KR101502533B1 (ko) | 2007-11-22 | 2015-03-13 | 에스케이케미칼주식회사 | 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법 |
TW200942243A (en) | 2008-03-05 | 2009-10-16 | Biocryst Pharm Inc | Antiviral therapeutic agents |
US8227431B2 (en) | 2008-03-17 | 2012-07-24 | Hetero Drugs Limited | Nucleoside derivatives |
US7863291B2 (en) | 2008-04-23 | 2011-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
WO2010036407A2 (en) | 2008-05-15 | 2010-04-01 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral nucleoside analogs |
EA025085B1 (ru) | 2009-02-10 | 2016-11-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Карбануклеозидные аналоги для противовирусного лечения |
AR075584A1 (es) | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
KR20110128947A (ko) * | 2009-03-20 | 2011-11-30 | 앨리오스 바이오파마 인크. | 치환된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체 |
EA020931B1 (ru) | 2009-03-24 | 2015-02-27 | Байокрист Фармасьютикалз, Инк. | ПОЛЕЗНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЛИ 7-[(3R,4R)-3-ГИДРОКСИ-4-ГИДРОКСИМЕТИЛПИРРОЛИДИН-1-ИЛМЕТИЛ]-3,5-ДИГИДРОПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИН-4-ОНА |
TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
MX2012000959A (es) | 2009-07-21 | 2012-03-06 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores de los virus flaviviridae. |
US7973013B2 (en) | 2009-09-21 | 2011-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
US8455451B2 (en) | 2009-09-21 | 2013-06-04 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
PE20160217A1 (es) | 2009-09-21 | 2016-05-18 | Gilead Sciences Inc | Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro antivirales |
CA2773773C (en) | 2009-09-21 | 2019-04-23 | Gilead Sciences, Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs |
US20120288492A1 (en) | 2009-12-28 | 2012-11-15 | Dcb-Usa Llc | NOVEL PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mTOR AND PI3K INHIBITORS |
EP2609923B1 (en) | 2010-03-31 | 2017-05-24 | Gilead Pharmasset LLC | Process for the crystallisation of (s)-isopropyl 2-(((s)-(perfluorophenoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate |
BR112012024884A2 (pt) | 2010-03-31 | 2016-10-18 | Gilead Pharmasset Llc | síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo |
TW201201815A (en) | 2010-05-28 | 2012-01-16 | Gilead Sciences Inc | 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment |
BR112013001267A2 (pt) | 2010-07-19 | 2016-05-17 | Gilead Sciences Inc | métodos para a preparação de pró-fármacos de fosforamidato diasteromericamente puro |
SG186830A1 (en) | 2010-07-22 | 2013-02-28 | Gilead Sciences Inc | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections |
TW201305185A (zh) | 2010-09-13 | 2013-02-01 | Gilead Sciences Inc | 用於抗病毒治療之2’-氟取代之碳-核苷類似物 |
SG188223A1 (en) | 2010-09-20 | 2013-04-30 | Gilead Sciences Inc | 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
PE20140608A1 (es) | 2010-09-22 | 2014-06-12 | Alios Biopharma Inc | Analogos de nucleotidos sustituidos |
ES2536831T3 (es) | 2010-10-15 | 2015-05-29 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Métodos y composiciones para inhibición de polimerasa |
TW201701876A (zh) | 2010-12-20 | 2017-01-16 | 吉李德科學股份有限公司 | 治療c型肝炎病毒(hcv)之方法 |
US8877733B2 (en) | 2011-04-13 | 2014-11-04 | Gilead Sciences, Inc. | 1′-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment |
MX352604B (es) | 2011-05-13 | 2017-11-30 | Zoetis Llc | Composiciones inmunogenicas de la glucoproteina g de los virus hendra y nipah. |
CN104244945B (zh) | 2011-09-16 | 2016-08-31 | 吉利德制药有限责任公司 | 用于治疗hcv的方法 |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
WO2013084165A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Medivir Ab | Hcv polymerase inhibitors |
US20130143835A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-06 | Medivir Ab | HCV Polymerase Inhibitors |
EP2794630A4 (en) | 2011-12-22 | 2015-04-01 | Alios Biopharma Inc | SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE |
AP3913A (en) | 2012-05-22 | 2016-11-26 | Idenix Pharamaceuticals Inc | D-amino acid compounds for liver disease |
WO2014033617A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Novartis Ag | 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections |
BR112015004113A2 (pt) | 2012-09-10 | 2017-07-04 | Hoffmann La Roche | 6-aminoácido heteroarila diidropirimidinas para o tratamento e profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite b |
WO2014042433A2 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Kainos Medicine, Inc. | Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity |
EP2919785A4 (en) | 2012-11-16 | 2016-10-05 | Biocryst Pharm Inc | ANTIVIRAL NUCLEOSIDES CONTAINING AZASUCRE |
RU2015123641A (ru) | 2012-11-19 | 2017-01-10 | Мерк Шарп И Доум Корп. | 2-алкинилзамещенные производные нуклеозидов, предназначенные для лечения вирусных заболеваний |
KR102327888B1 (ko) | 2012-12-21 | 2021-11-17 | 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. | 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체 |
WO2014116755A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Uses of dihydro bases |
US10034893B2 (en) | 2013-02-01 | 2018-07-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives |
CN105377868A (zh) | 2013-04-12 | 2016-03-02 | 艾其林医药公司 | 用于治疗hcv的高活性核苷衍生物 |
UA117375C2 (uk) | 2013-09-04 | 2018-07-25 | Медівір Аб | Інгібітори полімерази hcv |
AU2014320463B2 (en) | 2013-09-11 | 2018-08-02 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis B virus infection |
UA119050C2 (uk) | 2013-11-11 | 2019-04-25 | Ґілеад Саєнсиз, Інк. | ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ |
SG11201605970QA (en) | 2014-01-30 | 2016-08-30 | Hoffmann La Roche | Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
PL3114128T3 (pl) | 2014-03-07 | 2019-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nowe skondensowane w pozycji 6 heteroarylodihydropirymidyny stosowane w leczeniu i profilaktyce zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B |
CA2948080A1 (en) | 2014-05-13 | 2015-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
US9504701B2 (en) | 2014-06-02 | 2016-11-29 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods for treating viral infections using hydrogen sulfide donors |
US9616076B2 (en) | 2014-06-02 | 2017-04-11 | The Board Of Regents Of The University Of Texas Systems | Methods for treating viral infections using hydrogen sulfide donors |
WO2016012470A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid |
WO2016023877A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
TWI687432B (zh) | 2014-10-29 | 2020-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 絲狀病毒科病毒感染之治療 |
US9637485B2 (en) | 2014-11-03 | 2017-05-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection |
AR103222A1 (es) | 2014-12-23 | 2017-04-26 | Hoffmann La Roche | Procedimiento para la preparación de análogos de 4-fenil-5-alcoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina |
US9676793B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-06-13 | Hoffmann-Laroche Inc. | Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same |
WO2016107832A1 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
EP3240913A1 (en) | 2014-12-31 | 2017-11-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | A novel high-throughput method for quantification of hbv cccdna from cell lysate by real-time pcr |
MA41338B1 (fr) | 2015-01-16 | 2019-07-31 | Hoffmann La Roche | Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses |
CN107208102B (zh) | 2015-01-27 | 2021-07-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 重组hbv cccdna、其产生方法及其用途 |
EP3256471B1 (en) | 2015-02-11 | 2018-12-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
LT3785717T (lt) | 2015-09-16 | 2022-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | Coronaviridae infekcijų gydymo būdai |
WO2017184668A1 (en) | 2016-04-20 | 2017-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating flaviviridae virus infections |
MX2019009443A (es) | 2017-02-08 | 2019-12-16 | Biotron Ltd | Metodos para tratar la influenza. |
US10682368B2 (en) | 2017-03-14 | 2020-06-16 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating feline coronavirus infections |
AU2018262501B2 (en) | 2017-05-01 | 2020-12-10 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of (S) 2 ethylbutyl 2 (((S) (((2R,3S,4R,5R) 5 (4 aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2 yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate |
CN111093627B (zh) | 2017-07-11 | 2024-03-08 | 吉利德科学公司 | 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物 |
CN111265532A (zh) | 2020-01-21 | 2020-06-12 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 取代氨基丙酸酯类化合物在治疗2019-nCoV感染中的应用 |
TWI789695B (zh) | 2020-01-27 | 2023-01-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 治療sars cov-2感染之方法 |
AU2021234308C1 (en) | 2020-03-12 | 2024-02-22 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing 1'-cyano nucleosides |
WO2021207049A1 (en) | 2020-04-06 | 2021-10-14 | Gilead Sciences, Inc. | Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs |
TW202203941A (zh) | 2020-05-29 | 2022-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 瑞德西韋之治療方法 |
TW202233204A (zh) | 2020-08-27 | 2022-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療病毒感染之化合物及方法 |
-
2011
- 2011-07-22 SG SG2012095683A patent/SG186830A1/en unknown
- 2011-07-22 CR CR20170278A patent/CR20170278A/es unknown
- 2011-07-22 SI SI201130275T patent/SI2595980T1/sl unknown
- 2011-07-22 MX MX2013000744A patent/MX2013000744A/es active IP Right Grant
- 2011-07-22 AP AP2013006680A patent/AP3269A/xx active
- 2011-07-22 PT PT117437095T patent/PT2595980E/pt unknown
- 2011-07-22 PL PL11743709T patent/PL2595980T3/pl unknown
- 2011-07-22 EP EP11743709.5A patent/EP2595980B1/en active Active
- 2011-07-22 CN CN201180035776.1A patent/CN103052631B/zh active Active
- 2011-07-22 WO PCT/US2011/045102 patent/WO2012012776A1/en active Application Filing
- 2011-07-22 JP JP2013520895A patent/JP5969471B2/ja active Active
- 2011-07-22 BR BR112013001553-5A patent/BR112013001553B1/pt active IP Right Grant
- 2011-07-22 PE PE2013000120A patent/PE20130400A1/es active IP Right Grant
- 2011-07-22 CA CA2804840A patent/CA2804840C/en active Active
- 2011-07-22 UA UAA201302207A patent/UA111163C2/uk unknown
- 2011-07-22 NZ NZ606156A patent/NZ606156A/en unknown
- 2011-07-22 AU AU2011280910A patent/AU2011280910B2/en active Active
- 2011-07-22 EA EA201691118A patent/EA201691118A1/ru unknown
- 2011-07-22 KR KR1020137004005A patent/KR101821680B1/ko active IP Right Grant
- 2011-07-22 CN CN201510615482.6A patent/CN105343098B/zh active Active
- 2011-07-22 KR KR1020187001641A patent/KR101924765B1/ko active IP Right Grant
- 2011-07-22 MA MA35665A patent/MA34470B1/fr unknown
- 2011-07-22 EA EA201390152A patent/EA025252B1/ru unknown
- 2011-07-22 BR BR122020020745A patent/BR122020020745B8/pt active IP Right Grant
- 2011-07-22 US US13/189,373 patent/US20120027752A1/en not_active Abandoned
- 2011-07-22 PE PE2017001124A patent/PE20171155A1/es unknown
- 2011-07-22 ES ES11743709.5T patent/ES2524356T3/es active Active
- 2011-07-22 ME MEP-2014-148A patent/ME01924B/me unknown
-
2012
- 2012-12-31 IL IL224043A patent/IL224043A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-01-08 CL CL2013000077A patent/CL2013000077A1/es unknown
- 2013-01-10 CO CO13004212A patent/CO6690740A2/es active IP Right Grant
- 2013-02-20 CR CR20130073A patent/CR20130073A/es unknown
- 2013-02-22 EC ECSP13012458 patent/ECSP13012458A/es unknown
- 2013-09-25 HK HK13110926.3A patent/HK1183487A1/xx unknown
-
2014
- 2014-12-22 US US14/579,348 patent/US20150111839A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-02-04 US US14/613,719 patent/US10065958B2/en active Active
- 2015-10-08 AU AU2015238851A patent/AU2015238851A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-05-01 IL IL245348A patent/IL245348B/en active IP Right Grant
- 2016-07-06 JP JP2016134371A patent/JP2016216480A/ja active Pending
- 2016-08-17 HK HK16109883.3A patent/HK1221657A1/zh unknown
-
2017
- 2017-02-23 AU AU2017201230A patent/AU2017201230B2/en active Active
-
2018
- 2018-07-23 US US16/042,085 patent/US10696679B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-23 AU AU2019208167A patent/AU2019208167B2/en active Active
-
2020
- 2020-05-20 US US16/879,491 patent/US11492353B2/en active Active
- 2020-12-23 NL NL301084C patent/NL301084I2/nl unknown
- 2020-12-23 NO NO2020047C patent/NO2020047I1/no unknown
-
2022
- 2022-06-30 US US17/854,818 patent/US20230125751A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010515760A (ja) * | 2007-01-12 | 2010-05-13 | バイオクライスト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体 |
WO2009086192A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Alios Biopharma, Inc. | Biodegradable phosphate protected nucleotide derivatives and their use as cancer, anti viral and anti parasitic agents |
WO2009132135A1 (en) * | 2008-04-23 | 2009-10-29 | Gilead Sciences, Inc. | 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
WO2010002877A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Biota Scientific Management | Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
Cited By (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10696679B2 (en) | 2010-07-22 | 2020-06-30 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections |
JP2018021051A (ja) * | 2013-11-11 | 2018-02-08 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するのに有用なピロロ[1,2,f][1,2,4]トリアジン |
JP2020055855A (ja) * | 2013-11-11 | 2020-04-09 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するのに有用なピロロ[1,2,f][1,2,4]トリアジン |
JP7247155B2 (ja) | 2013-11-11 | 2023-03-28 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するのに有用なピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン |
JP7054394B2 (ja) | 2013-11-11 | 2022-04-13 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するのに有用なピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン |
JP2021046413A (ja) * | 2013-11-11 | 2021-03-25 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するのに有用なピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン |
JP2017502925A (ja) * | 2013-11-11 | 2017-01-26 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するのに有用なピロロ[1,2,f][1,2,4]トリアジン |
JP6991188B2 (ja) | 2014-07-28 | 2022-01-12 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のために有用な、チエノ[3,2-d]ピリミジン、フロ[3,2-d]ピリミジン、およびピロロ[3,2-d]ピリミジン |
JP2017523169A (ja) * | 2014-07-28 | 2017-08-17 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のために有用な、チエノ[3,2−d]ピリミジン、フロ[3,2−d]ピリミジン、およびピロロ[3,2−d]ピリミジン |
JP2020023590A (ja) * | 2014-07-28 | 2020-02-13 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のために有用な、チエノ[3,2−d]ピリミジン、フロ[3,2−d]ピリミジン、およびピロロ[3,2−d]ピリミジン |
JP2018172424A (ja) * | 2014-10-29 | 2018-11-08 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | リボシドの調製のための方法 |
JP2017534614A (ja) * | 2014-10-29 | 2017-11-24 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | フィロウイルス科ウイルス感染症を処置するための方法 |
US10695357B2 (en) | 2014-10-29 | 2020-06-30 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating filoviridae virus infections |
JP2020090536A (ja) * | 2014-10-29 | 2020-06-11 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | フィロウイルス科ウイルス感染症を処置するための方法 |
JP2017186358A (ja) * | 2014-10-29 | 2017-10-12 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | フィロウイルス科ウイルス感染症を処置するための方法 |
JP2017533903A (ja) * | 2014-10-29 | 2017-11-16 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | リボシドの調製のための方法 |
WO2016117622A1 (ja) * | 2015-01-22 | 2016-07-28 | 国立大学法人岐阜大学 | テトラゾール誘導体及び抗ウイルス剤 |
JP2020111587A (ja) * | 2015-09-16 | 2020-07-27 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | アレナウイルス科およびコロナウイルス科のウイルス感染を処置するための方法 |
JP7254738B2 (ja) | 2015-09-16 | 2023-04-10 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | アレナウイルス科およびコロナウイルス科のウイルス感染を処置するための方法 |
JP2018531227A (ja) * | 2015-09-16 | 2018-10-25 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | アレナウイルス科およびコロナウイルス科のウイルス感染を処置するための方法 |
JP2021105042A (ja) * | 2017-05-01 | 2021-07-26 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | (S)−2−エチルブチル2−(((S)−(((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートの結晶形態 |
JP2020534361A (ja) * | 2017-09-18 | 2020-11-26 | ヤンセン・バイオファーマ・インコーポレイテッド | 置換ヌクレオシド、ヌクレオチド、及びそのアナログ |
US11773126B2 (en) | 2017-09-18 | 2023-10-03 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
JP2020536069A (ja) * | 2017-09-29 | 2020-12-10 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Rsv阻害剤としての組み合わせ医薬剤 |
JP7198811B2 (ja) | 2017-09-29 | 2023-01-04 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Rsv阻害剤としての組み合わせ医薬剤 |
JP7482250B2 (ja) | 2020-04-06 | 2024-05-13 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 1’-シアノ置換カルバヌクレオシド類似体の吸入製剤 |
JP2023521051A (ja) * | 2020-04-06 | 2023-05-23 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 1’-シアノ置換カルバヌクレオシド類似体の吸入製剤 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11492353B2 (en) | Methods and compounds for treating Paramyxoviridae virus infections | |
JP6525441B2 (ja) | 抗ウイルス処置のための2’−置換カルバヌクレオシド類似体 | |
US20120107274A1 (en) | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment | |
OA16300A (en) | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140718 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150413 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150416 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150710 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150813 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160502 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160608 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160707 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5969471 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |