EA025085B1 - Карбануклеозидные аналоги для противовирусного лечения - Google Patents

Карбануклеозидные аналоги для противовирусного лечения Download PDF

Info

Publication number
EA025085B1
EA025085B1 EA201190110A EA201190110A EA025085B1 EA 025085 B1 EA025085 B1 EA 025085B1 EA 201190110 A EA201190110 A EA 201190110A EA 201190110 A EA201190110 A EA 201190110A EA 025085 B1 EA025085 B1 EA 025085B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
aryl
inhibitors
Prior art date
Application number
EA201190110A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190110A1 (ru
Inventor
Томас Батлер
Эзоп Чо
Чонг Ю. Ким
Цзе Сюй
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42333309&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025085(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201190110A1 publication Critical patent/EA201190110A1/ru
Publication of EA025085B1 publication Critical patent/EA025085B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/048—Pyridine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Предложены тиено[3,4-d]пиримидин-7-илрибозиды формулы (I)а также промежуточные соединения и способы их получения. Предложенные соединения формулы (I) и композиции на их основе подходят для лечения вирусных инфекций Flaviviridae.

Description

Настоящее изобретение, в целом, относится к соединениям, обладающим противовирусной активностью, более конкретно, к нуклеозидам, обладающим активностью против вирусных инфекций Р1аνίνίπώκ.
Уровень техники
Вирусы, образующие семейство Иаущтбае, включают по меньшей мере три различных рода, включая пестивирусы, флавивирусы и гепацивирусы (Кэлишер с соавторами, СаНкйет, е! а1.), I. Сей. νίτοί., 1993, 70, 37-43). Несмотря на то, что пестивирусы вызывают множество заболеваний у животных, которые оказывают существенное влияние на экономику, в частности, такие как вирус вирусной диареи крупного рогатого скота (Βνον), вирус классической свиной чумы (ВКСЧ, чума свиней) и пограничная болезнь овец (ПБО), роль этих вирусов в заболеваниях у людей охарактеризована в меньшей степени (Мэнниг с соавторами, (Моептд, V.), е! а1., Λάν. νίτ. Кек. 1992, 48, 53-98). Флавивирусы ответственны за серьезные заболевания у людей, такие как лихорадка денге и желтая лихорадка, в то время как гепацивирусы вызывают у человека вирусные инфекции гепатита С. Другие серьезные вирусные инфекции, вызываемые вирусами семейства Р^щшбае, включают вирус Западного Нила (^Νν), вирус японского энцефалита (ΙΕν), вирус клещевого энцефалита, вирус Кунджин, энцефалит долины Мюррей, энцефалит Сент-Луи, вирус омской геморрагической лихорадки и вирус Зика. В целом, инфекции, вызываемые вирусами семейства Р^щшбае, являются причиной значительной смертности, заболеваемости и экономических потерь по всему миру. Следовательно, существует необходимость разработки эффективных способов лечения вирусных инфекций Р^Мпбае.
Вирус гепатита С (ВГС) является главной причиной хронических заболеваний печени во всем мире (Н. Бойер с соавторами, (Воуег, Ν. е! а1.) 1 Нера!о1. 32:98-112, 2000), поэтому настоящее противовирусное исследование в значительной степени сфокусировано на разработке усовершенствованных способов лечения хронических инфекций ВГС у людей (А.М. Ди Беселье и Б.Р. Бэкон (Όί ВекседНе, А.М. апб Васоп, В.К.)), Зшепййс Ашепсап, Ос!.: 80-85, (1999); К.П. Гордон с соавторами (Согбоп, С.Р., е! а1.), 1. Меб. СНет. 2005, 48, 1-20; Д. Марадпур с соавторами (Магаброиг, Ό.; е! а1.), ΝηΙ. Кем. М1сто. 2007, 5(6), 453463). Ряд способов лечения ВГС представлен в обзоре Бимока с соавторами (Вутоск е! а1.) в АпО\лга1 Скеппкйу & СйетоШетару, 11:2; 79-95 (2000).
РНК-зависимая РНК полимераза (КбКр) является одной из наиболее изученных мишеней для разработки новых терапевтических агентов против ВГС. №5В-полимераза является мишенью для ингибиторов в ранних клинических исследованиях на людях (Дж. Сомадосси (Зоттабоккц 1.), АО 01/90121 А2, И8 2004/0006002 А1). Указанные ферменты подробно охарактеризованы на биохимическом и структурном уровне путем скрининговых исследований для определения селективных ингибиторов (Э. Де Клер (Не С1егсд, Е.) (2001) 1. РНагтасо1. Ехр.Тйет. 297:1-10; Э. Де Клер (Не С1егсд, Е.) (2001) 1. С1ш. Щто1. 22:73-89). Биохимические мишени, такие как Ν35Β, важны для разработки терапии ВГС, так как ВГС не реплицируется в лабораторных условиях, и существуют трудности в разработке клеточных исследований и доклинических систем на животных.
В настоящее время существует, главным образом, два противовирусных соединения - рибавирин, являющийся аналогом нуклеозида, и интерферон-альфа (α) (ИФН), которые применяют для лечения хронических инфекций ВГС у человека. Рибавирин в отдельности не эффективен для снижения содержания вирусной РНК, имеет значительную токсичность и, как известно, вызывает анемию. Сообщалось, что комбинация ИФН и рибавирина является эффективной для контроля хронического гепатита С (Л.Дж. Скотт с соавторами, (Зсо!!, ЬЛ, е! а1.) Нтидк 2002, 62, 507-556), но менее чем у половины пациентов, которым проводили указанное лечение, наблюдалось постоянное улучшение. Другие заявки на патенты, в которых описано применение аналогов нуклеозидов для лечения вируса гепатита С, включают АО 01/32153, АО 01/60315, АО 02/057425, АО 02/057287, АО 02/032920, АО 02/18404, АО 04/046331, АО 2008/089105 и АО 2008/141079, но дополнительные способы лечения инфекций ВГС до настоящего времени не были доступны пациентам.
Проведение вирусологического лечения пациентов с хроническими инфекциями ВГС затруднено вследствие очень большого количества вирусов, продуцируемых ежедневно у пациентов с хронической инфекцией, и высокой спонтанной мутабильности вируса ВГС (Нойманн с соавторами (№ишапп, е! а1.), Зшепсе 1998, 282, 103-7; Фукимото с соавторами (Рик1то!о, е! а1.), Нера!о1оду, 1996, 24, 1351-4; Доминго с соавторами (Лоттдо, е! а1.), Сепе, 1985, 40, 1-8; Мартелл с соавторами (Маг!е11, е! а1.), 1. νίΓΌ1. 1992, 66, 3225-9). Было показано, что экспериментальные противовирусные нуклеозидные аналоги вызывают появление устойчивых мутаций вируса ВГС как ш νί\Ό, так и ΐπ νίΙΐΌ (Мильяччо с соавторами (М1дНассю, е! а1.), 1. Вю1. СНет. 2003, 926; Кэрролл с соавторами (Сагго11, е! а1.), АпйтютоЫа1 Адеп!к СйешоШетару 2009, 926; А.Б. Браун (Вго\\п, А. В.), Ехрег! Орш. 1пмекйд. Итидк 2009, 18, 709-725). Следовательно, срочно требуются лекарственные средства, обладающие улучшенными противовирусными свойствами, в частности, повышенной активностью против резистентных штаммов вируса; улучшенной пероральной биодоступностью; пониженными нежелательными побочными эффектами и более продолжительным эффективным периодом полувыведения ш νί\Ό (Р. Де Франческо с соавторами (Не Ргапсексо, К. е! а1.) (2003) Ап!Мта1 КекеагсН 58:1-16).
- 1 025085
Были описаны некоторые 7-рибозилтиено[3,4-й]пиримидины (Москоу с соавторами (Мо8СО№, е! а1.); 1п1егпаОопа11онгпа1 о£ Сапсег 1997, 72, р 184-190; Оттер с соавторами (ОНсг. е! а1.), Ыис1ео81йе8 & Ыис1ео0йе8 1996, р 793-807; Патил с соавторами (РаБ1, е! а1.), 1. Не!егосусНс СНет181гу 1993, р 509-515; Патил с соавторами (РаБ1, е! а1.), Ыис1ео81йе8 & Ыис1еоййе8 1990, р 937-956; Рао с соавторами (Као, е! а1.); ТейаНейтоп Ье!!ет8 1988, р 3537-3540; Хаманн с соавторами (Натапп, е! а1.), СоПесОоп §утро8шт §епе8 2008, 10, р 347-349; Хаманн с соавторами (Натапп, е! а1.), Вюогд. Мей. СНет. 2009, 17, р 2321-2326), однако отсутствуют сведения о том, что указанные соединения подходят для лечения вирусных инфекций Р1ауцапйае.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения, подавляющие вирусы семейства Науцапйае. Настоящее изобретение также включает соединения, которые ингибируют полимеразы вирусных нуклеиновых кислот, в частности РНК-зависимые РНК полимеразы ВГС (КйКр), но не полимеразы нуклеиновых кислот клетки. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения инфекций Иаущшйае у людей и других животных.
Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложено соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль; где
К1 представляет собой Н или (С4-С6)алкил;
К представляет собой ОКа или Р;
К4 представляет собой ОКа или Н; или
К2 и К4, взятые вместе, представляют собой -О(С=О)О-, -ОС(СН3)2О- или -ОСН(фенил)О-; или К6 представляет собой Н, ОКа, СЫ или (С1-С6)алкил;
каждый Ка независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, (С6С14)арил(С1-С6)алкил, насыщенный или частично ненасыщенный (С3-С12)карбоциклил(С1-С6)алкил, -С(=О)КП или -С( О)ОР;
К7 представляет собой Н, -С(=О)КП, -§1(К43)3 или
каждый К независимо представляет собой (С1-С6)алкил, замещенный (С4-С6)алкил или (С6С14)арил;
Υ представляет собой О;
V1 и V2, взятые совместно, представляют собой ^3(С(Ку)2)^3-; или один из V1 или V2 вместе с К3 или К4 представляет собой -Υ3-, а другой из V1 или V2 соответствует формуле 1а; или каждый из V1 и
V независимо представляет собой группу формулы 1а
Формула 1а где каждый Υ1 представляет собой О; или каждый Υ2 независимо представляет собой связь, О, ΝΡ или 8; каждый Υ3 представляет собой О;
- 2 025085
М2 равен 0, 1 или 2;
каждый Кх независимо представляет собой Ку или соответствует формуле
где каждый М1а, М1с и Μ1ά независимо равен 0 или 1;
М12с равен 0, 1 или 2;
каждый Ку независимо представляет собой Н, ОН, К, -С(=У1)К, -С(=У1)ОК, -§С(=У1)К, -ОК или XV3; каждый К независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (Ц-СЦзамещенный алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)замещенный алкенил, (С2-С8)алкинил, (С2-С8) замещенный алкинил, (С6-С14)арил, (С6С14)замещенный арил;
V3 представляет собой V5;
V5 представляет собой пиридинил;
К8 представляет собой галоген, ΝΗ2, ОН, 8СН3 или 4,4'-диметокситритиламиногруппу;
К9 представляет собой Н, ΝΗ2 или 4,4'-диметокситритиламиногруппу;
каждый К11 независимо представляет собой Н, (Ц-СЦалкил, (С6-С14)арил, замещенный (С6С14)арил, (С6-С14)арил(С1-С6)алкил; и при этом замещение означает, что один или более атомов водорода независимо замещены заместителем, представляющим собой -КЬ или =О, где каждый КЬ независимо представляет собой (С1-С6)алкил или (С6-С14)арил, при условии, что когда К9 представляет собой Н и К8 представляет собой ΝΗ2, ОН, или 8СН3, тогда по меньшей мере один из К1, К2, К4 и К6 представляет собой ΟΝ, Р, (С1-С6)алкил, или К7 представляет собой γ
νν2
Согласно другому аспекту настоящее изобретение включает соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, а также все рацематы, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, полиморфы, псевдополиморфы и аморфные формы указанных соединений.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложены новые соединения формулы I, обладающие активностью против инфекционных вирусов Пауцгпбас. Не желая быть связанными теорией, соединения согласно настоящему изобретению могут ингибировать вирусную РНК-зависимую РНК полимеразу и, таким образом, ингибировать репликацию вируса. Соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения людей, инфицированных вирусом человека, таким как гепатит С.
Согласно другому аспекту в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Согласно другому варианту реализации в настоящей заявке предложена комбинация фармацевтического агента, содержащая:
a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль; и
b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов N83 протеазы, ингибиторов Νδ5;·ι. ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов ВГС и других лекарственных средств для лечения ВГС.
Согласно другому варианту реализации в настоящей заявке предложен способ ингибирования полимеразы ВГС, включающий взаимодействие клетки, инфицированной ВГС, и эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и/или сложных эфиров.
Согласно другому варианту реализации в настоящей заявке предложен способ ингибирования полимеразы ВГС, включающий взаимодействие клетки, инфицированной ВГС, и эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и/или сложных эфиров; и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента.
Согласно другому варианту реализации в настоящей заявке предложен способ лечения и/или профилактики заболевания, вызванного вирусной инфекцией, причем вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, вируса энцефалита доли- 3 025085 ны Мюррей, вируса энцефалита Сент-Луис, вируса омской геморрагической лихорадки, вируса вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика и вируса гепатита С; путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту.
Согласно другому варианту реализации в настоящей заявке предложен способ лечения ВГС у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира.
Согласно другому варианту реализации в настоящей заявке предложен способ лечения ВГС у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира; и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ лечения или профилактики симптомов или проявлений инфекции ВГС у инфицированного животного, который включает введение, т.е. лечение, указанному животному фармацевтической комбинированной композиции, или состава, содержащей эффективное количество соединения формулы I и второго соединения, обладающего свойствами, направленными против ВГС.
Согласно другому аспекту в изобретении также предложен способ ингибирования ВГС, включающий введение млекопитающему, инфицированному ВГС, соединения формулы I в количестве, эффективном для подавления роста указанных клеток, инфицированных ВГС.
Согласно другому аспекту в изобретении также предложены способы и новые промежуточные соединения, описанные в заявке, которые подходят для получения соединений формулы I согласно настоящему изобретению.
Согласно другим аспектам предложены новые способы синтеза, анализа, разделения, выделения, очистки, характеристики и исследования соединений согласно настоящему изобретению.
Подробное описание типовых вариантов реализации
В данном разделе приведено подробное описание конкретных вариантов реализации настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы в представленном описании, структурах и формулах. Несмотря на то, что изобретение описано в связи с перечисленными вариантами реализации, следует понимать, что указанные варианты реализации не предназначены для ограничения изобретения данными вариантами реализации. Напротив, изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в рамки настоящего изобретения.
Согласно другому аспекту соединения формулы I представлены формулой II
или фармацевтически приемлемой солью;
где все переменные определены в формуле I.
Согласно одному из вариантов реализации формулы II К1 представляет собой СН3.
Согласно одному из вариантов реализации формулы II К2 представляет собой ОН или О-Вп. Согласно одному из вариантов реализации формулы II К4 представляет собой ОКа.
Согласно одному из вариантов реализации формулы II К6 представляет собой Н, ОКа, ΟΝ или метил.
Согласно одному из вариантов реализации формулы II К6 представляет собой ΟΝ или ОКа. Согласно одному из вариантов реализации формулы II К6 представляет собой Н.
Согласно одному из вариантов реализации формулы II К6 представляет собой Согласно одному из вариантов реализации формулы II К7 представляет собой Н или
Согласно другому предпочтительному аспекту указанного варианта реализации
νν2
- 4 025085
тиламиногруппу или 8СН3.
Согласно другому варианту реализации К8 представляет собой ОН или ΝΗ2.
Согласно одному варианту реализации К9 представляет собой Н или ΝΗ2.
Согласно другому варианту реализации формулы Ι-ΙΙ соответствуют соединению, выбранному из группы, состоящей из
или фармацевтически приемлемой соли.
Предложен способ получения соединения, представленного формулой IV
или его фармацевтически приемлемой соли; где
К1 представляет собой Н или (СгС6)алкил; К2 представляет собой Р или ОК44;
- 5 025085
К4 представляет собой Н или 0К44;
К43 представляет собой (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкил или (С6-С14)арил;
К представляет собой -С(К )2К ' К47 представляет собой -С(К45)2К4' или С(0)0К45; -С(0)К45,- С(0)0К45 или
-С(0)К4 §1(К43)з,
или любые два К44, взятые совместно, представляют собой -С(К59)2-;
каждый К45 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С6-С14)арил или (С6-С14)арил(С1-С6)алкил;
каждый К59 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С6-С14)арил;
К46 представляет собой (С6-С14)арил; каждый т равен 1 или 2;
К8 представляет собой галоген, ΝΗ2, ОН или 8СН3;
К9 представляет собой ΝΗ2 или Н;
при этом замещение означает, что один или более атомов водорода независимо замещены заместителем, представляющим собой -КЬ или =0, где каждый КЬ независимо представляет собой (С1-С6)алкил или (С6-С14)арил, причем указанный способ включает:
(а) обеспечение соединения формулы V
где К56 представляет собой ОН;
(Ь) обработку соединения формулы V цианидным реагентом и кислотой Льюиса;
с получением соединения формулы IV.
Соединения формулы IV подходят для получения противовирусных соединений формулы I. Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы IV соответствует формуле !УЬ
соединение формулы V соответствует формуле Ш
Как правило, способ получения соединений формулы IVЬ из соединений формулы УЬ осуществляют в подходящем апротонном растворителе при примерно -78-80°С в течение примерно от 10 мин до 24 ч. Неограничивающие примеры подходящих апротонных растворителей включают СН2С12, ацетонитрил, СН2С1СН2С1 или другие галогенуглеродные растворители. Более конкретно, способ проводят при примерно -10-65°С в течение примерно от 10 мин до 4 ч. Мольное отношение соединения формулы Ш к
- 6 025085 цианидному реагенту составляет примерно от 1:1 до 1:10, более конкретно, примерно от 1:2 до 1:6. Мольное отношение соединения формулы УЬ к кислоте Льюиса составляет примерно от 1:0,1 до примерно 1:10, более конкретно, примерно от 1:0,7 до примерно 1:6.
Стандартные, но неограничивающие, цианидные реагенты включают (К43)з§1СЫ, К45С(О)СЫ и К43С(О)СЫ, где К43 и К45 определены выше. Предпочтительным цианидным реагентом является (ΟΗ3)3δίΟΝ. Другим предпочтительным цианидным реагентом является К43С(О)СЫ, где К43 представляет собой (С1-С8)алкокси или (С1-С8)замещенный алкокси.
Превращение соединений формулы УЬ в соединение формулы 1УЬ ускоряют кислотами Льюиса. Многие кислоты Льюиса могут ускорять указанное превращение и включают многие кислоты Льюиса, которые являются коммерчески доступными. Неограничивающие примеры кислот Льюиса, содержащих бор, подходящих для ускорения указанного превращения, представляют собой эфираты трифторида бора и метилового, этилового, пропилового и бутилового эфиров; трифторид-трет-бутилметилэфират бора; комплекс трифторида бора и трифторидметилсульфида бора. Неограничивающие примеры кислот Льюиса, содержащих триалкилсилильные группы, подходящих для ускорения указанного превращения, представляют собой триметилсилилтрифторметансульфонат, другие триметилсилилполифтор-алкилсульфонаты, трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат и триэтилсилилтрифторметансульфонат. Дополнительные неограничивающие примеры кислот Льюиса, подходящих для ускорения указанного превращения, представляют собой ΤίΟ14, А1С13, ΖηΟ2. ΖηΙ2, §иС14, 1пС13, 8е(трифторметансульфонат)3, трифторметансульфонат серебра, трифторметансульфонат цинка, трифторметансульфонат магния, трифлат таллия, трифторметансульфонат лантана, трифторметансульфонат индия (ΙΙΙ), трифторметансульфонат церия (ГУ), трифторметансульфонат эрбия (III), трифторметансульфонат гадолиния (III), трифторметансульфонат лютеция (ΙΙΙ), трифторметансульфонат неодима (ΙΙΙ), трифторметансульфонат празеодима (III), трифторметансульфонат самария (III), трифторметансульфонат тербия (III), трифторметансульфонат диспрозия (III), трифторметансульфонат европия, трифторметансульфонат гольмия (III), трифторметансульфонат тулия (III), трифторметансульфонат иттрия (III), никелевая соль трифторметансульфокислоты, трифторметансульфонат гафния, трифторметансульфонат висмута (III), трифторметансульфонат галлия (III), трифторметансульфонат церия (III), трифторметансульфонат иттербия (III), трифторметансульфонат теллура (ГУ), трифторметансульфонат циркония (ГУ), трифторметансульфонат висмута, трифторметансульфонат железа (II), §и(трифторметансульфонат)2, ΟιΒιν АиС13, монтмориллонитые глины, Си(трифторметансульфонат)2, трифторметансульфонат ванадила и солевые комплексы Τι и Уи (Белоконь с соавторами (Ве1окои, с1 а1.), ТейаЬебгои 2001, 771). Согласно предпочтительному варианту реализации кислота Льюиса представляет собой триметилсилилтрифторметансульфонат. Согласно другому предпочтительному варианту реализации кислота Льюиса представляет собой триметилсилилтрифторметансульфонат, а выход соединения формулы IУЬ составляет 50% или более. Согласно другому предпочтительному варианту реализации кислота Льюиса представляет собой триметилсилилтрифтор-метансульфонат, а выход соединения формулы IУЬ составляет 70% или более. Согласно другому предпочтительному варианту реализации кислота Льюиса представляет собой триметилсилилтрифторметансульфонат, а выход соединения формулы IУЬ составляет 90% или более.
Согласно другому варианту реализации способа получения соединения формулы IУЬ К56 в соединении формулы УЬ представляет собой ОН. Дополнительные независимые аспекты указанного варианта реализации представляют собой:
Кислота Льюиса содержит бор. Кислота Льюиса содержит ВР3 или ВС13. Кислота Льюиса представляет собой ВР3-О(К53)2, ВР3-§(К53)2, ВС13-О(К53)2 или ВС13-8(К53)2, причем каждый К53 независимо представляет собой (С1-С8)алкил, (Οι-СДзамещенный алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8) замещенный алкенил, (С2-С8)алкинил, (С2-С8)замещенный алкинил, С6-С20арил, С6-С20замещенный арил, С2-С20гетероциклил, С2-С20замещенный гетероциклил, С7-С20арилалкил или С7-С20замещенный арилалкил; причем каждый (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил или арил(С-С8)алкил в каждом из К53 независимо возможно замещен одним или более галогенами, и при этом один или более нетерминальных атомов углерода в каждом из указанных (С1-С8)алкилов возможно заменены на -О- или -§(О)и-; или два К53 вместе с атомом кислорода, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем один атом углерода указанного гетероциклического кольца может быть заменен на -О- или -§(О)и-. Кислота Льюиса представляет собой ВР3-О(К53)2, а К53 представляет собой (Οι-Ο8) алкил. Кислота Льюиса содержит К57§(О)2О81(К43)3, причем К57 замещен двумя или более галогенами и представляет собой (СгС8)алкил или замещенный (С1-С8)алкил. Кислота Льюиса представляет собой К57§(О)2О81(СН3)3, а К57 представляет собой (С1-С8)алкил, замещенный тремя или более атомами фтора. Кислота Льюиса представляет собой триметилсилилтрифлат. Кислота Льюиса содержит переходный металл или его соль. Кислота Льюиса содержит титан или его соль. Кислота Льюиса содержит ΤίΟ14. Кислота Льюиса содержит лантанид или его соль. Кислота Льюиса содержит скандий или его соль. Кислота Льюиса содержит ванадий или его соль. Кислота Льюиса содержит олово или его соль. Кислота Льюиса содержит §иС14. Кислота Льюиса содержит цинк или его соль. Кислота Льюиса содержит ΖиС12. Кислота содержит самарий или его соль. Кислота Льюиса содержит никель или его соль. Кислота Льюиса содержит медь или ее соль. Кислота Льюиса содержит алюминий или его соль. Кислота Льюиса содержит золото или его соль.
- 7 025085
Кислота Льюиса содержит трифторметансульфонат цинка. Кислота Льюиса содержит трифторметансульфонат индия (III). Кислота Льюиса содержит трифторметансульфонат скандия (III). Кислота Льюиса содержит трифторметансульфонат иттрия (III).
Дополнительные независимые аспекты указанного варианта реализации представляют собой:
Кислота Льюиса содержит бор. Кислота Льюиса содержит ВР3 или ВС13. Кислота Льюиса представляет собой ВР3-О(К53)2, ВР3-8(К53)2, ВС13-О(К53)2 или ВС13-8(К53)2, причем каждый К53 независимо представляет собой (С1-С8)алкил, (Ц-СДзамещенный алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)замещенный алкенил, (С2С8)алкинил, (С2-С8)замещенный алкинил, С6-С20арил, С6-С20замещенный арил, С2-С20гетероциклил, С2С20замещенный гетероциклил, С7-С20арилалкил или С7-С20замещенный арилалкил; причем каждый (С1С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил или арил(С1-С8)алкил в каждом К53 независимо возможно замещен одним или более галогенами и при этом один или более нетерминальных атомов углерода в каждом из указанных (С1-С8)алкилов возможно заменены на -О- или -8(О)п-; или два К53 вместе с атомом кислорода, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем один атом углерода указанного гетероциклического кольца может быть заменен на -О- или -8(О)п-. Кислота Льюиса представляет собой ВР3-О(К53)2, а К53 представляет собой (С1-С8)алкил. Кислота Льюиса содержит К578(О)2О81(К43)3, причем К57 замещен двумя или более галогенами и представляет собой (С1С8)алкил или замещенный (С1-С8)алкил. Кислота Льюиса представляет собой К57 8(О)2О81(СН3)3, а К57 представляет собой (С1-С8)алкил, замещенный тремя или более атомами фтора. Кислота Льюиса представляет собой триметилсилилтрифлат. Кислота Льюиса содержит переходный металл или его соль. Кислота Льюиса содержит титан или его соль. Кислота Льюиса содержит Т1С14. Кислота Льюиса содержит лантанид или его соль. Кислота Льюиса содержит скандий или его соль. Кислота Льюиса содержит ванадий или его соль. Кислота Льюиса содержит олово или его соль. Кислота Льюиса содержит 8пС14. Кислота Льюиса содержит цинк или его соль. Кислота Льюиса содержит ΖηΟ2. Кислота Льюиса содержит самарий или его соль. Кислота Льюиса содержит никель или его соль. Кислота Льюиса содержит медь или ее соль. Кислота Льюиса содержит алюминий или его соль. Кислота Льюиса содержит золото или его соль. Кислота Льюиса содержит трифторметансульфонат цинка. Кислота Льюиса содержит трифторметансульфонат индия (III). Кислота Льюиса содержит трифторметансульфонат скандия (III). Кислота Льюиса содержит трифторметансульфонат иттрия (III).
Согласно одному из вариантов реализации способа получения соединения формулы УЬ, в котором К56 представляет собой -ОС(О)К58 или ОС(О)ОК58, мольное отношение соединения формулы УЬ, в котором К56 представляет собой ОН, к УС(О)К58 или УС(О)ОК58 составляет примерно от 1:1 до 1:10, предпочтительно примерно от 1:1 до 1:6,5. Как правило, соединение формулы УЬ, в котором К56 представляет собой ОН, обрабатывают УС(О)К58 или УС(О)ОК58 в апротонном растворителе, не ограничивающимся только ими, таком как пиридин, ТГФ или диэтиловый эфир, при примерно -30-125°С в течение примерно от 30 мин до 24 ч. Согласно одному из аспектов указанного варианта реализации Υ представляет собой галоген. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации Υ представляет собой С1. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации Υ представляет собой циано. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации Υ представляет собой имидазол-1-ил. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации Υ представляет собой пиразол-1-ил. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации Υ представляет собой -О-С(О)К58. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации Υ представляет собой -О-С(О)ОК58. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации К58 представляет собой С1-С6 алкил. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации К58 представляет собой СН3. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации К58 представляет собой С1-С6 алкил, а Υ представляет собой -О-С(О)К58. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации К58 представляет собой СН3, а Υ представляет собой -О-С(О)К58.
Взаимодействие соединения формулы УЬ, в котором К56 представляет собой ОН и ΥС(О)К58 или ΥС(О)ОК58 можно катализировать или ускорить в присутствии подходящего основания. Неограничивающие примеры подходящих оснований включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4диметиламинопиридин, ЭВи. ΝαΗ и КН. Мольное отношение ΥС(О)К58 или ΥС(О)ОК58 к основанию, как правило, составляет примерно от 1:1 до 1:4.
Предложен способ получения соединения формулы У, в котором К56 представляет собой ОН, причем указанный способ включает:
(е) обеспечение соединения формулы У!
(ί) обработку соединения формулы У металлорганическим соединением формулы УН
- 8 025085
Формула VII где М представляет собой МдХ3 или Ь-ί. а X3 представляет собой галоген; с получением, таким образом, соединения формулы V, в котором К56 представляет собой ОН. Согласно другому варианту реализации способа получения соединения формулы V, в котором К56 представляет собой ОН, соединение формулы V соответствует формуле \Ь, в котором К56 представляет собой ОН, а соединение формулы VI представляет собой соединение формулы ΥΦ
Дополнительные независимые аспекты указанного варианта реализации представляют собой
М представляет собой МдХ3. М представляет собой Ы.
Как правило, способ получения соединения формулы \Ь, в котором К56 представляет собой ОН, проводят в подходящем апротонном растворителе при примерно -100-50°С в течение примерно 5 мин-24 ч. Неограничивающие примеры подходящих апротонных растворителей включают ТГФ, диоксан и диэтиловый эфир. Более конкретно, подходящий растворитель представляет собой ТГФ, а предпочтительная температура составляет примерно -78-0°С. Мольное отношение соединения формулы VII к соединению формулы ΎΦ составляет примерно от 1:2 до 2:1, предпочтительно примерно 1:1.
Предложен способ получения соединения формулы VII, в котором М представляет собой МдХ3 или Ы, а X3 представляет собой галоген, причем указанный способ включает (д) обеспечение соединения формулы VIII
где X3 представляет собой С1, Вг или I, и (И) обработку соединения формулы VIII металлорганическим реагентом, включающим магнийорганическое или литийорганическое соединение;
с получением, таким образом, соединения формулы VII.
Согласно другому варианту реализации способ получения соединения формулы VII из соединения формулы VIII включает следующие независимые аспекты.
(a) К представляет собой ΝΚ К . К представляет собой ОК . К представляет собой §К .
(b) К9 представляет собой Н. К9 представляет собой Ν^Ε12. К9 представляет собой 8К11.
(c) Каждый К11 или К12 независимо представляет собой (С1-С8)алкил, -С(=О)(С1-С8)алкил, -8(О)П(С1С8)алкил, арил(С1-С8)алкил или §ДК43)3; или К11 и К вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо; или К11 и К12, взятые совместно, представляют собой -§1(К43)2(Х42)т§1(К43)2-. Каждый К11 или К12 независимо представляет собой (С1-С8)алкил. Каждый К11 или К12 независимо представляет собой §1(К43)3. Каждый К11 или К12 независимо представляет собой §1(К43)3, причем по меньшей мере два из К43 представляют собой СН3 или фенил. Каждый К11 или К12 независимо представляет собой §1(СН3)3. Каждый К11 и К+ в ΝΕΈ2 независимо выбран из §1(К43)3, или К11 и К12 в NК11К12, взятые совместно, представляют собой -§1(К43)2(Х42)т§1(К43)2-. Каждый К11 и К12 в ΝΕΈ2 независимо выбран из §1(К43)3, или К11 и К12 в NК11К12, взятые совместно, представляют собой §1(К43)2(Х42)т§1(К43)2-; а каждый К43 представляет собой метил.
(ά) Х3 представляет собой С1. Х3 представляет собой Вг. Х3 представляет собой I.
Согласно другому варианту реализации способ получения соединения формулы VII путем обработки соединения формулы VIII металлорганическим реагентом включает применение магнийорганического соединения. Как правило, реакцию трансметаллирования проводят в подходящем апротонном растворителе при примерно -78-50°С в течение примерно от 5 мин до 24 ч. Неограничивающие примеры под- 9 025085 ходящих апротонных растворителей включают ТГФ, диоксан и диэтиловый эфир. Согласно одному из вариантов реализации мольное отношение соединения формулы VIII к магнийорганическому соединению составляет примерно от 1:1 до 1:3, предпочтительно 1:2. Согласно одному из вариантов реализации магнийорганическое соединение включает хлорид, бромид или йодид алкилмагния. Согласно другому варианту реализации магнийорганическое соединение включает хлорид 2-пропилмагния. Согласно одному из вариантов реализации магнийорганическое соединение включает хлорид, бромид или йодид алкилмагния и хлорид лития. Согласно другому варианту реализации магнийорганическое соединение включает хлорид 2-пропилмагния и хлорид лития. Согласно другому варианту реализации магнийорганическое соединение представляет собой хлорид 2-пропилмагния и хлорид лития в мольном отношении 1:1. Согласно предпочтительному варианту реализации магнийорганическое соединение включает хлорид 2-пропилмагния и хлорид лития в мольном отношении 1:1, и X в формуле VIII представляет собой Вг или I.
Согласно другому варианту реализации в способе получения соединения формулы VII путем обработки соединения формулы VIII металлорганическим реагентом, соединение формулы VIII можно обрабатывать более чем одним магнийорганическим соединением. Указанный способ является предпочтительным в случае, если соединение формулы VIII содержит заместитель с кислым атомом водорода. Неограничивающие примеры с кислыми атомами водорода представляют собой ΝΗ2, ОН, 8Н, ΝΗ(ΟιС6алкил) и т.д. Специалисты в данной области техники понимают, что группа, содержащая кислый атом водорода, в заместителе соединения формулы VIII расходует один мольный эквивалент магнийорганического соединения. Расходуемое магнийорганическое соединение может отличаться от магнийорганического соединения, которое участвует в реакции трансметаллирования. В качестве примера, но не ограничения, обработка соединения формулы VIII примерно одним мольным эквивалентом хлорида метилмагния приводит к нейтрализации кислого атома водорода в NΗ(С1-С6алкил), ОН или 8Н заместителе за счет образования магниевой соли, и группа X3 (группа С1, Вг или I) в соединении формулы VIII быть трансметаллирована другим магнийорганическим соединением, таким как хлорид 2-пропилмагния или хлорид 2-пропилмагния и хлорид лития. Аналогично, если присутствуют дополнительные кислые атомы водорода, для нейтрализации каждого дополнительного кислого атома водорода дополнительно потребуется примерно один эквивалент магнийорганического соединения, например, каждый дополнительный заместитель ΝΗ2 требует примерно два дополнительных эквивалента магнийорганического соединения. Как правило, реакции трансметаллирования, согласно указанному аспекту, проводят в подходящем апротонном растворителе при примерно -78-50°С в течение примерно от 5 мин до 24 ч. Неограничивающие примеры подходящих апротонных растворителей включают ТГФ, диоксан и диэтиловый эфир.
Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы VII получают путем обработки соединения формулы VIII примерно одним мольным эквивалентом, в расчете на каждый кислый атом водорода в заместителе, первого магнийорганического соединения с последующей обработкой вторым магнийорганическим соединением для трансметаллирования группы X3 в соединении формулы VIII. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации мольное отношение первого магнийорганического соединения к каждому кислому атому водорода в заместителе молекулы формулы VIII составляет примерно от 1:1 до 1:1,4, а мольное отношение второго магнийорганического соединения к соединению формулы VIII составляет примерно от 1:0,8 до 1:2. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации первое магнийорганическое соединение включает хлорид, бромид или йодид алкилмагния. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации первое магнийорганическое соединение включает хлорид метилмагния. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации второе магнийорганическое соединение включает хлорид, бромид или йодид алкилмагния. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации второе магнийорганическое соединение включает хлорид 2-пропилмагния. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации второе магнийорганическое соединение включает хлорид, бромид или йодид алкилмагния и хлорид лития. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации магнийорганическое соединение представляет собой хлорид 2-пропилмагния и хлорид лития в мольном отношении 1:1. Согласно предпочтительному аспекту указанного варианта реализации первое магнийорганическое соединение представляет собой хлорид метилмагния, а второе магнийорганическое соединение включает хлорид 2-пропилмагния. Согласно другому предпочтительному аспекту указанного варианта реализации первое магнийорганическое соединение представляет собой хлорид метилмагния, а второе магнийорганическое соединение представляет собой хлорид 2пропилмагния и хлорид лития в мольном отношении 1:1. Согласно другому предпочтительному аспекту указанного варианта реализации первое магнийорганическое соединение представляет собой хлорид метилмагния, второе магнийорганическое соединение представляет собой хлорид 2-пропилмагния и хлорид лития в мольном отношении примерно 1:1, а X3 в соединении формулы VIII представляет собой Вг или I. Согласно другому предпочтительному аспекту указанного варианта реализации первое магнийорганическое соединение представляет собой хлорид метилмагния, второе магнийорганическое соединение представляет собой хлорид 2-пропилмагния и хлорид лития в мольном отношении примерно 1:1, X3 в соединении формулы VIII представляет собой Вг или I, а К8 представляет собой ΝΗ2.
Магниевые соли заместителей в соединениях формулы VIII, обсуждаемые выше, можно превра- 10 025085 щать в защищенную форму заместителя, в качестве примера, но не ограничения, в силилзащищенный заместитель. Следовательно, группа X3 (группа С1, Вг или I) в соединении формулы VIII может быть трансметаллирована одним или различными магнийорганическими соединениями, такими как хлорид 2пропилмагния или хлорид 2-пропилмагния и хлорид лития. Аналогично, в случае если присутствуют дополнительные кислые атомы водорода, для нейтрализации каждого дополнительного кислого атома водорода дополнительно требуется примерно один эквивалент магнийорганического соединения, например, каждый дополнительный заместитель ΝΗ2 требует двух дополнительных эквивалентов магнийорганического соединения, и полученные магниевые соли можно превратить в защищенные группы, в качестве примера, но не ограничения, силилзащищенные группы. Неограничивающие примеры полученных защищенных заместителей представляют собой Οδί(Κ43)3, δδί(Κ43)3, ^81(К13)3||САС’6алкил|. Ν[δί(Κ43)2(ΡΗ2)2δί(Κ43)2] и Ν[δί(Κ43)3]2. Все указанные промежуточные соединения включены в рамки настоящего изобретения. Неограничивающие примеры силилирующих реагентов, необходимых для превращения промежуточной магниевой соли заместителя в защищенный заместитель, включают Χ3δί(Κ43)3, Х381(К43)2(СН2)2§1(К43)2Х3 и Κ57δ(Ο)2θδί(Κ43)3; более конкретно С1§1(К43)3, (ΊδκΚΊΑ'Ι МАкКЦП и СР38(О)2О§1(К43)3; наиболее конкретно С1§1(СН3)3, С1§1(СН3)2(СН2)2 §1(СН3)2С1 и СР38(О)2О§1(СН3)3. Указанные силилирующие реагенты могут присутствовать перед добавлением начального металлорганического агента в случае, если температуру реакции в достаточной степени контролируют, или силилирующие агенты можно добавлять после превращения заместителя в магниевую соль. Как правило, конверсия заместителей соединений формулы VIII, содержащих кислые атомы водорода, в защищенные заместители, проводят в подходящем апротонном растворителе при примерно -78-50°С в течение примерно от 5 мин до 24 ч. Неограничивающие примеры подходящих апротонных растворителей включают ТГФ, диоксан и диэтиловый эфир.
Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы VII получают путем обработки соединения формулы VIII, содержащего заместители с кислыми атомами водорода, примерно одним мольным эквивалентом первого магнийорганического соединения на каждый кислый атом водорода в заместителе, обработки примерно 1-1,4 эквивалентами реагента, содержащего защитную группу, на каждый кислый атом водорода и обработку 1-2 эквивалентами аналогичного или отличающегося магнийорганического соединения для трансметаллирования группы X3 в соединении формулы VIII.
Согласно другому варианту реализации соединение формулы VII получают путем обработки смеси соединения формулы VIII и примерно 1-1,4 эквивалентов реагента, содержащего защитную группу, на каждый кислый атом водорода, содержащийся в соединении формулы VIII примерно 1-1,4 эквивалентами первого магнийорганического соединения на каждый кислый атом водорода в заместителе, с последующей обработкой 1-2 эквивалентами аналогичного или отличающегося магнийорганического соединения для трансметаллирования группы X3 в соединении формулы VIII.
Согласно другому варианту реализации соединение формулы VII получают путем обработки смеси соединения формулы VIII и примерно 1-1,4 эквивалентов защитного реагента на каждый кислый атом водорода в соединении формулы VIII 1-1,4 эквивалентами магнийорганического соединения на каждый кислый атом водорода в заместителе и дополнительно 1-2 эквивалентами магнийорганического соединения для трансметаллирования группы X3 в соединении формулы VIII. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации X3 в соединении формулы VIII представляет собой Вг или I, а К.8 в соединении формулы VIII представляет собой ΝΗ2.
Согласно другому варианту реализации способ получения соединения формулы VII, в котором М представляет собой Ы, включает обработку соединения формулы VIII литийорганическим соединением. Как правило, реакцию трансметаллирования проводят в подходящем апротонном растворителе при примерно -100-20°С в течение примерно от 5 мин до 24 ч. Неограничивающие примеры подходящих апротонных растворителей включают ТГФ и диэтиловый эфир. Согласно одному из аспектов указанного варианта реализации мольное отношение соединения формулы VIII к литийорганическому соединению составляет примерно от 1:1 до 1:3, предпочтительно примерно 1:1,4.
Согласно другому аспекту указанного варианта реализации литийорганическое соединение включает алкиллитиевое соединение. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации литийорганическое соединение включает н-бутиллитий. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации литийорганическое соединение включает изобутиллитий. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации литийорганическое соединение включает трет-бутиллитий. Согласно предпочтительному варианту реализации литийорганическое соединение включает алкиллитиевое соединение, а X3 в формуле VIII представляет собой Вг или I.
Согласно другому варианту реализации, в котором соединение формулы VII получают путем обработки соединения формулы VIII литийорганическим соединением, соединение формулы VIII может быть обработано более чем одним мольным эквивалентом литийорганического соединения. Указанный способ является предпочтительным в случае, если соединение формулы V содержит заместитель с кислым атомом водорода. Неограничивающие примеры заместителей с кислыми атомами водорода представляют собой ΝΗ2, ОН, §Η, ΝΗ(^-^ алкил) и т.д. Специалисты в данной области техники понимают, что группа, содержащая кислый атом водорода, в заместителе соединения формулы VIII расходует один мольный
- 11 025085 эквивалент литийорганического соединения. В качестве примера, но не ограничения, обработка соединения формулы V примерно одним мольным эквивалентом литийорганического соединения приводит к нейтрализации кислого атома водорода в NΗ(С1-С6алкил), ОН или §Н заместителе за счет образования литиевой соли, и группа X (группа С1, Вг или I) в соединение формулы VIII может быть трансметаллирована другим мольным эквивалентом литийорганического соединения. Аналогично, в случае если присутствуют дополнительные кислые атомы водорода, для нейтрализации каждого кислого атома водорода дополнительно требуется примерно эквивалентное количество литийорганического соединения, например, каждый дополнительный заместитель ΝΗ2 требует примерно два дополнительных эквивалента литийорганического соединения, как правило, реакции трансметаллирования, согласно указанному аспекту, проводят в подходящем апротонном растворителе при примерно -100-20°С в течение примерно от 5 мин до 24 ч. Неограничивающие примеры подходящих апротонных растворителей включают ТГФ, диоксан и диэтиловый эфир. Согласно одному из аспектов указанного варианта реализации мольное отношение литийорганического соединения к каждому кислому атому водорода в заместителях в молекуле формулы VIII составляет примерно от 1:1 до 1:1,4, а мольное отношение дополнительного количества литийорганического соединения к соединению формулы VIII составляет примерно от 1:0,8 до 1:1,4. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации литийорганическое соединение включает алкиллитиевое соединение. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации литийорганическое соединение включает н-бутиллитий. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации литийорганическое соединение включает изобутиллитий. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации литийорганическое соединение включает трет-бутиллитий. Согласно предпочтительному аспекту указанного варианта реализации литийорганическое соединение включает (С1-С6)алкиллитий, а X3 в формуле VIII представляет собой Вг или I.
Литиевые соли заместителей в соединениях формулы VIII, обсуждаемые выше, можно превращать в защищенные формы заместителей, в качестве примера, но не ограничения, в силилзащищенный заместитель. Следовательно, группа X (группа С1, Вг или I) в соединении формулы VIII может быть трансметаллирована одним или различными литийорганическим соединением. Аналогично, в случае если присутствуют дополнительные кислотные атомы водорода, для нейтрализации каждого дополнительного кислотного атома водорода дополнительно требуется примерно один эквивалент литийорганического соединения; например, каждый дополнительный заместитель ΝΗ2 требует примерно два дополнительных эквивалента литийорганического соединения, и получаемые литиевые соли можно превращать в защитные группы, в качестве примера, но не ограничиваясь ими, в силилзащитные группы. Неограничивающие примеры получаемых защищенных заместителей представляют собой О81(К43)3, §§1(К43)3, М§1(К43)3][С1-С6алкил], М§1(К43)2(СН2)2 §1(К43)2] и М§1(К43)3]2. Все указанные промежуточные соединения, содержащие защищенные заместители, включены в рамки настоящего изобретения. Неограничивающие примеры силилирующих реагентов, необходимых для превращения промежуточной литиевой о ΊΟ о эо эо о соли заместителей в защищенные заместители, включают X §1(К )3, X §1(К )2(СН2)2§фК )2Х и К578(О)2О81(К43)з; более конкретно С181(К43)з, С181(К43)2(СН2)2§1(К43)2С1 и СР;5(О);О8|(Н4;);. наиболее конкретно С181(СН3)3, С181(СН3)2(СН2)2§1(СН3)2С1 и СР38(О)2О§1(СН3)3. Указанные силилирующие агенты могут присутствовать перед добавлением начального металлорганического агента в случае если, температуру реакции в достаточной степени контролируют, или силилирующие агенты можно добавлять после превращения заместителя в литиевую соль.
Как правило, конверсию заместителей соединения формулы VIII, содержащих кислые атомы водорода, в защищенные заместители проводят в подходящем апротонном растворителе при примерно -10020°С в течение примерно от 5 мин до 24 ч. Неограничивающие примеры подходящих апротонных растворителей включают ТГФ, диоксан и диэтиловый эфир.
Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы VII получают путем обработки соединения формулы VIII, содержащего заместители с кислыми атомами водорода, примерно 1-1,4 мольными эквивалентами литийорганического соединения на каждый кислый атом водорода в заместителе, обработки примерно 1-1,4 эквивалентами реагента, содержащего защитную группу, на каждый кислый атом водорода, и обработки 1-1,4 эквивалентами аналогичного или отличающегося литийорганического соединения для трансметаллирования группы X3 в соединении формулы VIII.
Согласно другому варианту реализации соединение формулы VII получают путем обработки смеси соединения формулы VIII и примерно 1-1,4 эквивалентов реагента, содержащего защитную группу, на каждый кислый атом водорода в соединении формулы VIII примерно 1-1,4 эквивалентами первого литийорганического соединения на каждый кислый атом водорода в заместителе, с последующей обработкой 1-1,4 эквивалентами аналогичного или отличающегося литийорганического соединения для трансметаллирования группы X3 в соединении формулы VIII.
Согласно другому варианту реализации соединение формулы VII получают путем обработки смеси соединения формулы VIII и примерно 1-1,4 эквивалентов защитного реагента на каждый кислый атом водорода в соединении формулы VIII примерно 1-1,4 эквивалентами литийорганического соединения на каждый кислый атом водорода в заместителе и дополнительно 1-1,4 эквивалентами литийорганического соединения для трансметаллирования группы X3 в соединении формулы VIII. Согласно другому аспекту
- 12 025085 указанного варианта реализации X3 в формуле VIII представляет собой Вг или I, а К в формуле VIII представляет собой ΝΗ2. Согласно другому аспекту указанного варианта реализации литийорганическое соединение включает алкиллитиевое соединение. Согласно другому варианту реализации литийорганическое соединение включает н-бутиллитий. Согласно другому варианту реализации литийорганическое соединение включает изобутиллитий. Согласно другому варианту реализации литийорганическое соединение включает трет-бутиллитий. Согласно предпочтительному варианту реализации литийорганическое соединение включает (С1-С6)алкиллитиевое соединение, а X3 в формуле VIII представляет собой Вг или I. Согласно другому варианту реализации реагент, содержащий защитную группу, представляет собой силилирующий реагент. Согласно другому варианту реализации реагент, содержащий защитную группу, представляет собой Χ3δί(Κ43)3 или К578(О)2О81(К43)3. Согласно другому варианту реализации реагент, содержащий защитную группу, представляет собой С181(К43)3 или СР38(О)2О81(К43)3. Согласно другому варианту реализации реагент, содержащий защитную группу, представляет собой С181(СН3)3 или СР38(О)2О81(СЩ)3.
Предложено соединение, подходящее для синтеза противовирусного соединения формулы Ф. представленного формулой IX
или его фармацевтически приемлемая соль;
где
К1 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
К2 независимо представляет собой Р или ОК44;
К4 независимо представляет собой Н или ОК44;
К43 представляет собой (С1-С6) алкил, замещенный (С1-С6)алкил или (С6-С14)арил; К44 представляет собой -С(К45)2К46, -С(О)К45 или -С(О)ОК45;
К47 представляет собой -С(К45)2К46, -81(К43Ь, -С(О)К45, -С(О)ОК45 или >-(СНг)т о .
или любые два К44, взятые совместно, представляют собой -С(К59)2;
каждый К45 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С6-С14)арил или (С6-С14)арил(С1-С6)алкил; каждый К59 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С6-С14)арил;
К46 представляет собой (С6-С14)арил;
каждый т равен 1 или 2;
К8 представляет собой галоген, ΝΗ2, ОН или 8СН3;
К9 представляет собой Н или ΝΗ2;
при этом замещение означает, что один или более атомов водорода независимо замещены заместителем, представляющим собой -Кь или =О, где каждый Кь независимо представляет собой (С1-С6)алкил или (С6-С14)арил.
Согласно другому варианту реализации соединение формулы IX выбрано из группы, состоящей из
фармацевтически приемлемых солей.
Предложен способ получения соединения формулы X
- 13 025085
или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира; где
К1 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
К2 представляет собой Р или ОК44;
К4 представляет собой Н или ОК44;
К43 представляет собой (С1-С6)алкил;
каждый К44 или К47 независимо представляет собой -С(К45)2К46, -С(О)К45 или -С(О)ОК45; каждый К45 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С6-С14)арил или (С6-С14)арил(С1-С6)алкил;
К46 представляет собой (С6-С14)арил;
К8 представляет собой галоген, ΝΗ2, ОН или 8СН3;
К9 представляет собой Н или ΝΗ2;
при этом замещение означает, что один или более атомов водорода независимо замещены заместителем, представляющим собой -КЬ или =О, где каждый КЬ независимо представляет собой (С1-С6)алкил или (С6-С14)арил;
причем указанный способ включает обработку соединения формулы V
где К56 представляет собой ОН кислотой Льюиса и восстановителем, представляющим собой Н81(К43)з;
с получением, таким образом, соединения формулы X.
Соединения формулы X подходят для получения противовирусных соединений формулы I.
Согласно одному из вариантов реализации способа соединение формулы X соответствует формуле
ХЬ
соединение формулы V соответствует формуле Ш
Как правило, способ получения соединений формулы ХЬ из соединений формулы Ш осуществляют
- 14 025085 в подходящем апротонном растворителе при примерно -78-80°С в течение примерно от 10 мин до 7 дней. Неограничивающие примеры подходящих апротонных растворителей включают СН2С12, ацетонитрил, СН2С1СН2С1 или другие галогенуглеродные растворители. Более конкретно, способ проводят при примерно -78 -25°С в течение примерно от 3 ч до 7 дней. Мольное отношение соединения формулы УЬ к Н§1(К43)3 составляет примерно от 1:1 до 1:10, более конкретно примерно от 1:2 до 1:6. Мольное отношение соединения формулы УЬ к кислоте Льюиса составляет примерно от 1:0,1 до примерно 1:10, более конкретно примерно от 1:1 до 1:6. Как правило, мольное отношение кислоты Льюиса к Н§1(К43)3 составляет примерно от 0,1:1 до 1:10, предпочтительно примерно 1:1.
Превращение соединения формулы УЬ в соединение формулы ХЬ ускоряют кислотами Льюиса. Многие кислоты Льюиса, включая многие кислоты Льюиса, которые являются коммерчески доступными, могут ускорять указанное превращение. Неограничивающие примеры кислот Льюиса, содержащих бор, которые подходят для ускорения указанного превращения, представляют собой эфираты трифторида бора и метилового, этилового, пропилового и бутилового эфира; трифторид-трет-бутилметилэфират бора, комплекс трифторида бора и трифторидметилсульфида бора. Неограничивающие примеры кислот Льюиса, содержащих триалкилсилильные группы, которые подходят для ускорения указанного превращения, представляют собой триметилсилилтрифторметансульфонат, другие триметилсилилполифторалкилсульфонаты, трет-бутилдиметилсилилтрифтор-метансульфонат и триэтилсилилтрифторметансульфонат. Дополнительные неограничивающие примеры кислот Льюиса, подходящих для ускорения указанного превращения, представляют собой Т1С14, А1С13, ΖηΟ2. ΖηΙ2, §иС14, 1пС13, §с(трифторметансульфонат)3, трифторметансульфонат серебра, трифторметансульфонат цинка, трифторметансульфонат магния, трифлат таллия, трифторметансульфонат лантана, трифторметансульфонат индия (ΙΙΙ), трифторметансульфонат церия (ГУ), трифторметансульфонат эрбия (III), трифторметансульфонат гадолиния (III), трифторметансульфонат лютеция (ΙΙΙ), трифторметансульфонат неодима (ΙΙΙ), трифторметансульфонат празеодима (III), трифторметансульфонат самария (III), трифторметансульфонат тербия (III), трифторметансульфонат диспрозия (III), трифторметансульфонат европия, трифторметансульфонат гольмия (III), трифторметансульфонат тулия (III), трифторметансульфонат иттрия (III), никелевая соль трифторметансульфокислоты, трифторметансульфонат гафния, трифторметансульфонат висмута (III), трифторметансульфонат галлия (III), трифторметансульфонат церия (III), трифторметансульфонат иттербия (III), трифторметансульфонат теллура (IV), трифторметансульфонат циркония (ГУ), трифторметансульфонат висмута, трифторметансульфонат железа (II), §и(трифторметансульфонат)2, ΟιΒιγ АиС13, монтмориллонитные глины, Си(трифторметансульфонат)2, трифторметансульфонат ванадила и солевые комплексы Τι и Уи (Белоконь с соавторами (Ве1окои, с1 а1.), ТекайеДгои 2001, 771). Согласно предпочтительному варианту реализации кислота Льюиса представляет собой трифторидэфират бора. Согласно другому предпочтительному варианту реализации кислота Льюиса представляет собой трифторидэфират бора, а выход соединения формулы ХЬ составляет 50% или более. Согласно другому предпочтительному варианту реализации кислота Льюиса представляет собой трифторидэфират бора, а выход соединения формулы ХЬ составляет 70% или более. Согласно другому предпочтительному варианту реализации кислота Льюиса представляет собой трифторидэфират бора, а выход соединения формулы ХЬ составляет 90% или более.
Согласно другому варианту реализации способа получения соединения формулы ХЬ, К56 в формуле УЬ представляет собой ОН. Дополнительные независимые аспекты указанного варианта реализации представляют собой:
Кислота Льюиса содержит бор. Кислота Льюиса содержит ВР3 или ВС13. Кислота Льюиса представляет собой ВР3-О(К53)2, ВР3-§(К53)2, ВС13-О(К53)2 или ВС13-§(К53)2, причем каждый К53 независимо представляет собой (С1-С8)алкил, (С1-С8)замещенный алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)замещенный алкенил, (С2С8)алкинил, (С2-С8)замещенный алкинил, С6-С20арил, С6-С20замещенный арил, С2-С20гетероциклил, С2С20замещенный гетероциклил, С7-С20арилалкил или С7-С20 замещенный арилалкил; причем каждый (С1С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил или арил(С1-С8)алкил в каждом из К53 независимо возможно замещен одним или более галогенами и при этом один или более нетерминальных атомов углерода в каждом из указанных (С1-С8)алкилов возможно заменены на -О- или -§(О)и-; или два К53 вместе с атомом кислорода, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем один атом углерода указанного гетероциклического кольца может быть заменен на -О- или -§(О)и-. Кислота Льюиса представляет собой ВР3-О(К53)2, а К53 представляет собой (С1-С8)алкил. Кислота Льюиса содержит К578(О)2О§1(К43)3, причем К57 замещен двумя или более галогенами и представляет собой (С1С8)алкил или замещенный (С1-С8)алкил. Кислота Льюиса представляет собой К57 8(О)2О§1(СН3)3, а К57 представляет собой (С1-С8)алкил, замещенный тремя или более атомами фтора. Кислота Льюиса представляет собой триметилсилилтрифлта. Кислота Льюиса содержит титан или его соль. Кислота Льюиса содержит Т1С14 Кислота Льюиса содержит лантанид или его соль. Кислота Льюиса содержит скандий или его соль. Кислота Льюиса содержит ванадий или его соль. Кислота Льюиса содержит олово или его соль. Кислота Льюиса содержит §иС14. Кислота Льюиса содержит цинк или его соль. Кислота Льюиса содержит ΖиС12. Кислота Льюиса содержит самарий или его соль. Кислота Льюиса содержит никель или его соль. Кислота Льюиса содержит медь или ее соль. Кислота Льюиса содержит алюминий или его соль. Кислота Льюиса содержит золото или его соль. Кислота Льюиса содержит трифторметансульфонат цин- 15 025085 ка. Кислота Льюиса содержит трифторметансульфонат индия (III). Кислота Льюиса содержит трифторметансульфонат скандия (III). Кислота Льюиса содержит трифторметансульфонат иттрия (III).
Определения
Если не указано иное, следующие термины и фразы, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения:
В случае если в настоящем описании используют товарные знаки, заявитель независимо включает товарный знак продукта и активного(ых) ингредиента(ов) продукта.
Используемое в настоящем описании соединение согласно настоящему изобретению или соединение формулы I означает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Аналогично, применительно к выделяемым промежуточным соединениям, фраза соединение формулы (номер) означает соединение указанной формулы и его фармацевтически приемлемые соли.
Алкил представляет собой углеводород, содержащий первичный, вторичный, третичный атомы углерода или атом углерода цикла. Например, алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С1-С20алкил), от 1 до 8 атомов углерода (т.е. С1-С8алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. С1-С6алкил). Примеры подходящих алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, метил (Ме, -СН3), этил (Ε1, -СН2СН3), 1-пропил (н-Рг, н-пропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (и-Рг, изо-пропил, -СН(СН3)2), 1-бутил (н-Ви, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (и-Ви, и-бутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (втор-Ви, втор-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (т-Ви, т-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 21-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3),
2-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), (-С(СН3)(СН2СН3)2), (-С(СН3)2СН(СН3)2),
2-метил-2-пентил
4-метил-2-пентил
2-метил-3-пентил
3,3-диметил-2-бутил метил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3 и октил (-(СН2)7СН3).
Алкенил представляет собой углеводород, содержащий первичный, вторичный, третичный атом углерода или атом углерода в цикле и по меньшей мере одно место ненасыщения, т.е. углерод-углеродную 5р2 двойную связь. Например, алкенильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода (т.е. С2-С20алкенил), от 2 до 8 атомов углерода (т.е. С2-С8алкенил) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. С2С6алкенил). Примеры подходящих алкенильных групп включают, но не ограничиваются только ими, этилен или винил (-СН=СН2), аллил (-СН2СН=СН2), циклопентенил (-С5Н7) и 5-гексенил (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2).
Алкинил представляет собой углеводород, содержащий первичный, вторичный, третичный атом углерода или атом углерода в цикле и по меньшей мере одно место ненасыщения, т.е., углеродуглеродную 8р тройную связь. Например, алкинильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода (т.е. С2-С20алкинил), от 2 до 8 атомов углерода (т.е. С2-С8алкинил) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. С2-С6алкинил). Примеры подходящих алкинильных групп включают, но не ограничиваются только ими, ацетиленовую (-С=СН), пропаргиловую (-СН2С=СН) и т.д.
Амино относится в целом к азотному радикалу, который можно рассматривать как производное аммиака, имеющему формулу -Ν(Χ)2, в котором каждый X независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил и т.д. Гибридизация атома азота составляет примерно 8р3. Неограничивающие типы аминогрупп включают -ΝΗ2, -Х(алкил)2, -МН(алкил), -Ы(карбоциклил)2, -МН(карбоциклил), Жгетероциклил)2. -ЫН(гетероциклил), -^(арил)2, -МН(арил), -Жалкил)(арил). -Жалкил)(гетероциклил). ^карбоциклил)(гетероциклил), -Ы(арил)(гетероарил), -Ы(алкил)(гетероарил) и т.д. Термин алкиламино относится к аминогруппе, замещенный по меньшей мере одной алкильной группой. Неограничивающие примеры аминогрупп включают -ΝΗ2, -ΝΗ(ίΉ3), -Ν(ΟΗ3)2, -МН(СН2СН3), -Ы(СН2СН3)2, -МН(фенил), -Ы(фенил)2, -МН(бензил), -Ы(бензил)2 и т.д. Замещенная алкиламиногруппа относится в целом к алкиламиногруппам, определенным выше, в которых по меньшей мере один замещенный алкил, определенный выше, соединен с атомом азота аминогруппы. Неограничивающие примеры алкиламиногрупп включают -МН(алкилен-С(О)-ОН), -МН(алкилен-С(О)-О-алкил), -Ы(алкилен-С(О)-ОН)2, -Ы(алкилен-С(О)-О-алкил)2 и т.д.
Арил означает ароматический углеводородный радикал, полученный в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Например, арильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 10 атомов углерода. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются только ими, радикалы, полученные из бензола (например, фенил), замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.д.
Арилалкил относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, как правило, терминальным или 5р атомом углерода, заменен на арильный радикал. Типичные арилалкильные группы включают, но не ограничиваются только ими, бензил, 2- 16 025085 фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.д. Арилалкильная группа может содержать от 7 до 20 атомов углерода, например, алкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный фрагмент содержит от 6 до 14 атомов углерода.
Термин замещенный в отношении алкила, алкилена, арила, арилалкила, алкокси, гетероциклила, гетероарила, карбоциклила и т.д., например, замещенный алкил, замещенный алкилен, замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклил и замещенный карбоциклил означают алкил, алкилен, арил, арилалкил, гетероциклил, карбоциклил, соответственно, в которых каждый из одного или более атомов водорода независимо заменен на отличный от водорода заместитель. Типичные заместители включают, но не ограничиваются только ими, -X, -КЬ, -О-, =0,
-8-, -ΝΗ , -Ν+К 3,
-0КЬ, -8КЬ, =ΝΡ':ι. -СХ3, -€Ν, -00Ν, -δϋΝ, -Ν=ϋ=0, -Νϋδ, -Ν0, -Ν02, =Ν2, -Ν3, -ХНС(=0)КЬ, -0С(=0)КЬ, -\НС( 0)\Η , -8(=0)2-, -8(=0)20Η, -8(=0)2Кь, -08(=0)20Кь, -8( 0)ΥΗ , -8(=0)КЬ, -0Р(=0)(0КЬ)2,
-Р(=0)(0КЬ)2, -Р(=0)(0-)2, -Р(=0)(0Н)2, -Р(0)(0КЬ)(0-), -С(=0)КЬ, -С(=0)Х, -С(8)К, -С(0)0К, -С(0)0', -С(8)0КЬ, -С(0)8КЬ, -С(8)8КЬ, -С(0)ХКЬ2, -С(8)ХКЬ2, -С(=ХКЬ^КЬ2, причем каждый Х независимо представляет собой галоген: Р, С1, Вг или I; а каждый КЬ независимо представляет собой Н, алкил, арил, арилалкил, гетероцикл или защитную группу или фрагмент пролекарства. Алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые группы могут быть замещены аналогично. Если не указано обратное, в случае если термин замещенный используют вместе с группами, такими как арилалкил, которые содержат два или более фрагмента, в которых возможно замещение, заместители могут быть соединены с арильным фрагментом, алкильным фрагментом или с обоими фрагментами.
Специалисты в данной области техники понимают, что заместители и другие фрагменты соединений формулы следует выбирать для получения соединения, которое является достаточно стабильным для получения фармацевтически подходящего соединения, которое может входить в достаточно стабильный фармацевтический состав. Соединения формулы ЫП, которые обладают указанной стабильностью, входят в рамки настоящего изобретения.
Карбоцикл или карбоциклил относится к насыщенному (т.е. циклоалкилу), частично ненасыщенному (например, циклоалкенилу, циклоалкадиенилу) или ароматическому кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода в моноцикле, от 7 до 12 атомов углерода в бицикле и до 20 атомов углерода в полицикле. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 7 атомов в кольце, более конкретно 5 или 6 атомов в кольце. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 атомов в кольце, например, распределенных в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систему или 9 или 10 атомов в кольце, распределенных в виде бицикло [5,6] или [6,6] системы или спироконденсированных колец. Неограничивающие примеры моноциклических карбоциклов включат циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил и фенил. Неограничивающие примеры бициклокарбоциклов включают нафтил, тетрагидронафталин и декалин.
Карбоциклилалкил относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, заменен на карбоциклильный радикал, описанный в настоящей заявке. Типичные, но не ограничивающие, примеры карбоциклилалкильных групп включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил.
Термин возможно замещенный, применительно к конкретному фрагменту соединения формулы IIII (например, возможно замещенная арильная группа) относится к группе, в которой все заместители представляют собой атомы водорода или в которой один или более атом водорода может быть заменен на заместитель, например, перечисленный в определении термина замещенный.
Термин возможно замещенный на, применительно к конкретному фрагменту соединения формулы (например, атомы углерода в указанном (С1-С8)алкиле могут быть возможно заменены на-О-, -8или -ΝΡ3-) означает, что одна или более метиленовых групп в (С1-С8)алкиле могут быть замещены на 0, 1, 2 или более указанных групп (например, -О-, -8- или -ΝΡ'1-).
Конкретные альтернативы Υ и Υ1 представляют собой оксиды азота, такие как +Ы(0)(К) или +Ы(0)(0К). Указанные оксиды азота, представленные в настоящем описании, соединенные с атомом углерода, также могут присутствовать в группах с разделенными зарядами, например,
соответственно, и являются эквивалентами представленных выше определений, необходимых для описания настоящего изобретения.
Если не указано обратное, атомы углерода согласно настоящему изобретению имеют валентность, равную четырем. В некоторых представленных химических структурах, в которых атомы углерода не содержат достаточное для достижения валентности, равной четырем, количество присоединенных переменных, понимают, что оставшиеся заместители углерода, необходимые для достижения валентности, равной четырем, представляют собой атомы водорода. Например,
- 17 025085
Необходимо отметить, что все энантиомеры, диастереомеры и рацемические смеси, таутомеры, полиморфы, псевдополиморфы соединений формулы I, формулы II или формулы III, и их фармацевтически приемлемых солей, охвачены настоящим изобретением. Все смеси указанных энантиомеров и диастереомеров также находятся в рамках настоящего изобретения.
Соединение формулы и его фармацевтически приемлемые соли, могут существовать в виде различных полиморфов или псевдополиморфов. Используемый в настоящем описании, кристаллический полиморфизм означает способность кристаллического соединения существовать в виде различных кристаллических структур. Кристаллический полиморфизм может быть вызван различиями в кристаллической упаковке (упаковочный полиморфизм) или различиями в упаковке различных конформеров одной и той же молекулы (конформационный полиморфизм). Используемый в настоящем описании, кристаллический псевдополиморфизм означает способность гидрата или сольвата соединения существовать в виде различных кристаллических структур. Псевдополиморфы согласно настоящему изобретению могут существовать в результате различий в кристаллической упаковке (упаковочный псевдополиморфизм) или в результате различий в упаковке между различными конформерами одной и той же молекулы (конформационный псевдополиморфизм). Настоящее изобретение охватывает все полиморфы и псевдополиморфы соединений формулы и их фармацевтически приемлемых солей.
Соединение формулы и его фармацевтически приемлемые соли также могут существовать в виде аморфного твердого вещества. Используемое в настоящем описании, аморфное твердое вещество представляет собой твердое вещество, в котором отсутствует дальний порядок расположения атомов в твердом веществе. Данное определение применяют в случае, если размер кристалла составляет два нанометра или менее. Добавки, включая растворители, можно применять для получения аморфных форм согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение охватывает все аморфные формы соединений формулы и их фармацевтически приемлемых солей.
Рекурсивные заместители
Выбранные заместители, входящие в состав соединений согласно настоящему изобретению, представлены в рекурсивной степени. В контексте настоящего описания, рекурсивный заместитель означает, что заместитель может описывать другое проявление самого себя. Вследствие рекурсивной природы указанных заместителей, в теории, любой данный вариант реализации может охватывать большое количество соединений. Например, Кх включает заместитель Ку. Ку может представлять собой К. К может представляет собой V3. V3 может представлять собой V4, а V4 может представлять собой К или включать заместители, составляющие Ку. Специалисты в области медицинской химии понимают, что общее количество указанных заместителей обоснованно ограничено требуемыми свойствами конкретного соединения. Указанные свойства включают, в качестве примера, но не ограничения, физические свойства, такие как молекулярная масса, растворимость или 1од Р, свойства, относящиеся к применению, такие как активность против требуемой цели, и практические свойства, такие как простота синтеза.
В качестве примера, но не ограничения, V3 и Ку представляют собой рекурсивные заместители в конкретных вариантах реализации. Как правило, каждый рекурсивный заместитель может независимо встречаться 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0 раз в данном варианте реализации. Чаще всего каждый рекурсивный заместитель может независимо встречаться 10 или менее раз в данном варианте реализации. Еще более часто, V3 встречается от 0 до 8 раз, Ку встречается от 0 до 6 раз в данном варианте реализации. Еще более конкретно, V3 встречается от 0 до 6 раз, а Ку встречается от 0 до 4 раз в данном варианте реализации.
- 18 025085
Рекурсивные заместители представляют собой необходимый аспект настоящего изобретения. Специалисты в области медицинской химии понимают разнообразие указанных заместителей. Когда рекурсивные заместители присутствуют в варианте реализации, их общее количество определяется, как показано выше.
Соединения формулы Ι-ΙΙΙ могут содержать в качестве К7 фосфатную группу, которая может представлять собой пролекарственный фрагмент γ
Υ представляет собой О;
XV1 и XV2, взятые совместно, представляют собой -У3(С(РУ)2)3У3-; или один из XV1 или V2 вместе с К3 или К4 представляет собой -Υ3-, а другой из V1 или V2 соответствует формуле 1а; или каждый из V1 и V2 независимо представляет собой группу формулы 1а
где каждый Υ1 представляет собой О;
каждый Υ2 независимо представляет собой связь, О, ΝΡ или 8; каждый Υ3 представляет собой О;
М2 равен 0, 1 или 2;
каждый Кх независимо представляет собой КУ или соответствует формуле
где каждый М1а, М1с и МЫ независимо равен 0 или 1;
М12с равен 0, 1 или 2;
каждый КУ независимо представляет собой Н, ОН, К, -Ο^Υ^Ρ, Τ^Υ^Κ -8^=Υ^Κ -ОК или V3; каждый К независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкил, (С2-С8)алкенил, замещенный (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, замещенный (С2-С8)алкинил, (С6-С14)арил, замещенный (С6-С14)арил;
V3 представляет собой V5;
V5 представляет собой пиридинил.
Согласно предпочтительному варианту реализации
выбран из
- 19 025085
Любые ссылки на соединения согласно настоящему изобретению, описанные в настоящей заявке, также включают ссылки на физиологически приемлемые соли указанных соединений. Примеры физиологически приемлемых солей соединений согласно настоящему изобретению включают соли, полученные из подходящего основания, например, щелочных металлов или щелочноземельных металлов (например, Να', Ы+, К+, Са+2 и Мд+2), аммония и ΝΕ4 + (где К определен в настоящем описании). Физиологически приемлемые соли, образованные по атому азота или с аминогруппой включают (а) соли, полученные в результате добавления неорганических кислот, например, хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, сульфаминовых кислот, фосфорной кислоты, азотной кислоты и т.д.;
(b) соли, полученные из органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, оксалиловая кислота, винная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, лимонная кислота, малевая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, изетионовая кислота, лактобионовая кислота, таниновая кислота, пальмитиновая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, н-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота, полигалактуроновая кислота, малоновая кислота, сульфосалициловая кислота, гликолиевая кислота, 2-гидрокси-3-нафтоат, памоат, салициловая кислота, стеариновая кислота, фталевая кислота, миндальная кислота, молочная кислота, этансульфокислота, лизин, аргинин, глутаминовая кислота, глицин, серии, треонин, аланин, изолейцин, лейцин и т.д.; и (c) соли, образованные с элементными анионами, например, с хлором, бромом и йодом. Физиологически приемлемые соли соединений, содержащих гидроксигруппу, включают анион указанного соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как Να' и ΝΡ.4'.
Для терапевтического применения физиологически приемлемыми являются соли активных ингредиентов соединений согласно настоящему изобретению, т.е., соли, полученные из физиологически приемлемой кислоты или основания. Тем не менее, соли кислот и оснований, которые не являются физиологически приемлемыми, также могут находить применение, например, в получении или очистке физиологически приемлемого соединения. Все соли, полученные из физиологически приемлемых или не приемлемых кислот и оснований, включены в рамки настоящего изобретения.
Наконец, следует понимать, что композиции согласно настоящему описанию содержат соединения согласно настоящему изобретению в неионизованной, а также цвиттерионной форме, и в комбинации со стехиометрическими количествами воды в виде гидратов.
Соединения согласно настоящему изобретению, представленные формулами могут иметь хиральные центры, например, хиральные атомы углерода или фосфора. Соединения согласно настоящему изобретению, таким образом, включают рацемические смеси всех стереоизомеров, включая энантиомеры, диастереомеры и атропоизомеры. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению включают смеси с преимущественным содержанием одного оптического изомера или разделенные изомеры любых или всех асимметрических хиральных атомов. Другими словами, хиральные центры, очевидные из изображений, представлены в качестве хиральных изомеров или рацемических смесей. Рацемические и диастереомерные смеси, а также выделенные или синтезированные индивидуальные оптические изомеры, по существу не содержащие своих энантиомерных или диастереомерных партнеров, включены в рамки настоящего изобретения. Рацемические смеси разделяют на индивидуальные, по существу оптически чистые изомеры при помощи хорошо известных способов, таких как, например, разделение диастереомерных солей, полученных из оптически активных добавок, например, кислот или оснований, с последующим превращением обратно в оптически активные вещества. В большинстве случаев целевой оптический изомер синтезируют с помощью стереоспецифических реакций, применяя в качестве исходного вещества подходящий стереоизомер требуемого исходного вещества.
Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством несовместимости с партнером-зеркальным отражением, при этом термин ахиральный относится к молекулам, которые совместимы со своим партнером-зеркальным отражением.
Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.
Диастереомер относится к стереомеру с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например, температурой плавления, температурой кипения, спектральными свойствами и реакционной способностью. Смеси диастереомеров можно разделять при помощи аналитических способов с высоким разрешением, например, элекрофореза и хроматографии.
Энантиомеры относятся к двум стереоизомерам соединения, которые являются несовместимыми зеркальными отражениями друг друга.
Стереохимические определения и условные обозначения, используемые в настоящем описании, как правило, соответствуют 8. Р. Рагкег, Εά., МсОга»-НШ Э|с11опагу о£ Скетка1 Тегпъ (1984) МсОга»-НШ Воок Сотрапу, Νρν Уогк; и ЕИе1, Ε. аий \νί1ρη, 8., 81егеоскет18ру о£ Огдатс Сотроипйз (1994) 1оки \νίΕ\· & 8оп8, Гпс., Νρ» Уогк. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения приставки Ό и Ь или К и 8 используют для описания абсолютной конфигу- 20 025085 рации молекулы относительно ее хирального(ых) центра(ов). Приставки ά и 1, Ό и Ь или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения соединением плоскополяризованного света, при этом 8, (-) или 1 означают, что соединение является левовращающим, а соединением с префиксами К, (+) или ά является правовращающим. Для данной химической структуры указанные стереоизомеры являются идентичными за исключением того, что они являются зеркальными отражениями друг друга. Конкретный стереоизомер также можно назвать энантиомером, а смесь указанных энантиомеров часто называют энантиомерной смесью. 50:50 смесь энантиомеров называют рацемической смесью или рацематом, указанная смесь может быть получена в результате отсутствия стереоселективности или стереоспецифичности в химической реакции или процессе. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных частиц, лишенной оптической активности.
В случае если соединение, описанное в настоящей заявке, замещено более чем одной обозначенной группой, например, К или К1, следует понимать, что группы могут быть одинаковыми или различными, т.е. каждую группу выбирают независимо. Волнистые линии, обозначают место присоединения при помощи ковалентной связи с расположенными рядом подструктурами, группами, фрагментами или атомами.
Соединения согласно настоящему изобретению в конкретных случаях также могут существовать в виде таутомерных изомеров. Несмотря на то, что может быть отображена только одна делокализованная резонансная структура, все указанные формы включены в рамки настоящего изобретения. Например, енаминовые таутомеры могут существовать в пуриновых, пиримидиновых, имидазольных, гуанидиновых, амидиновых и тетразольных системах, все возможные таутомерные формы включены в рамки настоящего изобретения.
Специалисты в данной области техники понимают, что тиено[3,4-й]пиримидинильный и фуро[3,4й]пиримидинильный гетероциклы могут существовать в таутомерных формах. Например, не для ограничения, структуры (а) и (Ь) могут иметь одинаковые таутомерные формы, представленные далее
Все возможные таутомерные формы гетероциклов во всех вариантах реализации, описанных в настоящей заявке, включены в рамки настоящего изобретения.
Соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения или профилактики инфекций ВГС у животных или человека.
Исследование ингибиторов полимеразы ВГС
Композиции согласно настоящему изобретению исследуют в отношении ингибирующей активности против полимеразы ВГС, определяемой при помощи любых традиционных способов оценки ферментной активности. В рамках настоящего изобретения, как правило, композиции сначала исследуют на ингибирование полимеразы ВГС ίη νίίΓΟ, а затем композиции, обладающие ингибирующей активностью, затем исследуют на активность ίη νίνο. Композиции, имеющие ίη νίίτο Κι (константы ингибирования) менее чем примерно 5 х 10-6 М, как правило, менее чем примерно 1 х 10-7 М и предпочтительно менее чем примерно 5 х 10-8 М, являются предпочтительными для применения ίη νίνο.
Подходящие исследования ίη νίίτο подробно описаны в и не будут рассмотрены в подробностях в настоящем описании. Тем не менее, в примерах описаны подходящие исследования ίη νίίτο.
Фармацевтические составы
Соединения согласно настоящему изобретению входят в состав с традиционными носителями и наполнителями, которые выбирают согласно общепринятой практике. Таблетки содержат наполнители, глиданты, вещества-наполнители, связывающие вещества и т.д. Водные составы получают в стерильной
- 21 025085 форме, и если предназначены для доставки путем, отличным от перорального введения, как правило, составы являются изотоническими. Все составы возможно содержат наполнители, например, описанные в НапбЪоок о£ РЬагтасеийса1 Εχοίρίβηΐδ (1986). Наполнители включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатообразующие агенты, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстран, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновая кислота и т.д. рН составов находится в диапазоне примерно от 3 до 11, но, как правило, составляет примерно от 7 до 10.
Несмотря на то, что существует возможность введения индивидуальных активных ингредиентов, может быть предпочтительным нахождение указанных ингредиентов в виде фармацевтических составов. Составы, для ветеринарного применения и применения у человека, согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере один активный ингредиент, определенный выше, вместе с одним или более приемлемым носителем и возможно другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен(ны) быть приемлемым с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава и физиологически безопасным для пациента.
Составы включают составы, подходящие для представленных далее способов введения. Составы могут подходящим образом присутствовать в стандартной дозированной форме и могут быть получены при помощи любых способов, хорошо известных в области фармацевтики. Способы и составы, в целом, представлены в КетшдФп'з РЬагтасеийса1 8с1епсез (Маск РиЪИзЫпд Со., Еаз1оп, РА). Указанные способы включают стадию смешения активного ингредиента и носителя, который содержит один или более вспомогательных ингредиентов. В целом, составы получают путем однородного и тщательного смешения активного ингредиента и жидкого носителя или мелкодисперсного твердого носителя или обоих указанных носителей, а затем, при необходимости, формования продукта.
Составы согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут находиться в виде раздельных единиц, таких как капсулы, оболочки или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или жидкой эмульсии типа вода-в-масле. Активный ингредиент также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетки получают путем прессования или формования, возможно с одним или более вспомогательным ингредиентом. Прессованные таблетки можно получать путем прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободно-текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно получать путем формования в подходящем устройстве смеси порошкового активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут содержать покрытие или насечку и входить в состав для обеспечения замедленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента.
В случае инфекций глаз или других внешних тканей, например, рта и кожи, составы предпочтительно применяют в виде топической мази или крема, содержащей активный(е) ингредиент(ы) в количестве, равном, например, от 0,075 до 20% (мас./мас.) (включая активный(е) ингредиент(ы) в диапазоне от 0,1% до 20% с шагом границы диапазона, равным 0,1% (мас./мас.), например, 0,6% (мас./мас.), 0,7% (мас./мас.) и т.д.), предпочтительно от 0,2 до 15% (мас./мас.) и наиболее предпочтительно от 0,5 до 10% (мас./мас.). При приготовлении состава в виде мази активные ингредиенты можно применять с парафиновой или смешиваемой с водой основой для мази. В качестве альтернативы активные ингредиенты могут входить в состав крема с кремовой основой типа вода-в-масле.
При необходимости водная фаза крема может содержать, например, по меньшей мере 30% (мас./мас.) многоатомного спирта, т.е. спирта, содержащего две или более гидроксильные группы, такие как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. Топические составы могут предпочтительно включать соединение, которое улучшает абсорбцию или проницаемость активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Примеры указанных ускорителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и его аналоги.
Масляная фаза эмульсий согласно настоящему изобретению может состоять из известных ингредиентов в известном порядке. Несмотря на то, что фаза может содержать исключительно эмульгатор (также известный как эмульгент), данная фаза предпочтительно содержит смесь по меньшей один эмульгатор и жир или масло, или и жир и масло. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор содержится вместе с липофильным эмульгатором, выступающим в качестве стабилизатора. Также предпочтительно содержания масла и жира. Вместе, эмульгатор(ы) со стабилизатором(ами) или без него образуют так называемый эмульгиующий воск, а воск вместе с маслом и жиром образуют так называемую эмульгирующую основу мази, которая образуют масляную диспергированную фазу кремовых составов.
Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, подходящие для применения в составах согласно настоящему изобретению, включают Тгееп® 60, 8рап® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерин моностеарат и лаурилсульфат натрия.
- 22 025085
Выбор подходящих масел или жиров для состава основан на достижении требуемых косметических свойств. Крем, предпочтительно должен быть нежирным, не оставляющим пятен и смываемым продуктом с подходящей консистенцией для предотвращения вытекания из туб или других контейнеров. Можно применять моно- или двухосновные алкильные сложные эфиры с линейной или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый сложный диэфир жирных кокосовых кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, известную как Сгобато1 САР, причем три последних являются предпочтительными сложными эфирами, которые можно применять индивидуально или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. В качестве альтернативы применяют липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.
Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению содержат комбинацию согласно настоящему изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями и возможно другими терапевтическими агентами. Фармацевтические составы, содержащие активный ингредиент, могут находиться в любой форме, подходящей для назначенного способа введения. При применении для перорального введения можно получать, например, таблетки, формованные пастилки, пастилки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения можно получать согласно любым способам, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и указанные композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для обеспечения привлекательного для потребителя препарата. Приемлемы таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем, который подходит для производства таблеток. Указанные наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонаты натрия или кальция, лактоза, фосфаты натрия или кальция; гранулирующие или улучшающие распадаемость агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, такие как крахмал, желатин или камедь; и смазки, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или с покрытием, нанесенным при помощи известных способов, включая микроинкапсулирование, для задержки разложения и поглощения в желудочно-кишечном тракте и обеспечения, таким образом, замедленного действия в течение длительного периода. Например, можно применять вещество с замедленным высвобождением, такое как глицерилмоностеарат, индивидуально или с воском.
Составы для перорального применения также могут существовать в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, такой как ореховое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Водные суспензии согласно настоящему изобретению содержат активные вещества в смеси с наполнителями, подходящими для производства водных суспензий. Указанные наполнители включают суспендирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, алгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, и диспергирующий или увлажняющий агент, такой как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида и жирной кислоты (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида и длинноцепочечного алифатического спирта (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида и неполного сложного эфира, полученного из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат). Водная суспензия также может содержать один или более консервант, такой как этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более краситель, один или более ароматизатор и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть получены в результате суспендирования активного ингредиента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Пероральные суспензии могут содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения привлекательных для потребителя пероральных препаратов можно добавлять подсластители, например, представленные выше, и ароматизаторы. Указанные композиции можно консервировать путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы согласно настоящему изобретению, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом и одним или более консервантом. Подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты представлены агентами, описанными выше. Также могут содержаться дополнительные наполнители, например, подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут находиться в виде эмульсий типа масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как
- 23 025085 оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как жидкий парафин, или их смесь. Подходящие эмульгаторы включают природную камедь, такую как аравийская камедь и трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как сорбитана моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров и этиленоксида, такие как полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Эмульсия также может содержать подсластители и ароматизаторы. Сиропы и эликсиры можно получать с подсластителями, такими как глицерин, сорбит или сахароза. Указанные составы также могут содержать успокоительное средство (Дсти1ссп1). консервант, ароматизатор или краситель.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут находиться в виде стерильного инъецируемого препарата, такого как стерильная инъецируемая водная или масляная суспензия. Указанная суспензия может быть получена согласно уровню техники с применением диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, указанных выше. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3бутандиоле или лиофилизированного порошка. В число приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, в качестве растворителя или суспендирующей среды можно применять стерильные нелетучие масла. Для указанных целей также можно применять любые нераздражающие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. В дополнение для получения инъецируемых препаратов также можно применять жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Количество активного ингредиента, которое можно смешивать с носителем с получением дозированной формы для однократного введения зависит от подвергаемого лечению субъекта и конкретного пути введения. Например, состав с длительным высвобождением, предназначенный для перорального введения людям, может содержать примерно от 1 до 1000 мг активного вещества, смешанного с подходящим и соответствующим количеством носителя, которое может изменяться примерно от 5 до 95% композиции (масса:масса). Фармацевтический состав можно получать для обеспечения легко измеряемых количеств, необходимых для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать примерно от 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора, чтобы могла проходить инфузия подходящего объема со скоростью, равной примерно 30 мл/ч.
Составы, подходящие для топического введения в глаза, также включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, конкретно в водном растворителе активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно содержится в указанных составах в концентрации, равной от 0,5 до 20%, преимущественно от 0,5 до 10%, в частности, примерно 1,5% (мас./мас.).
Составы, подходящие для топического введения в рот, включают пастилки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, как правило, сахарозе и камеди или трагакантовой камеди; пастилы, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и камедь; и растворы для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Составы для ректального введения могут существовать в виде суппозиториев в подходящей основе, содержащих, например, масло какао или салицилат.
Составы, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в диапазоне от 0,1 до 500 микрон, например, 0,5, 1, 30, 35 и т.д., которые вводят путем быстрой ингаляции через носовой канал или путем ингаляции через рот для обеспечения доставки в альвеолярные мешочки. Подходящие составы включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Составы, подходящие для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, можно получить согласно традиционным способам и доставить с другими терапевтическими агентами, такими как соединения, которые в настоящее время применяют для лечения или профилактики инфекций ВГС, описанных далее.
Составы, подходящие для вагинального введения, могут существовать в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих, в дополнение к активному ингредиенту, подходящие носители, известные в данной области техники.
Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые превращают раствор в изотонический с кровью пациента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители.
Составы находятся в контейнерах с единичной дозой или контейнерах, содержащих несколько доз, например, в герметичных ампулах и пробирках, и могут храниться в полученном в результате сублимационной сушки (лиофилизированном) состоянии, которое требует только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного применения инъецируемые растворы и суспензии получают из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных ранее. Предпочтительные стандартные дозированные составы представляют собой составы, содержащие дневную дозу или единичную дневную часть дозы активного ингредиента,
- 24 025085 как показано ранее в настоящем описании, или подходящую часть указанной дозы.
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, конкретно представленным выше, составы согласно настоящему изобретению могут содержать другие агенты, общепринятые в данной области техники, имеющие отношение к данному типу состава, например, составы, подходящие для перорального введения могут содержать ароматизаторы.
В изобретении дополнительно предложены ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, определенный выше, вместе с применяемым в ветеринарии носителем для активного ингредиента.
Применяемые в ветеринарии носители представляют собой вещества, подходящие для введения композиции, и могут представлять собой твердые, жидкие или газообразные вещества, которые являются инертными или приемлемыми в области ветеринарии и являются совместимыми с активным ингредиентом. Указанные композиции для применения в ветеринарии можно вводить перорально, парентерально или при помощи любых требуемых способов.
Соединения согласно настоящему изобретению применяют для получения фармацевтических составов с контролируемым высвобождением, содержащих в качестве активного ингредиента одно или более соединений согласно настоящему изобретению («составы с контролируемым высвобождением»), в которых высвобождение активного ингредиента контролируется и регулируется для достижения меньшей частоты дозирования или для улучшения фармакокинетических или токсичных свойств данного активного ингредиента.
Эффективная доза активного ингредиента зависит по меньшей мере от природы состояния, требующего лечения, токсичности, профилактического применения соединения (требует меньших доз) или применения против активной вирусной инфекции, способа доставки и фармацевтического состава, и определяется лечащим врачом с применением традиционных исследований с увеличением дозы. Эффективная доза, как можно предположить, составляет примерно от 0,0001 до 100 мг/кг массы тела в день; как правило, примерно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в день; более конкретно, примерно от 0,01 до 5 мг/кг массы тела в день; наиболее конкретно, примерно от 0,05 до 0,5 мг/кг массы тела в день. Например, возможная дневная доза для взрослого человека с массой тела, равной примерно 70 кг, находится в диапазоне от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг и может приниматься в виде единственной или нескольких доз.
Способы введения
Одно или более соединений согласно настоящему изобретению (далее - активный ингредиент) вводят любыми способами, подходящими для состояния, требующего лечения. Подходящие способы включают пероральный, ректальный, назальный, топический (включая трансбуккальный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и т.д. Следует понимать, что предпочтительный способ может изменяться, например, в зависимости от состояния пациента. Преимуществом соединений согласно настоящему изобретению является то, что указанные соединения являются перорально биодоступными и могут быть дозированы перорально.
Комбинированная терапия
Композиции согласно настоящему изобретению также применяют в комбинации с другими активными ингредиентами. Предпочтительно, другие активные ингредиенты или агенты представляют собой интерфероны, рибавирин или его аналоги, ингибиторы N83 протеазы ВГС, ингибиторы альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторы, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы Ν85Ε полимеразы ВГС, ненуклеозидные ингибиторы Ν85Ε полимеразы ВГС, ингибиторы Ν85Α ВГС, агонисты ТЬК-7, ингибиторы циклофилина, ингибиторы ГКЕ8 ВГС, усилители фармакокинетики и другие лекарственные средства для лечения ВГС или их смеси. Комбинации соединений формулы Σ-Ш, как правило, выбирают с учетом состояния, требующего лечения, перекрестной реакционной способности и фармакологических свойств комбинации. Например, при лечении инфекции (например, ВГС) композиции согласно настоящему изобретению объединяют с другими активными терапевтическими агентами (например, описанными в настоящей заявке).
Подходящие активные терапевтические агенты или ингредиенты, которые можно объединять с соединениями формулы Σ-Ш, могут включать интерфероны, например, пегилированный рИФН-альфа 2Ь, пегилированный рИФН-альфа 2а, рИФН-альфа 2Ь, ИФН альфа-2Ь ХЬ, рИФН-альфа 2а, консенсус ИФН альфа, инферген, ребиф, локтерон, АУ1-005, ПЭГ-инферген, пегилированный ИФН-бета, пероральный интерферон альфа, ферон, реаферон, интермакс альфа, р-ИФН-бета, инферген + актиммун, ИФН-омега и ЭиКО8, и альбуферон; аналоги рибавирина, например, ребетол, копегус, УХ-497 и вирамидин (тарибавирин); ингибиторы Ν85α, например, А-831, А-689 и ВМ8-790052; ингибиторы N850 полимеразы, например, ΝΜ-283, валопицитабин, К1626, Р8Р6130 (К1656), Р8Р7851, Р8Р7977, НСУ-796, ВП.В 1941, МК-0608, ΝΜ-107, К7128, УСН-759, РР-868554, О8К625433 и ХТЬ-2125; ингибиторы Ν83 протеазы, например, 8СН-503034 (8СН-7), УХ-950 (Те1артеу1т), ΓΓΜΝ-191 и ингибиторы альфаглюкозидазы 1, например, МХ-3253 (целгосивир) и ИТ-231В; гепатопротекторы, например, [ΟΝ-6556, МЕ 3738, ΜίΙοΟ и ЬВ-84451; ненуклеозидные ингибиторы ВГС, например, производные бензимидазола,
- 25 025085 производные бензо-1,2,4-тиадиазина и производные фенилаланина; и другие лекарственные средства для лечения ВГС, например, задаксин, нитазоксанид (а1шеа), ВIVN-401 (виростат), ПЕВЮ-025, УОХ-410С, ΕΜΖ-702, Αν 4065, бавитуксимаб, оглуфанид, РΥN-17, КРЕ02003002, актилон (СРО-10101), ККЫ-7000, цивацир, 0Е5005, ΑΝΑ-975, ХТЬ-6865, ΑΝΑ 971, ΝΘν-205, тарвацин, ЕНС-18 и ΝΊΜ811.
Согласно другому варианту реализации в настоящей заявке описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, и/или сложный эфир, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом и фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.
Согласно настоящему изобретению терапевтический агент, применяемый в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению, может представлять собой любой агент, обладающий терапевтическим действием в случае применения в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению. Например, терапевтический агент, применяемый в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению, может представлять собой интерфероны, рибавирин или его аналоги, ингибиторы N83 протеазы ВГС, ингибиторы альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторы, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы Ν85Β полимеразы ВГС, ненуклеозидные ингибиторы Ν85Β полимеразы ВГС, ингибиторы Ν85Α ВГС, агонисты ТЬК-7, ингибиторы циклофилина, ингибиторы ШЕ8 ВГС, усилители фармакокинетики и другие лекарственные средства для лечения ВГС или их смеси.
Согласно другому варианту реализации в настоящей заявке предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват и/или сложный эфир, в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из пегилированного рИФН-альфа 2Ь, пегилированного рИФН-альфа 2а, рИФН-альфа 2Ь, ИФН альфа-2Ь ХЬ, рИФН-альфа 2а, консенсус ИФН альфа, инфергена, ребифа, локтерона, ΑνΣ-005, ПЭГ-инфергена, пегилированного ИФН-бета, перорального интерферона альфа, ферона, реаферона, интермакса альфа, р-ИФН-бета, инфергена + актиммуна, ИФНомега с ПИКО8, альбуферона, ребетола, копегуса, νΧ-497, вирамидина (тарибавирина), А-831, А-689, ΝΜ-283, валопицитабина, К1626, Р8^6130 (К1656), Р8Е7851, Р8Е7977, НСУ-796, ВП.В 1941, МК-0608, ΝΜ-107, К7128, νϋΗ-759, РР-868554, О8К625433, ХТЬ-2125, 8СН-503034 (8СН-7), νΧ-950 (Те1артеу1г), ΓΓΜΝ-191 и ВГОЫ-2065, МХ-3253 (целгосивира), ИТ-231В, ГОЫ-6556, МЕ 3738, МпоС) и ЬВ-84451, производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4-тиадиазина и производных фенилаланина, задаксина, нитазоксанида (а1шеа), ΒIVN-401 (виростата), ОЕВЮ-025, VΟX-410С, ΕΜΖ-702, Αν 4065, бавитуксимаба, оглуфанида, РΥN-17, КРЕ02003002, актилона (СРО-10101), ККЫ-7000, цивацира, 0Е5005, ΑΝΑ975, ХТЬ-6865, ΑΝΑ 971, NОV-205, тарвацина, ЕНС-18 и №М811 и фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.
Комбинации соединений формулы ЫН и дополнительных терапевтических агентов можно выбирать для лечения пациентов, инфицированных ВГС, и для пациентов с другими состояниями, такими как ВИЧ. Соответственно, соединения формулы можно объединять с одним или более соединением, подходящим для лечения ВИЧ, например, с соединениями, ингибирующими протеазу ВИЧ, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторами интегразы ВИЧ, ингибиторами др41, ингибиторами СХСК4, ингибиторами др120, ингибиторами ССК5, интерферонами, аналогами рибавирина, ингибиторами Ν83 протеазы, ингибиторами №5а, ингибиторами альфаглюкозидазы 1, гепатопротекторами, ненуклеозидными ингибиторами ВГС и другими лекарственными средствами для лечения ВГС.
Более конкретно, одно или более соединений согласно настоящему изобретению, можно объединять с одним или более соединениями, выбранными из группы, состоящей из 1) ингибиторов протеазы ВИЧ, например, ампренавира, атазанавира, фосампренавира, индинавира, лопинавира, ритонавира, лопинавира + ритонавир, нелфавира, саквинавира, типранавира, бреканавина, дарунавира, ТМС-126, ТМС114, мозенавира (ПМР-450), Ш-2147 (Α01776), Α01859, Ό035, Ь-756423, КО0334649, К№-272, ЭРС681, ОРС-684 и ОV640385X, Ό017, РРЬ-100, 2) ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, например, каправирина, эмивирина, делавиридина, эфавиренца, невирапина, (+) каланолида А, этравирина, ОV5634, ПРС-083, ПРС-961, ПРС-963, МТУ-150 и ТМС-120, ТМС-278 (рилпивирина), эфавиренца, ВШК 355 В8, АКХ 840773, ИК-453,061, Ρ^ΕΑ806. 3) нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, например, зидовудина, эмтрицитабина, диданозина, ставудина, залцитабина, ламивудина, абакавира, амдоксовира, элвуцитабина, аловудина, МШ-210, рацивира (±-РТС), 0-Й4РС, эмтрицитабина, фосфазида, фозивудина тидоксила, фосалвудина тидоксила, априцитибина (ΑVX754), амдоксовира, КР-1461, абакавира + ламивудин, абакавира + ламивудин + зидовудин, зидовудина + ламивудин, 4) нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, например, тенофовира, тенофовира дизопроксилфумарата + эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил фумарата + эмтрицитабин + эфавиренц и адефовира, 5) ингибиторов интегразы ВИЧ, например, куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикофеилхиновой кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислоты, фенэтилового эфира кофейной кислоты, производных фенэтилового эфира кофейной кислоты, тирфостина, производных тирфостина, кверцетина, производ- 26 025085 ных кверцетина, 8-1360, зинтевира (АК-177), Ь-870812 и Ь-870810, МК-0518 (ралтегравира), ВМ8707035, МК-2048, ВА-011, ВМ8-538158, С8К364735С, 6) ингибиторов др41, например, энфувиртида, сифувиртида, РВ006М, ТКЕ1144, 8РС3, ΌΕ86, Ροαίδ др41, СονX и КЕР 9, 7) ингибиторов СХСК4, например, АМЭ-070, 8) ингибиторов входа, например, 8Р01А, ТNX-355, 9) ингибиторов др120, например, ВМ8-488043 и В^скАйе/СК, 10) ингибиторов Ο6ΡΌ и ΝΑΌΗ-оксидазы, например, иммунитина, 10) ингибиторов ССК5, например, аплавирока, викривирока, ШСВ9471, РКО-140, ШСВ15050, РР-232798, ССК5тАЬ004 и маравирока, 11) интерферонов, например, пегилированного рИФН-альфа 2Ь, пегилированного рИФН-альфа 2а, рИФН-альфа 2Ь, ИФН альфа-2Ь ХЬ, рИФН-альфа 2а, консенсус ИФН альфа, инфергена, ребифа, локтерона, ΑVI-005, ПЭГ-инфергена, пегилированного ИФН-бета, перорального интерферона альфа, ферона, реаферона, интермакса альфа, р-ИФН-бета, инфергена + актиммун, ИФНомега с ПИКО8 и альбуферона, 12) аналогов рибавирина, например, ребетола, копегуса, 7Х-497 и вирамидина (тарибавирина), 13) ингибиторов Ν85α, например, А-831, А-689 и ВМ8-790052, 14) ингибиторов N856 полимеразы, например, N^283, валопицитабина, К1626, Р8Х-6130 (К1656), Р8Е7851, Р8Е7977, ΗθΫ-796, ВГЬВ 1941, МК-0608, ММ-107, К7128, ¥СН-759, РР-868554, С8К625433 и ХТЬ-2125, 15) ингибиторов N83 протеазы, например, 8СН-503034 (8СН-7), ¥Х-950 (Те^ргсти), ГТМ№191 и В!Е^2065, 16) ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, например, МХ-3253 (целгосивир) и ИТ-231В, 17) гепатопротекторов, например, ГО^6556, МЕ 3738, [ΟΡοΟ и ЬВ-84451, 18) ненуклеозидных ингибиторов ВГС, например, производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4-тиадиазина и производных фенилаланина, 19) других лекарственных средств для лечения ВГС, например, задаксина, нитазоксанида, (а1теа), ВГVN-401 (виростата), ПЕВЮ-025, ¥СХ-410С, ЕМ2-702, А¥1 4065, бавитуксимаба, оглуфанида, РУ№17, КРЕ02003002, актилона (СРС-10101), КК№7000, цивацира, 0Е5005, Ат-975, ХТЬ-6865, Ат 971, NОV-205, тарвацина, ЕНС-18 и №М811, 20) усилителей фармакокинетики, например, ВА8-100 и 8РИ52, 21) ингибиторов РНКазы Н, например, ОЭ^93 и ОО^112, 21) других анти-ВИЧ средств, например, ¥О¥-1, РА-457 (бевиримата), амплигена, НКС214, цитолина, полимуна, ¥СХ-410, КЭ247, АМ2 0026, СУТ 99007, А-221 НГС, ВАУ 50-4798, МПХ010 (иплимумаба), РВ8119, АЬС889 и РА-1050040.
Также возможно объединять любые соединения согласно настоящему изобретению с одним или более другим активным терапевтическим агентом в стандартной дозированной форме для одновременного или последовательного введения пациенту. Комбинированную терапию можно проводить в одновременном или последовательном режиме. При последовательном введении комбинацию можно вводить за два или более введения.
Совместное введение соединения согласно настоящему изобретению и одного или более другого терапевтического агента, как правило, относится к одновременному или последовательному введению соединения согласно настоящему изобретению и одного или более другого терапевтического агента, таким образом, что в организме пациента присутствуют терапевтически эффективные количества соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других активных терапевтических агентов.
Совместное введение включает введение единичных дозировок соединений согласно настоящему изобретению до или после введения единичных дозировок одного или более других активных терапевтических агентов, например, введение соединений согласно настоящему изобретению проводят в секундном, минутном или часовом интервале относительно введения одного или более других активных терапевтических агентов. Например, единичную дозу соединения согласно настоящему изобретению можно вводить первой, а затем через секундный или минутный интервал можно вводить единичную дозу одного или более других активных терапевтических агентов. В качестве альтернативы, единичную дозу одного или более других активных терапевтических агентов можно вводить первой, а затем вводить единичную дозу соединения согласно настоящему изобретению через секундный или минутный интервал. В некоторых случаях может быть необходимо первой вводить стандартную дозу соединения согласно настоящему изобретению, а затем через часовой интервал (например, через 1-12 ч) вводить единичную дозу одного или более других активных терапевтических агентов. В других случаях может быть необходимо первой вводить стандартную дозу одного или более других активных терапевтических агентов, а затем через часовой интервал (например, через 1-12 ч) вводить единичную дозу соединения согласно настоящему изобретению.
Комбинированная терапия может обеспечивать синергизм и синергический эффект, т.е. эффект, достигаемый в случае, если действие от применяемых вместе активных ингредиентов выше относительно суммы действий, которые оказывают соединения по отдельности. Синергический эффект может быть достигнут, когда активные ингредиенты: (1) входят в один состав и вводятся или доставляются одновременно в объединенном составе; (2) доставляются по очереди или параллельно в раздельных составах; или (3) некоторыми другими способами. В случае доставки при помощи последовательной терапии синергический эффект может быть достигнут, когда соединения вводят или доставляются последовательно, например, в виде отдельных таблеток, пилюль или капсул, или различных инъекций различными шприцами. В целом, в течение последовательной терапии эффективные дозировки каждого из активных ингредиентов вводят последовательно, т.е. сериями, тогда как в комбинированной терапии эффективные дозировки двух или более активных ингредиентов вводят вместе. Синергическое противовирусное действие означает противовирусное действие, которое превышает предполагаемое суммарное действие ин- 27 025085 дивидуальных соединений в комбинации.
Согласно другому варианту реализации в настоящей заявке предложены способы лечения ВГС у пациента, включающие: введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы ЫП или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира.
Согласно другому варианту реализации в настоящей заявке предложены способы лечения ВГС у пациента, включающие: введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы ЫП или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира и по меньшей мере одного дополнительного активного терапевтического агента, в результате которого происходит ингибирование полимеразы ВГС.
Согласно другому варианту реализации в настоящей заявке предложены способы лечения ВГС у пациента, включающие: введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы ЫП или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира и по меньшей мере одного дополнительного активного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из интерферонов, рибавирина или его аналогов, ингибиторов N83 протеазы ВГС, ингибиторов альфаглюкозидазы 1, гепатопротекторов, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов Ν85Β полимеразы ВГС, ненуклеозидных ингибиторов Ν85Β полимеразы ВГС, ингибиторов Ν85Α ВГС, агонистов ТЬК-7, ингибиторов циклофилина, ингибиторов ГКЕ8 ВГС, усилителей фармакокинетики и других лекарственных средств для лечения ВГС или их смесей.
Примеры
При подробном описании экспериментов использованы некоторые аббревиатуры и сокращения. Несмотря на то, что многие из них очевидны специалистам в данной области техники, в табл. 1 представлен перечень многих указанных аббревиатур и сокращений.
Таблица 1. Список аббревиатур и акронимов
Аббревиатура Значение
ΑΙΒΝ 2,2’-азобис-(2-метил пропионитрил)
Вп бензил
ВпВг бензилбромид
В8А бис{триметилсилил)ацетамид
ВгС1 бензоилхлорид
СЭ1 карбонилдиимидазол
ИАВСО 1.4-диазабицикло[2.2.2]октан
ΟΒΝ 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5
Ас2О уксусный ангидрид
ови 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундецен-5
ДХА дихлорацетамид
осс дициклогексилкарбодиимид
дхм дихлорметан
ОМАР 4-диметиламинопиридин
ДМЭ 1,2-диметоксиэтан
ОМТС1 диметокситритилхлорид
дмсо диметилсульфоксид
ОМТг 4,4’-диметокситритил
ДМФ диметилформамид
ЕЮАс этилацетат
ИЭР ионизация электрораспылением
НМ 08 гексаметилдисилазан
вэжх высокоэффективная жидкостная хроматография
ЬОА диизопропиламид лития
МСНР масс-спектрометрия низкого разрешения
тСРВА .метия-хлорпербензойная кислота
ΜβΟΝ ацетонитрил
МеОН метанол
ММТС монометокситритилхлорид
т/ζ или т/е отношение массы к заряду
МН+ масса плюс 1
МН' масса минус 1
МкОН метансудьфокислота
МС или мс масс-спектр
ΝΒ8 Ν-бромсукцинимид
КТ или к.т. комнатная температура
ТВАР фторид тетрабутиламмония
ТМ5С1 хлортриметилсилан
ТМ5Вг бромтриметилсилан
ΤΜ8Ι йодтриметилсилан
ТЭФ триэтиламин
ТБА трибутил амин
ТВАР пирофосфат трибутиламмония
ТВ5С1 т-бутилдиметилсилилхлорид
ТЕАВ бикарбонат триэтиламмония
ТРА трифторуксусная кислота
ТСХ или тех тонкослойная хроматография
Тг трифенилметил
То1 4-метоксибензоил
δ частей на миллион относительно тетраметилсилана
- 28 025085
Получение соединений Соединение 1
К раствору соединения 1а (22,0 г, 54,9 ммоль, получено согласно способу, описанному в Ю.С., 2004, 6257) в метаноле (300 мл) по каплям при 0°С с применением капельной воронки в течение 30 мин добавляли ацетилхлорид (22 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали, перерастворяли в этилацетате (400 мл), промывали ледяным 2Н раствором №ЮН и концентрировали насухо с получением неочищенного сложного метилового эфира 1Ь в виде маслянистой жидкости. МС = 437,2 (М+№Г).
К раствору соединения 1Ь (полученного на предыдущей стадии) в метаноле (300 мл) добавляли 0,5М раствор метоксида натрия в метаноле (20 мл, 10 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили 4,0Н раствором НС1 в диоксане (2,5 мл, 10 ммоль). Затем смесь концентрировали с получением неочищенного соединения 1с. МС = 201,0 (М+№+).
Смесь соединения 1с (полученного на предыдущей стадии), Тгйгоп Х-405 (70% в воде, 6,0 г), 50% КОН (в воде, 85 г) в толуоле (500 мл) кипятили с обратным холодильником с применением ловушки Дина-Старка. Через 1 ч собиралось ~25 мл воды, и добавляли бензилхлорид (33 г, 260 ммоль) и продолжали кипячение при перемешивании в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали и разделяли в этилацетате (400 мл) и воде (300 мл). Органический слой промывали водой (300 мл) и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (~20% Е!ОАс/гексан) с получением простого метилового эфира 16 в виде маслянистой жидкости (22,0 г, выход 89% за три стадии). 1Н ЯМР (300 МГц, СНС13): δ 7,3 (т, 15Н), 4,5-4,9 (т, 7Н), 4,37 (т, 1Н), 3,87 (ά, 1Н), 3,56 (т, 2Н), 3,52 (к, 3Н), 1,40 (к, 3Н).
К раствору соединения 16 (22,0 г, 49,0 ммоль) в уксусной кислоте (110 мл) добавляли ~3М раствор серной кислоты (получен в результате смешения 4,8 г концентрированной серной кислоты и 24 мл воды) и перемешивали при 70°С в течение 8 ч. Смесь концентрировали до объема ~20 мл и разделяли в этилацетате и ледяном 2Н растворе №ЮН. Слой в этилацетате концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (~35% Е!ОАс/гексан) с получением соединения 1е в виде маслянистой жидкости (17,0 г, 80%). МС = 457,2 (М + №+).
- 29 025085
К раствору соединения 1е (21,0 г, 48,4 ммоль), ΌΜΑΡ (790 мг, 4,84 ммоль) и триэтиламина (21,0 мл, 145 ммоль) в диметоксиэтане (200 мл) при 0°С добавляли ангидрид уксусной кислоты (6,85 мл, 72,5 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (~10% ЕЮАс/гексан) с получением соединения П в виде маслянистой жидкости (22,8 г, 99%). МС = 499,0 (Μ + Ыа+).
К раствору соединения П (1,70 г, 3,57 ммоль) и метилового эфира 4-(Ы-формиламино)тиофен-3-карбоновой кислоты (2,64 г, 14,3 ммоль) в безводном нитрометане (12 мл) добавляли комплекс диэтилового эфира трифторида бора (1,30 мл, 10,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь выливали в смесь лед/насыщенный раствор бикарбоната натрия. Добавляли этилацетат. Двухфазовый раствор перемешивали до полного расплавления льда. Брали слой в этилацетате и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (~40% ЕЮАс/гексан) с получением соединения 1д в виде маслянистой жидкости (0,39 г, 18%). МС = 600,2 (М-Н+).
К суспензии соединения 1д (390 мг, 0,65 ммоль) в метаноле (26 мл) по каплям при перемешивании добавляли концентрированный раствор НС1 (4,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме и сушили. Затем остаток растворяли в этаноле (20 мл). Добавляли формамидинацетат (680 мг, 6,5 ммоль) и триэтиламин (0,09 мл, 0,65 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 11 ч. После охлаждения смесь концентрировали и разделяли в этилацетате и воде. Слой в этилацетате концентрировали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (~70% ЕЮАс/гексан) с получением соединения 11ι в виде маслянистой жидкости (0,16 г, 43%). МС = 567,2 (М-Н+). 'Η ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,21 (5, 1Η), 7,71 (5, 1Η), 7,2-7,4 (т, 15Η), 6,00 (5, 1Η), 4,81 (АВф 2Η), 4,65 (т, 4Η), 4,39 (т, 1Η), 3,93 (ά, 1Η), 3,77 (АВбд, 2Η), 1,10 (5, 3Н).
Смесь соединения 11ι (160 мг, 0,28 ммоль) и Ρ2δ5 (137 мг, 0,31 ммоль) в пиридине кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали и обрабатывали 5% раствором гидроксида аммония (25 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали в этилацетате. Экстракт в этилацетате концентрировали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (~40% ЕЮАс/гексан) с получением соединения 1ί в виде маслянистой жидкости (100 мг, 61%). МС = 585,1 (М + Н+). Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 8,40 (5, 1Η), 7,66 (5, 1Η), 7,2-7,4 (т, 15Η), 5,99 (5, 1Η), 4,82 (АВд, 2Η), 4,66 (т, 4Η), 4,40 (т, 1Η), 3,93 (ά, 1Η), 3,77 (АВбд, 2Η), 1,08 (5, 3Η).
- 30 025085
К раствору соединения 1ί (218 мг, 0,37 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,13 мл, 0,75 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли метилйодид (0,035 мл, 0,56 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь концентрировали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гексан) с получением соединения Г) в виде желтого твердого вещества (221 мг, 99%). 'ί I ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 8,62 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,2-7,5 (т, 15Н), 6,22 (5, 1Н), 4,92 (ЛВд,
2Н), 4,70 (т, 4Н), 4,45 (т, 1Н), 3,98 (4, 1Н), 3,83 (ЛВ4д, 2Н), 2,71 (5, 3Н), 1,06 (5, 3Н).
Смесь соединения Р) (89 мг, 0,15 ммоль) и аммиака в реакторе типа бомба (ЬотЬ геас!ог) перемешивали при 40°С в течение 16 ч. После удаления аммиака остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гексан) с получением соединения 1к в виде светло-желтого твердого вещества (54 мг, 66%). МС = 568,3 (М + Н+). ' Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 8,30 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,2-7,4 (т, 15Н), 6,18 (5, 1Н), 5,55 (Ьг5, 2Н), 4,86 (ЛВц, 2Н), 4,64 (т, 4Н), 4,43 (т, 1Н), 3,98 (4, 1Н), 3,83 (ЛВ4д, 2Н), 1,09 (5, 3Н).
К охлажденному (-78°С) раствору соединения 1к (179 мг, 0,315 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли 1,0М раствор ВС13 в дихлорметане (6 мл) и перемешивали в течение 1 ч при указанной температуре. Затем добавляли смесь пиридина и метанола (1:2, 9 мл) для гашения реакции. Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток суспендировали в 27% растворе гидроксида аммония (30 мл) и концентрировали. Указанный процесс повторяли дважды. Остаток перерастворяли в метаноле (60 мл) и концентрировали. Указанный процесс повторяли один раз. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/вода) с получением соединения 1 (75 мг, 80%) в виде беловатого твердого вещества. МС = 298,1 (М + Н+). 'Н ЯМР (300 МГц, СБЮБ): δ 8,55 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 5,48 (5, 1Н), 3,8-4,1 (т, 4Н), 0,96 (5, 3Н).
Соединение 1т
В сухую, продутую аргоном круглодонную колбу (100 мл) добавляли безводный ДМСО (6 мл) и безводный ангидрид уксусной кислоты (4 мл, 42,4 ммоль). Затем добавляли соединение 1е (1,0 г, 2,3 ммоль) и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре до полного израсходования исходных веществ. Через 17 ч колбу помещали на ледяную баню и для нейтрализации реакционной смеси добавляли насыщенный раствор NаΗСО3 (6 мл). Затем органическое вещество экстрагировали в ЕЮЛс (3 х 10 мл) и объединенные органические слои сушили с применением Мд§О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮЛс). Выделяли 955 мг (96%) целевого соединения 1т. ЖХМС = 433,2 (М + Н+). 'II ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,33 (т, 15Н), 4,80 (4, 1Н), 4,64 (т, 6Н), 4,06 (4, 1Н), 3,79 (44, 1Н), 3,64 (44, 1Н), 1,54 (5, 3Н).
- 31 025085
Соединение 28. 7-Бром-4-(метилтио)тиено[3,4-й]пиримидин
В сухую продутую аргоном круглодонную колбу (250 мл) добавляли 4-метилсульфанилтиено[3,4й]пиримидин (соединение 27, получено согласно I. Не1егосус11с СНет., 1993, 30, 509; 3,9 г, 21,4 ммоль) и безводный ДМФ (30 мл). Затем колбу помещали на баню лед/солевой раствор (—20°С) и оставляли перемешиваться в течение 15 мин. По частям добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (3,06 г, 10,7 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться до полного израсходования исходных веществ. Через 1,5 ч реакцию в колбе гасили насыщенным водным раствором №28203 и органическое вещество экстрагировали в этилацетате (3 х 10 мл). Объединенные органические слои сушили с применением Мд8О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали посредством флэш-хроматографии (этилацетат). Выделяли 2,8 г (50%) целевого соединения 28. ЖХМС = 260,9 (М + Н+). Ί I ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ 9,02 (8, 1Н), 7,09 (8, 1Н), 2,47 (8, 3Н).
Соединение 1п
В сухую продутую аргоном круглодонную колбу добавляли 7-бром-4-метилсульфанилтиено[3,4й]пиримидин (соединение 28, получено выше, 2,0 г, 7,66 ммоль) и безводный ТГФ (20 мл). Затем колбу помещали в баню сухой лед/ацетон (-78°С) и оставляли перемешиваться в течение 15 мин. По каплям добавляли раствор ВиБ1 (6,56 мл, 10,5 ммоль, 1,6М раствор в гексане). Через 15 мин в колбу при -78°С через канюлю добавляли раствор соединения 1т (3,02 г, 7,0 ммоль) в ТГФ (5 мл). Через 2 ч перемешивания при -78°С колбу нагревали до 0°С. Для гашения реакции добавляли насыщенный раствор ΝΉ^1 (50 мл). Смесь экстрагировали в этилацетате (3 х 50 мл) и объединенные органические слои сушили с применением Мд8О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Выделяли 2,0 г (47%) целевого соединения 1п. ЖХМС = 615,2 (М + Н+). 'И ЯМР (400 МГц, СОэОО): δ 8,51 (8, 1Н), 8,21 (8, 1Н), 7,29 (т, 10Н), 7,13 (т, 3Н), 6,97 (т, 2Н), 4,82 (й, 1Н), 4,71 (ΐ, 2Н), 4,58 (ц, 2Н), 4,42 (т, 1Н), 4,43 (й, 1Н), 4,29 (т, 2Н), 4,27 (й, 1Н), 3,70 (т, 2Н), 2,69 (8, 3Н), 1,57 (8, 3Н).
Соединение 1о
В сухую продутую аргоном круглодонную колбу добавляли 3,4-бис-бензилокси-5-бензилоксиметил-3-метил-2-(4-метилсульфанилтиено[3,4-й]пиримидин-7-ил)тетрагидрофуран-2-ол (1п, 1,80 г, 2,93 ммоль) и 7Н раствор ΝΉβ в метаноле (100 мл). Затем колбу помещали в нагревающее устройство, установленное на 45°С, и оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (10% метанол/этил ацетат). Выделяли 950 мг (56%) целевого соединения 1о. ЖХМС = 584,2 (М + Н+). !Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э): δ 8,19 (8, 1Н), 7,62 (8, 1Н), 7,1-7,4 (т, 15Н), 5,62 (Ьг8, 2Н), 5,04 (й, 1Н), 4,64 (АВц, 2Н), 4,57 (АВц, 2Н), 4,43 (т, 2Н), 4,28 (й, 1Н), 3,67 (й, 2Н), 1,44 (8, 3Н).
Альтернативный синтез соединения 1к
- 32 025085
К раствору соединения 1о (950 мг, 1,63 ммоль) в дихлорметане (13 мл) при -78°С добавляли ВР3ОЕЬ (0,61 мл, 4,88 ммоль) и Е13§|Н (0,78 мл, 4,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 0°С и оставляли перемешиваться в течение 1,5 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия при 0°С и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Ыа2§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюировали этилацетатом (100%) с получением 763 мг целевого соединения 1к в виде единственного стереоизомера (82%). МС = 568,2 (М + Н+). !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,28 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,30 (т, 15Н), 6,17 (5, 1Н), 4,91 (ц, 1Н), 4,72 (т, 5Н), 4,41 (т, 1Н), 3,97 (Д, 1Н), 3,75 (Дц, 2Н), 1,08 (5, 3Н).
Соединение 2
н(3 2. ОМТгС!, ОМАР
3. ТВАР
Соединение 1 2а
Соединение 1 (65 мг, 0,22 ммоль) растворяли в безводном пиридине (2 мл) и добавляли хлортриметилсилан (0,17 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Дополнительно добавляли хлортриметилсилан (0,1 мл) и перемешивали в течение 16 ч. Последовательно добавляли 4.4'диметокситритилхлорид (112 мг, 0,33 ммоль) и ΌΜΑΡ (14 мг, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли раствор ТВАР (1,0 М, 0,22 мл) в ТГФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разделяли в этилацетате и воде. Брали слой в этилацетате и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН/дихлорметан) с получением соединения 2а в виде бледно-желтого твердого вещества (39 мг, 30%). МС = 600,1 (М+ Н+). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Д6): δ 8,81 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н, ПН), 7,76 (5, 1Н), 7,1-7,4 (т, 9Н), 6,83 (Д, 4Н), 5,53 (5, 1Н), 5,02 (5, 1Н, ОН), 4,92 (Д, 1Н, ОН), 4,81 (I, 1Н, ОН), 3,5-3,8 (т, 10Н), 0,80 (5, 3Н).
К раствору соединения 2а (32 мг, 0,053 ммоль) и 1Н-тетразола (7,4 мг, 0,11 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) добавляли раствор бис(§-пивалоил-2-тиоэтил)-Н,Ы-диизопропилфосфорамидита (29 мг, 0,064 ммоль, получен согласно способу, описанному в I. МеД. СНет., 1995, 3941) в ацетонитриле (0,2 мл) при 0°С и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин. После перемешивания в течение 1,5 ч дополнительно добавляли 1Н-тетразол (7 мг) и бис(§-пивалоил-2-тиоэтил)-Н,Ы-диизопропилфосфорамидит (15 мг). Смесь перемешивали в течение 5 мин при указанной температуре и затем хранили в морозильном шкафу (-20°С) в течение ночи. Смесь охлаждали до -40°С. Добавляли раствор МСРВА (18 мг, 0,11 ммоль) в дихлорметане (0,2 мл) и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин. При перемешивании добавляли водный раствор сульфита натрия (10%, 5 мл) и дихлорметан (~20 мл). Органический слой концентрировали и остаток очищали посредством обращеннофазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/вода) с получением соединения Ь в виде маслянистой жидкости (32 мг, 62%). МС = 968,2 (М + Н+).
Соединение 2Ь (32 мг, 0,033 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1,6 мл) и воде (0,4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь дополнительно перемешивали при 35°С в течение 4 ч для завершения реакции. Смесь концентрировали и очищали посредством обращеннофазовой ВЭЖХ (ацетонитрил/вода) с получением Соединения 2 в виде белого твердого вещества (18 мг, 82%). МС = 666,0 (М + Н+). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Д6): δ 8,6 (Ьг5, 2Н), 8,58 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 5,58 (5, 1Н), 5,34 (Ьг5, 1Н), 3,9-4,4 (т, 7Н), 3,67 (ΐ, 1Н), 3,11 (т, 4Н), 1,16 (5, 9Н), 1,15 (5, 9Н), 0,82 (5, 3Н).
- 33 025085
Соединение 3
К суспензии соединения 1д (400 мг, 0,66 ммоль) в метаноле (26 мл) по каплям при перемешивании добавляли концентрированную НС1 (4,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме и сушили. Затем остаток смешивали с метилсульфоном (6 г) и гидрохлоридом хлорамидина (113 мг, 0,99 ммоль) в ампуле, стойкой к микроволновому излучению, и нагревали при 150°С в течение 1 ч. Во время охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали 1Н раствором гидроксида аммония (5 мл) и этилацетатом (5 мл) при интенсивном перемешивании. Органический слой концентрировали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гексан) с получением соединения За в виде маслянистой жидкости (0,05 г, 13%). МС = 584,0 (М + Н+). 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 8,09 (5, 1Н), 7,2-7,4 (т, 15Н), 5,33 (5, 1Н), 4,4-4,8 (т, 7Н), 3,96 (т, 1Н), 3,86 (т, 2Н), 1,16 (5, 3Н).
Соединение 3 получали способом, аналогичным способу получения соединения 1, применяя в качестве исходного соединение 3а. МС = 313,9 (М + Н+). 'Н ЯМР (300 МГц, Б2О): δ 8,20 (5, 1Н), 5,24 (5, 1Н), 3,7-3,9 (т, 4Н), 0,88 (5, 3Н).
Соединение 62
Соединение 62 получали аналогично соединению 2, применяя в качестве исходного соединение 3. МС = 682,2 (М + Н+). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 8,36 (5, 1Н), 7,4 (Ьг5, 2Н), 5,26 (5, 1Н), 4,27 (т, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 4,04 (т, 4Н), 3,96 (т, 1Н), 3,61 (ά, 1Н), 3,11 (ΐ, 4Н), 1,16 (5, 9Н), 1,15 (5, 9Н), 0,88 (5, 3Н). 31Р ЯМР (121,4 МГц, ДМСО-а6): δ -1,58 (5).
Общий способ получения трифосфата нуклеозида
В грушевидную колбу (5-15 мл) помещали нуклеозид (~20 мг). Добавляли триметилфосфат (0,5-1,0 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане. Добавляли РОС13 (40-45 мг) и перемешивали при 0°С до завершения реакции (1-4 ч; прохождение реакции отслеживали при помощи ионообменной ВЭЖХ; образцы для анализа получали, отбирая ~3 мкл реакционной смеси и разбавляя 1,0М ΕΐзNΗ2СОз (30-50 мкл)). Затем добавляли раствор пирофосфат-ВизN (250 мг) и Βυ3Ν (90-105 мг) в ацетонитриле или ДМФ (1-1,5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,3-2,5 ч, затем реакцию гасили 1,0М ΕίзNΗ2СОз (~5 мл). Полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 0,5-1 ч при нагревании до комнатной температуры. Смесь концентрировали насухо, перерастворяли в воде (4 мл) и очищали посредством ионообменной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт концентрировали насухо, растворяли в воде (~5 мл), снова растворяли в воде (~5 мл). Добавляли NаΗСОз (30-50 мг) и концентрировали насухо. Остаток растворяли в воде и снова концентрировали насухо. Указанный процесс повторяли 2-5 раз. Затем остаток подвергали очистке посредством С-18 ВЭЖХ с получением целевого продукта в виде натриевых солей. Как альтернатива неочищенную реакционную смесь очищали сначала посредством С-18 ВЭЖХ, затем посредством ионообменной ВЭЖХ.
Соединение 4
Соединение 4 получали согласно способу, описанному выше, применяя в качестве исходного со- 34 025085 единение 1.
1Н ЯМР (300 МГц, Ό20): δ 8,20 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 5,69 (5, 1Н), 4,00-4,30 (т, 4Н), 0,83 (5, ЗН). 31Р ЯМР (121,4 МГц, Ό20): -5,7 (ά, 1 = 20,2 Гц), -10,7 (б, 1 = 19,4 Гц), -21,6 (бб, 1 = 20,2, 19,4 Гц).
Соединение 63
Соединение 63 получали согласно способу, описанному выше, применяя в качестве исходного соединение 3, и выделяли в виде триэтиламиновой соли. МС = 551,9 (М-Н+). 1Н ЯМР (300 МГц, Ό20): δ 8,03 (5, 1Н), 4,99 (5, 1Н), 4,1-4,3 (т, 2Н), 3,9 (Ьг5, 1Н), 3,85 (б, 1Н), 3,04 (т, ^Н2), 1,12 (т, СН2СН3), 0,87 (5, 3Н). 31Р ЯМР (121,4 МГц, Э20): -10,4 (б), -10,7 (б), -22,9 (1).
Соединение 5
Смесь примерно 0,05 моль соединения 1 и примерно 0,5 мл триметилфосфата герметизировали в контейнере. Смесь охлаждали до примерно -10-10°С и добавляли примерно 0,075 ммоль оксихлорида фосфора. После примерно 1-24 ч реакцию гасили примерно 0,5 мл 1М раствора бикарбоната тетраэтиламмония и целевые фракции выделяли посредством анионообменной хроматографии. Затем соответствующие фракции переводили из солевой формы посредством обращенно-фазовой хроматографии с получением соединения 5.
Соединение 6
Соединение 5 (примерно 1,19 ммоль) сушили над пентоксидом фосфора в вакууме примерно в течение ночи. Сухое вещество суспендировали в примерно 4 мл безводного ДМФ и примерно 4,92 ммоль ЭРЕЛ. Добавляли примерно 7,34 ммоль изопропилхлорметилкарбоната (Ли1Мга1 СНет151гу & СНетоШегару 8:557 (1997)) и смесь нагревали до примерно 25-60°С в течение примерно 30 мин-24 ч. Нагревание прекращали через примерно 1-48 ч и реакционную смесь фильтровали. Фильтрат разбавляли водой, соединение 6 разделяли в СН2С12, органический раствор сушили и выпаривали, остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ для выделения соединения 6.
Пример 7
Монофосфорамидатные пролекарства
Неограничивающие примеры монофосфорамидатных пролекарств, включенных в настоящее изобретение, могут быть получены согласно общей схеме 1.
Общий способ включает взаимодействие соли сложного эфира аминокислоты 7Ь, например, соли
- 35 025085
НС1, с арилдихлорфосфатом 7а в присутствии примерно от двух до десяти эквивалентов подходящего основания с получением фосфорамидата 7с. Подходящие основания включают, но не ограничиваются только ими, имидазолы, пиридины, такие как лутидин и ОМАР, третичные амины, такие как триэтиламин и ЭЛВССО, и замещенные амидины, такие как ΌΒΝ и ΌΒυ. Третичные амины являются особенно предпочтительными. Предпочтительно, продукт каждой стадии применяют непосредственно на следующих стадиях без перекристаллизации или хроматографии. Конкретные, но неограничивающие, примеры соединений 7а, 7Ъ и 7с представлены в \УО 2006/121820, содержание которой включено в настоящую заявку по всей полноте посредством ссылки. Нуклеозидное основание 76 подвергают взаимодействию с фосфорамидатом 7с в присутствии подходящего основания. Подходящие основания включают, но не ограничиваются только ими, имидазолы, пиридины, такие как лутидин и ОМАР, третичные амины, такие как триэтиламин и ЭЛВСО, и замещенные амидины, такие как ΌΒΝ и ΌΒυ. Продукт 7е можно выделить посредством перекристаллизации и/или хроматографии.
Соединение 8
Примерно 3,1 ммоль фенилметоксиаланинилфосфорохлоридата (полученного согласно МакГигану с соавторами (МсОшдап е! а1), 1. Меб. СЬет. 1993, 36, 1048-1052) в примерно 3 мл ТГФ добавляли к смеси примерно 0,5 ммоль соединения 3 и примерно 3,8 ммоль Ν-метилимидазола в примерно 3 мл ТГФ или безводного триметилфосфата. Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 24 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 8.
Соединение 64
В сухую продутую аргоном круглодонную колбу (50 мл) добавляли соединение 1 (250 мг, 0,84 ммоль) и безводный триметилфосфат (15 мл). Затем добавляли Ν-метилимидазол (0,53 мл, 6,7 ммоль) и колбу помещали на ледяную баню. После перемешивания в течение 15 мин по каплям добавляли чистый фенилэтоксиаланинилфосфорохлоридат (полученный согласно МакГигану с соавторами (МсОшдап е! а1), 1. Меб. СЬет. 1993, 36, 1048-1052; 1,6 г, 5,47 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться до полного израсходования исходных веществ. Через 45 мин в колбу добавляли МеОН (5 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 5 мин. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали посредством ВЭЖХ с получением 38 мг соединения 64 (8%) в виде смеси двух диастереомеров. ЖХМС = 551,2 (М + Н+). 31Р ЯМР (161,9 МГц, СОС13) 10.0.
Соединение 9
Примерно 3,1 ммоль 4-хлорфенил-2-пропилоксиаланинилфосфоро-хлоридата (полученного согласно МакГигану с соавторами (МсОшдап е! а1), 1. Меб. СЬет. 1993, 36, 1048-1052) в примерно 3 мл ТГФ добавляли к смеси примерно 0,5 ммоль соединения 3 и примерно 3,8 ммоль Ν-метилимидазола в примерно 3 мл ТГФ или безводного триметилфосфата. Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 24 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 9.
Соединение 10
- 36 025085
Смесь примерно 0,52 ммоль соединения 1 и примерно 12 мл сухого ацетона, примерно 0,7 мл 2,2диметоксипропана и примерно 1,28 ммоль ди-пара-нитрофенилфосфорной кислоты перемешивали в течение примерно от 24 ч до семи дней. Реакционную смесь нейтрализовали с применением примерно 20 мл 0,1Н Ν;·ιΗίΌ3 и выпаривали ацетон. Целевое вещество разделяли в хлороформе, раствор в хлороформе сушили и растворитель выпаривали. Соединение 10 очищали от остатка при помощи подходящих способов.
Соединение 11
Раствор примерно 0,53 ммоль соединения 10 в примерно 5 мл ДМФ обрабатывали примерно 1 мл 1М раствора хлорида трет-бутилмагния в ТГФ. Через примерно 30 мин-5 ч добавляли раствор примерно 0,65 ммоль транс-4-[(8)-пиридин-4-ил]-2-(4-нитрофенокси)-2-оксо-1,3,2-диоксафосфоринана (Кеббу, Те!гайебгоп Ьейегк 2005, 4321-4324) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно от одного до 24 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 11.
Соединение 12
Раствор примерно 70% водной трифторуксусной кислоты охлаждали до 0°С и обрабатывали примерно 0,32 ммоль соединения 11 в течение примерно от одного до 24 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 12.
Соединение 13
Раствор примерно 1,56 ммоль соединения 12 в примерно 15 мл ТГФ обрабатывали примерно 4,32 ммоль ί'ΌΙ. Через примерно 1-24 ч растворитель выпаривали и остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 13.
Соединение 14
Примерно 3,1 ммоль 4-хлорфенил-2-этоксиаланинилфосфорохлоридата (полученного согласно МакГигану с соавторами (МсОшдап е! а1.), 1. Меб. СНет. 1993, 36, 1048-1052) в примерно 3 мл ТГФ добавляли смесь примерно 0,5 ммоль соединения 3 и примерно 3,8 ммоль Ν-метилимидазола в примерно 3 мл ТГФ или безводного триметилфосфата. Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 24 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ФЭЖХ с получением соединения 14.
Соединение 15
Раствор соединения 14 в ДМСО обрабатывали примерно 3 мол. эквивалентами т-бутоксида калия в течение примерно от 15 мин до 24 ч. Реакцию гасили с применением 1Н НС1 и соединение 15 выделяли посредством обращенно-фазовой вэжх.
- 37 025085
Соединение 16
Н<5 Ън ΝΗ2
Соединение 16 получали аналогично соединению 5, применяя соединение 3 в качестве исходного вещества.
Соединение 17
Соединение 17 получали посредством обработки соединения 16 примерно от одного до пяти эквивалентами ЭСС в пиридине и кипячения реакционной смеси с обратным холодильником в течение примерно от одного до 24 ч. Соединение 17 выделяли посредством традиционной ионообменной и обращенно-фазовой ВЭЖХ.
Соединение 18
Раствор примерно 0,4 ммоль соединения 17 в примерно 10 мл ДМФ обрабатывали примерно 0,8 ммоль Э1РЕА и примерно 0,8 ммоль хлорметилизопропилкарбоната (АО 2007/027248). Реакционную смесь нагревали до примерно 25-80°С в течение примерно от 15 мин до 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали посредством ВЭЖХ с получением соединения 18.
Соединение 19
Раствор примерно 0,85 ммоль соединения 3а в примерно 5 мл ацетонитрила обрабатывали примерно 1,7 ммоль хлорида бензилтриэтиламмония и примерно 1,28 ммоль Ν,Ν-диметилаланина. Реакционную смесь нагревали до примерно 80°С и обрабатывали примерно 5,1 ммоль оксихлорида фосфора в течение примерно от 30 мин до 24 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и обрабатывали холодной водой и разделяли в хлороформе. Экстракты сушили, растворитель выпаривали и остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 19.
Соединение 20
Смесь соединения 19 и аммиака в реакторе типа бомба (ЬотЬ геас!ог) перемешивали при примерно 40°С в течение примерно от одного до 24 ч. После удаления аммиака остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 20.
Соединение 21
Раствор примерно 0,315 ммоль соединения 20 в примерно 6 мл дихлорметана охлаждали до примерно -78°С и добавляли примерно 6 мл 1,0М раствора ВС13 в дихлорметане. Через примерно 1-24 ч добавляли смесь пиридина и метанола (1:2, 9 мл) для гашения реакции. Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток суспендировали в 27% растворе гидро- 38 025085 ксида аммония (30 мл) и концентрировали. Остаток перерастворяли в метаноле (60 мл) и концентрировали. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 21.
Соединение 22
Соединение 21 (примерно 0,22 ммоль) растворяли в безводном пиридине (примерно 2 мл) и добавляли хлортриметилсилан (0,17 мл). Смесь перемешивали при примерно 0-25°С в течение примерно от одного до 24 ч. Дополнительно добавляли хлортриметилсилан (примерно 0,1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно от 1 до 24 ч. Последовательно добавляли 4,4'-диметокситритилхлорид (примерно 0,66 ммоль) и ΌΜΆΡ (примерно от 0,11 до 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение примерно от одного до 24 ч. Добавляли раствор ТВАР (1,0М, примерно 0,22 мл) в ТГФ и реакционную смесь перемешивали в течение примерно от одного до 24 ч. Смесь разделяли в этилацетате и воде. Слой в этилацетате сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 22.
Соединение 23
Смесь примерно 1,25 ммоль соединения 22 и примерно 1,9 ммоль 2-(2,2-диметил-3-(тритилокси)пропаноилтио)этилфосфоната триэтиламмония (νθ 2008082601) растворяли в безводном пиридине (примерно 19 мл). По каплям при примерно -30-0°С добавляли пивалоилхлорид (примерно 2,5 ммоль) и раствор перемешивали в течение примерно от 30 мин до 24 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и нейтрализовали водным раствором хлорида аммония (примерно 0,5М). Фазу в метиленхлориде выпаривали и остаток сушили и очищали посредством хроматографии с получением соединения 23.
Соединение 24
К раствору примерно 0,49 ммоль соединения 23 в безводном четыреххлористом углероде (примерно 5 мл) по каплям добавляли бензиламин (примерно 2,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно от одного до 24 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 24.
Соединение 25
Раствор примерно 2 ммоль соединения 24 в метиленхлориде (примерно 10 мл) обрабатывали водным раствором трифторуксусной кислоты (90%, примерно 10 мл). Реакционную смесь перемешивали при примерно 25-60°С в течение примерно от одного до 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этанолом, летучие вещества выпаривали и остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 25.
Соединение 26
Примерно 90 мМ раствор соединения 3 в ТГФ охлаждали до примерно -78°С и добавляли примерно
- 39 025085 от 2,2 до 4,4 экв. хлорида т-бутилмагния (примерно 1М раствор в ТГФ). Смесь нагревали до примерно 0°С в течение примерно 30 мин и снова охлаждали до примерно -78°С. По каплям добавляли раствор (2§)-2-{[хлор-(1-фенокси)фосфорил]амино}пропилпивалоата (\УО 2008085508) (1М раствор в ТГФ, примерно 2 экв.). Прекращали охлаждение и реакционную смесь перемешивали в течение примерно от одного до 24 ч. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали в этилацетате. Экстракты сушили и выпаривали, остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 26.
Соединение 29
К раствору соединения 1о (400 мг, 0,69 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) по каплям при -15°С добавляли ТМ8ОТГ (0,57 мл, 3,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 1,5 ч, затем дополнительно нагревали до 0°С в течение 20 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (75 мл) при 0°С и разбавляли дихлорметаном (20 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором (150 мл), сушили с применением №-ь8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюировали смесью гексан-этилацетат (от 0 до 100%) с получением целевого соединения 29а в виде единственного стереоизомера (120 мг, 29%). МС = 593,2 (М + Н+).
К раствору соединения 29а (120 мг, 0,20 ммоль) в дихлорметане (12 мл) при -78°С добавляли ВВг3 (5 мл, 1М раствор в дихлорметане). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию гасили при -78°С посредством добавления в колбу метанола (100 мл) при 0°С по каплям. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, выпаривали и несколько раз выпаривали вместе с метанолом. Остаток растворяли в воде, фильтровали, концентрировали и очищали посредством ВЭЖХ с получением 5 мг целевого соединения 29 (8%). ЖХМС = 323,1 (М + Н+). !Н ЯМР (400 МГц, Э2О): δ 8,37 (5 1Н), 8,07 (5, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 3,88 (т, 3Н), 0,97 (5, 3Н).
Соединение 30
Соединение 30а (получено согласно I. Огд. СЬет., 1961, 26, 4605; 10,0 г, 23,8 ммоль) растворяли в безводном ДМСО (30 мл) и помещали в атмосферу азота. Добавляли ангидрид уксусной кислоты (20 мл) и смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. После завершения реакции, определенного посредством ЖХМС, реакционную смесь выливали в 500 мл ледяной воды и перемешивали в течение 20 мин. Водный слой экстрагировали в этилацетате (3 х 200 мл). Органические экстракты объединяли и промывали водой (3 х 200 мл). Водные слои отбрасывали и органический слой сушили над безводным Мд§О4 и выпаривали насухо. Брали остаток в ДХМ и помещали в колонку с силикагелем. Конечные продукт 30Б очищали, элюируя 25% смесью ЕЮЛс/гексан; выход 96%. 1Н ЯМР (ί'ΌΧ’Ν): δ 3,633,75 (т, 2Н), 4,27 (ά, 1Н), 4,50-4,57 (т, 3Н), 4,65 (5, 3Н), 4,69-4,80 (т, 2Н), 7,25 (ά, 2Н), 7,39 (т, 13Н).
- 40 025085
Соединение 30с получали аналогично соединению 1и, заменив соединение 1 на соединение 30Ь в реакции.
зос зоа
Соединение 30ά получали аналогично соединению 1о, заменив соединение 1 на соединение 30с в реакции.
Соединение 30 получали аналогично соединению 1к, заменив соединение 1 на соединение 30ά в реакции.
Соединение 31
Суспензию 7-бром-4-(метилтио)тиено[3,4-0]пиримидина (28) (примерно 10 ммоль) в ТГФ (примерно 20 мл) охлаждали до примерно -78°С и по каплям добавляли раствор ВиЫ (примерно 11 ммоль) в гексане. Смесь перемешивали в течение примерно от 30 мин до 4 ч при указанной температуре. Затем добавляли раствор соединения 31а (получено согласно \УО 200631725, примерно 12 ммоль) в ТГФ (примерно 10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно от 1 ч до 8 ч при примерно -78°С. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония для гашения реакции. Смесь экстрагировали в этилацетате. Органический экстракт концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 31Ь.
Раствор соединения 31Ь (примерно 1,40 ммоль) в дихлорметане (примерно 20 мл) обрабатывали трифторидэфиратом бора (примерно 2 мл) и триэтилсиланом (примерно 2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение примерно от 1 ч до 24 ч. Для завершения восстановления можно добавлять дополнительное количество трифторэфирата бора и триэтилсилана. Смесь разбавляли дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой последовательно промывали водой,
- 41 025085 насыщенным хлоридом аммония и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 31с.
Соединение 31с (примерно 1,12 ммоль) помещали в стальной реактор типа бомба (ЬотЬ геас!ог), заполненный жидким аммиаком (~30 мл). Бомбу тщательно герметизировали и смесь перемешивали при примерно 23-80°С в течение примерно от 1 ч до 24 ч. Аммиак выпаривали и твердый остаток растворяли в ТГФ (примерно 10 мл) и МеОН (примерно 10 мл). Добавляли этоксид натрия (примерно 25 мас.%, примерно 0,63 мл) и смесь перемешивали при примерно 23-65°С в течение примерно от 10 мин до 6 ч. Смесь нейтрализовали АсОН и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 31.
Соединение 32
Раствор соединения 31Ь (примерно 0,1 ммоль) и ТΜ8СN (примерно 0,5 ммоль) в ацетонитриле (примерно 2,0 мл) при примерно 0-25°С обрабатывали ТМ8ОТ7 (примерно 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при примерно комнатной температуре в течение 1 ч, затем при примерно 65°С в течение примерно 3 дней. Реакцию гасили насыщенным NаНСОз и разбавляли СН3СО2ЕБ Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, сушили №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 32Ь.
Соединение 32 получали из соединения 32Ь способом, аналогичным способу, применяемому для превращения соединения 31с в соединение 31.
Соединение 33
Соединение 31Ь (примерно 0,04 ммоль) и безводный МеОН (примерно 5 мл) обрабатывали уксусной кислотой (примерно 5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при примерно комнатной температуре. Добавляли насыщенный раствор NаНСО3 для нейтрализации реакционной смеси и неочищенное вещество очищали посредством хроматографии с получением соединения 33Ь.
Соединение 33 получали из соединения 33Ь способом, аналогичным способу, применяемому для превращения соединения 31с в соединение 31.
- 42 025085
Соединение 34
В сухую продутую аргоном круглодонную колбу (50 мл) добавляли соединение 31Ь (примерно 0,39 ммоль) и безводный дихлорметан (примерно 10 мл). Колбу помещали на баню сухой лед/ацетон (—78°С) и раствор перемешивали в течение примерно 10 мин. По каплям добавляли ВР3-Е!2О (примерно 0,10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 10 мин. Затем добавляли А1Ме3 (примерно 1,16 ммоль, 2,0М раствор в толуоле). Через несколько минут удаляли баню сухой лед/ацетон и реакционную смесь перемешивали при температуре, от комнатной до примерно 45°С, в течение примерно от 4 ч до 4 дней. Добавляли раствор пиридина (примерно 2 мл) в МеОН (примерно 10 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии с получением соединения 34Ь.
Соединение 34 получали из соединения 34Ь способом, аналогичным способу, применяемому для превращения соединения 31с в соединение 31.
Соединение 35
К суспензии гидрида натрия (примерно 60% суспензия в масле, примерно 10 ммоль) в ДМФ (примерно 20 мл) по каплям при примерно 0°С добавляли раствор соединения 35а (получено согласно 1. СНет. §ос., Регкт Тгаиз 1, 1991, 490, примерно 2,2 г, 10 ммоль) в ДМФ (примерно 10 мл). Затем смесь перемешивали при примерно комнатной температуре до прекращения выделения газа. Добавляли бензилбромид (примерно 1 экв.) и смесь перемешивали в течение примерно от 1 до 16 ч при примерно 0100°С. Смесь выливали в смесь лед-вода (300 мл) и экстрагировали в этилацетате. Органический экстракт возможно очищали посредством хроматографии на силикагеле с получением соединения 35Ь.
Суспензию 7-бром-4-(метилтио)тиено[3,4-4]пиримидина (28) (примерно 10 ммоль) в ТГФ (примерно 20 мл) охлаждали до примерно -78°С и по каплям добавляли раствор ВиЫ (примерно 11 ммоль). Смесь перемешивали в течение примерно от 30 мин до примерно 4 ч при указанной температуре. Затем добавляли раствор соединения 35Ь (примерно 12 ммоль) в ТГФ (примерно 10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно от 1 ч до примерно 8 ч при примерно -78°С. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония для гашения реакции. Смесь экстрагировали в этилацетате. Органический экстракт концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 35.
Соединение 36
- 43 025085
Соединение 36 получали аналогично соединению 35, заменив соединение 35Ь на соединение 36а (Одига, е! а1. 1. Огд. СЬет. 1972, 37, 72-75) в реакции.
Соединение 37
Соединение 37 получали аналогично соединению 35, заменив 35Ь на соединение 37а (Одига, е! а1. 1. Огд. СЬет. 1972, 37, 72-75) в реакции.
Соединение 38
Соединение 38 получали аналогично соединению 35, заменив 35Ь на соединение 38а (Сатрк, е! а1.; Те!гаЬеДгоп 1982, 38, 2395-2402) в реакции.
Соединение 39
Соединение 39 можно получать аналогично соединению 35, заменяя 35Ь на соединение 39а (А1еккаиДпт, е! а1.; 1. СагЬоЬуДга!е СЬет. 2008, 27, 322-344) в реакции.
Соединение 40
Соединение 40 можно получать аналогично соединению 35, заменяя 35Ь на соединение 40а (А1еккаиДпт, е! а1.; 1. СагЬоЬуДга!е СЬет. 2008, 27, 322-344) в реакции.
Соединение 41
Соединение 41 можно получать аналогично соединению 35, заменяя 35Ь на соединение 41а (РксшШ, е! а1.; Некейса СЫтка Ас!а 1991, 74, 397-406) в реакции.
- 44 025085
Соединение 42
Соединение 42 можно получать аналогично соединению 32Ь, заменяя соединение 31Ь на соединение 35 в реакции. В качестве альтернативы, можно применять способ синтеза соединения 29а из соединения 1о, заменяя соединение 1о на соединение 35.
Соединение 43
Соединение 43 можно получать аналогично соединению 32Ь, заменяя соединение 31Ь на соединение 36 в реакции. В качестве альтернативы можно применять способ синтеза соединения 29а из соединения 1о, заменяя соединение 1о на соединение 36.
Соединение 44
Соединение 44 можно получать аналогично соединению 32Ь, заменяя соединение 31Ь на соединение 37 в реакции. В качестве альтернативы можно применять способ синтеза соединения 29а из соединения 1о, заменяя соединение 1о на соединение 37.
Соединение 45
Соединение 45 можно получать аналогично соединению 32Ь, заменяя соединение 31Ь на соединение 38 в реакции. В качестве альтернативы можно применять способ синтеза соединения 29а из соединения 1о, заменяя соединение 1о на соединение 38.
Соединение 46
Соединение 46 можно получать аналогично соединению 32Ь, заменяя соединение 31Ь на соединение 39 в реакции. В качестве альтернативы можно применять способ синтеза соединения 29а из соединения 1о, заменяя соединение 1о на соединение 39.
- 45 025085
Соединение 47
Соединение 47 можно получать аналогично соединению 32Ь, заменяя соединение 31Ь на соединение 40 в реакции. В качестве альтернативы можно применять способ синтеза соединения 29а из соединения 1о, заменяя соединение 1о на соединение 40.
Соединение 48
Соединение 48 можно получать аналогично соединению 32Ь, заменяя соединение 31Ь на соединение 41 в реакции. В качестве альтернативы можно применять способ синтеза соединения 29а из соединения 1о, заменяя соединение 1о на соединение 41.
Соединение 50
Смесь соединения 42 (примерно 0,15 ммоль) и аммиака в реакторе типа «бомба» (ЬотЬ геас(ог) перемешивали при примерно 40°С в течение примерно от 4 до 16 ч. После удаления аммиака остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 49.
Раствор соединения 49 (примерно 0,315 ммоль) в дихлорметане (примерно 6 мл) охлаждали до примерно -78°С и добавляли 1,0М раствор ВС13 в дихлорметане (примерно 4 мл). Смесь перемешивали в течение примерно от 1 ч до 24 ч при указанной температуре. Добавляли смесь пиридина и метанола (примерно 1:2, примерно 9 мл) для гашения реакции. Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток суспендировали в 27% растворе гидроксида аммония (примерно 30 мл) и концентрировали. Последний процесс можно повторять несколько раз. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 50.
Соединение 51
Раствор соединения 30 (примерно 0,315 ммоль) в дихлорметане (примерно 6 мл) охлаждали до примерно -78°С и добавляли 1,0М раствор ВС13 в дихлорметане (примерно 4 мл). Смесь перемешивали в течение примерно от 1 ч до 24 ч при указанной температуре. Добавляли смесь пиридина и метанола (примерно 1:2, примерно 9 мл) для гашения реакции. Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток суспендировали в 27% растворе гидроксида аммония (примерно 30 мл) и концентрировали. Последний процесс можно повторять несколько раз. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 51.
- 46 025085
Соединение 53
Смесь соединения 43 (примерно 0,15 ммоль) и аммиака в реакторе типа бомба (ЬотЬ геас1ог) перемешивали при примерно 40°С в течение примерно от 4 до 16 ч. После удаления аммиака остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 52.
Смесь соединения 52 (примерно 0,1 ммоль) и Н2О (примерно 1 мл) обрабатывали Оо\\е\ 50 (Н+ форма, примерно 0,21 г, примерно 10 экв.) и смесь перемешивали при примерно 25-80°С в течение примерно от 30 мин до 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 53.
Альтернативный синтез соединения 53
Соединение 54 получали аналогично соединению 52, применяя в качестве исходного соединение 44. Раствор соединения 54 обрабатывали Оо\уе\ 50 (Н+ форма) аналогично способу конверсии соединения 52 в соединение 53 с получением соединения 53.
Соединение 56
К раствору соединения 46 (примерно 0,39 ммоль) в ТГФ (примерно 3 мл) добавляли раствор фторида тетрабутиламмония (1М раствор, примерно 0,39 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно от 30 мин до 24 ч. Раствор концентрировали и соединение 55 выделяли посредством хроматографии.
Смесь соединения 55 (примерно 0,1 ммоль) и водного метанола (примерно 1 мл) обрабатывали примерно 0,1-1Н водным раствором НС1 (примерно 5 мл) и смесь перемешивали при примерно 25-80°С в течение примерно от 30 мин до 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 56.
Альтернативный синтез соединения 56
Соединения 47 и 48 можно превращать в соединение 56, применяя условия реакции, аналогичные условиям, описанным для превращения соединения 46 в соединение 56.
Соединение 58
- 47 025085
Смесь соединения 36 (примерно 0,15 ммоль) и аммиака в реакторе типа бомба (ЬотЬ геасЮг) перемешивали при примерно 40°С в течение примерно от 4 до 16 ч. После удаления аммиака остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 57.
Смесь соединения 57 (примерно 0,1 ммоль) и Н2О (примерно 1 мл) обрабатывали Бо»ех 50 V (Н+ форма, примерно 0,21 г, примерно 10 экв.) и смесь перемешивали при примерно 25-80°С в течение примерно от 30 мин до 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 58.
Соединение 59
Раствор соединения 31Ь (примерно 0,51 ммоль) в пиридине (примерно 1,5 мл) обрабатывали ангидридом уксусной кислоты (примерно 3,08 ммоль) и перемешивали при примерно 25-120°С в течение примерно от 1 ч до 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли этилацетат и воду. Органический слой промывали разбавленной НС1, затем насыщенным раствором хлорида аммония, сушили сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии с получением двух стереоизомеров соединения 59.
Соединение 61
Соединение 61 можно получать аналогично соединению 28, заменяя соединение 27 на соединение 60 (получено согласно 1. Не1егосусПс СЬет., 1993, 30, 509) в реакции.
Альтернативные способы синтеза соединения 1о
Альтернативный способ 1
В сухую продутую аргоном круглодонную колбу (100 мл) добавляли соединение 61 (примерно 1,10 ммоль) и безводный ТГФ (примерно 1,5 мл). Затем добавляли ТМ8С1 (276 мкл, примерно 2,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно от 1 до 24 ч. Колбу помещали на баню сухой лед/ацетон (~ -78°С) и по каплям добавляли ВиЫ (примерно 4,0 ммоль, 1,6М раствор в гексане). Через 30 мин-2 ч раствор соединения 1т (примерно 1,0 ммоль) в ТГФ охлаждали до 0°С и затем по каплям добавляли в реакционную колбу. После примерно 30 мин-2 ч перемешивания при примерно -78°С колбу нагревали до примерно 0°С и добавляли насыщенный раствор Ν^Ο (примерно 5 мл) для гашения реакции. Органические вещества экстрагировали в ЕЮАс (3 х 10 мл) и объединенные органические слои сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали посредством хроматографии с получением соединения 1о.
Альтернативный способ 2
В сухую продутую аргоном круглодонную колбу добавляли соединение 61 (примерно 45 ммоль) и безводный ТГФ (примерно 60 мл). Затем добавляли ТМ8С1 (примерно 99 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно от 1 до 24 ч. Колбу помещали на баню сухой лед/ацетон (—78°С) и по каплям добавляли ВиЫ (примерно 158 ммоль, 1,6М раствор в гексане). Через примерно 30 мин-2 ч реакционную смесь добавляли к раствору соединения 1т (примерно 30 ммоль) в ТГФ при примерно -78°С через канюлю. После примерно 30 мин-2 ч перемешивания при примерно -78°С колбу нагревали до примерно 0°С. Добавляли насыщенный раствор Ν^Ο (примерно 150 мл) для гашения реакции. Органические вещества экстрагировали в ЕЮАс (3 х 100 мл) и объединенные органические слои сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали посредством хрома- 48 025085 тографии с получением соединения 1о.
Альтернативный способ 3
К суспензии соединения 61 (примерно 10 ммоль) в примерно 0,5М растворе ЫС1 в безводном ТГФ (примерно 20 мл) добавляли ТМ8С1 (примерно 20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при примерно комнатной температуре в течение примерно от 1 до 24 ч. После охлаждения до примерно -20°С по каплям при перемешивании добавляли 3,0М раствор хлорида метилмагния в диэтиловом эфире (примерно 6,67 мл). Затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение примерно от 30 мин до 4 ч. После повторного охлаждения до -20°С по частям добавляли ТигЬо Спдпагб (1,3М раствор в ТГФ) до по существу полного обмена магний-бром (примерно 15,5 мл в течение примерно от 30 мин до 4 ч). Затем добавляли раствор соединения 1т (примерно 12 ммоль). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакцию гасили метанолом и выделяли соединение 1о согласно представленному выше описанию.
Альтернативный способ 4
К суспензии соединения 61 (примерно 2,35 ммоль) в ТГФ (примерно 6,5 мл) при примерно -78°С добавляли ВиЫ (1,6М раствор в гексане, примерно 1,6 мл). Через примерно 30 мин-2 ч добавляли раствор 1,2-бис-[(хлордиметил)силанил]этана (примерно 2,4 ммоль) в ТГФ (примерно 1,2 мл). Через примерно 30 мин-2 ч добавляли ВиЫ (примерно 1,6 мл). Через примерно 30 мин-2 ч дополнительно добавляли ВиЫ (примерно 1,5 мл). Затем через примерно 30 мин-2 ч по каплям добавляли раствор соединения 1т (примерно 1,64 ммоль) в ТГФ (примерно 2 мл). Полученную смесь перемешивали при примерно 78°С в течение примерно от 30 мин до 2 ч в атмосфере аргона. По каплям добавляли уксусную кислоту (примерно 0,7 мл) для гашения реакции, затем добавляли насыщенный хлорид аммония. Смесь экстрагировали в этилацетате и органический экстракт концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии с получением соединения 1о.
Противовирусная активность
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования вирусных инфекций, включающий стадию обработки образца или субъекта, у которых предполагают необходимость указанного ингибирования, композицией согласно настоящему изобретению.
В рамках настоящего изобретения образцы, в которых предполагают содержание вируса, включают природные или созданные человеком материалы, такие как живые организмы; тканевые или клеточные культуры; биологические образцы, такие как образцы биологических материалов (кровь, сыворотка, моча, спинномозговая жидкость, слезы, мокрота, слюна, образцы тканей и т.д.); лабораторные образцы; образцы еды, воды или воздуха; образцы биопродуктов, такие как клеточные экстракты, в частности рекомбинантные клетки, участвующие в синтезе целевого гликопротеина и т.д. Как правило, в образцах предполагают содержание организма, который вызывает вирусную инфекцию, часто, патогенного организма, например, опухолевого вируса. Образцы можно содержать в любой среде, включая воду и смеси органический растворитель/вода. Образцы включают живые организмы, такие как люди, и созданные человеком материалы, такие как клеточные культуры.
При необходимости противовирусную активность соединения согласно настоящему изобретению после применения композиции можно определять при помощи любых способов, включая прямые и косвенные способы детектирования указанной активности. Также описаны количественные, качественные и полуколичественные способы определения указанной активности. Как правило, применяют один из способов исследования, описанный выше, тем не менее, также можно применять любой другой способ, включая наблюдение физиологических свойств живого организма.
Противовирусную активность соединения согласно настоящему изобретению можно измерять с применением известных стандартных способов исследования. Например, противовирусную активность соединения можно измерять с применением следующих общих способов.
Клеточное исследование иммунодетектирования флавивируса
Клетки ВНК21 или А549 обрабатывали трипсином, подсчитывали и разбавляли до 2х105 клеток/мл в среде Натз Р-12 (клетки А549) или в среде КРМ1-1640 (клетки ВНК21), содержащей 2% эмбриональной бычьей сыворотки (ЭБС) и 1% смеси пенициллин/стрептомицин. Дозировали 2х104 клеток на лунку в чистые 96-луночные планшеты для тканевых культур и помещали при 37°С, 5% СО2, на ночь. На следующий день клетки инфицировали вирусами с множественностью заражения (МЗ), равной 0,3, в присутствии изменяемых концентраций исследуемых соединений, в течение 1 ч при 37°С и 5% СО2 в течение 48 ч. Клетки промывали один раз фосфатно-солевым буферным раствором (ФБР) и фиксировали охлажденным метанолом в течение 10 мин. После двукратного промывания ФБР фиксированные клетки блокировали ФБР, содержащим 1% ЭБС и 0,05% Тгееп-20 в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем в течение 3 ч добавляли основной раствор с антителами (402) в концентрации, равной от 1:20 до 1:100 в ФБР, содержащем 1% ЭБС и 0,05% Т\уееп-20. Затем клетки промывали три раза ФБР, затеем инкубировали в течение одного ч с антимышиным 1д0 (8щта, разбавление 1:2000), связанным с пероксидазой хрена (НКР). После трехкратного промывания ФБР в каждую лунку в течение 2 мин добавляли 50 микролитров субстратного раствора 3,3',5,5'-тетраметилбензидина (ТМВ) (8щта). Реакцию останавлива- 49 025085 ли путем добавления 0,5М серной кислоты. Планшеты читали при длине поглощения, равной 450 нм, для количественного определения вирусной нагрузки. После измерения клетки промывали три раза ФБР, затем инкубировали с йодидом пропидия в течение 5 мин. Планшеты считывали на считывающем устройстве Тесап 8аПге (возбуждение 537 нм, испускание 617 нм) для количественного определения числа клеток. Дозозависимые кривые построены на основании зависимости среднего значения поглощения от логарифма концентрации исследуемых соединений. Значение ЕС50 вычисляли при помощи нелинейного регрессионного анализа. Можно применять положительный контроль, например, Ν-нонилдеоксиноиримицин.
Клеточное исследование цитопатического эффекта флавивируса
Для исследования вируса Западного Нила или вируса японского энцефалита клетки ВНК21 трипсинизировали и разбавляли до концентрации 4 х 105 клеток/мл в среде КРΜI-1640, содержащей 2% ЭБС и 1% смеси пенициллин/стрептомицин. Для исследования вируса денге клетки НиЬ7 трипсинизировали и разбавляли до концентрации 4 х 10 клеток/мл в среде ΌΜΕΜ, содержащей 5% ЭБС и 1% смеси пенициллин/стрептомицин. Дозировали 50 микролитров клеточной суспензии (2 х 104 клеток) на лунку в 96луночные полимерные РБГ планшеты с оптическим дном (Νιιικ). Клетки выращивали в течение ночи в питательной среде при 37°С, 5% СО2, затем инфицировали вирусом Западного Нила (например, штаммом В956) или вирусом японского энцефалита (например, штаммом Nакауата) при МЗ = 0,3, или вирусом денге (например, штаммом ΌΕΝ-2 NΟС) при МЗ = 1, в присутствии исследуемых соединений в различных концентрациях. Планшеты, содержащие вирус и соединения, дополнительно инкубировали при 37°С, 5% СО2 в течение 72 ч. После завершения инкубирования в каждую лунку добавляли 100 микролитров реагента Се11Тбет-О1о™. Содержимое лунок смешивали в течение 2 мин на орбитальном встряхивателе для индуцирования клеточного лизиса. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин для стабилизации сигнала люминесценции. Чтение люминесценции проводили с применением устройства для чтения планшетов. Можно применять положительный контроль, например, Νнонилдеоксиноиримицин.
Противовирусная активность против инфекции денге в модели на мышах
Соединения исследовали ш νίνο на модели вирусной инфекции денге у мышей (Шуль с соавторами (8с1ш1 е1 а1.) 1. Шесбоив Όίδ. 2007; 195:665-74). Мышей АО129 возрастом от шести до десяти недель (В&К ипщет8а1 Ыб, Н11, ИК) помещали в индивидуальные вентилируемые клетки. Мышам интраперитонеально вводили 0,4 мл суспензии штамма Т8У01 вируса денге 2 типа. Образцы крови отбирали при помощи ретроорбитальной пункции под изофлурановой анестезией. Образцы крови собирали в тубы, содержащие цитрат натрия до достижения конечной концентрации, равной 0,4%, и немедленно центрифугировали в течение 3 мин при 6000д для получения плазмы. Плазму (20 микролитров) разбавляли в 780 микролитрах среды КРΜI-1640 и быстро замораживали в жидком азоте для исследования бляшкообразования. Оставшуюся плазму сохраняли для определения содержания цитокина и белка Ν81. У мышей в течение нескольких дней развивалась виремия денге, пик приходился на 3-й день после введения инфекции.
Для исследования противовирусной активности соединение согласно настоящему изобретению растворяли в жидком носителе, например, в 10% этанола, 30% ПЭГ 300 и 60% Ω5\ν (5% раствор декстрозы в воде); или 6Н НС1 (1,5 экв.):1Н №ЮН (рН доведен до 3,5): 100 мМ цитратный буфер, рН 3,5 (0,9% об./об.: 2,5% об./об.: 96,6% об./об.). Тридцать шесть мышей АО129 в возрасте 6-10 недель разделяли на шесть групп по шесть мышей в каждой. Всех мышей инфицировали вирусом денге, как описано выше (день 0). Группе 1 перорально принудительно вводили 200 мл/мышь 0,2 мг/кг соединения согласно настоящему изобретению дважды в день (первый раз рано утром, второй раз в конце дня) последовательно в течение трех дней, начиная с дня 0 (первая доза непосредственно перед введением инфекции денге). Группам 2, 3 или 4 вводили дозы аналогично в концентрациях 1, 5 и 25 мг/кг соединения соответственно. Можно применять положительный контроль, например, (2К,3К,4К,5К)-2-(2-амино-6-гидроксипурин-9ил)-5-гидроксиметил-3-метилтетрагидрофуран-3,4-диол, который принудительно вводят перорально в концентрации 200 микролитров/мышь аналогично представленным ранее группам. Дополнительную группу лечили только жидким носителем.
На 3 день после введения инфекции у мышей путем ретроорбитальной пункции под изофлурановой анестезией брали образцы крови объемом примерно 100 мл (предотвращали коагуляцию с применением цитрата натрия). Плазму каждого образца крови получали в результате центрифугирования и быстро замораживали в жидком азоте для исследования бляшкообразования. Образцы собранной плазмы анализировали путем исследования бляшкообразования, описанного Шулем с соавторами (8с1ш1 е1 а1.). Цитокины также анализировали согласно описанию Шуля. Содержание Ν81 белков анализировали с применением набора Р1а!еба™ (ВюКаб ЬаЬотаЮпез). Противовирусное действие отражалось в снижении содержания цитокина и/или Ν81 белка.
Как правило, примерно 5-100-кратное, более конкретно 10-60-кратное, наиболее конкретно 20-30кратное снижение виремии, достигали, применяя 5-50 мг/кг дозировки соединений согласно настоящему изобретению.
- 50 025085
Определение ГС50 ВГС
Протокол исследования: В настоящем исследовании применяли дикий тип или 8282Т (Мильяччо с соавторами (МщНассю, е1 а1.), 1. Βίο1. СЬет. 2003, 49164-49170; Клумпп с соавторами (К1итрр, е1 а1.), 1. Вю1. СЬет. 2006, 3793-3799) мутантной полимеразы. Исследование И85Ь полимеразы проводили путем добавления 28 мкл смеси полимеразы (конечная концентрация: 50 мМ, Тп5-НС1 при рН 7,5, 10 мМ КС1, 5 мМ МдС12, 1 мМ ЭТТ, 10 мМ ЭДТА, 4 нг/мкл матричной РНК и 75 нМ Δ21 И85Ь полимеразы ВГС) в исследуемые планшеты, а затем 4 мкл раствора соединения. Полимеразу и соединение предварительно инкубировали при 35°С в течение 10 мин перед добавлением 8 мкл смеси нуклеотидного субстрата (33Рα-меченый нуклеотид сравнения при КМ и 0,5 мМ оставшиеся три нуклеотида). Исследуемые планшеты закрывали и инкубировали при 35°С в течение 90 мин. Затем реакционные смеси фильтровали через 96луночные фильтровальные планшеты ΌΕΑΕ-81 в вакууме. Фильтровальные планшеты затем промывали в вакууме несколькими объемами 0,125М NаΗР04, водой и этанолом для удаления непрореагировавшей метки. Затем планшеты читали на ТорСоип1 для определения уровня синтеза продукта по сравнению с фоновым контрольным образцом. Значение Κ'5() определяли при помощи аппроксимирующей программы РГ15Ш.
Предпочтительно соединения, описанные в настоящей заявке, ингибировали И85Ь полимеразу со значением ТС50, составляющим менее 1000 цМ, более предпочтительно менее 100 цМ и наиболее предпочтительно менее 10 цМ. Типичные примеры активности соединений согласно настоящему изобретению представлены далее в табл. 30.
Таблица 30. Типичные значения КС, для примеров настоящего изобретения
Хе соединения 1С50, μΜ
4 0,37
63 0,27
Определение ЕС50 ВГС
Клетки с репликонами помещали в 96-луночные планшеты с плотностью 8 х 103 клеток на лунку в 100 мкл питательной среды, за исключением ОепеПсш. Соединение серийно разбавляли в 100% ДМСО, затем добавляли в клетки в разбавлении 1:200 с достижением конечной концентрации, равной 0,5% в ДМСО и общего объема, равного 200 мкл. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 3 дней, после чего питательную среду удаляли и клетки лизировали в лизисном буфере, предоставленном в системе исследования люциферазы Рготеда. Согласно инструкции производителя к лизированным клеткам добавляли 100 мкл субстрата люциферазы и активность люциферазы измеряли при помощи люминометра ТорСоип1. Предпочтительно соединения, описанные в настоящей заявке, обладали значением ЕС50, менее 1000 цМ, более предпочтительно менее 100 цМ, наиболее предпочтительно менее 10 цМ. Типичные примеры активности соединений согласно настоящему изобретению представлены далее в табл. 31.
Таблица 31. Типичные значения ЕС50 для примеров настоящего изобретения
Цитотоксичность соединения согласно настоящему изобретению можно определять при помощи следующего общего способа.
Исследование цитотоксичности клеточной культуры (определение СС50)
Исследование основано на оценке цитотоксического эффекта исследуемых соединен] с применением метаболического субстрата.
Протокол исследования определения СС50:
1. Выдерживали клетки МТ-2 в среде КРМI-1640, содержащей 5% эмбриональной сыворотки крупного рогатого скота и антибиотики.
2. Дозировали клетки в 96-луночный планшет (20000 клеток в 100 мкл среды на лунку) и добавляли исследуемое соединение в различных концентрациях в трех повторностях (100 мкл/лунку), включая необработанный контрольный опыт.
3. Инкубировали клетки в течение 5 дней при 37°С.
4. Получали раствор ХТТ (6 мл на исследуемый планшет) в темноте в концентрации 2 мг/мл в фосфатнобуферном солевом растворе, рН 7,4. Нагревали раствор на водяной бане при 55°С в течение 5 мин. Добавляли 50 мкл метасульфата Ν-метилфеназония (5 мкг/мл) на 6 мл раствора ХТТ.
5. Удаляли 100 мкл среды из каждой лунки исследуемого планшета и добавляли 100 мкл раствора субстрата ХТТ на лунку. Инкубировали при 37°С в течение от 45 до 60 мин в инкубаторе с СО2.
6. Добавляли 20 мкл 2% ТгПоп Х-100 на лунку для прекращения метаболического превращения
ХТТ.
- 51 025085
7. Измеряли поглощение при 450 нм, вычитая фон при 650 нм.
8. Определяли поглощение (в процентах) относительно необработанного контрольного опыта и вычисляли значение СС50, как значение концентрации лекарственного средства, приводящее к 50% подавлению роста клеток, предполагая, что поглощение пропорционально связано с ростом клеток.
Все публикации, патенты и патентные документы, представленные выше, включены посредством ссылок таким образом, что каждый из них включен в настоящее описание посредством ссылки.
Изобретение описано со ссылками на различные конкретные и предпочтительные варианты реализации и способы. Тем не менее, специалисты в данной области техники понимают, что можно проводить множество изменений и модификаций в рамках настоящего изобретения.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль; где К1 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
    К2 представляет собой ОКа или Р;
    К4 представляет собой ОКа или Н; или
    К2 и К4, взятые вместе, представляют собой -О(С=О)О-, -ОС(СН3)2О- или -ОСН(фенил)О-;
    К6 представляет собой Н, ОКа, СИ или (С1-С6)алкил;
    каждый Ка независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, (С6С14)арил(С1-С6)алкил, насыщенный или частично ненасыщенный (С3-С12)карбоциклил(С1-С6)алкил, -С(=О)КП или -С( О)ОН;
    К7 представляет собой Н, -С(=О)КП, -§1(К43)3 или Υ каждый К43 независимо представляет собой (С1-С6)алкил, замещенный (С3-С6)алкил или (С6С14)арил;
    Υ представляет собой О;
    V1 и V2, взятые совместно, представляют собой ^3(С(КУ)2^3-; или один из V1 или V2 вместе с К3 или К4 представляет собой -Υ3-, а другой из V1 или V2 соответствует формуле Ει; или каждый из V1 и V2 независимо представляет собой группу формулы Й1 где каждый Υ1 представляет собой О;
    каждый Υ2 независимо представляет собой связь, О, ИК или §; каждый Υ3 представляет собой О;
    М2 равен 0, 1 или 2;
    каждый Кх независимо представляет собой КУ или соответствует формуле
    - 52 025085 где каждый М1а, М1с и М1б независимо равен 0 или 1;
    М12с равен 0, 1 или 2;
    каждый Ку независимо представляет собой Н, ОН, К, -С(=У!)К, -С(=У!)ОК, -8С(=У!)К, -ОК или V3; каждый К независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкил, (С2С8)алкенил, замещенный (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, замещенный (С2-С8)алкинил, (С6-С!4)арил, замещенный (С6-С!4)арил;
    V3 представляет собой V5;
    V5 представляет собой пиридинил;
    К8 представляет собой галоген, ΝΗ2, ОН, 8СН3 или 4,4'-диметокситритиламиногруппу;
    К9 представляет собой Н, ΝΗ2 или 4,4'-диметокситритиламиногруппу;
    каждый К11 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С6-С14)арил, замещенный (С6-С14)арил или (С6-С14)арил(С1-С6)алкил; и при условии, что когда К9 представляет собой Н и К8 представляет собой ΝΗ2, ОН, или 8СН3, тогда по меньшей мере один из К1, К2, К4 и К6 представляет собой 0Ν, Р, (С1-С6)алкил, или К7 представляет собой при этом замещение означает, что один или более атомов водорода независимо замещены заместителем, представляющим собой -КЪ или =О, где каждый КЪ независимо представляет собой (С1-С6)алкил или (С6-С!4)арил.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы II
  3. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем, токситритиламиногруппу или 8СН3.
    что К8 представляет собой С1, ΝΗ2, ОН,
  4. 4,4'-диме4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что К6 представляет собой Н, ОКа, СN или метил.
  5. 5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что К2 представляет собой ОН или О-Вп.
  6. 6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что К4 представляет собой ОКа.
  7. 7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что К1 представляет собой СН3.
  8. 8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что К6 представляет собой СN или ОКа.
  9. 9. Соединение по п.6, отличающееся тем, что К6 представляет собой СN или ОКа.
  10. 10. Соединение по п.7, отличающееся тем, что К6 представляет собой Н.
  11. 11. Соединение по п.6, отличающееся тем, что К6 представляет собой Н.
  12. 12. Соединение по п.6, отличающееся тем, что К8 представляет собой ОН или ΝΗ2.
  13. 13. Соединение по п.6, отличающееся тем, что К9 представляет собой Н или ΝΗ2.
  14. 14. Соединение по п.6, отличающееся тем, что К7 представляет собой Н или
  15. 15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что
    - 53 025085 выбран из фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
  16. 17. Фармацевтическая композиция для лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом семейства Р1а\л\лпбае, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  17. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, дополнительно содержащая по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из интерферонов, рибавирина или его аналогов, ингибиторов №3-протеазы ВГС, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов №5В-полимеразы ВГС, ненуклеозидных ингибиторов №5В-полимеразы ВГС, ингибиторов Ν35Λ ВГС, агонистов ТЬК-7, ингибиторов циклофилина, ингибиторов 1КЕ8 ВГС, усилителей фармакокинетики или других лекарственных средств для лечения ВГС или их смесей.
  18. 19. Способ лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом семейства Р1а\а\лпбае, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  19. 20. Способ лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом семейства Р1а\а\лпбае, включающий
    - 54 025085 введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по пп.17-18.
  20. 21. Способ по п.19 или 20, отличающийся тем, что указанный вирус выбран из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, вируса энцефалита долины Мюррей, вируса энцефалита СентЛуис, вируса омской геморрагической лихорадки, вируса вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика и вируса гепатита С.
  21. 22. Способ по п.21, отличающийся тем, что вирусная инфекция вызвана вирусом гепатита С.
  22. 23. Способ по п.21, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из интерферонов, рибавирина или его аналогов, ингибиторов N83-протеазы ВГС, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов N85Β-полимеразы ВГС, ненуклеозидных ингибиторов №5Вполимеразы ВГС, ингибиторов Ν85Α ВГС, агонистов ТЬК-7, ингибиторов циклофилина, ингибиторов ЕКЕ8 ВГС, усилителей фармакокинетики и других лекарственных средств для лечения ВГС или их смесей.
  23. 24. Промежуточное соединение формулы К для синтеза противовирусного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемая соль;
    где К1 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
    К2 независимо представляет собой Р или ОК44;
    К4 независимо представляет собой Н или ОК44;
    К43 представляет собой (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкил или (С6-С14)арил; К44 представляет собой -С(К45)2К46, -С(О)К45 или -С(О)ОК45;
    К47 представляет собой -С(К45)2К46, -81(К43)3, -С(О)К45, -С(О)ОК45 или или любые два К44, взятые совместно, представляют собой -С(К59)2;
    каждый К45 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С6-С14)арил или (С6-С14)арил(С1-С6)алкил; каждый К59 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С6-С14)арил;
    К46 представляет собой (С6-С!4)арил;
    каждый т равен 1 или 2;
    К8 представляет собой галоген, Ν^, ОН или 8СН3;
    К9 представляет собой Н или Ν^;
    при этом замещение означает, что один или более атомов водорода независимо замещены заместителем, представляющим собой -КЬ или =О, где каждый КЬ независимо представляет собой (С1-С6)алкил или (С6-С44)арил.
  24. 25. Соединение по п.24, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
EA201190110A 2009-02-10 2010-02-09 Карбануклеозидные аналоги для противовирусного лечения EA025085B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15124809P 2009-02-10 2009-02-10
PCT/US2010/023586 WO2010093608A1 (en) 2009-02-10 2010-02-09 Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190110A1 EA201190110A1 (ru) 2012-02-28
EA025085B1 true EA025085B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=42333309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190110A EA025085B1 (ru) 2009-02-10 2010-02-09 Карбануклеозидные аналоги для противовирусного лечения

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8012942B2 (ru)
EP (2) EP2396340B1 (ru)
JP (2) JP5746638B2 (ru)
KR (2) KR101834707B1 (ru)
CN (1) CN102348713B (ru)
AP (1) AP2922A (ru)
AU (3) AU2010213873B2 (ru)
BR (1) BRPI1013643A2 (ru)
CA (1) CA2751277C (ru)
CL (1) CL2011001906A1 (ru)
CO (1) CO6420354A2 (ru)
DK (1) DK2396340T3 (ru)
EA (1) EA025085B1 (ru)
ES (2) ES2453078T3 (ru)
HK (1) HK1163108A1 (ru)
HR (1) HRP20140219T1 (ru)
IL (1) IL214396A (ru)
MX (2) MX345562B (ru)
NZ (1) NZ594370A (ru)
PE (3) PE20160858A1 (ru)
PL (1) PL2396340T3 (ru)
PT (2) PT2396340E (ru)
SG (1) SG173186A1 (ru)
SI (1) SI2396340T1 (ru)
SM (1) SMT201400056B (ru)
UA (2) UA112140C2 (ru)
WO (1) WO2010093608A1 (ru)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
BRPI0911410A2 (pt) 2008-04-23 2015-10-06 Gilead Sciences Inc análogos de carba-nucleosídeo para tratamento antiviral
SI2480559T1 (sl) * 2009-09-21 2013-10-30 Gilead Sciences, Inc. Postopki in intermediati za pripravo 1'-ciano-karbanukleozidnih analogov
KR20200052384A (ko) 2010-07-19 2020-05-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법
PT2595980E (pt) 2010-07-22 2014-11-27 Gilead Sciences Inc Métodos e compostos para tratar infeções pelo vírus da família paramyxoviridae
BR112013008017A2 (pt) * 2010-09-20 2016-06-14 Gilead Sciences Inc análogos de carba-nucleosídeo 2-flúor substituídos para tratamento antiviral
ES2716158T3 (es) 2010-11-30 2019-06-10 Gilead Pharmasset Llc 2'-spiro-nucleótidos para el tratamiento de hepatitis C
WO2012154321A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013084165A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-13 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
US9073943B2 (en) 2012-02-10 2015-07-07 Lupin Limited Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
NZ702744A (en) 2012-05-22 2016-12-23 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
UY34824A (es) 2012-05-25 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
EA030189B8 (ru) 2012-10-08 2018-10-31 Иденикс Фармасьютикалз Ллс Аналоги 2'-хлоронуклеозидов для инфекции вгс
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
CN105814068B (zh) * 2014-02-27 2017-08-04 四川海思科制药有限公司 一种取代的氨基磷酸酯类衍生物、其制备方法及其应用
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
DK3236972T3 (en) 2014-12-26 2021-10-04 Univ Emory Antivirale N4-hydroxycytidin-derivativer
RU2764767C2 (ru) 2015-03-06 2022-01-21 Атеа Фармасьютикалс, Инк. β-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-α-ФТОР-2'-β-С-ЗАМЕЩЕННЫЕ-2-МОДИФИЦИРОВАННЫЕ-N6-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПУРИНОВЫЕ НУКЛЕОТИДЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВЫЗВАННЫХ HCV ЗАБОЛЕВАНИЙ
US10011629B2 (en) * 2015-05-01 2018-07-03 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
CA2998189C (en) 2015-09-16 2021-08-03 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
CN106083962B (zh) * 2016-06-08 2018-12-18 成都倍特药业有限公司 一种具有环磷酰胺结构的化合物及其制备方法
US10711029B2 (en) 2016-07-14 2020-07-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
PL3512863T3 (pl) 2016-09-07 2022-04-04 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-Podstawione-N6-podstawione nukleotydy purynowe do leczenia zakażeń wirusem RNA
SG10202012214WA (en) 2017-02-01 2021-01-28 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
CN110869028B (zh) 2017-03-14 2023-01-20 吉利德科学公司 治疗猫冠状病毒感染的方法
CN115403626A (zh) 2017-05-01 2022-11-29 吉利德科学公司 新结晶形式
US10675296B2 (en) 2017-07-11 2020-06-09 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an RNA polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
SG11202004403QA (en) 2017-12-07 2020-06-29 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2019200005A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hcv infected patients with cirrhosis
WO2020157694A1 (en) * 2019-02-01 2020-08-06 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral nucleosides and derivatives thereof
WO2021154687A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CN115298181A (zh) 2020-03-12 2022-11-04 吉利德科学公司 制备1’-氰基核苷的方法
EP4132651A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
CA3179226A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Tomas Cihlar Remdesivir treatment methods
CN115996928A (zh) 2020-06-24 2023-04-21 吉利德科学公司 1’-氰基核苷类似物及其用途
PE20231983A1 (es) 2020-08-27 2023-12-12 Gilead Sciences Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones virales
WO2023167944A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010036407A2 (en) * 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2083386C (en) 1990-06-13 1999-02-16 Arnold Glazier Phosphorous prodrugs
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
EA200200778A1 (ru) 2000-02-18 2003-06-26 Шайре Байокем Инк. СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИИ ГЕПАТИТА С В ОРГАНИЗМЕ ХОЗЯИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ПРОТИВ ФЛАВИВИРУСА, СОЕДИНЕНИЕ ФОРМУЛЫ Ib - АКТИВНЫЙ АГЕНТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИИ ГЕПАТИТА С ИЛИ ФЛАВИВИРУСА (ВАРИАНТЫ)
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
KR101201552B1 (ko) 2000-10-18 2012-11-15 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
RS50236B (sr) * 2001-01-22 2009-07-15 Merck & Co.Inc., Nukleozidni derivati kao inhibitori rnk-zavisne rnk virusne polimeraze
US20040006002A1 (en) 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
AT410792B (de) 2001-12-28 2003-07-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von geschützten, enantiomeren-angereicherten cyanhydrinen durch in-situ-derivatisierung
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
AU2005285045B2 (en) 2004-09-14 2011-10-13 Gilead Pharmasset Llc Preparation of 2'fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
JP5089395B2 (ja) * 2004-10-29 2012-12-05 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療用フロピリミジンおよびチエノピリミジン
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
WO2008079206A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Merck & Co., Inc. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
JP2010515680A (ja) 2007-01-05 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート
US8440813B2 (en) 2007-01-12 2013-05-14 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
WO2008141079A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrofuro [3 4-d] dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010036407A2 (en) * 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BUTORA, G. OLSEN, D.B. CARROLL, S.S. MCMASTERS, D.R. SCHMITT, C. LEONE, J.F. STAHLHUT, M. BURLEIN, C. MACCOSS, M.: "Synthesis and HCV inhibitory properties of 9-deaza- and 7,9-dideaza-7-oxa-2'-C-methyladenosine", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, GB, vol. 15, no. 15, 8 June 2007 (2007-06-08), GB, pages 5219 - 5229, XP022110124, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2007.05.020 *
HAMANN M, PIERRA C, SOMMADOSSI J-P, MUSIU C, VARGIU L, LIUZZI M, STORER R, GOSSELIN G: "Synthesis and antiviral evaluation of 7,9-dideaza-8-thiapurine C-nucleoside derivatives", CHEMISTRY OF NUCLEIC ACID COMPONENTS : XIVTH SYMPOSIUM, ÈESKÝ KRUMLOV, CZECH REPUBLIC, JUNE 8 - 13, 2008, 1 January 2008 (2008-01-01) - 13 June 2008 (2008-06-13), pages 347 - 349, XP009136572, ISBN: 978-80-86241-29-6 *
PATIL SHIRISH A, OTTER B A, KLEIN R S: "Synthesis of some new thieno[3,4-d]pyrimidines and their C-nucleosides", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, WILEY-BLACKWELL PUBLISHING, INC., US, vol. 30, 1 March 1993 (1993-03-01), US, pages 509 - 515, XP002593361, ISSN: 0022-152X *

Also Published As

Publication number Publication date
DK2396340T3 (en) 2014-03-10
AU2015238785B2 (en) 2017-02-16
AU2017202413A1 (en) 2017-05-04
EP2396340B1 (en) 2013-12-18
HRP20140219T1 (hr) 2014-04-11
CN102348713B (zh) 2015-12-02
CN102348713A (zh) 2012-02-08
AU2010213873B2 (en) 2015-07-09
CO6420354A2 (es) 2012-04-16
AP2011005818A0 (en) 2011-08-31
UA110093C2 (uk) 2015-11-25
HK1163108A1 (en) 2012-09-07
SG173186A1 (en) 2011-09-29
WO2010093608A1 (en) 2010-08-19
NZ594370A (en) 2014-01-31
AU2010213873A1 (en) 2011-09-01
ES2453078T3 (es) 2014-04-03
EP2396340A1 (en) 2011-12-21
CA2751277A1 (en) 2010-08-19
PE20120257A1 (es) 2012-03-29
PL2396340T3 (pl) 2014-05-30
KR101834707B1 (ko) 2018-03-05
KR20170039759A (ko) 2017-04-11
SMT201400056B (it) 2014-07-07
IL214396A (en) 2014-07-31
KR20110116046A (ko) 2011-10-24
PT2719701T (pt) 2017-06-29
PT2396340E (pt) 2014-03-26
EP2719701B1 (en) 2017-04-05
IL214396A0 (en) 2011-09-27
JP2012517444A (ja) 2012-08-02
AP2922A (en) 2014-05-31
KR101724759B1 (ko) 2017-04-07
JP2014185183A (ja) 2014-10-02
MX345562B (es) 2017-02-03
ES2628842T3 (es) 2017-08-04
CA2751277C (en) 2018-10-30
CL2011001906A1 (es) 2012-03-30
US20100203015A1 (en) 2010-08-12
US8012942B2 (en) 2011-09-06
BRPI1013643A2 (pt) 2016-04-19
SI2396340T1 (sl) 2014-04-30
PE20161067A1 (es) 2016-10-23
UA112140C2 (uk) 2016-07-25
JP5746638B2 (ja) 2015-07-08
MX2011008409A (es) 2011-10-21
EP2719701A1 (en) 2014-04-16
PE20160858A1 (es) 2016-09-03
JP5951690B2 (ja) 2016-07-13
AU2017202413B2 (en) 2018-09-13
AU2015238785A1 (en) 2015-10-29
EA201190110A1 (ru) 2012-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025085B1 (ru) Карбануклеозидные аналоги для противовирусного лечения
EA020659B1 (ru) 1&#39;-замещённые карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии
EA026523B1 (ru) 2&#39;-фторзамещенные карбануклеозидные аналоги для противовирусного лечения
EA032239B1 (ru) Способы лечения вирусных инфекций filoviridae
AU2012242517A1 (en) 1&#39;-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
AU2016250419B2 (en) 1&#39; -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
UA103477C2 (ru) Карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU