EA026523B1

EA026523B1 - 2'-фторзамещенные карбануклеозидные аналоги для противовирусного лечения

Info

Publication number: EA026523B1
Application number: EA201390141A
Authority: EA
Inventors: Эзоп Чо; Чонг Ким; Эдриан Рэй
Original assignee: Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date: 2010-09-20
Filing date: 2011-03-22
Publication date: 2017-04-28
Also published as: PE20171624A1; CA2807496C; IL225221A0; ECSP13012560A; KR101879887B1; JP6475280B2; CA2807496A1; ZA201301042B; AU2011306066B2; SG188223A1; KR20130110168A; CR20130172A; AU2011306066A1; JP2013538230A; MX2013003179A; AP2013006767A0; CN103108876A; AP3699A; WO2012039791A1; PE20230684A1

Abstract

Предложены выбранные имидазо[1,2-f][1,2,4]триазинил нуклеозиды и нуклеозиды фосфатов формулы V, где положение 2' нуклеозида сахара замещено фтором. Предложенные соединения, композиции и способы являются приемлемыми для лечения Flaviviridae вирусных инфекций, в частности инфекций гепатита С, вызванных штаммами HCV дикого типа и мутантного типа.

Description

Изобретение относится в общем к соединениям с противовирусной активностью, в частности, к нуклеозидам, активным против инфекций Р1аущшбае и, в частности, к ингибиторам РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гепатита С.

Уровень техники

Вирусы, включающие семейство Иаущшбае, содержат по меньшей мере три различимых рода, включая пестивирусы, флавивирусы и гепацивирусы (СаЬкЬег е! а1., I. Сеп У1го1., 1993, 70, 37-43). В то время как пестивирусы являются причиной многих экономически значимых болезней животных, таких как вирус бычьей диареи (ВУИУУ вирус классической лихорадки свиней (ВКЛС, холера свиней) и пограничное заболевание овец (ВИУ), их значение в человеческих болезнях менее охарактеризовано (Моеишд, У., е! а1., Λάν. У1г. Ке8. 1992, 48, 53-98). Флавивирусы несут ответственность за важные человеческие заболевания, такие как лихорадка денге и желтая лихорадка, в то время как гепацивирусы приводят к инфекции вируса гепатита С у людей. Другие важные вирусные инфекции, вызванные семейством Р1аущшбае, включают вирус Западного Нила (^ИУ), вирус японского энцефалита (1ЕУ), вирус клещевого энцефалита, вирус .Тшут, энцефалит долины Мюррея, энцефалит Сент-Луис, вирус омской геморрагической лихорадки и вирус Зика. Комбинированные инфекции из семейства вирусов Р1аущшбае приводят к значительной смертности, заболеваемости и экономическим потерям по всему миру. Таким образом, существует необходимость в разработке эффективных способов лечения инфекций Р1аугутбаевируса.

Вирус гепатита С (НСУ) является ведущей причиной хронических заболеваний печени во всем мире (Воуег, N. е! а1. 1 Нера!о1. 32:98-112, 2000), поэтому значительное внимание в текущих противовирусных исследованиях направлено на разработку усовершенствованных способов лечения хронических НСУ-инфекций у человека (Όί ВекседЬе, А.М. апб Васоп, В. К., 8с1епЬйс Атепсап, Ос!.: 80-85, (1999); Согбоп, С. Р., е! а1., 1. Меб. СЬет. 2005, 48, 1-20; Магаброиг, И.; е! а1., Иа!. Кеу. М1сго. 2007, 5(6), 453463). Ряд способов лечения НУС рассматривается Вутоск е! а1. в ΑπΙίνίΓηΙ СНепикКу & СЬето!Ьегару, 11:2; 79-95 (2000).

РНК-зависимая РНК-полимераза (КбКр) является одной из наиболее хорошо изученных целей для разработки новых терапевтических агентов НСУ. Полимераза Ν85Ρ является мишенью для ингибиторов в начале клинических испытаний на человеке (8оттабокк1, 1., АО 01/90121 А2, США 2004/0006002 А1). Эти ферменты были широко охарактеризованы на биохимическом и структурном уровнях со скринингом для выявления селективных ингибиторов (Ие С1егсц, Е. (2001) 1. РЬагтасо1 Ехр.ТЬег. 297:1-10; Ие С1егсц, Е. (2001) 1. С1ш. У1го1. 22:73-89). Биохимические цели, такие как И85В, важны в разработке терапии гепатита С с тех пор как НСУ не реплицируется в лабораториии, и существуют трудности в развитии клеточных анализов и доклинических животных систем.

В настоящее время существуют в основном два противовирусных соединения -рибавирин, аналог нуклеозидов, и интерферон альфа (α) (ИФН), которые используются для лечения хронической НСУинфекции у людей. Рибавирин сам по себе не эффективен в снижении уровней вирусной РНК, имеет значительную токсичность и, как известно, вызывает анемию. Сочетание интерферона и рибавирина, как сообщается, эффективно в лечении хронического гепатита С (8со!!, Ь. 1., е! а1. Йгидк 2002, 62, 507-556), но меньше чем половина пациентов, инфицированных некоторыми генотипами, показали постоянную пользу при таком лечении. Другие патентные заявки, раскрывающие использование аналогов нуклеозидов для лечения вируса гепатита С, включают АО 01/32153, АО 01/60315, АО 02/057425, АО 02/057287, АО 02/032920, АО 02/18404, АО 04/046331, АО2008/089105 и АО2008/141079, но дополнительное лечение НСУ-инфекции пока не стало доступным для пациентов.

Вирусологическое лечение пациентов с хронической НСУ-инфекцией трудно достичь из-за огромной суммы ежедневного производства вируса у хронически инфицированных пациентов и высокой спонтанной изменчивости вируса НСУ (Иеитапп, е! а1., 8аепсе 1998, 282, 103-7; Рик1то!о, е! а1., Нера!о1оду, 1996, 24, 1351-4; Иотшдо, е! а1., Сепе, 1985, 40, 1-8; Майей, е! а1., 1. У1го1. 1992, 66, 3225-9). Экспериментальные антивирусные нуклеозидные аналоги были показаны вызывающими жизнеспособные мутации вируса НСУ как ш νίνΌ, так и ш уйго (М1дЬассю, е! а1., 1. Вю1. СЬет. 2003, 926; Сагго11, е! а1., АпЬтюгоЫа1 Адеп!к СЬето!Ьегару 2009, 926; Вго^п, А. В., Ехрей Орш. 1пуекйд. Йгидк 2009, 18, 709-725). Таким образом, лекарственные средства, обладающие улучшенными противовирусными свойствами, в частности, повышенной активностью против устойчивых штаммов вируса; улучшенной оральной биодоступностью; меньшими нежелательными побочными эффектами и расширенным эффективным периодом полувыведения ш νί\Ό (Ие Ргапсексо, К. е! а1. (2003) Ап!Мга1 КекеагсЬ 58:1-16), срочно необходимы.

Некоторые рибозиды из нуклеиновых оснований пирроло[1,2-1][1,2,4]триазина, имидазо[1,5-Г] [1,2,4]триазина, имидазо[1,2-1][1,2,4]триазина и [1,2,4]триазол[4,3-1][1,2,4]триазина были раскрыты в СагЬоЬубга!е КекеагсЬ 2001, 331(1), 77-82; Иис1еок1бек & Иис1еоЬбек (1996), 15(1-3), 793-807; Те!гаЬебгоп Ье!!егк (1994), 35(30), 5339-42; Не!егосус1ек (1992), 34(3), 569-74; 1. СЬет. 8ос. Регкш Тгапк. 1 1985, 3, 621-30; 1. СЬет. 8ос. Регкш Тгапк. 1 1984, 2, 229-38; АО 2000056734; Огдашс Ьейегк (2001), 3(6), 839-842; 1. СЬет. 8ос. Регкш Тгапк. 1 1999, 20, 2929-2936; и 1. Меб СЬет. 1986, 29(11), 2231-5. Однако, эти соединения не были раскрыты, как полезные для лечения НСУ.

- 1 026523

Рибозиды пирроло|1.2-Г||1.2.4|триазинил. имидазо[1,2-Г][1,2,4]триазинил, имидазо [1,2-ί][1,2,4] триазинил и [1,2,4]триазол[4,3-Г][1,2,4]триазинил нуклеооснований с противовирусной, анти-НСУ и анти-КбКр активностью были раскрыты ВаЬи, Υ. 8., \УО 2008/089105 и \УО 2008/141079; Сйо, е! а1., \УО 2009/132123 и Ргапсот, е! а1. \УО 2010/002877. ВиЙег, е! а1., \УО 2009/132135, раскрыл антивирусные пирроло[1,2-Г][1,2,4]триазинил, имидазо[1,5-Г][1,2,4]триазинил, имидазо[1,2-Г][1,2,4]триазинил и [1,2,4] триазол[4,3-Г][1,2,4]триазинил нуклеозиды, в которых в 1'-положении нуклеозида сахар замещен.

Сущность изобретения

Предоставляются соединения, которые ингибируют вирусы семейства Иаущшбае. Изобретение также включает соединения формулы I или формул 1У-У1, которые ингибируют вирусные полимеразы нуклеиновой кислоты, в частности, НСУ РНК-зависимую РНК-полимеразу (КбКр), а не клеточные полимеразы нуклеиновых кислот. соединения формулы I или формул 1У-У1 были открыты как эффективные и против дикого типа, и 8282Т мутантных штаммов вируса НСУ. Таким образом, соединения формулы I или формул 1У-У1 являются полезными для лечения ИауКтбае-инфекций у человека и других животных.

В одном варианте воплощения предоставлены соединения формулы I

или их фармацевтически приемлемая соль;

где К¹ представляет собой (С₁-С₈) алкил, (С₄-С₈) карбоциклилалкил, (С₁-С₈) замещенный алкил, (С₂С₈) алкенил, (С₂-С₈) замещенный алкенил, (С₂-С₈) алкинил, (С₂-С₈) замещенный алкинил или арил (С₁-С₈) алкил;

К² представляет собой галоген;

каждый К³, К⁴ или К⁵ являются независимо Н, ОК^а, И(К^а)2, И3, СИ, ИО2, 8(О)пК^а, галогеном, (С1-С₈) алкилом, (С₄-С₈) карбоциклилалкилом, (С₁-С₈) замещенным алкилом, (С₂-С₈) алкенилом, (С₂-С₈) замещенным алкенилом, (С₂-С₈) алкинилом, (С₂-С₈) замещенным алкинилом или арил (С₁-С₈) алкилом;

или любые два из К³, К⁴ или К⁵ на соседних атомах углерода, взятые вместе, являются -О(СО)Оили, взятые вместе с атомами углерода кольца, к которому они присоединены, образуют двойную связь;

К⁶ представляет собой Н, ОК^а, И(К^а)2, Ν3, СИ, ИО2, 8(О)пК^а, -С(=О)К^П, -С(=О)ОК^П, -С(=О)ИК^ПК¹², -С(=О)8К^П, -8(О)К^п, -8(О);НЛ -8(О)(ОК^п), -8(О)3(ОК¹¹), -8О;\НН\ галоген, (С-(Палкил, (Сд-Св) карбоциклилалкил, (С_£-С₈) замещенный алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) замещенный алкенил, (С₂-С₈) алкинил, (С₂-С₈) замещенный алкинил или арил (С_£-С₈) алкил;

каждый п является, независимо, 0, 1 или 2;

каждый К^а, независимо, представляет собой Н, (Ст-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) алкинил, арил (С1-С8) алкил, (С4-С8) карбоциклилалкил, -С(=О)К^П, -С(=О)ОК^П, -С(=О)ИК¹¹К¹², -С(=О)8К^П, -8(О)К^П, -8(О)2К^п, -8(О)(ОК¹³), -8(О)2(ОК^п) или -8О2ИК¹¹К¹²;

К⁷ представляет собой Н, -С(=О)К^П, -С(=О)ОК^П, -С(=О)ИК¹¹К¹², -С(=О)8К^П, -8(О)К^П, -8(О)_;нЛ -8(О)(ОК³¹), -8(О)2(ОК^п), -8О2ИК¹¹К¹², или

каждый Υ или Υ¹ представляет собой, независимо, О, 8, ИК, +И(О)(К), И(ОК), +И(О)(ОК) или ΝИК₂;

XV¹ и V², взятые вместе, являются ^³(С(К^У)₂)^³-; или один из XV¹ или V², вместе с либо К³, либо К⁴, представляет собой -Υ³-, а другой V¹ или V² является формулой Ρι; или V¹ и V², каждый независимо, является группой формулы !а:

где каждый Υ² представляет собой, независимо, связь, О, СК₂, ИК, +И(О)(К), И(ОК), +И(О)(ОК), ΝИК₂, 8, 8-8, 8(О) или 8(О)₂; каждый Υ представляет собой, независимо, О, 8 или ИК; М2 является 0, 1

- 2 026523 или 2; каждый К^х представляет собой, независимо, К^у или формулу:

где каждый М1а, М1с и МЫ представляет собой, независимо, 0 или 1;

М12с представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;

каждый К^у представляет собой, независимо, Н, Р, С1, Вг, I, ОН, К, -С(=У¹)К, -С(=У¹)ОК, -0(=Υ¹)Ν(Κ)2, -Ν(Κ)2, -+Ν(Κ)3, -5К, -5(О)К, -5(ОЦК, -5(О)(ОК), -5(О)2(ОК), -ОС(=У¹)К, -ОС(=У¹)ОК, -ОС(=У¹)(Ы(К)2), -5^=Υ^!)Κ, -5С(=^)ОК, -5^=Υ¹)(Ν(Κ)2), -НК)С(=^)К, -НК)С(=^)ОК,

-Ν^^^Υ¹)^^, -5О₂ПК₂, -СИ, -Ν₃, -ЫО₂, -ОК или XV³; или, взятые вместе, два К^у на тех же атомах углерода образуют карбоциклическое кольцо из от 3 до 7 атомов углерода;

каждый К, независимо, представляет собой Н, (С₁-С₈) алкил, (С₁-С₈) замещенный алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) замещенный алкенил, (С₂-С₈) алкинил, (С₂-С₈) замещенный алкинил, С₆-С₂₀ арил, С₆-С₂₀замещенный арил, С₂-С₂₀ гетероциклил, С₂-С₂₀ замещенный гетероциклил, арилалкил или замещенный арилалкил;

V³ является V⁴ или V⁵; V⁴ представляет собой К, -С(=У^!)К^у, -С(=У'^⁵. -5О₂К^у или -5О^⁵; и V⁵представляет собой карбоцикл или гетероцикл, где V⁵ независимо замещен от 0 до 3 группами К^у;

каждый X¹ или X² представляет собой, независимо, С- К¹⁰ или Ν;

каждый К⁸ представляет собой галоген, ХК^ПК¹², НК^ОК¹¹, Х^ХК¹¹^², Ν3, NΟ, NΟ2, СНО, ΟΝ, -С11( \Н-Ο^ΝΝΗ^¹, -СН=К(ОК^П), -СН(ОК), -С( О)\К К 3 -С( 5)\Н Н'з -С(=О)ОК¹¹, (Сг-С₈) алкил, (С2-С8) алкенил, (С2-С8) алкинил, (С4-С8) карбоциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -С(=О)(С1-С₈)алкил,-5(О)_П(С1-С₈)алкил, арил (С1-С₈)алкил, ОК¹¹ или 5К каждый К⁹ или К¹⁰ независимо представляет собой Н, галоген, ΝΡ^ΙΙΡ¹²,

Ν₃, ΝΌ, ЫО₂, СНО, СН -СН^КК), -ϋ^ΝΗΝΕ¹-С(=5)ПК¹¹К¹², -С(=О)ОК¹¹, К¹¹, ОК¹¹ или 5К¹¹;

-СН=НОК ), -СН(ОК^П)₂,

НК^ОК¹¹,

Ν^ΝΗ¹¹^²,

-С(=О)ПК¹¹К¹², каждый К или К независимо представляет собой Н, (С1-С8) алкил, (С2-С8) алкенил, (С2-С8) алкинил, (С4-С8) карбоциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -С(=О)(С₁-С₈)алкил, -5(О)_П(С₁-С₈)алкил или арил(С₁-С₈)алкил; или К¹¹ и К¹², взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют от 3 до 7-членные гетероциклические кольца, где любой один атом углерода указанного гетероциклического кольца может быть, необязательно, заменен на -О-, -5или -ΝΚ¹-;

где каждый (С₁-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) алкинил или арил (С₁-С₈) алкил каждого К¹, К³, К⁴, К⁵, К⁶, К¹¹ или К¹² является независимо необязательно замещенным одним или более галогенов, гидрокси, ΗΝ, Ν3, НК^а)2 или ОК^а; и где один или более из неконцевых атомов углерода каждого указанного (С₁-С₈)алкила необязательно могут быть заменены -О-, -5- или -ΝΚ¹-.

В другом варианте воплощения предоставлены соединения формулы I или формул 1У-У1 и их фармацевтически приемлемые соли, и все их рацематы, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, полиморфы, псевдополиморфы и аморфные формы.

В другом варианте воплощения предоставлены новые соединения формулы I или формул РУ-УТ с активностью против инфекционных вирусов Пауцзпйас. Не желая быть связанными теорией, соединения по изобретению могут подавлять вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу и, тем самым, подавлять репликацию вируса. Они полезны для лечения человеческих пациентов, инфицированных человеческими вирусами, такими как гепатит С.

В другом варианте воплощения предоставлены фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения формулы I или формул 1У-У1, или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В другом варианте воплощения настоящая заявка предусматривает сочетание фармацевтического агента, включающего:

а) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или формул РУ-УТ, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, или эфир; и

б) вторую фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из интерферонов, рибавирина или его аналогов, НСУ Ν53 ингибиторов протеазы, Ν55α ингибиторов, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, антагонистов мевалоната декарбоксилазы, антагонистов ренин-ангиотензиновой системы, других антифиброзных агентов, антагонистов эндотелина, нуклеозидов или нуклеотидных ингибиторов полимеразы НСУ Ν55Β, ненуклеозидных ингибиторов полимеразы НСУ Ν55Β, НСУ Ν55Α ингибиторов, ТЬК-7 агонистов, ингибиторов циклофиллина, ингибиторов НСУ ШЕ5, фармакокинетических усилителей и других препаратов для лечения вируса гепатита С; или их смесей.

В другом варианте воплощения настоящая заявка предусматривает способ ингибирования НСУ- 3 026523 полимеразы, включающий контактирование клетки, инфицированой НСУ, с эффективным количеством соединения формулы I или формул 1У-У1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, и/или эфира.

В другом варианте воплощения настоящая заявка предусматривает способ ингибирования НСУполимеразы, включающий контактирование клетки, инфицированой НСУ, с эффективным количеством соединения формулы I или формул 1У-У1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, и/или эфира, и по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом.

В другом варианте воплощения настоящая заявка предусматривает способ лечения и/или профилактики заболевания, вызванного вирусной инфекцией, в котором вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса .Типрп, вируса энцефалита долины Мюррея, вируса энцефалита Сент-Луис, вируса омской геморрагической лихорадки, вируса бычьей диареи, Зика-вируса и вируса гепатита С, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или формул 1У-У1 или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте воплощения настоящая заявка предусматривает способ лечения вируса гепатита С у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или формул 1У-У1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, и/или эфира.

В другом варианте настоящая заявка предусматривает способ лечения вируса гепатита С у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или формул ГУ-У или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, и/или эфира, и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента.

Другой аспект изобретения предоставляет способ лечения или профилактики симптомов или последствий инфекции вирусом гепатита С у зараженного животного, который включает введение, то есть лечение, указанному животному фармацевтической комбинации композиции или композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы I или формул РУ-УТ, и второго соединения, имеющего анти-НСУ свойства.

В другом аспекте изобретение также предоставляет способ ингибирования НСУ, включающий введение млекопитающему, инфицированному НСУ, определенного количества соединения формулы I или формул РУ-УТ, эффективного для ингибирования репликации вируса гепатита С в инфицированных клетках у указанного млекопитающего.

В другом аспекте предоставляется использование соединения формулы I или формул РУ-УТ для изготовления лекарственного средства для лечения Р1ау1ушбае-вирусных инфекций. В другом аспекте предоставлено соединение формулы I или формул РУ-УТ для использования в лечении Р1ау1утбае-вирусной инфекции. В одном варианте воплощения Р1ау1утбае-вирусная инфекция является острой или хронической инфекцией НСУ. В одном варианте воплощения каждого аспекта использования и соединения лечение приводит к уменьшению одной или более вирусных нагрузок или клиренса РНК у пациента.

В другом аспекте изобретение также предоставляет процессы и новые промежуточные соединения, описанные здесь, которые полезны для приготовления соединений формулы I или формул РУ-УТ по изобретению.

В других аспектах предоставлены новые способы синтеза, анализа, разделения, выделения, очистки, характеристики и тестирования соединений по данному изобретению.

Подробное описание примерных вариантов воплощения

Ссылка будет теперь сделана в деталях касательно определенных вариантов воплощения изобретения, примеры которых показаны в прилагаемых описаниях, структурах и формулах. В то время как изобретение будет описано в связи с перечисленными вариантами воплощения, следует понимать, что они не предназначены для ограничения изобретения в этих вариантах воплощения. Напротив, изобретение предназначено охватить все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения.

В другом аспекте соединения формулы I представлены формулой II:

или его фармацевтически приемлемой солью;

- 4 026523 где К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, (С₄-С₈) карбоциклилалкил, (С’-С₈) замещенный алкил, (С₂С₈) алкенил, (С₂-С₈) замещенный алкенил, (С₂-С₈) алкинил, (С₂-С₈) замещенный алкинил или арил (С₁-С₈) алкил;

каждый К³, К⁴, К⁵ представляют собой независимо Н, ОК^а, Ν(Κ^α)2, Ν3, СЫ, ΝΟ2, 8(О)пК^а, галоген, (С1-С₈) алкил, (С₄-С₈) карбоциклилалкил, (С₁-С₈) замещенный алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) замещенный алкенил, (С₂-С₈) алкинил, (С₂-С₈) замещенный алкинил или арил (С₁-С₈) алкил;

или любые два из К³, К⁴ и К⁵ на соседних атомах углерода, взятые вместе, являются -О(СО)О- или, взятые вместе с атомами углерода кольца, к которому они присоединены, образуют двойную связь;

К⁶ представляет собой Н, ОК^а, N3, СЫ, ΝΟ2, 5(О).К'^:. -С(=О)К¹¹, -С(=О)ОК¹¹, -С(=О)ЫК¹¹К¹²,

-С(=О)8К¹¹, -8(О)К¹¹, -8(О)2К¹¹, -8(О)(ОК¹¹), -8(О)2(ОК¹¹), -δΟΛΗ Η². галоген, (С^Цлкил, (С4-С8) карбоциклилалкил, (С₁-С₈) замещенный алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) замещенный алкенил, (С₂-С₈) алкинил, (С₂-С₈) замещенный алкинил или арил (С₁-С₈) алкил;

каждый п независимо является 0, 1 или 2;

каждый К^а независимо представляет собой Н, (С₁-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) алкинил, арил (С₁-С₈) алкил, (С₄-С₈) карбоциклилалкил, -С(=О)К¹¹, -С(=О)ОК¹¹, -С(=О)ЫК¹¹К¹², -С(=О)8К¹¹, -8(О)К¹¹, -8(О)2К¹¹, -8(О)(ОК¹¹), -8(О)2(ОК¹¹) или -8О2ЫК¹¹К¹²;

К⁷ представляет собой Н, -С(=О)К¹¹, -С(=О)ОК¹¹, -С(=О)ЫК¹¹К¹², -С(=О)8К¹¹, -8(О)К¹¹, -8(О)₂К¹¹, -8(О)(ОК¹¹), -8(О)2(ОК¹¹), -8О2ЫК¹¹К¹² или

каждый Υ или Υ¹ является независимо О, 8, ЫК, +Ы(О)(К), Ы(ОК), +Ы(О)(ОК) или Ы-ЫК₂;

А¹ и А², взятые вместе, являются -Υ³(€?(Ρ?')₂)₃Υ³-; или один из А¹ или А², вместе с либо К³, либо

К⁴, представляет собой -Υ³-, а другой А¹ или А² является формулой 1а; или А¹ и А², каждый независимо, группа формулы 1а:

Формула 1а где каждый Υ² представляет собой независимо связь, О, СК₂, ЫК, +Ы(О)(К), Ы(ОК), +Ы(О)(ОК), ΝЫК₂, 8, 8-8, 8(О) или 8(О)₂;

каждый Υ³ представляет собой, независимо, О, 8 или ΝΒ;

М2 является 0, 1 или 2;

каждый К^х представляет собой независимо К^у или формулу:

где каждый М1а, М1с и МЫ представляет собой независимо 0 или 1;

М12с является 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;

каждый К^у представляет собой, независимо, Н, Р, С1, Вг, I, ОН, К, -Ο^Υ’^ ^^Υ^Κ -С(=^ЖК)2, -Ν^β, -^(КЫ -8К, -8(О)К, -8(ОЦК, -8(О)(ОК), -8(ОЦ(ОК), -ОС(=^)К, -ОС(=^)ОК, -ОС^Д^КЬ), -86(=^)^, ^С^Г^ОК, ^С^Х^КЬ), -Ν^Ό^Υ^Ε, -ЖК)С(=^)ОК, -^К)С(=^) ЖКу, ^О^К^ -СН -Ν₃, ГООз, -ОК или А³; или, взятые вместе, два К^у на тех же атомах углерода образуют карбоциклические кольца из от 3 до 7 атомов углерода;

каждый К, независимо, представляет собой Н, (С’-С₈)алкил, (С’-С₈) замещенный алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) замещенный алкенил, (С₂-С₈) алкинил, (С₂-С₈) замещенный алкинил, С₆-С₂₀ арил, С₆-С₂₀замещенный арил, С₂-С₂₀ гетероциклил, С₂-С₂₀ замещенный гетероциклил, арилалкил или замещенный арилалкил;

А³ является А⁴ или А⁵; А⁴ является К, -С(=Υ¹)К^у, -ССУ^А⁵, -8О2К^у или -8О2А⁵; и А⁵ является карбоциклом или гетероциклом, где А⁵ независимо замещен от 0 до 3 группами К^у;

каждый X¹ или X² независимо представляет собой С-К¹⁰ или Ν;

каждый К⁸ представляет собой галоген, NК¹¹К¹², ^К^ОК¹¹, Ν^ΝΗ¹’^², Ν3, NΟ, NΟ2, СНО, СИ -€Η(=Νβ.^π), -СН=NNНК¹¹, -С^^ОК¹¹), -СН(ОК¹¹)2, -С^ОЖ¹¹^², -С^Ж¹¹^², -С(=О)ОК¹¹, (С’-С₈) алкил, (С2-С8) алкенил, (С2-С8) алкинил, (С4-С8) карбоциклилалкил, необязательно замещенный арил,

- 5 026523 необязательно замещенный гетероарил, -С(=О)(С1-С₈) алкил, -δ(Θ)Ν(Οι-Ο₈) алкил, арил (С₁-С₈) алкил, ОК¹¹ или 8К¹¹;

каждый К⁹ и К¹⁰ независимо представляет собой Н, галоген, ΝΚ¹¹Κ¹², Ν(Κ¹¹)ΘΚ¹¹, ΝΚ¹¹ΝΚ¹¹Κ¹², Ν3, ΝΘ, ΝΘ2, СНО, СЛ, -СН(==ΝΚ¹¹), -€Η=ΝΗΝΚ^Π, -СН=^ОК^П), -СН(ОК¹¹)2, -€(=Θ)ΝΚ^ηΚ¹², -^=δ)ΝΚ^πΚ¹², -С(=О)ОК¹¹, К¹¹, ОК¹¹ или δΚ¹¹;

каждый К¹¹ или К¹² независимо представляет собой Н, (С₁-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) алкинил, (С₄-С₈) карбоциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -С(=О)(С₁-С₈) алкил, ^(О)_П(О!-С₈) алкил или арил (С₁-С₈) алкил; или К¹¹ и К¹², взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют от 3 до 7-членные гетероциклические кольца, где любой один атом углерода указанного гетероциклического кольца может быть, необязательно, заменен -О-, -δ- или -ΝΕ.'¹-;

где каждый (С₁-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) алкинил или арил (С₁-С₈) алкил каждого К¹, К³, К⁴, К⁵, К⁶, К¹¹ или К¹² является независимо необязательно замещенным одним или более галогенов, гидрокси, ΟΝ, Ν3, ΝΙΡ/'ρ или ОК^а; и где один или более из нетерминальных атомов углерода каждого указанного (С1-С₈)алкила, необязательно, может быть заменен -О- ,-δ- или -ΝΡ^Η-,

В одном из вариантов воплощения изобретения формулы II К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, (С2-С8) алкенил или (С2-С8) алкинил. В другом аспекте этого воплощения К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил. В другом аспекте этого воплощения К¹ представляет собой метил, СН2Р или этинил. В другом аспекте этого воплощения К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, и К⁶ является Н. В другом аспекте этого воплощения К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, и по меньшей мере один из X¹ или X² является Ν. В другом аспекте этого воплощения К¹представляет собой (С1-С₈) алкил и К⁶ является СИ, ОН или СН₃.

В одном из вариантов воплощения формулы II К³ представляет собой Н, ОК^а, М(К^а)2, Ν3, СК, δ^¹, галоген, (С1-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил или (С₂-С₈) алкинил. В одном из аспектов этого воплощения К³является Н. В другом аспекте этого воплощения К³ представляет собой Н, и К¹ является (С1-С8) алкилом, (С2-С8) алкенилом или (С2-С8) алкинилом. В другом аспекте этого воплощения К¹ представляет собой Н и К¹ представляет собой (С1 -С₈) алкил. В другом аспекте этого воплощения К³ представляет собой Н, а К¹- метил, СН2Р или этинил. В другом аспекте этого воплощения К³ представляет собой Н, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К³ представляет собой Н, К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, и по меньшей мере один из X¹ или X² является Ν. В другом аспекте этого воплощения К³представляет собой Н, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² является Ν. В другом аспекте этого воплощения К³ представляет собой Н, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, и К⁶представляет собой СМ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К³ представляет собой Н, К¹представляет собой метил и К⁶ представляет собой Н.

В одном варианте воплощения формулы II К⁴ представляет собой Н, ОК^а, Ν^)^ Ν3, СЫ, δ^¹, галоген, (С1-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил или (С₂-С₈) алкинил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ является Н или ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ является ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴является ОК^а, и К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, (С2-С8) алкенил или (С2-С8) алкинил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил или (С₂-С₈) алкинил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С1-С8) алкил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, и по меньшей мере один из X¹ или X² является Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил и по меньшей мере один из X¹ или X² является Ν. В другом аспекте этого воплощения, К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой (С1-С8)алкил, и К⁶ представляет собой СН, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой СП, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, и по меньшей мере один из X¹ или X² является Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² является Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, и К⁶ представляет собой СП, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой СП, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил и К⁶ представляет собой Н.

В одном варианте воплощения формулы II К⁵ представляет собой Н, ОК^а, Ν^)^ Ν3, СЛ, δ^¹, галоген, (С1-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил или (С₂-С₈) алкинил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой Н или ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, (С2-С8) алкенил или (С2-С8) алкинил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил или (С₂-С₈) алкинил. В другом аспекте этого воплощения

- 6 026523

К⁴ представляет собой ОК³, и К¹ представляет собой (С1 -С8) алкил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой N. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой N. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил и К⁶ представляет собой СН ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶представляет собой СН, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹представляет собой метил, и К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой (С1 -С₈) алкил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой N. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой N. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой (С1-С8)алкил и К⁶ представляет собой СН ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил и К⁶ представляет собой ОХ, ОН или СН₃. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил и К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁵ представляет собой Н.

В другом аспекте воплощения формулы II К⁵ представляет собой Н. В другом аспекте этого варианта воплощения К⁴ представляет собой Н или ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С1С8) алкил, (С2-С8) алкенил или (С2-С8) алкинил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил или (С₂-С₈) алкинил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С1-С8) алкил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой N. В другом аспекте этого воплощения К представляет собой ОК^а, К представляет собой метил и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой N. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, и К⁶ представляет собой ΟΧ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил и К⁶ представляет собой ОХ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил и К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой (С1 -С8) алкил и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой N. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой N. В другом аспекте этого воплощения К⁴представляет собой ОН, К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, и К⁶ представляет собой ОХ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил и К⁶ представляет собой ОХ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹представляет собой метил и К⁶ представляет собой Н.

В другом варианте воплощения формулы II К⁶ представляет собой Н, ОХ, ОК^а или СН₃. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СН В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОН. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой Н или ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, (С2-С8) алкенил или (С2-С8) алкинил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил или (С₂-С₈) алкинил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С1-С8) алкил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой (С₁-С₈)алкил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой N. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой N. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, и К⁶представляет собой СК, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹представляет собой метил, и К⁶ представляет собой СМ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой N. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой N. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, и К⁶ представляет собой СЫ, ОН или СН₃. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ пред- 7 026523

ставляет собой метил, и К⁶ представляет собой СЫ, ОН или СН₃. В другом аспекте этого воплощения К⁴представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой Н.

В другом варианте воплощения формулы II К⁶ представляет собой СЫ, ОК^а или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СЫ. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОН. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой Н или ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, (С2-С8) алкенил или (С2-С8) алкинил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, (С2-С8) алкенил или (С2-С8) алкинил. В другом аспекте этого воплощения К представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С1-С8) алкил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹представляет собой (С1 -С₈) алкил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой N. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой N. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, и К⁶ представляет собой СЫ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой СЫ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ы. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ы. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, и К⁶ представляет собой СЫ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой СЫ, ОН или СН3.

В одном из вариантов воплощения формулы II К⁷ ίκ Н, -С(=О)К¹¹, -С(=О)ОК¹¹, -С(=О)8К¹¹ или о и¹ и² .

В аспекте этого воплощения К⁷ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁷ представляет собой -С(=О)К¹¹. В другом аспекте этого воплощения К⁷ представляет собой -С(=О)К¹¹, где К¹¹является (С₁-С₈)алкилом. В другом аспекте этого воплощения К⁷ является о

νν¹ νν² ,

В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СЫ. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОН. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой Н или ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил или (С₂-С₈) алкинил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С1-С8) алкил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ы. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ы. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, и К⁶ представляет собой СЫ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой СЫ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴представляет собой ОН, К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, и по меньшей мере один из X¹ или X²представляет собой Ы. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ы. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, и К⁶ представляет собой СЫ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой СЫ, ОН или СН₃. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой Н.

В одном варианте воплощения формулы II X¹ представляет собой Ы или С-К¹0. В другом аспекте этого воплощения X¹ представляет собой Ы. В другом аспекте этого воплощения X¹ представляет собой С-К¹0. В другом аспекте этого воплощения X² представляет собой С-Н. В другом аспекте этого воплоще- 8 026523 ния X¹ представляет собой Ν, и X² представляет собой С-Н. В другом аспекте этого воплощения X¹ представляет собой С-К¹⁰, и X² представляет собой СН. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ΟΝ. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОН. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴представляет собой Н или ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил или (С₂-С₈) алкинил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С1 -С8) алкил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой (С1 -С₈) алкил и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил и К⁶ представляет собой ΟΝ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил и К⁶ представляет собой ΟΝ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил и К⁶представляет собой ΟΝ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹представляет собой метил, и К⁶ представляет собой ΟΝ, ОН или СН₃. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил и К⁶ представляет собой Н.

В другом варианте воплощения формулы II каждый К⁸ представляет собой, независимо, галоген, МК¹¹К¹², ^К^П)ОК^П, ΝΕ^ΝΕ.¹¹^², ОК¹¹ или 8К¹¹. В другом аспекте этого воплощения К представляет собой метил, СН2Р или этинил. В другом аспекте этого воплощения К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁹ представляет собой Н, галоген или МК¹¹К¹². В другом аспекте этого воплощения К⁹ представляет собой Н, галоген, или МК¹¹К¹², и К¹ представляет собой метил, СН2Р или этинил. В другом аспекте этого воплощения К⁹ представляет собой Н, галоген или МК¹¹К¹² и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой МН2 и К⁹ представляет собой Н или галоген. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ΝΉ2 и К⁹ представляет собой Н или галоген, и К¹ представляет собой метил, СН2Р или этинил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ΝΉ2, и К⁹ представляет собой Н или галоген, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ и К⁹ являются, каждый, МН2. В другом аспекте этого воплощения К⁸ и К⁹ являются, каждый, ΝΉ2 и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ и К⁹ являются, каждый, МН2, и К¹ представляет собой метил, СН2Р или этинил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ОН и К⁹ представляет собой ΝΉ2. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ОН, К⁹ представляет собой ΝΉ2 и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ОН, К⁹ представляет собой ΝΉ2, и К¹ представляет собой метил, СН2Р или этинил. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ΟΝ. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОН. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой Н или ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴представляет собой ОК^а и К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, (С2-С8) алкенил или (С2-С8) алкинил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а и К¹ представляет собой (С1-С8) алкил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой (С1-С₈) алкил, и К⁶представляет собой ΟΝ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹представляет собой метил, и К⁶ представляет собой ΟΝ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, и К⁶ представляет собой ΟΝ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой ΟΝ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой Н.

- 9 026523

В другом варианте воплощения формулы II каждый представляет собой, независимо, Н, галоген, СЫ или необязательно замещенный гетероарил. В другом аспекте этого воплощения К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К¹ представляет собой метил, СНдР или этинил. В другом аспекте этого воплощения К⁹ представляет собой Н, галоген или ЫК¹¹К¹². В другом аспекте этого воплощения К⁹ представляет собой Н, галоген или ЫК¹¹К¹², и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁹ представляет собой Н, галоген или ЫК¹¹К¹², и К¹ представляет собой метил, СНдР или этинил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ΝΗ2, и К⁹ представляет собой Н или галоген. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ΝΗ2, и К⁹ представляет собой Н или галоген, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ΝΗ2, и К⁹ представляет собой Н или галоген, и К¹ представляет собой метил, СН2Р или этинил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ и К⁹ являются, каждый, ΝΗ2. В другом аспекте этого воплощения К⁸ и К⁹ являются, каждый, ΝΗ2, и К¹ представляет собой метил.

В другом аспекте этого воплощения К⁸ и К⁹ являются, каждый, ΝΗ2, и К¹ представляет собой метил, С^Р или этинил. В другом аспекте этого воплощения К¹ представляет собой ОН, и К⁹ представляет собой ΝΗ2. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ОН, К⁹ представляет собой ΝΗ2, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ОН, К⁹ представляет собой ΝΗ2, и К¹ представляет собой метил, С^Р или этинил. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СК В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОН. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СЩ В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой Н или ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С_гС8) алкил, (С2-С8) алкенил или (С2-С8) алкинил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой (С1-С8) алкил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, и К⁶ представляет собой С^ ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой С^ ОН или СЩ В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой (С1-С8) алкил, и К⁶ представляет собой С^ ОН или СЩ В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой С^ ОН или СЩ В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой Н.

В другом варианте воплощения соединения формулы I или формулы II представлены формулой III:

или их фармацевтически приемлемой солью;

где К¹ представляет собой С^, С^Р или этинил, а все остальные переменные определены, как для формулы I.

В одном варианте воплощения формулы III К⁴ представляет собой Н, ОК^а, Ν(^)2, Ν3, С^ 8К^а, галоген, (С1-С8) алкил, (С2-С8) алкенил или (С2-С8) алкинил. В другом аспекте этого воплощения К представляет собой Н или ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой ΟΗβ, С^Р или этинил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹представляет собой метил, и К⁶ представляет собой С^ ОН или СЩ В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой Н. В другом ас- 10 026523 пекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой N. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹представляет собой метил, и К⁶ представляет собой СК, ОН или СН₃. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил и К⁶ представляет собой Н.

В другом варианте воплощения формулы III К⁶ представляет собой Н, СК, ОК^а или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СК В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОН. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой Н или ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой СК, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой СК, ОН или СН₃. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой Н.

В другом варианте воплощения формулы III К⁶ представляет собой СК, ОК^а или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СК. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОН. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой Н или ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой СК, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой СК, ОН или СН₃.

В другом варианте воплощения формулы III К⁷ представляет собой Н, -С(=О)К¹¹, -С(=О)ОК¹¹, -С(=О)8К¹¹ или о

и¹ νν² .

В аспекте этого воплощения К⁷ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁷ представляет собой -С(=О)К¹¹. В другом аспекте этого воплощения К⁷ представляет собой -С(=О)К¹¹, где К¹¹ представляет собой (С₁ -С₈)алкил. В другом аспекте этого воплощения К⁷ представляет собой о νν¹ ν® .

В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СК. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОН. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой Н или ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой К. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой СК, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X²представляет собой К. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой СК, ОН или СН₃. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой Н.

В одном варианте воплощения формулы III X¹ представляет собой К или С-К¹⁰. В другом аспекте

- 11 026523 этого воплощения X¹ представляет собой N. В другом аспекте этого воплощения X представляет собой С-К¹⁰. В другом аспекте этого воплощения X² представляет собой С-Н. В другом аспекте этого воплощения X¹ представляет собой Ν, и X представляет собой С-Н. В другом аспекте этого воплощения X¹ представляет собой С-К¹⁰, и X² представляет собой СН. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СК В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОН. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой Н или ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹представляет собой метил, и К⁶ представляет собой СК, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой СК, ОН или СН₃. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой Н.

В другом варианте воплощения формулы III каждый К⁸ представляет собой, независимо, галоген, КК¹¹К¹², К(К¹¹)ОК¹¹, КК¹¹КК¹¹К¹², ОК¹¹ или 8К¹¹. В другом аспекте этого воплощения К¹ представляет собой метил, СН2Р или этинил. В другом аспекте этого воплощения К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁹ представляет собой Н, галоген или КК¹¹К¹². В другом аспекте этого воплощения К⁹ представляет собой Н, галоген или КК¹¹К¹², и К¹ представляет собой метил, СН2Р или этинил. В другом аспекте этого воплощения К⁹ представляет собой Н, галоген или КК¹¹К¹², и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ΝΚ. и К⁹ представляет собой Н или галоген. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ΝΉ₂, и К⁹ представляет собой Н или галоген, и К¹ представляет собой метил, СН2Р или этинил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ΝΉ2, и К⁹ представляет собой Н или галоген, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ и К⁹ являются, каждый, Ν4₂. В другом аспекте этого воплощения К⁸ и К⁹ являются, каждый, КН2, и К¹ представляет собой метил, СН2Р или этинил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ и К⁹ являются, каждый, ΝΉ2, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ОН, и К⁹ представляет собой ΝΉ2. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ОН, К⁹ представляет собой ΝΉ2, и К¹ представляет собой метил, СН2Р или этинил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ОН, К⁹ представляет собой ΝΉ2, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СК. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОН. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой Н или ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой ΗΝ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹представляет собой метил, и К⁶ представляет собой ΗΝ, ОН или СН₃. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой Н.

В другом варианте воплощения формулы III каждый К¹⁰ представляет собой, независимо, Н, галоген, ΗΝ или необязательно замещенный гетероарил. В другом аспекте этого воплощения К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁹ представляет собой Н, галоген или ΝΡ.Ρ.¹². В другом аспекте этого воплощения К⁹ представляет собой Н, галоген или νΕΎι и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ΝΉ2, и К⁹ представляет собой Н или галоген. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ΝΉ2, и К⁹ представляет собой Н или галоген, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ и К⁹ являются, каждый, ΝΉ2. В другом аспекте этого воплощения К⁸ и К⁹ являются, каждый, НН2, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ОН, и К⁹ представляет собой ΝΉ2. В другом аспекте этого воплощения К⁸ представляет собой ОН, К⁹ представляет собой ΝΉ2, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СК В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой ОН. В другом аспекте этого воплощения К⁶ представляет собой СН₃. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой Н или ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте

- 12 026523 этого воплощения К⁴ представляет собой ОК³, К¹ представляет собой метил и по меньшей мере один из X¹ или X² представляет собой N. В другом аспекте этого воплощения К представляет собой ОК^а, К¹представляет собой метил и К⁶ представляет собой ΟΝ, ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОК^а, К¹ представляет собой метил, и К⁶ представляет собой Н. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН и К¹ представляет собой метил. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил, и по меньшей мере один из X¹ или X²представляет собой Ν. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил и К⁶ представляет собой СХ ОН или СН3. В другом аспекте этого воплощения К⁴ представляет собой ОН, К¹ представляет собой метил и К⁶ представляет собой Н.

или их фармацевтически приемлемые соли;

где К¹ представляет собой (С₁-С₈) алкил, (С₄-С₈) карбоциклилалкил, (С₁-С₈) замещенный алкил, (С₂С₈) алкенил, (С₂-С₈) замещенный алкенил, (С₂-С₈) алкинил, (С₂-С₈) замещенный алкинил или арил(С₁-С₈) алкил;

К² представляет собой галоген;

К³, К⁴ и К⁵ представляют собой, каждый независимо, Н, галоген, ОК^а, ЖК'')2. Ν3, ΟΝ, ΝΟ2, 8(О)пК^а, (С1-С₈)алкил, (С₄-С₈)карбоциклилалкил, (С₁-С₈) замещенный алкил, (С₂-С₈)алкенил, (С₂-С₈)замещенный алкенил, (С₂-С₈)алкинил, (С₂-С₈)замещенный алкинил или арил(С₁-С₈)алкил;

каждый п представляет собой, независимо, 0, 1 или 2;

каждый К^а представляет собой, независимо, Н, (С₁-С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил, (С₂-С₈)алкинил, арил (С2-С8)алкил, (С4-С8)карбоциклилалкил, -С(=О)К¹¹, -С(=О)ОК¹¹, -С(=О№^ПК¹², -С(=О)8К¹¹, -§(О)К¹¹, -8(О)2К¹¹, -§(О)(ОК¹¹), -§(О)2(ОК¹¹) или ^ΝΕ¹¹^²;

К⁷ представляет собой Н, -С(=О)К¹¹, -С(=О)ОК¹¹, -С(=О№^ПК¹², -С(=О)8К¹¹, -§(О)К¹¹, ^(ОЦК¹¹, -8(О)(ОК¹¹), -§(О)2(ОК¹¹), ^ΝΕ.¹¹^², или γ

Υ представляет собой О, δ, ΝΡ, ^(О)(К), ЖОК), ^(О)(ОК) или Ν-ΝΕ₂; V¹ и V², вместе взятые, являются -Υ^^^βΥ³-; или один из V¹ или V², вместе с либо К³, либо К⁴, представляет собой -Υ³-, а другие V¹ или V² представляет собой формулу 1а; или

V¹ и V² являются, каждый независимо, группой формулы 1Уа:

Формула 1Уа где каждый Υ¹ представляет собой, независимо, О, δ, ΝΕ ^(О)(К), ЖОК), ^(О)(ОК) или Ν-ΝΕ2; каждый Υ² представляет собой независимо связь, О, СК2, ΝΕ, ^(О)(К), ЖОК), ^(О)(ОК), Ν-ΝΕ₂, δ, δ-δ, δ(Ό) или 8(О)₂;

каждый Υ³ представляет собой независимо О, δ или ΝΡ;

М2 представляет собой 0, 1 или 2;

каждый К^х представляет собой группу формулы 1УЬ:

- 13 026523

где каждый М1а, М1с и М1б представляет собой независимо 0 или 1;

каждый К^у представляет собой, независимо, Н, Р, С1, Вг, I, ОН, -С(=У¹)К, -С(=У¹)К¹³, -С(=У¹)ОК, -С(=У¹)Ы(К)2, -Ν(Κ)2, -+Ν(Κ)3, -δΚ, -δ(Ο)Κ, -δ(Ο^Κ, -δ(Ο)2Κ¹³, -δ(Ο)(ΟΚ), -δ(ΟΧ(ΟΚ), -ОС(=У¹)К, -ОС(=у¹)Ок, -Ο^γ’χ^κρ), -δ® ν')Κ. -δ® ν'ιΟκ. -δ^=γ³)(Ν(Κ)2), -νκ^^υ^κ, -Ν^^^Υ^ΟΚ, -ΝζΚ^^Υ^ΝζΚχ, -δΟ2ΝΚ₂, -СЧ -Ν₃, -ΝΟ₂, -ΟΚ, (С₁-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) алкинил, С₆-С₂₀арил, С₃-С₂₀ карбоциклил, С₂-С₂₀ гетероциклил, арилалкил, гетероарилалкил;

где каждый (С₁-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) алкинил, С₆-С₂₀ арил, С₃-С₂₀ карбоциклил, С₂-С₂₀гетероциклил, арилалкил или гетероарилалкил, необязательно, замещен 1-3 Κ²⁰ -группами;

или, взятые вместе, два К^у на тех же атомах углерода образуют карбоциклические кольца из от 3 до 7 атомов углерода;

каждый Κ представляет собой, независимо, Н, (С₁-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) алкинил, С₆С₂₀ арил, С₃-С₂₀ карбоциклил, С₂-С₂₀ гетероциклил или арилалкил;

δ(Ο)..Κ каждый Κ⁸ представляет собой галоген, ΝΚΚ¹², Ν(Κ^ΙΙ)ΟΚ¹¹, ΝΚ¹¹ΝΚ¹¹Κ¹², Ν₃, ΝΟ, ΝΟ₂, ΟΚ¹¹ или каждый Κ⁹ представляет собой, независимо, Н, галоген, ΝΚ¹¹Κ¹², Ν(Κ¹¹)ΟΚ¹¹,

-^(ΟΚ¹/, ^(=Ο)ΝΚ¹¹Κ¹²,

ΝΚ¹¹ΝΚ¹¹Κ¹², Ν₃, ΝΟ, ^(=δ)ΝΚ¹¹Κ¹²,

ΝΟ₂, СНО, СК, -ΟΒ(=ΝΚ ), -Ο^ΝΉΝΚ, ^^ΝΟΚ¹¹),

-^=Ο)ΟΚ^Π, Κ¹¹, ΟΚ¹¹ или δ(Ο)ηΚ¹¹;

каждый Κ¹¹ или Κ¹² представляет собой, независимо, Н, (С₁-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) алкинил, (С₄-С₈) карбоциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -С(=О)(С₁-С₈) алкил, ^(О)_п(С^С₈) алкил или арил(С₁-С₈) алкил; или Κ¹¹ и Κ¹², вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членный гетероцикл, где любой атом углерода указанного гетероциклического кольца может быть необязательно заменен -О-, -δ- или -ΝΚ¹-;

каждый Κ¹³ представляет собой, независимо, карбоцикл или гетероцикл, необязательно замещенный 1-3 Κ20-группами;

каждый Κ²⁰ представляет собой, независимо, галоген, СК, Ν₃, Ν(Κ)₂, ΟΚ, -δΚ, -δ(Ο)Κ, -δ(Ο)₂Κ, -δ(Ο)(ΟΚ), -δ(Ο)2(ΟΚ), -С(=^)К -С(=^Ж или С^Ж^;

где каждый (С₁-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) алкинил или арил(С₁-С₈) алкил каждого Κ¹, Κ³, Κ⁴, Κ⁵, Κ⁶, Κ¹¹ или Κ¹² представляет собой, независимо, необязательно замещенный одним или более галогенов, гидрокси, СМ, Ν3, Ν(Κ^Ι:ι)2 или ΟΚ¹; и где один или более нетерминальных атомов углерода каждого указанного (С₁-С₈)алкила может быть, необязательно, заменен -О-, -δ- или -ΝΚ¹;

каждый Κ¹ представляет собой, независимо, Н, (С₁-С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил, (С₂-С₈)алкинил, арил (С₁-С₈) алкил, (С₄-С₈) карбоциклилалкил, -С(=О)Я²¹, -Ο=Ο)ΟΚ²¹, -С( Ο)\Κ Κ²\ <(=Ο)δΚ²¹, -δ(Ο)Κ²¹, -δ(Ο)2Κ²¹, -δ(Ο)(ΟΚ²¹), -δ(Ο)2(ΟΚ²¹) или -δΟ2ΝΚ²¹Κ²²;

каждый Κ²¹ или Κ²² представляет собой, независимо, Н, (С₁-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) алкинил, (С₄-С₈) карбоциклилалкил, -С(=О)(С₁-С₈)алкил, ^(О)_п(С^С₈) алкил или арил(С₁-С₈) алкил;

с необязательным условием, что соединения 1, 1б, 1е, 2, ТР-1, А-1, 8 и 21 исключены.

В другом аспекте этого воплощения γ и γ¹ представляет собой О. В другом аспекте этого воплощения Κ⁸ представляет собой галоген, ΝΚ¹¹Κ¹², Ν(Κ¹¹)ΟΚ¹¹, ΝΚ¹¹ΝΚ¹¹Κ¹², ΟΚ¹¹ или δ(Ο)ηΚ¹¹. В другом аспекте этого воплощения Κ⁹ представляет собой Н, галоген, δ(Ο)ηΚ¹¹ или ΝΚ¹¹Κ¹². В другом аспекте этого воплощения Κ⁴ является ОК'. В другом аспекте этого воплощения Κ¹ представляет собой СН₃. В другом аспекте этого воплощения Κ² представляет собой Р. В другом аспекте этого воплощения Κ является

где Υ является -О-; XV¹ предсатвляет собой формулу кг и XV², вместе с Κ⁴, представляет собой -О-. В другом варианте воплощения соединения формулы 1У представлены формулой У:

- 14 026523

где К¹ представляет собой метил или этинил и К⁴ представляет собой ОК^а. В другом аспекте этого воплощения К⁷ представляет собой Н или

В другом аспекте этого воплощения соединения формулы V представлены следующими структурами:

В другом варианте воплощения предоставлены соединения формулы VI:

или их фармацевтически приемлемая соль; где

К⁴ представляет собой ОК^а;

каждый η представляет собой независимо 0, 1 или 2;

каждый К^а независимо представляет собой Н, (С₁-С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил, (С₂-С₈)алкинил, арил (С1-С8)алкил, (С4-С8)карбоциклилалкил, -С(=О)К¹¹, -С(=О)ОК¹¹, -С(=О)ЫК¹¹К¹², -С(=О)8К¹¹, -§(О)К¹¹, -8(О)2К¹¹, -§(О)(ОК¹¹), -§(О)2(ОК¹¹) или -§О2ЫК¹¹К¹²;

К⁷ представляет собой Н, -С(=О)К¹¹, -С(=О)ОК¹¹, -С(=О)ЫК¹¹К¹², -С(=О)8К¹¹, -§(О)К¹¹, -5(О)_;Н. -8(О)(ОК¹¹), -§(О)2(ОК¹¹), -§О2ЫК¹¹К¹² или

- 15 026523

Υ представляет собой О, δ, ΝΚ, +Ν(Ο)(Κ), Ν(ΘΚ), +Ν(Ο)(ΟΚ) или Ν-ΝΚ₂;

V¹ и V², взятые вместе, являются -Υ³(Ο(Κ^γ)₂)₃Υ³-; или один из V¹ или V², вместе с Κ⁴, представляет собой -Υ³-, а другой V¹ или V² является формулой 1а;

или

V¹ и V², каждый независимо, представляет собой группу формулы УТа:

Формула У1а где каждый Υ¹ представляет собой независимо О, δ, ΝΚ, +Ν(Ο)(Κ), Ν(ΟΚ), +Ν(Ο)(ΟΚ) или Ν-ΝΚ2; каждый Υ² представляет собой независимо связь, О, СВ2, ΝΚ, +Ν(Ο)(Κ), Ν(ΟΚ), +Ν(Ο)(ΟΚ), Ν-ΝΚ₂, δ, δ-δ, δ(Ο) или δ(Ο)2;

каждый Υ³ представляет собой независимо О, δ или ΝΚ;

М2 представляет собой 0, 1 или 2;

каждый Κ^χ представляет собой группу формулы УТЬ:

каждый Κ^γ независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, ОН, -0(=Υ¹)Κ, -0(=Υ¹)Κ¹³, -Ο(=Υ¹)ΟΚ, -0(=Υ¹)Ν(Κ)2, -Ν(Κ)2, -+Ν(Κ)3, -δΚ, -δ(Ο)Κ, -δ(Ο)2Κ, -δ(Ο)2Κ¹³, -δ(Ο)(ΟΚ), -δ(Ο)2(ΟΚ), -Ο^Υ^Κ, -Ο^Υ^ΟΚ, -Ο^Υ¹)^^), -δ^=Υ^Κ, -δ^Υ^ΟΚ, -δ^=Υ¹)(Ν(Κ)2), -Ν^Ό^Υ^Κ, -Ν^^Υ^ΟΚ, -Ν^^Υ¹)^^, -δΟ2ΝΚ2, -СК, -Ν3, -ΝΟ2, -ΟΚ, (С^Ся) алкил, (С2-С) алкенил, (С2-С) алкинил, С6-С20 арил, С₃-С₂₀ карбоциклил, С₂-С₂₀ гетероциклил, арилалкил, гетероарилалкил;

где каждый (С₁-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) алкинил, С₆-С₂₀ арил, С₃-С₂₀ карбоциклил, С₂-С₂₀ гетероциклил, арилалкил или гетероарилалкил необязательно замещен 1-3 В²⁰-группами;

каждый Κ представляет собой независимо Н, (С₁-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) алкинил, С₆-С₂₀ арил, С3-С20 карбоциклил, С2-С20 гетероциклил или арилалкил;

каждый Κ¹¹ или Κ¹² представляет собой независимо Н, (С₁-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) алкинил, (С₄-С₈) карбоциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -С(=О)(С₁-С₈) алкил, -δ(Ο)_η(θ!-^) алкил или арил(С₁-С₈) алкил;

каждый Κ¹³ представляет собой, независимо, карбоцикл или гетероцикл, необязательно замещенный 1-3 В²⁰-группами;

каждый Κ²⁰ представляет собой, независимо, галоген, ΟΝ, Ν₃, Ν(Κ)₂, ΟΚ, -δΚ, -δ(Ο)Κ, -δ(Ο)₂Κ, -δ(Ο)(ΟΚ), -δ(Ο)2(ΟΚ), -С(=^)К -С(=^Ж или ^=Υ¹)Ν(Κ)2;

где каждый (С₁-С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил, (С₂-С₈)алкинил или арил(С₁-С₈)алкил каждого Κ⁴, Κ¹¹ или Κ¹² представляет собой, независимо, необязательно замещенный один или более гало, гидрокси, СИ, Ν3, Ν(Κ)2 или ΟΚ¹³; и где один или более неконцевых атомов углерода каждого указанного(С1-С₈)алкила могут быть, необязательно, заменены -О-, -δ- или -ΝΚ³;

каждый Κ³ представляет собой, независимо, Н, (С₁-С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил, (С₂-С₈)алкинил, арил (С₂-С₈) алкил, (С₄-С₈) карбоциклилалкил, -€(=Ο)Κ²¹, -Π^ΟΚ²¹, -ϋ^ΝΚ^Κ²², ^(=Ο)δΚ²¹, -δ(Ο)Κ²¹, -δ(Ο)2Κ²¹, -δ(Ο)(ΟΚ²¹), -δ(Ο)2(ΟΚ²¹) или -δΟ2ΝΚ²¹Κ²²;

каждый Κ²¹ или Κ²² представляет собой, независимо, Н, (С₂-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) алкинил, (С₄-С₈) карбоциклилалкил, -С(=О)(С₁-С₈) алкил, ^(Ο),,^-^) алкил или арил(С₂-С₈) алкил; и с необязательным условием, что соединения 1, 1с, Ы, 1е, 2, ТР-1, А-1, 8 и 21 исключены.

В другом аспекте этого воплощения К' представляет собой Н, (С₁-С₈) алкил или -С(=О)(С₁-С₆) алкил; Κ⁷ или Κ⁷ вместе с Κ⁴ представляет собой

- 16 026523

где а является точкой присоединения к К⁷;

Ь - это точка присоединения к К⁴;

Аг представляет собой фенил или нафтил, причем фенил и нафтил необязательно замещены 1-3 К²⁰группами;

каждый К^у представляет собой, независимо, (С₁-С₈) алкил или С₅-С₆ карбоциклил, где алкил и карбоциклил, необязательно, замещены 1-3 К²⁰-группами;

каждый К независимо представляет собой Н, (С₁ -С₆)алкил или арилалкил; и каждый К²⁰ независимо представляет собой галоген, СЫ, Ν(Κ)₂, ОК, -§К, -§(О)К, -§(О)₂К, -8(О)(ОК), -5(О)2(ОК), -С(=О)К, -С(=О)ОК или С(=О)Ы(К)2.

В другом варианте воплощения соединения формул 1У-У1 представлены соединениями, имеющими структуру:

- 17 026523

или их фармацевтически приемлемыми солями.

В одном варианте воплощения формул и формул ГУ-У! К¹¹ или К¹² независимо представляет собой Н, (С₁-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) алкинил, (С₄-С₈) карбоциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -С(=О)(С₁-С₈) алкил, -8(О)_П(С₁-С₈) алкил или арил(С₁-С₈) алкил. В другом варианте воплощения К¹¹ и К¹², взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют от 3 до 7-членный гетероцикл, где любой атом углерода указанного гетероциклического кольца может быть, необязательно, заменен -О-, -8- или -ИК^а-. Таким образом, в качестве примера, но не ограничения, остаток -ИК¹¹К¹² может быть представлен гетероциклами:

и тому подобным.

В другом варианте воплощения формул и формул РУ-УТ каждый К³, К⁴, К⁵, К⁶, К¹¹ или К¹²представляет собой, независимо, (С1-С8) алкил, (С2-С8) алкенил, (С2-С8) алкинил или арил (С1-С8) алкил, где указанный (С1-С8) алкил, (С2-С8) алкенил, (С2-С8) алкинил или арил (С1-С8) алкил, независимо, необязательно замещен одним или более гало, гидрокси, СН Н, НК^а)2 или ОК^а. Таким образом, в качестве примера, но не ограничения, К³, К⁴, К⁵, К⁶, К¹¹ или К¹² может представлять фрагменты, такие как -СН(]УН2)СНз, -СН(ОН)СН2СН3, -С11(М МС11(С11_;), -СН2СР3, -(СН2)2СН(Н)СН3, -(СН^^Н и тому подобное.

В другом варианте воплощения формул ЫП и формул Ш-У К³, К⁴, К⁵, К⁶, К¹¹ или К¹² представляет собой (С₁-С₈) алкил, где один или более нетерминальных атомов углерода каждого указанного (С₁-С₈) алкила, необязательно, может быть заменен -О-, -8-или -ИК^а-. Таким образом, в качестве примера, но не ограничения, К³, К⁴, К⁵, К⁶, К¹¹ или

К¹² может представлять фрагменты, такие как -СН₂ОСН₃, -СН₂ОСН₂СН₃, -СН₂ОСН(СН₃)₂, -СН₂8СН₃, -(СН₂)₆ОСН₃, -(СН₂)_&И(СН₃)₂ и тому подобное.

- 18 026523

В другом варианте воплощения формул представляют собой соединение, выбранное из группы, состоящей из

- 19 026523

- 20 026523

или его фармацевтически приемлемой соли или эфира.

В другом варианте воплощения предоставлено соединение, полезное для синтеза соединений формулы I, выбранных из группы, состоящей из

или их солей или эфиров.

- 21 026523

Определения

Если не указано иное, следующие термины и фразы, используемые здесь, предназначены для понимания в следующих значениях.

Когда торговые марки использованы здесь, заявители намерены независимо включать торговое название продукта и активный фармацевтический ингредиент(ы) продукта торговой марки.

Как здесь используется, соединения по изобретению или соединение формулы I означает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Аналогичным образом, в отношении выделяемых интермедиатов, фраза соединение формулы (число) означает соединение этой формулы и его фармацевтически приемлемые соли.

Алкил представляет собой углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Например, алкильные группы могут иметь от 1 до 20 атомов углерода (например, С₁-С₂₀ алкил) от 1 до 8 атомов углерода (например, С₁-С₈ алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (например, С₁-С₆ алкил). Примеры подходящих алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Ме,-СН₃), этил (Εΐ, -СН₂СН₃), 1-пропил (п-Рг, η-пропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (ί-Рг, ί-пропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил (п-Ви, η-бутил, -СН₂Сн₂СН₂СН₃), 2-метил-1 -пропил (ί-Ви, ί-бутил, -СН₂СН(Сн₃)₂), 2-бутил (8-Ви, 8-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (ΐ-Ви, ΐ-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (ппентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1 -бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃) СН2СН2СН2СН3), 3 гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2 метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил -2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2 СН(СНз)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СНз)С(СНз)з и октил (-(СН^СНз).

Алкокси означает группу, имеющую формулу -О-алкил, в которой алкил, как определено выше, присоединен к материнской молекуле через атом кислорода. Алкильная часть алкоксигруппы может иметь от 1 до 20 атомов углерода (например, С₁-С₂₀ алкокси) от 1 до 12 атомов углерода (например, С₁С₁₂ алкокси) или от 1 до 6 атомов углерода (например, С₁-С₆ алкокси). Примеры подходящих алкоксигрупп включают, но не ограничиваются этим, метокси (-О-СН₃ или -ОМе), этокси (-ОСН₂СН₃ или ОЕ1). трет-бутокси (-О-С(СН₃)₃ или -О1Ви) и тому подобное.

Галоалкил представляет собой алкильную группу, как определено выше, в которой один или более атомов водорода алкильной группы замещены атомами галогена. Алкильная часть галогеналкильной группы может иметь от 1 до 20 атомов углерода (например, С₁-С₂₀ галогеналкил), от 1 до 12 атомов углерода (например, С₁-С₁₂ галогеналкил) или от 1 до 6 атомов углерода (например, С₁-С₆ алкил). Примеры подходящих галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются этим, -СР₃, -СНР₂ -СРН₂, -СН₂СР₃ и тому подобное.

Алкенил представляет собой углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода по меньшей мере с одним сайтом ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, 8р² двойную связь. Например, алкенильная группа может иметь от 2 до 20 атомов углерода (например, С2-С20 алкенил), от 2 до 8 атомов углерода (например, С2-С8 алкенил) или 2 до 6 атомов углерода (например, С₂-С₆ алкенил). Примеры подходящих алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этилен или винил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂), циклопентенил (-С₅Н₇) и 5-гексенил (-СН₂СН₂СН₂СН2СН=СН2).

Алкинил представляет собой углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклическые атомы углерода с по меньшей мере одним сайтом ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, 8р тройную связь. Например, алкинил может иметь от 2 до 20 атомов углерода (например, С2-С20 алкинил), от 2 до 8 атомов углерода (например, С₂-С₈ алкинил,) или от 2 до 6 атомов углерода (например, С₂-С₆ алкинил). Примеры подходящих алкинильных групп включают, но не ограничиваются этим, ацетиленовую (-САСН), пропаргиловую (-СН₂С=СН) и подобные.

Алкилен относится к насыщенному, разветвленному или прямому цепочечному или циклическому углеводородному радикалу, имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух атомов углерода исходного алкана. Например, алкиленовая группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиленовые радикалы включают, но не ограничиваются этим, метилен (-СН₂-), 1,1-этил (-СН(СН₃)-), 1,2-этил (-СН₂СН₂-), 1,1-пропил (-СН(СН₂СН₃)-), 1,2-пропил (-СН₂СН (СН₃)-), 1,3-пропил (-СН₂СН₂СН₂-), 1,4-бутил (-СН₂СН₂СН₂СН₂-) и тому подобное.

Алкенилен относится к ненасыщенному, разветвленному или прямому цепочечному или циклическому углеводородному радикалу, имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух атомов углерода исходного алкена. Например, алкенилен-группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкенилен-радикалы включают, но не ограничиваются этим, 1,2этилен(-СН=СН-).

Алкинилен относится к ненасыщенному, разветвленному или прямому цепочечному или цикли- 22 026523 ческому углеводородному радикалу, имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух атомов углерода исходного алкина. Например, алкинилен-группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкинилен-радикалы включают, но не ограничиваются этим, ацетилен (-С=С-), пропаргил (-СН₂С=С-) и 4-пентинил (-СН₂СН₂СН₂С=С-).

Амино относится в целом к радикалу азота, который может рассматриваться как производное аммиака, имеющему формулу -Ы^)^ где каждый X представляет собой, независимо, Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил и т.д. Гибридизация азота составляет около кр³. Неограничивающие типы амино включают -ЫН2, -Ы(алкил)2, ЫН(алкил), -Ы(карбоциклил)2, -ЫН(карбоциклил), -Ы(гетероциклил)2, -ЫН(гетероциклил), -Ы(арил)2, -ЫН(арил), -Ы(алкил)(арил), -Ы(алкил)(гетероциклил), -Ы(карбоциклил)(гетероциклил), -Ы(арил) (гетероарил), -Ы(алкил)(гетероарил) и т.д.

Термин алкиламино относится к аминогруппе, замещенной по меньшей мере одной алкильной группой. Неограничивающие примеры аминогрупп включают -ЫН2, -ЫН(СН3), -Ы(СН3)2, -ЫН(СН2СН3), -Ы(СН₂СН₃)₂, -ЫН (фенил), -Ы(фенил)₂, -ЫН(бензил), -Ы(бензил)₂ и т.д. Замещенный алкиламино в целом относится к алкиламиногруппам, как указано выше, в которых по меньшей мере один замещенный алкил, как определено здесь, прикреплен к аминоатому азота. Неограничивающие примеры замещенных алкиламино включают в себя -ЫН(алкилен-С(О)-ОН), -ЫН (алкилен-С(О)-О-алкил), -Ы(алкилен-С(О)ОН)₂, -Ы (алкилен-С(О)-О-алкил)₂ и т.д.

Арил означает ароматический углеводородный радикал, полученный путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода кольцевой системы ароматических родителей. Например, арильная группа может иметь от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 10 атомов углерода. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются этим, радикалы, полученные из бензола (например, фенил), замещенного бензола, нафталина, антрацена, дифенила и тому подобного.

Арилалкил относится к радикалу ациклического алкила, в котором один из атомов водорода, свя3 занных с атомом углерода, как правило, терминальным или кр атомом углерода, заменяется на арилрадикал. Типичные арилалкил-группы включают, но не ограничиваются этим, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2 -нафтофенилэтан-1-ил и тому подобное. Арилалкилгруппа может включать в себя от 7 до 20 атомов углерода, например, алкильная часть составляет от 1 до 6 атомов углерода, и арильная часть составляет от 6 до 14 атомов углерода.

Арилалкенил относится к ациклическому алкенил-радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, терминальным или кр атом углерода, а также и атом углерода кр², заменяется арильным радикалом. Арильная часть арилалкенила может включать в себя, например, любую из арильных групп, описанных здесь, и алкенильная часть арилалкенила может включать в себя, например, любую из алкенильных групп, описанных здесь. Арилалкенильная группа может содержать от 8 до 20 атомов углерода, например, алкенильную часть, составляющую от 2 до 6 атомов углерода, и арильную часть, которая составляет от 6 до 14 атомов углерода.

Арилалкинил относится к ациклическому алкинил-радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, терминальным или кр атомом углерода, а также атом углерода кр, заменяется арильным радикалом. Арильная часть арилалкинила может включать в себя, например, любую из арильных групп, описанных здесь, и алкинильная часть арилалкинила может включать в себя, например, любую из алкинильных групп, описанных здесь. Арилалкинильная группа может содержать от 8 до 20 атомов углерода, например, алкинильную часть, составляющую от 2 до 6 атомов углерода, и арильную часть, составляющую от 6 до 14 атомов углерода.

Термин замещенный в отношении алкила, алкилена, арила, арилалкила, алкокси, гетероциклила, гетероарила, карбоциклила и т.д., например, замещенный алкил, замещенный алкилен, замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклил и замещенный карбоциклил, если не указано иное, означает алкил, алкилен, арил, арилалкил, гетероциклил, карбоциклил, соответственно, в которых один или более атомов водорода, независимо друг от друга, заменены неводородным заместите^Ъ -О^-, =О, -ОК^Ъ, -8К^Ъ, -8, ЫО2, =Ы2, -Ы3, -ЫНС(=О)К^Ъ, -8(=О)2ЫК^Ъ2, -8(=О)К^Ъ, лем. Типичные заместители включают, но не ограничиваются этим, -X, -К

-ЫК^Ъ2, -Ы+К^Ъ3, ЫК

-ЫС8, -ЫО, -ЫО₂, -8(=О)2-, -8(=О)2ОН, -8(=О)2К^ь, -О8(=О)2ОК^ь,

-С.\_;. -СЫ, -ОСЫ, -8СЫ, -Ы=С=О,

-ОС(=О)К^Ъ, -ЫНС(=О)ЫК^Ъ

-ОР(=О)(ОК^Ъ)₂, -Р(=О)(ОК)₂, -Р(=О)(О)₂, -Р(=О)(ОН)₂, -Р(О)(ОК°)(О), -С(=О)К°, -С(=О)0 -С(8)К° -С(О)ОК^Ъ, -С(О)О^-, -С(8)ОК^Ъ, -С(О)8К^Ъ, -С(8)8К^Ъ, -С(О)\Н\ -С(8)\К\ -С( ЫК )\К\ где каждый Х, независимо, представляет собой галоген: Р, С1, Вг или I; и каждый К^Ъ, независимо, представляет собой Н, алкил, арил, арилалкил, гетероцикл или защитную группу, или часть пролекарства. Алкилен-, алкенилени алкинилен-группы также могут быть легко замещены. Если не указано иное, когда термин замещенный используется в сочетании с такими группами, как арилалкильная, которые имеют два или более фрагментов, способных к замещению, заместители могут быть присоединены к арильной части, алкильной части или обеим.

Термин пролекарство, используемый здесь, относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему генерирует лекарственное вещество, т. е. активный ингредиент, в резуль- 23 026523 тате спонтанной химической реакции(й), ферментативно катализируемой химической реакции(й), фотолиза и/или метаболической химической реакции(й). Пролекарство, таким образом, представляет собой ковалентно модифицированный аналог или скрытую форму терапевтически активного соединения.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что заместители и другие фрагменты соединений формул и формул Σν-νΣ должны быть выбраны для того, чтобы обеспечить соединение, которое является достаточно стабильным, чтобы обеспечить фармацевтически полезные соединения, которые могут быть объединены в приемлемо стабильную фармацевтическую композицию. Определения и заместители различного рода и подрода настоящих соединений описаны и проиллюстрированы здесь. Должно быть понятно специалисту в данной области техники, что любые комбинации определений и заместителей, описанных выше, не должны приводить к неработоспособности видов или соединения. Неработоспособность видов или соединения означает соединение структур, которые нарушают соответствующие научные принципы (такие как, например, атом углерода, присоединенный к более чем четырем ковалентным связям), или соединения, слишком нестабильные, чтобы позволить выделение и объединение в фармацевтически приемлемые дозировочные формы.

Гетероалкил относится к алкильной группе, в которой один или более атомов углерода заменены гетероатомом, таким как О, Ν или 8. Например, если атом углерода алкильной группы, которая присоединена к родительской молекуле, заменен гетероатомом (например, О, Ν или 8), полученная гетероалкильная группа представляет собой, соответственно, алкоксигруппу (например, ОСЩ и т.д.), амин (например, -ΝΗΟΗ₃, -Ν(ΟΗ₃)₂ и т.д.) или тиоалкильную группу (например, -8ΟΗ₃). Если нетерминальный атом углерода алкильной группы, которая не привязана к исходной молекуле, заменяется гетероатомом (например, О, Ν или 8), полученная гетероалкильная группа представляет собой, соответственно, алкилэфир (например, - ϋΗ^Η-θ-^ и т.д.), алкиламин (например, -ί.Ή₂ΝΗί'.Ή₃. -ΟΗ₂Ν(ΟΗ₃)₂ и т.д.) или тиоалкил-эфир (например, - ί'.Ή₂-8-ί'.Ή₃). Если терминальный атом углерода алкильной группы замещен гетероатомом (например, О, Ν или 8), полученная гетероалкильная группа представляет собой, соответственно, гидроксиалкильную группу (например, -С^С^-ОН), аминоалкильную группа (например, -ί'.Ή₂ΝΗ₂) или алкильную тиоловую группу (например, -ί'.Ή₂ί'.Ή₂-8Η). Гетероалкильная группа может иметь, например, от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. С₁-С₆ гетероалкильная группа означает гетероалкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода.

Гетероцикл или гетероциклил, как используется здесь, включает в себя в качестве примера, но не ограничения, гетероциклы, описанные в Расщепе, Ьео Α.; Рттс1р1е8 о£ Мобеги ΗοΙοιόουοΠο СЬепикйу (\ν.Λ. Веи)ат1п, Мете Уогк, 1968), в частности, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; ТЬе СЬет151гу о£ Ηеΐе^осусЬс Сотроиибк, Α 8епе8 о£ МоиодгарЬк (1оЬи νίΚν & 8оик, Пете Уогк, 1950 1о ртекеи!), в частности, Тома 13, 14, 16, 19 и 28, и 1. Ат. СЬет. 8ос. (1960) 82:5566. В одном конкретном варианте воплощения изобретения гетероцикл включает в себя карбоцикл, как определено здесь, в котором один или более (например, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода были заменены на гетероатом (например, О, Ν или 8). Термин гетероцикл или гетероциклил включает в себя насыщенные кольца, частично ненасыщенные кольца и ароматические кольца (т. е. гетероароматические кольца). Замещенные гетероциклы включают, например, гетероциклические кольца, замещенные любым из заместителей, описанным здесь, включая карбонильные группы. Неограничивающим примером карбонильного замещенного гетероциклила является:

Примеры гетероциклов включают в качестве примера, а не ограничения, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, окисленный по сере тетрагидротиофенил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталинил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Шиндолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, охиндолил, бензоксазолинил, изатиноил и бис-тетрагидрофуранил:

В качестве примера, а не ограничения, углеродсвязанные гетероциклы связаны в положении 2, 3, 4,

- 24 026523 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Еще более типично углеродсвязанные гетероциклы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4 - пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.

В качестве примера, а не ограничения, азотсвязанные гетероциклы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидин, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина. Еще более типично азотсвязанные гетероциклы включают 1азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.

Г етероциклилалкил относится к ациклическому алкилу, в котором один из атомов водорода, свя3 занных с атомом углерода, как правило, терминальным или 8р атомом углерода, заменяется гетероциклильным радикалом (т.е. гетероциклил-алкиленовым фрагментом). Типичные гетероциклил-алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, гетероциклил-СН₂-, 2-(гетероциклил)этан-1-ил и т.п., в которых гетероциклильная часть включает в себя любую из гетероциклильных групп, описанных выше, в том числе описанных в ΡπηοίρΙοδ о£ Мобегп НеЮгосусПс СЬеш181ту. Специалистам в данной области будет также понятно, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкильной части гетероциклильного алкила с помощью связей углерод-углерод или связи углерод-гетероатом, при условии, что в результате группа является химически стабильной. Гетероциклил алкильной группы содержит от 3 до 20 атомов углерода, например, алкильная часть арилалкильной группы - от 1 до 6 атомов углерода, и гетероциклильная часть составляет от 2 до 14 атомов углерода. Примеры гетероциклилалкилов включают в качестве примера, а не ограничения, 5-членные серу, кислород и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как тиазолилметил, 2-тиазолилэтан-1-ил, имидазолилметил, оксазолилметил, тиадиазолилметил и т. д., 6-членные серу, кислород и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинилметил, пиридинилметил, пиридизилметил, пиримидилметил, пиразинилметил и т.д.

Гетероциклилалкенил относится к ациклическому алкенильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, терминальным или 8р атомом углерода, а также атом углерода 8р заменяется гетероциклильным радикалом (т.е. гетероциклил-алкениленфрагментом). Гетероциклильная часть гетероциклилалкенильной группы включает в себя любую из гетероциклил групп, описанных здесь, в том числе описанную в Рппар1е5 о£ Мобегп Не1егосусПс СЬеш181гу, и алкенильная часть гетероциклил-алкенильной группы включает в себя любую из алкенильных групп, описанных здесь. Специалистам в данной области будет также понятно, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкенильной части гетероциклил-алкенила с помощью связей углерод-углерод или связи углерод-гетероатом, при условии, что в результате группа является химически стабильной. Гетероциклил-алкенильная группа содержит от 4 до 20 атомов углерода, например, алкенильная часть гетероциклилалкенильной группы составляет от 2 до 6 атомов углерода, и гетероциклильная часть составляет от 2 до 14 атомов углерода.

Гетероциклилалкинил относится к ациклическому алкинильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, терминальным или 8р атомом углерода, а также атом углерода 8р заменяется гетероциклильным радикалом (т.е. гетероциклил-алкиниленфрагментом). Гетероциклильная часть гетероциклил-алкинильной группы включает в себя любую из гетероциклильных групп, описанных здесь, в том числе описанных в Рппар1е5 о£ Мобегп Не1егосусПс СЬеш181гу, и алкинильная часть гетероциклил-алкинильной группы включает в себя любую из алкинильных групп, описанных здесь. Специалистам в данной области будет также понятно, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкинильной части гетероциклилалкинила с помощью связей углерод-углерод или связи углерод-гетероатом, при условии, что в результате группа является химически стабильной. Гетероциклилалкинильная группа содержит от 4 до 20 атомов углерода, например, алкинильная часть гетероциклилалкинильной группы составляет от 2 до 6 атомов углерода, и гетероциклильная часть составляет от 2 до 14 атомов углерода.

Гетероарил относится к ароматическому гетероциклилу, имеющему по меньшей мере один гетероатом в кольце. Неограничивающие примеры подходящих гетероатомов, которые могут быть включены в ароматическое кольцо, включают кислород, серу и азот. Неограничивающие примеры гетероарильного кольца включают в себя все ароматические кольца, перечисленные в определении гетероциклил, в том числе пиридинил, пирролил, оксазолил, индолил, изоиндолил, пуринил, фуранил, тиенил, бензофуранил, бензотиофенил, карбазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, хинолил, изохинолил, пиридазил, пиримидил, пиразил и т.д.

- 25 026523

Карбоцикл или карбоциклил относится к насыщенному (например, циклоалкил), частично ненасыщенному (например, циклоалкенил, циклоалкадиенил и т.д.) или ароматическому кольцу, имеющему от 3 до 7 атомов углерода как моноцикл, от 7 до 12 атомов углерода как бицикл и вплоть до 20 атомов углерода как полицикл. Моноциклические карбоциклы имеют от 3 до 7 атомов в кольце, еще более типично 5 или 6 атомов в кольце. Бициклические карбоциклы имеют от 7 до 12 атомов в кольце, например, устроены как бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, или же 9 или 10 атомов в кольце расположены как бицикло [5,6] или [6,6] системы, или спиро-конденсированные кольца. Неограничивающие примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил и фенил. Неограничивающие примеры карбоциклов бицикло включают в себя нафтил, тетрагидронафталин и декалин.

Карбоциклилалкил относится к ациклическому алкилу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, заменен карбоциклилом, как описано здесь. Типичные, но не ограничивающие примеры карбоциклилалкильной группы включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил.

Арилгетероалкил относится к гетероалкилу, как определено здесь, в котором атом водорода (который может быть прикреплен либо к атому углерода, либо гетероатому) был заменен арильной группой, как определено здесь. Арильные группы могут быть связаны с атомом углерода гетероалкильной группы или гетероатомом гетероалкильной группы, при условии, что в результате арилгетероалкильная группа обеспечивает химически стабильный фрагмент. Например, арилгетероалкильная группа может иметь общие формулы алкилен-О-арил, -алкилен-О-алкилен-арил, алкилен-№Н-арил, -алкилен-ПН-алкиленарил,-алкилен^-арил, -алкилен^-алкилен-арил и т.д. Кроме того, любая из алкиленовых частей в общей формуле выше может быть дополнительно замещена любым из заместителей, определенных или приведенных здесь.

Гетероарилалкил относится к алкильной группе, как определено здесь, в которой атом водорода заменен на гетероарильную группу, как определено здесь. Неограничивающие примеры гетероарилалкила включают -СН₂-пиридинил, -СН₂-пирролил, -СН₂-оксазолил, -СН₂-индолил, -СН₂-изоиндолил, -СН₂пуринил, -СН2-фуранил, - СН2-тиенил, -СН2-бензофуранил, -СН2-бензотиофенил, -СН2-карбазолил, -СН2имидазолил, -СН₂-тиазолил, -СН₂-изоксазолил, -СН₂-пиразолил, -СН₂-изотиазолил, -СН₂-хинолил, -СН₂изохинолил, -СН₂-пиридазил,-СН₂-пиримидил, -СН₂-пиразил, -СН(СН₃) -пиридинил, -СН(СН₃)пирролил, -СН(СН3)- оксазолил, -СН(СН3) -индолил, -СН(СН3)- изоиндолил, -СН(СН3)-пуринил, -СН(СН3)-фуранил, -СН(СН3)-тиенил, -СН(СН3)-бензофуранил, -СН(СН3)-бензотиофенил, -СН(СН3)карбазолил, -СН(СН3)-имидазолил, -СН(СН3)-тиазолил, -СН(СН3)-изоксазолил, -СН(СН3)-пиразолил, -СН(СН3)-изотиазолил, -СН(СН3)- хинолил, -СН(СН3)-изохинолил, -СН(СН3)-пиридазил, -СН(СН3)- пиримидил, -СН(СН₃)-пиразил и т.д.

Термин необязательно замещенный, со ссылкой на конкретный фрагмент соединения формул и формул БУ-У (например, необязательно замещенная арил-группа), относится к фрагменту, в котором все заместители являются водородом или в которых один или более из водородов частично может быть заменен заместителями, такими как перечисленные под определением замещенный, или как указано иное.

Термин необязательно заменен, со ссылкой на конкретный фрагмент соединения формул ЫН и формул БУ-У (например, атомы углерода указанного (С₁-С₈)алкила необязательно могут быть заменены -О-, -δ- или -ΝΕ¹-), означает, что одна или более метиленовых групп (С₁-С₈)алкила могут быть заменены на 0, 1,2 или более из указанных групп (например, -О-, -δ- или -ΝΚ'¹-).

Термин нетерминальный атом(ы) углерода, со ссылкой на алкильную, алкенильную, алкинильную, алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую часть, относится к атомам углерода в части, которая помещается между первым атомом углерода части и последним атомом углерода в части. Поэтому, в качестве примера, а не ограничения, в алкильном фрагменте -СН₂(С*)Н₂(С*)Н₂СН₃ или алкиленовой группе -СН₂(С*)Н₂(С*)Н₂СН₂- С*-атомы будут считаться нетерминальными атомами углерода.

Некоторые Υ и Υ¹ альтернативы являются оксидами азота, такими как +П(О)(К) или +П(О)(ОК). Эти оксиды азота, как показаны здесь прикрепленными к атому углерода, могут также быть представлены посредством групп с разделенным зарядом, таких как о^- о”

1. ί соответственно, и предназначены для эквивалентного представления вышеупомянутых групп для целей описания настоящего изобретения.

Линкер или связь означает фрагмент химического вещества, содержащий ковалентную связь или цепочку атомов. Линкеры включают звенья алкилокси (например, полиэтиленокси, ПЭГ, полиметиленокси) и алкиламино (например, полиэтиленамино, БеББашьпе™); а также двухосновных кислот эфиры и амиды, в том числе сукцинат, сукцинамид, дигликолят, малонат и капроамид.

- 26 026523

Такие термины как кислородсвязанный, азотсвязанный, углеродсвязанный, серасвязанный или фосфорносвязанный означают, что если связь между двумя фрагментами могжет быть сформирована с помощью более чем одного типа атомов в группе, то связь образуется между фрагментами через указанный атом. Например, азотсвязанная аминокислота может быть связана через атом азота аминокислоты, а не через кислород или атом углерода аминокислоты.

Если не указано иное, атомы углерода соединений формул и формул ГУ-УГ предназначены, чтобы иметь валентность четыре. В некоторых химических изображениях структур, где атомы углерода не имеют достаточного количества переменных мест связывания для получения валентности четыре, остальными заместителями углерода, необходимыми для обеспечения валентности четыре, следует считать водород. Например, имеет тот же смысл, что и

Защитная группа относится к фрагменту соединения, который маскирует или изменяет свойства функциональных групп или свойства соединения в целом. Химическое основание защитной группы колеблется в широких пределах. Одна из функций защитной группы - использование в качестве промежуточного продукта в синтезе родительского лекарственного вещества. Химические защитные группы и стратегии защиты/снятия защиты хорошо известны в данной области техники. См.: Рго1ес11уе Отоирз ίη Огдаше СЬет1з1гу, ТЬеойога V. Огеепе (ЗоНы Шйеу & 8опз, Ые., \е\у Уогк, 1991). Защитные группы часто используются для маскировки реактивности определенных функциональных групп, для оказания помощи в эффективности желаемых химических реакций, например, образования и разрушения химических связей в полученном и планируемом дизайне. Защита функциональных групп соединений изменяет другие физические свойства, кроме реакционной способности защищаемых функциональных групп, такие как полярность, липофильность (гидрофобность), и другие свойства, которые могут быть измерены общими аналитическими инструментами. Химически защищенные промежуточные продукты сами по себе могут быть биологически активным или неактивным.

Защищенные соединения могут также проявлять альтернативные, а в некоторых случаях - оптимизированные свойства ίη уйго и ίη уьуо, такие как прохождение через клеточные мембраны и устойчивость к ферментативной деградации или поглощению. В этой роли защищенные соединения с предполагаемым терапевтическим эффектом могут рассматриваться как пролекарства. Еще одна функция защитной группы заключается в преобразовании родительского препарата в пролекарство, в результате чего родительский препарат выделяет по конверсии пролекарства ίη уьуо. Из-за того, что активные пролекарства могут быть поглощены более эффективно, чем родительские лекарства, пролекарства могут иметь большую эффективность ίη уьуо, чем родительский препарат. Защитные группы удаляют либо ίη уйго - в случае промежуточных химических веществ, либо ίη уьуо - в случае пролекарств. В случае промежуточных химических веществ это не особенно важно, что полученные продукты после снятия защиты, например, спиртов, будут физиологически приемлемы, хотя в целом более желательно, чтобы продукты являлись фармакологически безвредными.

Фрагмент пролекарства означает лабильную функциональную группу, которая отделяется от активного ингибиторного соединения в процессе обмена веществ, системно, внутри клетки, путем гидролиза, ферментативного расщепления или каким-либо другим процессом (Виηйдаа^й, Няпз, ^ез^дη апй АррИся-Поп оГ Ргойгидз в ТеХЬоок оГ Эгид ^ез^дη япй ^еνе1ортеηΐ (1991), Р. Κ^одздаа^й-^а^зеη япй Н. Виηйдаа^й, Ейз. Наг^оой Асайетщ РиЬйзйегз, рр. 113-191). Ферменты, которые способны ферментативно активировать механизм с фосфонатного соединения пролекарства по изобретению, включают, но не ограничиваются этим, амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы, холинэстеразы и фосфазы. Фрагменты пролекарства могут способствовать повышению растворимости, поглощения и липофильности для оптимизации доставки лекарственных средств, биодоступности и эффективности.

Фрагмент пролекарства может включать в себя активный метаболит или сам препарат.

Примеры фрагментов пролекарства включают гидролитически чувствительные или лабильные алкоксиметильные эфиры -СН₂ОС(=О)К³⁰ и ацилоксиметильные карбонаты -СН2ОС(=О)ОК³⁰, где К³⁰ представляет собой С1-С₆ алкил, С₁-С₆ замещенный алкил, С₆-С₂₀ арил или С₆-С₂₀ замещенный арил. Ацилоксиалкильный эфир был использован в качестве стратегии пролекарства для карбоновых кислот и затем применялся к фосфатам и фосфонатам ЕагдиЬаг и др. (1983) Е РЬагт. 8с1. 72: 324; также патенты США

- 27 026523 под номерами 4816570, 4968788, 5663159 и 5792756. В некоторых соединениях по изобретению фрагмент пролекарства представляет собой часть фосфатной группы. Ацилоксиалкильный эфир может быть использован для доставки фосфорной кислот через клеточные мембраны и повышения оральной биодоступности. Закрытый вариант ацилоксиалкильного эфира, эфир алкоксикарбонилоксиалкил (карбонат), может также повысить биодоступность как фрагмент пролекарства в соединениях комбинаций изобретения. Примерным ацилоксиметиловым эфиром является пивалоилоксиметокси, (РОМ)-СН₂ОС(=О) С(СН₃)₃. Примерным ацилоксиметил карбонатным фрагментом пролекарства является пивалоилоксиметилкарбонат (рОс)-СН₂ОС(=О)ОС(СН₃)₃.

Фосфатная группа может быть фрагментом фосфатного пролекарства. Фрагмент пролекарства может быть чувствительным к гидролизу, такой как, но не ограничиваясь этим, те, которые содержат пивалоилоксиметил карбонат (РОС) или РОМ-группы. Кроме того, фрагмент пролекарства может быть чувствительным к ферментативно потенцированному расщеплению, такой как лактатный эфир или фосфонамидат-эфирная группа.

Арил-эфиры фосфорных групп, в частности, фенил-эфиры, как сообщается, имеют повышенную оральную биодоступность (ОсБатЬсП и др. (1994) ΐ. Меб СНет. 37: 498). Фенил-эфиры, содержащие карбоксильный эфир орто к фосфату, также были описаны (КНатпе! апб Тоггепсе, (1996) ΐ. Меб. СНет. 39:4109-4115). Бензиловые эфиры, как сообщается, генерируют родительскую фофсоновую кислоту. В некоторых случаях заместители в орто- или пара-положении могут привести к ускорению гидролиза. Бензильные аналоги с ацилированными фенолами или алкилированными фенолами могут генерировать фенольные соединения под действием ферментов, например, эстераз, оксидаз и др., которые, в свою очередь, подвергается расщеплению по С-О бензильной связи с получением фосфорной кислоты и хинонов метид интермедиатов. Примеры этого класса пролекарств описаны МбсЬе11 е1 а1 (1992) ΐ. СНет. δοα Регкш Тгапк. I 2345; Вгоок е1 а1 VΟ 91/19721. Еще другие бензильные пролекарства были описаны как содержащие группу, включающую карбоксильный эфир, связанную с бензильным метиленом (СНШег е1 а1 VΟ 91/19721). Тио-пролекарства, как сообщается, полезны для внутриклеточной доставки фосфонатных лекарств. Эти проэфиры содержат группу этилтио, в которой тиоловая группа является либо этерифицированной с ацильной группой, либо объединенной с другой тиоловой группой с образованием дисульфида. Деэстерификация или редуцирование дисульфида генерирует свободный тио промежуточный продукт, который впоследствии распадается на фосфорную кислоту и эписульфид (РиесЬ е1 а1 (1993) АпбуК га1 Кек., 22: 155-174; Веп/апа е! а1 (1996) ΐ. Меб. СЬет. 39:4958). Циклические эфиры фосфоната также были описаны как пролекарства фосфоросодержащих соединений (Епоп и др., патент США № 6312662).

Следует отметить, что все энантиомеры, диастереомеры и рацемические смеси, таутомеры, полиморфы, псевдополиморфы соединений в рамках формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V или формулы VI и их фармацевтически приемлемые соли охватываются настоящим изобретением. Все смеси таких энантиомеров и диастереомеров находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Соединение формул ЫН и формул Γν-ΫΣ и его фармацевтически приемлемые соли могут существовать в виде различных полиморфов или псевдополиморфов. Как здесь используется, кристаллический полиморфизм означает способность кристаллического соединения существовать в различных кристаллических структурах. Кристаллический полиморфизм может возникнуть в результате различий в кристаллической упаковке (упаковочный полиморфизм) или различия в упаковке различных конформеров одной и той же молекулы (конформационный полиморфизм). Как здесь используется, кристаллический псевдополиморфизм означает способность гидрата или сольвата соединения существовать в различных кристаллических структурах. Псевдополиморфы настоящего изобретения могут существовать в силу различий в кристаллической упаковке (упаковочный полиморфизм) или из-за различий в упаковке различных конформеров одной и той же молекулы (конформационный полиморфизм). Настоящее изобретение включает в себя все полиморфные и псевдополиморфные соединения формул ЫН и формул Ш-Ш и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединение формул ЫН и формул Ш-Ш и его фармацевтически приемлемые соли могут также существовать в виде аморфного твердого вещества. Как здесь используется, аморфное твердое вещество представляет собой твердое вещество, в котором нет дальнего порядка расположения атомов в твердом теле. Это определение применимо, когда размер кристалла составляет два нанометра или меньше. Добавки, в том числе растворители, могут быть использованы для создания аморфных форм данного изобретения. Настоящее изобретение включает в себя все аморфные формы соединения формул ЕШ и формул Ш-Ш и их фармацевтически приемлемые соли.

Выбранные заместители, содержащие соединения формул ЕШ и формул Ш-Ш присутствуют в рекурсивной степени. В этом контексте рекурсивный заместитель означает, что заместитель может иметь еще один экземпляр, подобный себе. В связи с рекурсивным характером таких заместителей, в принципе, большое число соединений может присутствовать в любом варианте. Например, К^х включает в себя заместитель К^у, К^у может быть К, К может быть V³, V³ может быть V⁴ и V⁴ может быть К или содержать заместители, содержащие К^у. Специалисту в данной области медицинской химии понятно, что общее число таких заместителей разумно ограничено желаемыми свойствами предназначенного соединения.

- 28 026523

Такие свойства включают в себя, в качестве примера, а не ограничения, физические свойства, такие как молекулярная масса, растворимость или 1од Р, свойства применения, такие как активность в отношении намеченной цели, и практические свойства, такие как простота синтеза.

В качестве примера, а не ограничения, А³ и К^у являются рекурсивными заместителями в некоторых вариантах воплощения. Как правило, каждая рекурсивная замена может происходить независимо друг от друга 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0 раз в данном варианте воплощения. Более типично - каждая рекурсивная замена может происходить независимо друг от друга 12 или меньшее количество раз в данном варианте воплощения. Еще более типично - каждая рекурсивная замена может происходить независимо друг от друга 3 или меньше раз в данном варианте воплощения. Например, А³ будет происходить от 0 до 8 раз, К^у будет происходить от 0 до 6 раз в данном варианте воплощения. Еще более типично - А³ будет происходить от 0 до 6 раз, и К^у будет происходить от 0 до 4 раз в данном варианте воплощения.

Рекурсивные заместители являются включенными в аспект изобретения. Специалисту в данной области медицинской химии понятна универсальность таких заместителей. В той мере, в какой рекурсивные заместители присутствуют в варианте воплощения изобретения, общее количество будет определяться, как указано выше.

Модификатор около используется в связи с количеством и включает указанные значения, и имеет смысл, диктуемый контекстом (например, включает в себя степень ошибки, связанной с измерением определенного количества).

Соединения формул Ι-ΙΙΙ и формул 1У-У1 могут содержать фосфатные группы, как К⁷, которая может быть фрагментом пролекарства γ

где каждый Υ или Υ¹ является, независимо, О, 8, ИК, +И(О)(К), И(ОК), +И(О)(ОК) или И-ИК2; А¹ и А², взятые вместе, являются -Υ³(С(К^у)2)зΥ³-; или один из А¹ или А², вместе с любым К³ или К⁴, представляет собой -Υ³-, а другой А¹ или А² представляет собой формулу 1а, или А¹ и А², каждый независимо, группу формулы 1а:

ИК где каждый Υ² представляет собой, независимо, связь, О, СК₂, ИК, +И(О)(К), И(ОК), +И(О)(ОК), И8, 8-8, 8(О) или 8(О)₂;

каждый Υ³ представляет собой, независимо, О, 8 или ИК;

М2 представляет собой 0, 1 или 2;

каждый К^у представляет собой, независимо, Н, Р, С1, Вг, I, ОН, К, -Ο^Υ¹^, -С^')И(К)2, -И(К)2, -+И(К)э, -8К, -8(О)К, -8(О)₂К, -8(О)(ОК), -8(О)₂(ОК), -ОС(=^)К, -ОС(=^)ОК, -ОС^)(И(К)2), -8С(=^)К, -8С(=^)ОК, -8С^)(И(К)2), -И(К)С^)К, -И(К)С(=^)ОК или

-N(К)С(=Υ¹)N(К)₂, -8О₂ИК₂, -СИ, -И₃, -ИО₂, -ОК, защитную группу или А³; или, взятые вместе, два К^у на тех же атомах углерода образуют карбоциклические кольца из от 3 до 7 атомов углерода;

каждый К^х представляет собой, независимо, К^у, защитную группу или формулу:

где М1а, М1с и М1б представляют собой, независимо, 0 или 1;

каждый К представляет собой Н, галоген, (С₁-С₈) алкил, (С₁-С₈) замещенный алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) замещенный алкенил, (С₂-С₈) алкинил, (С₂-С₈) замещенный алкинил, С₆-С₂₀ арил, С₆-С₂₀ замещенный арил, С₂-С₂₀ гетероцикл, С₂-С₂₀ замещенный гетероциклил, арилалкил, замещенный арилалкил или защитную группу;

А³ представляет собой А⁴ или А⁵; А⁴ представляет собой К, -С^¹)^, -С^)А⁵, -8О2К^у или -8О2А⁵; и А⁵ представляет собой карбоцикл или гетероцикл, где А⁵ представляет собой, независимо, замещенный от 0 до 3 К^у-группами.

А⁵ карбоциклы и А⁵ гетероциклы могут быть, независимо, замещенными от 0 до 3 К^у-группами. А⁵ может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим кольцом, содержащим моно- или бициклический карбоцикл или гетероцикл. А⁵ может иметь от 3 до 10 атомов кольца, например, от 3 до 7

- 29 026523 атомов кольца. кольца представляют собой насыщенные кольца, которые содержат 3 кольцевых атома, насыщенные или мононенасыщенные, которые содержат 4 кольцевых атома, насыщенные или моно-, или диненасыщенные, которые содержат 5 кольцевых атомов, и насыщенные, моно- или диненасыщенные, или ароматические, которые содержат 6 кольцевых атомов.

^⁵ гетероцикл может быть моноциклом, имеющим от 3 до 7 членов в кольце (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О, Р и 8), или бициклом, имеющим от 7 до 10 членов кольца (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О, Р и 8). ^⁵ гетероциклические моноциклы могут иметь от 3 до 6 атомов кольца (от 2 до 5 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8), или 5, или 6 атомов в кольце (от 3 до 5 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν и 8). ^⁵ гетероциклические бициклы имеют от 7 до 10 атомов кольца (6 до 9 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8), расположенных в бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системе, или от 9 до 10 атомов кольца (8 до 9 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν и 8), расположенных в бицикло [5,6] или [6,6] системе. ^⁵ гетероцикл может быть связан с Υ² через атом углерода, азота, серы или другие атомы стабильной ковалентной связью.

^⁵ гетероциклы включают, например, пиридил, дигидропиридинил изомеры, пиперидин, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 8-триазинил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, фуранил, тиофуранил, тиенил и пирролил. ^⁵ также включает в себя, но не ограничивается этим, такие примеры как:

^⁵ карбоциклы и гетероциклы могут быть, независимо, замещенными от 0 до 3 К-группами, как указано выше. Например, замещенные ^⁵ карбоциклы включают:

Примеры замещенных фенильных карбоциклов включают:

Варианты воплощения К⁷ или К⁷ вместе с К⁴ включают структуры:

- 30 026523 где а представляет собой точку присоединения к К⁷; Ь представляет собой точку присоединения к _К ⁴;

Аг представляет собой фенил или нафтил, где фенил и нафтил представляют собой, необязательно, замещенный 1-3 К²⁰-группами;

каждый К^у представляет собой, независимо, (С₁-С₈)алкил или С₅-С₆ карбоциклил, где алкил и карбоциклил представляют собой необязательно замещенный 1-3 К²⁰-группами;

каждый К представляет собой, независимо, Н, (С₁-С₆)алкил или арилалкил; и каждый К²⁰ представляет собой, независимо, галоген, ίΝ, ΝΧβ, ОК, -8К, -8(О)К, -8(О)₂К, -8(О)(ОК), -8(О)₂(ОК), -С(=О)К, -С(=О)ОК или С(=ОЖК)2.

Варианты воплощения

соединений формул Ι-ΙΙΙ и формул ΙΥ-ΥΙ включают субструктуры, такие как:

где каждый Υ²¹’ представляет собой, независимо, О или Ν(Β). В другом аспекте этого воплощения каждый Υ²¹’ представляет собой О, и каждый К^х представляет собой независимо:

где М12с представляет собой 1, 2 или 3, и каждый Υ² представляет собой, независимо, связь, О, СК₂или 8. В другом аспекте этого воплощения один Υ²¹-К'' представляет собой ΝΗ(Β), и другой Υ²¹-К'' представляет собой О-К^х, где К^х представляет собой:

где М12с представляет собой 2. В другом аспекте этого воплощения каждый Υ представляет собой О, и каждый К^х представляет собой независимо:

где М12с представляет собой 1, и Υ² представляет собой связь, О или СК₂. Другие воплощения соединений

формул Ι-ΙΙΙ и формул ΙΥ-ΥΙ включают субструктуры, такие как:

где каждый Υ³ представляет собой, независимо, О или Ν(Β). В другом аспекте этого воплощения каждый Υ³ представляет собой О. В другом аспекте этого воплощения субструктура представляет собой:

- 31 026523

где К^у представляет собой V⁵, как определено здесь. Другое воплощение

формул ЫП и формул включает субструктуры:

где каждый У^2с представляет собой, независимо, О, или 5. Другое воплощение

соединений формул ЫН и формул ^-71 включает субструктуры, где один V¹ или V², вместе с или К³, или К⁴ представляет собой -Υ³-, а другой V¹ или V² представляет собой формулу Ш. Такой вариант воплощения представляет собой соединение формулы выбранное из

В другом аспекте варианта воплощения формулы II каждый Υ и Υ³ представляет собой О. В другом аспекте воплощения формулы II V¹ или V² представляет собой У^2|1-К'з каждый Υ, Υ³ и У²'¹ представляет собой О, и К^х представляет собой:

где М12с представляет собой 1, 2 или 3, и каждый Υ представляет собой, независимо, связь, О, СК₂или 5. В другом аспекте воплощения формулы II V¹ или V² представляет собой Υ^2Ιι-Η^χ; каждый Υ, Υ³ и Υ²¹ представляет собой О, и К^х представляет собой:

- 32 026523

где М12с представляет собой 2. В другом аспекте воплощения формулы ]Ъ XV¹ или V² представляет собой Υ² -К^х; каждый Υ, Υ³ и У²¹’ представляет собой О, и К^х представляет собой:

где М12с представляет собой 1, и Υ² представляет собой связь, О или СК₂. Другое воплощение

соединений формул ЫН и формул БУ-У включает субструктуру:

где V⁵ представляет собой карбоцикл, такой как фенил или замещенный фенил. В другом аспекте этого воплощения субструктура представляет собой:

где Υ²⁵ представляет собой О или ЖК). и фенил карбоцикл замещен от 0 до 3 К-группами. В другом аспекте этого воплощения субструктуры К^х представляет собой:

где М12с представляет собой 1, 2 или 3, и каждый Υ² представляет собой, независимо, связь, О, СК₂ или 8.

Другое воплощение

Ν' !

Ν² формул ЫН и формул БУ-У включает субструктуру:

Хиральный углерод аминокислоты и фрагменты лактата могут быть либо К-, либо 8-конфигурации, или рацемической смесью.

Другое воплощение

формул и формул БУ-У представляет собой субструктуру

- 33 026523

где каждый Υ² представляет собой, независимо, -О- или -ΝΉ-. В другом аспекте этого воплощения К^у представляет собой (С1-С8) алкил, (С1-С8) замещенный алкил, (С2-С8) алкенил, (С2-С8) замещенный алкенил, (С2-С8)алкинил или (С2-С8) замещенный алкинил. В другом аспекте этого воплощения К^у представляет собой (С1-С₈) алкил, (С₁-С₈) замещенный алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) замещенный алкенил, (С₂-С₈) алкинил или (С₂-С₈) замещенный алкинил; и К представляет собой СН₃. В другом аспекте этого воплощения К^у представляет собой (С₁-С₈) алкил, (С₁-С₈) замещенный алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) замещенный алкенил, (С₂-С₈) алкинил или (С₂-С₈) замещенный алкинил; К представляет собой СН₃; и каждый Υ² представляет собой -Ν4-. В аспекте этого воплощения V¹ и V² представляют собой, независимо, азот-связанные, встречающиеся в природе аминокислоты или естественные эфиры аминокислот. В другом аспекте этого воплощения V¹ и V² представляют собой, независимо, встречающиеся в природе 2-гидрокси карбоновые кислоты или встречающиеся в природе 2-гидрокси эфиры карбоновых кислот, где кислота или эфир связаны с Р через 2-гидроксигруппу.

Другое воплощение

формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V или формулы VI представляет собой структуру:

В одном аспекте воплощения каждый К^х представляет собой, независимо, (С1-С8)алкил. В другом аспекте этого воплощения каждый К^х представляет собой, независимо, С6-С₂₀ арил или С₆-С₂₀ замещенный арил.

В предпочтительном варианте воплощения

выбран из

Другое воплощение

формул и формул Τν-νΤ представляет собой субструктуру

где V¹ и V², независимо, выбраны из одной из формул в табл. 20.1-20.37 и табл. 30.1 ниже. Пере- 34 026523 менные, используемые в табл. 20.1-20.37 (например, V²³, К²¹ и т.д.), относятся только к табл. 20.1-20.37, если не указано иное.

Переменные, используемые в табл. от 20.1 до 20.37 имеют следующие определения:

каждый К²¹ представляет собой, независимо, Н или (С₁-С₈)алкил;

21 23 24 24 каждый К представляет собой, независимо, Н, К , К или К , где каждый К представляет собой, независимо, замещенный от 0 до 3 К²³;

каждый К²³ представляет собой, независимо, К^23а, К²³¹, К^23с или К²³⁰, при условии, что, когда К²³связан с гетероатомом, тогда К²³ представляет собой К^23с или К²³⁰;

каждый К^23а представляет собой, независимо, Р, С1, Вг, I, -СН Ν₃ или -ЫО₂; каждый К²³ представляет собой, независимо, Υ²¹;

каждый К^23с представляет собой, независимо, -К^2х, -Ы(К^2х)(К^2х), -5К²5(О)(ОК^2х), -5(О)₂(ОК^2х), -ΟС(=Υ²¹)К^2x, -ΟС(=Υ²¹)ΟК^2x, -ОС^^ЯНК^)^)), -5С(=Υ²¹)К^2x, или

-5(О)К^2х, -5(О)2К^2х,

-ЗС^^ОК²*

-5С(=Υ²¹)(N(К^2x)(К^2x)),

-N(К^2x)С(=Υ²¹)К^2x,

-N(К^2x)С(=Υ²¹)ΟК^2x

-N(К^2x)С(=Υ²¹)(N(К^2x)(К^2x));

каждый К²³⁰ представляет собой, независимо, -С(=Υ²¹)К^2x, -С(=Υ²¹)ΟК^2x или -С(=Υ²¹)(N(К^2x)(К^2x)); каждый К^2х представляет собой, независимо, Н, (С₁-С₈) алкил, (С₂-С₈) алкенил, (С₂-С₈) алкинил, арил, гетероарил; или два К^2х, взятые вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют 3-7членный гетероцикл, где любой атом углерода указанного гетероциклического кольца может быть, необязательно, заменен -О-, -5- или -ИК²¹-; и где один или более нетерминальных атомов углерода каждого указанного (С₁-С₈) алкила может быть, необязательно, заменен -О-, -5- или -ΝΡ²¹-;

каждый К²⁴ представляет собой, независимо, (С2-С8) алкил, (С2-С8) алкенил или (С2-С8) алкинил;

24 24 23 каждый К²⁵ представляет собой, независимо, К²⁴, где каждый К²⁴ замещен от 0 до 3 К²³ -группами; каждый К^25а представляет собой, независимо, (С₁-С₈) алкилен, (С₂-С₈) алкенилен или (С₂-С₈) алкинилен, каждый из указанных (С₁-С₈) алкилна, (С₂-С₈) алкенилена или (С₂-С₈) алкинилена замещен 0-3 К²³-группами;

24 25 каждый V представляет собой, независимо, V или V ;

каждый V²⁴ представляет собой, независимо, К²⁵, -С(=Υ²¹)К²⁵, -С(=Υ²¹)V²⁵, -5О₂К²⁵ или -5О^²⁵; каждый V²⁵ представляет собой, независимо, карбоцикл или гетероцикл, где V²⁵, независимо, замещен от 0 до 3 К²² -группами; и каждый Υ²¹ представляет собой, независимо, О или 5.

Таблица 20.1

Таблица 20.2

10

СН₃ о

- 35 026523

Таблица 20.3

Таблица 20.4

Таблица 20.5

- 36 026523

н о

- 37 026523

Таблица 20.11

Таблица 20.13

Таблица 20.14

- 38 026523

Таблица 20.15

Таблица 20.16

- 39 026523

Таблица 20.19

Таблица 20.20

Таблица 20.21

Таблица 20.22

Таблица 20.23

Таблица 20.25

Ν

I н

160 и и⁵

Ν

I

Η

161

Таблица 20.26

Чг²⁴ Ч^²’ А А

162 163

и и³

N

I н

165

Ч то N I р,23

166 и

N

I р23

167 и х*²⁴

N

I

К²³

168

р.23

169

I

К²³

170 и и^з

N

I р23

171

- 41 026523

Таблица 20.28

- 42 026523

Таблица 20.33

- 43 026523

Таблица 20.34

Таблица 20.35

'γ'®»» 228°	X р25а р, 'Ύ_4γ·°Ί 229°
р25а гт	Л р25а р νΖγ-Α
230°	231°
	> р25а р ΎΥ ¹
232°	^Н 233°
1 Ά К²⁴	Υυ°'
¹ 234°	^Н 235°
Таблица 20.36

Таблица 20.37

Варианты воплощения К^х включают сложные эфиры, карбаматы, карбонаты, тиоэфиры, амиды, тиоамиды и группы мочевины:

Любая ссылка на соединения по изобретению, описанному здесь, также включает в себя ссылки на физиологически приемлемые соли. Примеры физиологически приемлемых солей соединений по изобретению включают соли, полученные из соответствующих оснований, таких как щелочные металлы или щелочно-земельные (например, Ν;·ι', Ы⁺, К', Са'² и М§⁺²)₅ аммония и ΝΒ₄ ⁺ (где К определено здесь). Физиологически приемлемые соли атома азота или аминогруппы включают в себя: (а) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, сульфаминовой кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.; (Ь) соли, образованные с органическими кислотами, такими как, например, уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, изетионовая кислота, лактобионовая кислота, дубильные кислоты, пальмитиновая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфокислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота, бензолсульфокислота, нафталиндисульфоновая кислота, полигалактуроновая кислота, малоновая кислота, сульфосалициловая кислота, гликолевая кислота, 2-гидрокси-3-нафтоат, памоат, салициловая кислота, стеариновая кислота, фталевая кислота, миндальная кислота, молочная кислота, этансульфокислота, лизин, аргинин, глутаминовая кислота, глицин, серин, треонин, аланин, изолейцин, лейцин и т.п.; и (с) соли, образованные от элементарных анионов, например, хлор, бром и йод. Физиологически приемлемые соли соединения гидроксильной группы включают анион указанного соединения в сочетании с подходящим катионом, таким как Ν;·ι' и Ν^/.

Для терапевтического применения соли активных ингредиентов соединения по изобретению будут физиологически приемлемыми, то есть они будут солями, полученными из физиологически приемлемой кислоты или основания. Однако, соли кислот и оснований, которые не являются физиологически приемлемыми, также могут найти применение, например, в получении или очистке физиологически приемле- 45 026523 мого соединения. Все соли, полученные или не полученные, образованные физиологически приемлемыми кислотами или основаниями, находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Наконец, следует понимать, что композиции включают соединения по изобретению в их неионизованных, а также цвиттерионных формах и сочетаниях со стехиометрическим количеством воды, как в гидратах.

Соединения изобретения, на примере формул и формул ΐν-νΐ, могут иметь хиральные центры, например, хиральный углерод или атомы фосфора. соединения по изобретению включают, таким образом, рацемические смеси всех стереоизомеров, в том числе энантиомеры, диастереомеры и атропизомеры. Кроме того, соединения по изобретению включают в себя обогащенные или разрешенные оптические изомеры любого или всех асимметричные хиральных атомов. Иными словами, хиральные центры очевидны из описания и представлены в виде хиральных изомеров или рацемических смесей. Как рацемические, так и диастереомерные смеси, а также индивидуальные оптические изомеры, выделенные или синтезированные, по существу свободные от их энантиомерных или диастереомерных партнеров, находятся в пределах объема изобретения. Рацемические смеси разделяются на отдельные, по существу оптически чистые изомеры, с помощью хорошо известных способов, таких как, например, разделение диастереомерных солей, образованных с оптически активными добавками, например, кислотами или основаниями, с последующим превращением обратно в оптически активные вещества. В большинстве случаев желаемый оптический изомер синтезируют с помощью стереоспецифической реакции, начиная с соответствующего стереоизомера желаемого исходного материала.

Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством неналожимости партнера зеркально, в то время как термин ахиральный относится к молекулам, которые наложимы на своего партнера зеркально.

Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав, но отличаются в связи с расположением атомов или групп в пространстве.

Диастереомер относится к стереоизомеру с двумя или более центров хиральности и молекулы которых не являются зеркальным отражением друг друга. Диастереомеры имеют различные физические свойства, например, температуру плавления, температуру кипения, спектральные свойства и реакционную способность. Смеси диастереомеров можно разделять при высоком разрешении аналитических процедур, таких как электрофорез и хроматография.

Энантиомеры относятся к двум стереоизомерным соединениям, которые не являются наложимым зеркальным отражением друг друга.

Стереохимические определения и условные обозначения, используемые здесь, как правило, следуют δ. Р. Рагкег, Ей., МсОга^-НШ Июйопагу οί Скетюа1 Тегтз (1984), МсОгате-НШ Воок Сотрапу, №ν Υοι!<; апй ЕИе1, Е. апй ХУПеп, δ., 81егеоскет181гу оГ Огдашс Сотроипйз (1994), 1окп V^1еу & 8опз, Шс., Νον Υο^к. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т. е. они обладают способностью вращать плоскость поляризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы Ό и Ь или К и δ используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов). Префиксы й и 1, Ό и Ь или (+) и (-) используются для обозначения знака вращения плоскости поляризованного света в соединении с δ, (-), или 1 означает, что соединение является левовращающим, в то время как соединение с префиксом К, (+), или й, является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны, за исключением того, что они являются зеркальным отображением друг друга. Специфический стереоизомер может быть также назван энантиомером, и смеси таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. 50:50 смесь энантиомеров называется рацемической смесью или рацематом, который может возникнуть там, где не было стереоселективности или стереоспецифичности в химической реакции или процессе. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных видов, лишенных оптической активности.

Всякий раз, когда соединение, описанное здесь, заменяется более чем одним из той же назначенной группы, например, К или К¹, будет понятно, что группы могут быть одинаковыми или разными, т. е. каждая группа независимо выбрана.

Волнистые линии, лп/νννν', указывают место ковалентной связи вложения в соседние подструктуры, группы, фрагменты или атомы.

Соединения по изобретению могут также существовать в виде таутомерных изомеров в некоторых случаях. Хотя только одна делокализованная резонансная структура может быть изображена, все такие формы предусмотрены в рамках изобретения. Например, ен-амин таутомеры могут существовать для пурина, пиримидина, имидазола, гуанидина, амидина и тетразольных систем, и все их возможные таутомерные формы входят в объем изобретения.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что пирроло[1,2-Г][1,2,4]триазин, имидазо [1,5-Г][1,2,4]триазин, имидазо[1,2-Г]1,2,4]триазин и [1,2,4]триазол[4,3-Г][1,2,4]триазин нуклеозиды могут существовать в таутомерных формах. Так, например, но не с целью ограничения, структуры (а) и (Ь) могут иметь эквивалентные таутомерные формы, как показано ниже:

- 46 026523

Все возможные таутомерные формы гетероциклов во всех вариантах воплощения, описанных здесь, находятся в пределах объема изобретения.

Способы ингибирования НСУ-полимеразы

Другой аспект изобретения относится к способам ингибирования активности НСУ-полимеразы, включающий стадию обработки образца, предположительно содержащего НСУ, композицией изобретения.

Композиции по изобретению могут выступать в качестве ингибиторов полимеразы НСУ, в качестве промежуточных продуктов для таких ингибиторов или иметь другие утилиты, как описано ниже. Ингибиторы будут связываться с местом на поверхности или в полости полимеразы НСУ, имеющим геометрию, уникальную для НСУ-полимеразы. Композиции, связывающие полимеразу НСУ, могут связывать с различной степенью обратимости. Те соединения, для которых связывание существенно необратимо, являются идеальными кандидатами для использования в этом способе изобретения. Будучи отмеченными, по существу необратимо связывающие композиции являются полезными в качестве зондов для обнаружения НСУ-полимеразы. Таким образом, изобретение относится к способам выявления НСУполимеразы в образце, предположительно содержащем НСУ-полимеразу, включающий стадии: взаимодействия образца, предположительно содержащего полимеразу НСУ, с композицией, содержащей соединение изобретения, связаное с меткой; и наблюдения влияния образца на активность метки. Подходящие метки хорошо известны в области диагностики и включают в себя стабильные свободные радикалы, флуорофоры, радиоизотопы, ферменты, хемилюминесцентные группы и хромогены. соединения здесь помечены обычным способом с использованием функциональных групп, таких как гидроксильные, карбоксильные, сульфгидрильные или аминокислотные.

В контексте настоящего изобретения образцы, предположительно содержащие полимеразы НСУ, включают природные или искусственные материалы, такие как живые организмы, ткани или клеточные культуры; биологические образцы, такие как биологические образцы материала (крови, сыворотки, мочи, цереброспинальной жидкости, слез, мокроты, слюны, образцы тканей и т.п.); лабораторные образцы; образцы пищи, воды или воздуха; образцы биопрепарата, такие как экстракт клеток, в частности, клеток, синтезирующих рекомбинантно желаемый гликопротеин, и тому подобное. Как правило, образец будет предположительно содержать организм, который производит НСУ-полимеразу, часто - патогенных организмов, таких как НСУ. Образцы могут содержаться в любой среде, включая воду и смесь органический растворитель/вода. Образцы включают живые организмы, такие как люди, и искусственные материалы, такие как клеточные культуры.

Этап обработки по изобретению включает в себя добавление композиции по изобретению к образцу или включает в себя добавление предшественника композиции к образцу. Дополнительный этап включает в себя любой способ введения, как описано выше.

При желании, активность полимеразы НСУ после нанесения композиции можно наблюдать любым способом, включая прямой и косвенный способы обнаружения НСУ-полимеразной активности. Количественные, качественные и полуколичественные способы определения НСУ-полимеразной активности все рассматриваются. Обычно один из способов скрининга, описанных выше, применяется, однако, любые другие способы, такие как наблюдение за физиологическими свойствами живого организма, также применимы.

Организмы, которые содержат НСУ-полимеразу, включают НСУ-вирус. соединения данного изобретения являются полезными в лечении или профилактике НСУ-инфекции у животных или у человека.

Тем не менее, в скрининге соединений, способных ингибировать вирусы иммунодефицита человека, следует иметь в виду, что результаты анализов ферментов могут не коррелировать с анализом клеточной культуры. Таким образом, клетки на основе анализа должны быть основным инструментом проверки.

- 47 026523

Скриннинг для ингибиторов ИСУ полимеразы

Композиции по изобретению проверяются на ингибирующую активность в отношении НСУполимеразы любым из обычных способов для оценки активности фермента. В контексте настоящего изобретения, как правило, композиции сначала тестируются на ингибирование НСУ-полимеразы ίη νίίτο, и композиции, показывающие ингибирующую активность, затем подвергают скринингу на активность ίη νίνο. Композиции, имеющие ίη νίίτο Κι (ингибирующие константы) меньше, чем примерно 5х10^-6 М, как правило, менее 1 х 10^-7 М и предпочтительно менее чем примерно 5х10^-8 М, являются предпочтительными для использования ίη νίνο.

Полезные тесты ίη νίίτο подробно описаны и не будут рассмотрены здесь. Тем не менее, примеры описывают подходящие анализы ίη νίίτο.

Фармацевтические композиции

Соединения данного изобретения объединены с традиционными носителями и наполнителями, которые будут выбраны в соответствии с обычной практикой. Таблетки будут содержать вспомогательные вещества, способствующие скольжению вещества, наполнители, связующие и тому подобное. Водные препараты готовят в стерильной форме и, когда они предназначены для доставки кроме орального введения, в целом будут изотоническими. Все композиции будут дополнительно содержать наполнители, такие как те, которые изложены в Η;·ιηύ3οο1< οί РНагтасеи11са1 Ехс1р1еШ5 (1986). Вспомогательные вещества включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатные агенты, такие как ΕΌΤΆ, углеводы, такие как декстран, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиалкилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и тому подобное. рН составов колеблется от 3 до 11, но обычно - от 7 до 10.

Хотя это возможно для активных ингредиентов, которые только будут использоваться, может быть предпочтительным, чтобы представить их в качестве фармацевтических препаратов. Композиции, как для ветеринарного использования, так и использования для человека по изобретению содержат по меньшей мере один активный ингредиент, как указано выше, вместе с одним или более приемлемых носителей, следовательно, и, необязательно, другие терапевтические ингредиенты. Носитель(и) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и физиологически безвредным для реципиента.

Композиции включают те, которые подходят для вышеуказанных маршрутов введения. Композиции могут быть представлены в виде единичной дозы и могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Способы и составы, как правило, находятся в Κет^η§ίοη'8 РЬаттасеиГса1 δ^ιη^5 (Маск РнЬИЧимд СЦ., Ε'δΙοη, РА). Такие способы включают в себя стадию смешивания активного ингредиента с носителем, который составляет один или более дополнительных ингредиентов. В общем композиции приготавливают путем равномерного и тщательного перемешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или обоими, а затем, если необходимо, формования продукта.

Композиции настоящего изобретения, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде масло-в-воде жидкости или вода-в-масле жидкой эмульсии. Активный ингредиент может также вводиться в виде болюса, лекарственной кашки или пасты.

Таблетка выполнена путем прессования или формования, необязательно, с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в подходящей машине активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазкой, инертным разбавителем, консервантом, поверхностноактивным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть приготовлены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть покрыты или непокрыты и, необязательно, образованы таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента из нее.

Для инфекции глаз или других внешних тканей, например, рта и кожи, композиции предпочтительно применять в качестве мази или крема, содержащих активный ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20% вес./вес. (в том числе активного ингредиента(ов) в диапазоне от 0,1% до 20% с шагом 0,1% вес./вес., таким как 0,6% вес./вес., 0,7% вес./вес. и т.д.), предпочтительно - от 0,2 до 15% вес./вес., и наиболее предпочтительно - от 0,5 до 10% вес./вес. Когда препарат в виде мази, активные ингредиенты могут быть использованы либо с парафиновой, либо со смешивающейся с водой мазью. Кроме того, активные ингредиенты могут быть введены в крем с масло-в-воде кремовой основой.

При желании, водная фаза крема может включать в себя, например, по меньшей мере 30% вес./вес. многоатомный спирт, то есть спирт, имеющий две или более гидроксильных групп, таких как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннитол, сорбитол, глицерин и полиэтиленгликоль (в том числе ПЭГ 400), и их смеси. Композиции для местного применения могут желательно включать соединение, которое улучшает поглощение или проникновение активных ингредиентов через кожу или другие пострадавшие

- 48 026523 области. Примеры таких кожных усилителей проникновения включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.

Масляная фаза эмульсий настоящего изобретения может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. В то время как фаза может содержать только эмульгатор (иначе известная как эмульгатор), желательно, чтобы она содержала смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом, или с обоими - жиром и маслом. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор включен вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Также предпочтительно, чтобы она включала как масло, так и жир. Вместе эмульгатор(ы) с или без стабилизатора(ов) составляют так называемый эмульсионный воск, а воск вместе с маслом и жиром составляют так называемую эмульгирующую мазь, которая образует жирную дисперсную фазу кремовых композиций.

Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для использования в приготовлении препаратов по изобретению, включают ^^11060, 8ряп®80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерин моностеарат и натрия лаурилсульфат.

Выбор подходящих масел или жиров для препарата основан на достижении желаемого косметического свойства. Крем, предпочтительно, должен быть нежирным, не оставляющим пятен и моющимся продуктом с подходящей консистенцией, чтобы избежать утечки из туб или других контейнеров. Эфиры с прямой или разветвленной цепью, моно- или двуосновные, такие как диизоадипат, изоцетиловый стеарат, пропиленгликоль диэфир кокосовых жирных кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь разветвленных эфиров, известная как Сгойато1 САР, могут быть использованы, последние три являются предпочтительными эфирами. Они могут быть использованы отдельно или в комбинации, в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно используются липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин, или другие минеральные масла.

Фармацевтические композиции, в соответствии с настоящим изобретением, содержат комбинацию по изобретению вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями и, необязательно, с другими терапевтическими агентами. Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в любой форме, пригодной для предполагаемого способа введения. При использовании для перорального применения, например, таблетки, пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры могут быть подготовлены. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, с тем, чтобы обеспечить препарат с приятным вкусом. Таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемым наполнителем, который пригоден для изготовления таблеток, являются приемлемыми. Этими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как кальций или карбонат натрия, лактоза, кальция или натрия фосфат; агенты гранулирования и разрыхлители, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или могут быть покрыты с помощью известных способов, включая микрокапсулирование, задерживающее распад и адсорбцию в желудочно-кишечном тракте, и тем самым обеспечить устойчивое действие в течение более длительного периода. Например, материалы задержки, такие как глицерин или глицерилдистеарат, в одиночку или с воском, могут быть использованы.

Композиции для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, как арахисовое масло, вазелиновое масло или оливковое масло.

Водные суспензии по изобретению содержат активные вещества в смеси с наполнителями, пригодными для изготовления водных суспензий. Такие наполнители включают суспендирующие агенты, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и аравийская камедь, и диспергирующие или увлажняющие агенты, такие как природные фосфатиды (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирными кислотами (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации окиси этилена с длинной цепью алифатического спирта (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации окиси этилена с частичным эфиром, полученным из жирных кислот, и гекситол ангидрида (например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат). Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, таких как этил или н-пропил-п-гидрокси-бензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и однин или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Оральные суспензии могут содержать загусти- 49 026523 тель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие, как вышеперечисленные, а также ароматизаторы могут быть добавлены, чтобы обеспечить приемлемое пероральное введение. Эти композиции могут быть сохранены путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Растворимые порошки и гранулы изобретения, пригодные для приготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующий агент и один или более консервантов. Подходящими диспергирующими или увлажняющими агентами и суспендирующими агентами являются, например, те, что описаны выше. Дополнительные наполнители, например, подсластители, ароматизаторы и красители, также могут присутствовать.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть также в виде масло-в-воде эмульсии. Масляная фаза может быть растительным маслом, например, оливковым маслом или арахисовым маслом, минеральным маслом, таким как жидкий парафин, или их смесями. Подходящие эмульгаторы включают природные камеди, такие как аравийская камедь и трагакант, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, такие как сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации этих частичных эфиров с окисью этилена, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и ароматизаторы. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, такими как глицерин, сорбит или сахароза. Такие композиции могут содержать также успокоительное средство, консервант, ароматизатор или краситель.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть в виде стерильных инъекционных препаратов, таких как стерильные инъекционные водные или масляные суспензии. Эта суспензия может быть приготовлена в соответствии с известной техникой с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат может быть также стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, или подготовленным в виде лиофилизированного порошка. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, - вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла могут условно быть использованы в качестве растворителя или суспензионной среды. Для этой цели любое мягкое жирное масло может быть использовано, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, могут также быть использованы в приготовлении инъекции.

Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалом носителя для получения единичной дозированной формы, будет изменяться в зависимости от человека, подлежащего лечению, и конкретного способа введения. Например, композиция с замедленным высвобождением для перорального введения человеку может содержать примерно от 1 до 1000 мг активного вещества, смешанного с подходящим и удобным количеством материала-носителя, которое может варьироваться от 5 до 95% от общего состава (вес:вес). Фармацевтическая композиция должна быть готова обеспечить легко измеримые количества для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенного вливания, может содержать от 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора для инфузий, что позволит сделать подходящий объем в размере около 30 мл/ч.

Композиции, подходящие для местного введения, в глаз также включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворяют или суспендируют в подходящем носителе, в частности, в водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент, предпочтительно, присутствует в таких композициях в концентрации от 0,5 до 20%, предпочтительно от 0,5 до 10% и в частности около 1,5% вес./вес.

Композиции, подходящие для местного введения в рот, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, как правило, сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и полоскания для рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей базой, содержащей, например, масло какао или салицилат.

Композиции, пригодные для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в диапазоне от 0,1 до 500 мкм, например, 0,5, 1, 30, 35 и т.д., которые вводятся путем быстрого вдыхания через носовой ход или путем ингаляции через рот, таким образом, чтобы достигать альвеолярных мешков. Подходящие композиции включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Композиции, пригодные для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, могут быть приготовлены в соответствии с общепринятыми способами и могут быть доставлены с другими терапевтическими агентами, такими как соединения, до сих пор используемые в лечении или профилактике инфекции НСУ, как описано ниже.

Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде вагиналь- 50 026523 ных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, пасты, пены или спрея, составов, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в данной области и целесообразны.

Композиции, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические и растворенные вещества, которые делают композиции изотоническими с кровью предполагаемого получателя, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие агенты и загустители.

Композиции представлены в единичной дозе или многодозовых контейнерах, например, запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в сухозамороженном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Импровизированный раствор для инъекций и суспензий готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток, как было описано ранее. Предпочтительными являются единичные дозы препарата, содержащие суточную дозу или единицу ежедневной субдозы, как здесь описано выше, или соответствующую часть активного ингредиента.

Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, в частности, упомянутым выше, композиции данного изобретения могут включать другие агенты, обычные в данной области, с учетом типа препарата в задаче, например, пригодные для перорального введения могут включать ароматизаторы.

Кроме того, изобретение предоставляет ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, как определено выше, следовательно, вместе с ветеринарным носителем.

Ветеринарными носителями являются материалы, используемые для целей введения композиции, и могут быть твердыми, жидкими или газообразными материалами, которые инертны и приемлемы в ветеринарной практике, и совместимы с активным ингредиентом. Эти ветеринарные композиции можно вводить перорально, парентерально или любым другим нужным маршрутом.

Соединения по изобретению используются для обеспечения контролируемого высвобождения фармацевтического препарата, содержащие в качестве активного ингредиента одно или более соединений изобретения (с контролируемым высвобождением), в которых высвобождение активного ингредиента контролируется и регулируется, чтобы уменьшить частоту дозирования или для улучшения фармакокинетических параметров или профиля токсичности данного активного ингредиента.

Эффективная доза активного ингредиента зависит по меньшей мере от характера состояния, которое лечат, токсичности, является ли соединение используемым профилактически (более низкие дозы) или против активной вирусной инфекции, способа доставки и фармацевтической композиции, и будет определяться врачом с использованием обычных исследований эскалации дозы. Можно ожидать, что это будет от примерно 0,0001 до примерно 100 мг/кг веса тела в сутки; как правило, - примерно от 0,01 до примерно 10 мг/кг веса тела в сутки; более типично - от примерно 0,01 до примерно 5 мг/кг веса тела в сутки, чаще всего - от примерно 0,05 до примерно 0,5 мг/кг веса тела в сутки. Например, суточная предполагаемая доза для взрослого человека примерно с 70 кг веса тела будет колебаться от 1 мг до 1000 мг, предпочтительно - от 5 мг до 500 мг, и может принимать форму одной или нескольких доз.

Пути введения

Один или несколько соединений изобретения (далее по тексту в качестве активных ингредиентов) вводят по любому маршруту, соответствующему условиям лечения. Подходящие маршруты включают пероральный, ректальный, назальный, местный (в том числе щечный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутрикожно, интратекально и эпидурально) и тому подобное. Следует иметь в виду, что предпочтительный маршрут может меняться в зависимости, например, от состояние реципиента. Преимуществом соединений данного изобретения является то, что они являются орально биодоступными и могут быть дозированы перорально.

Комбинированная терапия

Комбинации соединений формул и формул РУ-У! как правило, выбираются в зависимости от состояния, подлежащего лечению, перекрестных реакций компонентов и фармакосвойств комбинации. Например, при лечении инфекции (например, ΗΟν), композиции по изобретению сочетаются с другими активными терапевтическими агентами (такими, как описано здесь).

Композиции по изобретению также используются в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами. Предпочтительно, другими активными ингредиентами или терапевтическими агентами являются интерфероны, рибавирин или его аналоги, ΗСV Ν83 ингибиторы протеазы, И85аингибиторы, альфа-глюкозидазы 1 ингибиторы, гепатопротекторы, мевалоната декарбоксилазы антагонисты, антагонисты ренин-ангиотензиновой системы, другие анти-фиброзные агенты, антагонисты эндотелина, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы ΗΟν Ν85Β, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы ΗΟν Ν85Β, ΗСV Ν85Α ингибиторы, ТЬК-7 агонисты, цитофиллиновые ингибиторы, ингибиторы ΗΟν ГОГ^, фармакокинетические усилители или другие препараты для лечения вируса гепатита С или их смеси.

В частности, одно или более соединений настоящего изобретения могут быть объединены с одним или более соединений, выбранных из группы, состоящей из:

1) интерферонов, например, пэгилированный ИРИ-альфа^Ъ (ПЭГ-Интрон), пегилированный ΗΡΝ- 51 026523 альфа-2а (Пегасис), ^IΡN-альфа-2Ь (Интрон А), ^IРN-альфа-2а (Роферон-А), интерферон альфа (МОК- 22, ОРС-18, АНаГсгопс, АНапаИус, МиШГетоп, субалин), интерферон альфакон-1 (ШГегдеп), интерферон альфа-п1 (Ае11Гегоп), интерферон альфа-^ (А1Гегоп), интерферон-бета (Ауопех, БЬ-8234), интерферономега (отеда БиКО8, Вютей 510), албинтерферон альфа-2Ь (А1ЬиГегоп), интерферон альфа-ХЬ, ВЬХ883 (Ьос1етоп), БА-3021, гликозилированного интерферона альфа-2Ь (АΥI-005), ПЭГ-ШГегдеп, ПЭГилированный интерферон лямбда (ПЭГилированный ГО-29), и белерофон;

2) рибавирина и его аналогов, например, рибавирин (Ребетол, Соредик) и тарибавирин (вирамидин);

3) НСΥ-ингибиторов протеазы Ν83, например, боцепревир (8СН-503034, 8СН-7), телапревир (ΥΧ950), УХ-813, ТМС-435 (ТМС435350), АВТ-450, ΒΙ-201335, ΒΙ-1230, МК-7009, 8СН-900518, νΒΥ-376, УХ-500, 08-9256, 08-9451, ВМ8-790052, ВМ8-605339, РНХ-1766, А8-101, ΥΉ-5258, ΥΉ5530, ΥΉ5531 и Π^Ν -191 (К-7227);

4) альфа-глюкозидазы 1 ингибиторов, например, целгосивир (МХ-3253), миглитол и ИТ-231В;

5) гепатопротекторов, например, эмерикасан (ΙΌΝ-6556), МЕ-3738, 08-9450 (ЬВ-84451), силибилин и МЬоЦ;

6) нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов полимеразы НСУ №5В, например, К'626, К⁷128 (К⁴048), ГОХ184, ΙΌΧ-102, Ρ8Ι-7851, ВСХ-4678, валопицитабин (ММ-283) и МК-0608;

7) ненуклеозидных ингибиторов полимеразы НСУ №5В, например, филибувир (РР-868554), АВТ333, АВТ-072, ВБ207127, УСН-759, УСН-916, ЛК-652, МК-3281, VΒΥ-708, УСН-222, А848837, АNА598, 0Ь60667, 0Ь59728, А-63890, А-48773, А-48547, ВС-2329, УСН-796 (несбувир), 08К625433, ВГОЛ 1941, ХТЬ-2125 и 08-9190;

8) НСУ Ж5А ингибиторов, например, А2Б-2836 (А-831), А2Б-7295 (А-689) и ВМ8-790052;

9) ТЬК-7 агонистов, например, имиквимода, 852А, 08-9524, АNА-773, АNА-975, ΛΖΩ-8848 (Ό8Ρ3025), РР-04878691 и 8М-360320;

10) циклофиллиновых ингибиторов, например, БЕВЮ-025, 8СΥ-635 и №М811;

11) НСУ ΙΡΕ8 ингибиторов, например, МСБ067;

12) фармакокинетических усилителей, например, ВА8-100, 8ΡΙ-452, РР-4194477, ТМС-41629, 089350, 08-9585 и рокситромицин;

13) других препаратов для лечения вируса гепатита С, например, тимозин альфа 1 (Задаксина), нитазоксанида (А1шеа, ΝΤΖ), ΒIΥN-401 (виростат), ΡΥΝ-17 (алтирекс), КРЕ02003002, актилон (СР010101), 08-9525, ΚΒΝ-7000, цитацир, 0Ι-5005, ХТЬ-6865, ВГТ225, РТХ-111, ΙΤΧ2865, ΤΤ-033Ϊ, Ш 971, NΟУ-205, тарвацин, ЕНС-18, У0Х-410С, ЕМΖ-702, АУ 4065, ВМ8-650032, ВМ8-791325, Бавитуксимаб, МБХ-1106 (ΟNΟ-4538), Оглуфанид, РК-788 и УХ-497 (меримеподиб);

14) мевалоната декарбоксилазы антагонистов, например, статины, ингибиторы НМ0СоА-синтазы (например, химеглусин), ингибиторы синтеза сквалена (например, зарагозовой кислоты);

15) антагонистов ангиотензина ΙΙ рецепторов, например, лозартана, ирбесартана, олмесартана, кандесартана, валсартана, телмисартана, эпросартана;

16) ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, например, каптоприла, зофеноприла, эналаприла, рамиприла, квинаприла, периндоприла, лизиноприла, беназеприла, фозиноприла;

17) других антифиброзных агентов, например, амилорида и

18) антагонистов эндотелина, например, босентана и амбрисентана.

В еще одном варианте воплощения настоящей заявки описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват и/или сложный эфир, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом и фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.

В соответствии с настоящим изобретением терапевтическим агентом, используемым в сочетании с соединением или композицией по настоящему изобретению может быть любое вещество, обладающее терапевтическим эффектом при использовании в комбинации с соединением настоящего изобретения. Например, терапевтическим агентом, используемым в сочетании с соединением или композицией настоящего изобретения могут быть интерфероны, рибавирин или его аналоги, НСУ ингибиторы протеазы Ν83, Ν853 ингибиторы, альфа-глюкозидазы 1 ингибиторы, гепатопротекторы, мевалоната декарбоксилазы антагонисты, антагонисты системы ренин-ангиотензин, другие антифиброзные агенты, антагонисты эндотелина, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы НСУ №5В, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы НСУ №5В, НСУ №5А ингибиторы, ТЬК-7 агонисты, цитофиллиновые ингибиторы, ингибиторы НСУ ГОЕ8, фармакокинетические усилители или другие композиции для лечения вируса гепатита С или их смеси.

В частности, композиции из одного или более соединений настоящего изобретения могут быть объединены с одним или более соединений, выбранных из группы, состоящей из

1) интерферонов, например, ПЭГилированный-^IΡN-альфа-2Ь (ПЭГ-Интрон), пегилированный τΙΡΝальфа-2а (Пегасис), ^IΡN-альфа-2Ь (Интрон А), ^IΡN-альфа-2а (Роферон-А), интерферон альфа (МОК- 22, ОРС-18, А1ГаГегопе, А1Гапа1туе, МиШГетоп, субалин), интерферон альфакон-1 (IпГе^деп), интерферон альфа-п1 (Ае11Гегоп), интерферон альфа-Ν (А1Гегоп), интерферон-бета (Ауопех, БЬ-8234), интерферономега (отеда БиКО8, ВШтей 510), албинтерферон альфа-2Ь (А1ЬиГегоп), интерферон альфа-ХЬ, ВЬХ- 52 026523

883 (ЬосЮгоп), ΌΆ-3021, гликозилированного интерферона альфа-2Ъ (ЛУ-005), ПЭГЧпГегдеп, ПЭГилированный интерферон лямбда (ПЭГилированный [Б-29) и белерофон;

3) НСУ-ингибиторов протеазы Νδ3, например, боцепревир (8СН-503034, 8СН-7), телапревир (УК950), УК-813, ТМС-435 (ТМС435350), АВТ-450, Ы-201335, Ы-1230, МК-7009, δСΗ-900518, ΥΒΥ-376, УX-500, 0δ-9256, 08-9451, ΒΜδ-790052, ΒΜδ-605339, РНХ-1766, Αδ-101, Υ^5258, Υ^530, Υ^531 и ΉΜΝ -191 (К-7227);

5) гепатопротекторов, например, эмерикасан ΟΟΝ-6556), МЕ-3738, 0δ-9450 (ЬВ-84451), силибилин и МПоО;

6) нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов полимеразы НСУ Νδ5Β, например, К¹626, К⁷128 (К⁴048), 10X184, I^X-102, ΡδΡ7851, ВСХ-4678, валопицитабин (ΝΜ-283) и МК-0608;

7) ненуклеозидных ингибиторов полимеразы НСУ Νδ5Β, например, филибувир (РР-868554), АВТ333, АВТ-072, ΒΡ207127, УСН-759, УСН-916, 1ТК-652, МК-3281, ΑΒΥ-708, УСН-222, Α848837, ΑΝΑ598, 0Ь60667, 0Ь59728, А-63890, А-48773, А-48547, ВС-2329, УСН-796 (несбувир), 0δΚ625433, Β^Ν1941, XΤ^-2125 и 0δ-9190;

8) НСУ Νδ5Α ингибиторов, например, ΑΖΏ-2836 (Α-831), ΑΖΏ-7295 (А-689) и ВМ8-790052;

9) ТЬК-7 агонистов, например, имиквимода, 852Α, 0δ-9524, ΑΝΑ-773, ΑΝΑ-975, ΑΖΏ-8848 (ΏδΡ3025), ΡΡ-04878691 и 8М-360320;

10) циклофиллиновых ингибиторов, например, БЕВЮ-025, δСΥ-635 и №М811;

11) НСУ IΚЕδ ингибиторов, например, МСР067;

12) фармакокинетических усилителей, например, ΒΑδ-100, 8РР452, ΡΡ-4194477, ТМС-41629, 0δ9350, 0δ-9585 и рокситромицин;

13) других препаратов для лечения вируса гепатита С, например, тимозин альфа 1 (задаксина), нитазоксанида (ЛПпеа, ΝΤΖ), ΒIУN-401 (виростат), ΡΥΝ-17 (алтирекс), КРЕ02003002, актилон (СР010101), 0δ-9525, ΚΚΝ-7000, цивацир, 005005, XΤ^-6865, ΒΡΤ225, РТХ-111, 0X2865, ΤΤ-033Ϊ, ΑΝΑ 971, NΘУ-205, тарвацин, ЕНС-18, У0X-410С, ЕΜΖ-702, ,Α\Ί 4065, ВМ8-650032, ВМ8-791325, Бавитуксимаб, МЭУ-1106 (ΘNΘ-4538), Оглуфанид, РК-788 и УX-497 (меримеподиб);

14) мевалоната декарбоксилазы антагонистов, например, статины, ингибиторы ΗΜΟСоΑ-синтазы (например, химеглусин), ингибиторы синтеза сквалена (например, зарагозовой кислоты);

15) антагонистов ангиотензина II рецепторов, например, лозартана, ирбесартана, олмесартана, кандесартана, валсартана, телмисартана, эпросартана;

17) других антифиброзных агентов, например, амилорид, и

В еще одном варианте воплощения настоящее заявка предоставляет сочетание фармацевтического агента, включающего:

а) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или эфир; и

б) вторую фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из ВИЧ-протеазы ингибирующих соединений, ВИЧ ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ВИЧ-ингибиторов обратной транскриптазы, ВИЧ-нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов ВИЧ-интегразы, др41 ингибиторов, ингибиторов СXСΚ⁴, др120 ингибиторов, ингибиторов рецепторов ССК5, интерферонов, рибавирина аналогов, ингибиторов протеазы Νδ3, Ν853 ингибиторов, альфа-глюкозидазы 1 ингибиторов, ингибиторов циклофилина, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов вируса гепатита С и других препаратов для лечения вируса гепатита С, и их комбинаций.

Комбинации соединений формул ЮН и формул РУ-У и дополнительные активные терапевтические агенты могут быть выбраны для лечения пациентов, инфицированных вирусом гепатита С и других заболеваний, таких как ВИЧ-инфекций. Соответственно, соединения формул и формул Ш-У могут быть объединены с одним или более соединениями, используемыми в лечении ВИЧ, например, ВИЧпротеазами ингибирующих соединений, ВИЧ ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ВИЧ-ингибиторами обратной транскриптазы, ВИЧ нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы, ингибиторами ВИЧ-интегразы, др41 ингибиторами, ингибиторами СXСΚ⁴, др120 ингибиторами, ингибиторами рецепторов ССК5, интерферонами, рибавирина аналогами, ингибиторами протеазы Νδ3, Ν853 ингибиторами, альфа-глюкозидазы 1 ингибиторами, ингибиторами циклофилина, гепатопротекторами, ненуклеозидными ингибиторами НСУ, а также другими препаратами для лечения НСУ.

В частности, одно или более соединений настоящего изобретения могут быть объединены с одним или более соединений, выбранных из группы, состоящей из: 1) ингибиторов протеазы ВИЧ, например, ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, ритонавир, лопинавир + ритонавир, нелфинавир, саквинавир, типранавира, бреканавир, дарунавира, ТМС-126, ТМС-114, мозенавир (БМР-450),

- 53 026523 .ГЕ-2147 (А01776), А01859, Ό035, Ь-756423, КО0334649, К№-272, ИРС-681, ИРС -684, СV640385X, Ό017, РРЬ-100; 2) ВИЧ ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, например, каправирина, эмивирина, делавиридина, эфавиренза, невирапина, (+) каланолида А, этравирина, СV⁵63 4, ИРС-083, ИРС-961, ИРС-963, МкУ-150 и ТМС-120, ТМС-278 (рилпивирина), эфавиренца, ВИ.К 355 В5, УКХ 840773, ИК-453, 061, КИЕА806; 3) ингибиторов ВИЧ нуклеозида обратной транскриптазы, например, зидовудина, эмтрицитабина, диданозина, ставудина, зальцитабина, ламивудина, абакавир, амдоксовира, элвуцитабина, аловудина, МкУ^Ю, рацивира (±-РТС), И-Й4РС, эмтрицитабина, фосфазида, фозивудина тидоксила, фозалвудина тидоксила, априцитибина (АУХ754), амдоксовира, КР-1461, абакавир + ламивудин, абакавир + ламивудин + зидовудин, зидовудин + ламивудин; 4) ВИЧ-нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, например, тенофовира, дизопроксилфумарата тенофовира + эмтрицитабин, дизопроксилфумарат тенофовира + эмтрицитабин + эфавиренц и адефовир; 5) ингибиторов ВИЧинтегразы, например, куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикафеоилхининовой кислоты, производных 3,5- дикафеоилхининовой кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислота, фенэтилового эфира кофейной кислоты, производных фенэтилового эфира кофейной кислоты, тирфостина, производных тирфостина, кверцетина, производных кверцетина, 5-1360, зинтевира (АК-177), Ь-870812 и Ь-870810, МК-0518 (ралтегравира), ВМ5-707035, МК-2048, ВА-011, ВМ5-538158, С5К364735С; 6) др41 ингибиторов, например, энфувиртид, сифувиртида, РВ006М, ТКГ-1144, 5РС3, ИЕ56, Ьосик др41, СоуХ и КЕР 9; 7) СХСК⁴ ингибиторов, например, АМИ-070; 8) вводных ингибиторов, например, 5Р01А, ΤΝΧ-355; 9) др120 ингибиторов, например, ВМ5-488043 и В1оскАЦе/СК; 10) С6РИ и ИАИН-оксидазы ингибитора, например, иммунитина; 10) ингибиторов рецепторов ССК5, например, аплавирока, викривирока, INСΒ9471, РКО-140, INСΒ15050, ПФ-232798, ССК5тАЬ004 и маравирока; 11) интерферона, например, ПЭГилированного гШИ-альфа^Ь, пегилированного гШИ-альфа^а, гШИ-альфа^Ь, интерферона альфа-2Ь ХЬ, гШИ-альфа^а, интерферона альфа-консенсус, IηГе^деη. КеЫГ, локтерона, АУГ-005, ПЭГЧиГегдеп, ПЭГ-интерферонабета, орального интерферон альфа, ферона, реаферона, ШГегтах альфа, г-ШИ-бета, 1иГегдеи + асйттиие, ШИ-омега с ИИКО5 и А1ЪиГегоп; 12) аналогов рибавирина, например, ребетола, копегуса, УХ-497, вирамидина (тарибавирина); 13) Ν55η ингибиторов, например, А-831, А-689 и ВМ5-790052; 14) Ν551 ингибиторов полимеразы, например, ИМ-283, валопицитабина, К¹626, Р5И6130 (К¹656), ШХ184, Р5И7851, ВГС-796, ВИ.В 1941, МК-0608, ИМ-107, К⁷128, УСН-759, ПФ-868554, С5К625433 и ХТЬ-2125; 15) Ν53 ингибиторов протеазы, например, 5СН-503034 (5СН-7), УХ-950 (телапревира), ПМИ-^ и ΒI^N-2065; 16) альфа-глюкозидазы 1 ингибиторов, например, МХ-3253 (целгосивира) и УТ-231В; 17) гепатопротекторов, например, ГОМ-6556, МЕ 3738, МйоЦ и ЬВ-84451; 18) ненуклеозидных ингибиторов вируса гепатита С, например, производные бензимидазола, бензо-1,2,4-тиадиазин производных и производных фенилаланина; 19) других препаратов для лечения вируса гепатита С, например, Задаксина, нитазоксанида (А1шеа), ΒIУN-401 (виростата), ИЕВЮ -025, УСХ-410С, ЕМ2-702, АУТ 4065, бавитуксимаба, оглуфанида, ΓΥΝ-17, КРЕ02003002, актилона (СР0-10101), ККИ-7000, цивацира, 0И5005, АМА-975, ХТЬ-6865, АМА 971, КОУ -205, тарвацина, ЕНС-18 и №М811; 19) фармакокинетических усилителей, например, ВА5-100 и 5РИ52; 20) РНКазы Н ингибиторов, например, ОДН-93 и ОДН-112; 21) других анти-ВИЧ агентов, например, У0У-1, РА-457 (бевиримата), АтрНдеи, НК0214, цитолина, полимуна, У0Х-410, КИ247, АМ2 0026, СΥΤ 99007, А-221 ВИЧ, ΒΑΥ 50-4798, МИХ010 (иплимумаба), РВ5119, АИ0889 и РА-1050040.

Кроме того, можно комбинировать любые соединения по изобретению с одним или несколькими другими активными терапевтическими агентами в единую лекарственную форму для одновременного или последовательного введения пациенту. Комбинированная терапия может быть введена в виде одновременного или последовательного режима. При введении последовательно комбинации могут быть введены в двух или более введениях.

Совместное введение соединения по изобретению с одним или несколькими другими активными терапевтическими агентами, как правило, относится к одновременному или последовательному введению соединения по изобретению и одного или нескольких других активных терапевтических агентов, таких, что терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и один или несколько других активных терапевтических агентов оба присутствуют в организме пациента.

Совместное введение включает введение стандартных доз соединений по изобретению до или после введения единичной дозы одного или нескольких других активных терапевтических агентов, например, введение соединения по изобретению в течение нескольких секунд, минут или часов введения одного или нескольких других активных терапевтических агентов. Например, единица дозы соединения изобретения может быть введена первой, а затем в течение нескольких секунд или минут путем введения стандартной дозы одного или нескольких других активных терапевтических агентов. Кроме того, доза одного или более других терапевтических агентов может быть введена первой, с последующим введением единичной дозы соединения изобретения в течение нескольких секунд или минут. В некоторых случаях может быть желательно вводить единицу дозы соединения изобретения первой, а затем, после периода от нескольких часов (например, 1-12 ч), путем введения стандартной дозы одного или нескольких других активных терапевтических агентов. В других случаях может быть желательно вводить дозу одного или

- 54 026523 нескольких других активных терапевтических агентов первой, а затем, после периода от нескольких часов (например, 1-12 часов), путем введения единичной дозы соединения изобретение.

Комбинированная терапия может предоставить синергию и синергизм, т.е. эффект, достигаемый, когда активные ингредиенты, используемые вместе, больше, чем сумма эффектов в результате от использования соединений отдельно. Синергетический эффект может быть достигнут когда активными ингредиенты: (1) совместно приготовлены и введены или вводятся одновременно в комбинированном препарате, (2) применяются по очереди или параллельно, как отдельные композиции, или (3), в некоторых других режимах. При доставке в терапии чередования синергетический эффект может быть достигнут, когда соединения вводят или доставлены последовательно, например, в отдельных таблетках, пилюлях или капсулах, или различных инъекциях в отдельных шприцах. В общем во время терапии чередования, эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят одну за другой, то есть последовательно, в то время как в комбинированной терапии, эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят вместе. Синергический противовирусный эффект означает противовирусное действие, которое больше, чем предсказанный чисто аддитивный эффект комбинации отдельных соединений.

В еще одном варианте воплощения настоящее заявка предусматривает способы ингибирования НСУ полимеразы в клетке, включающие: контактирование клетки, инфицированной НСУ, с эффективным количеством соединения формул Ι-ΙΙΙ и формул 1У-У1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира, в результате чего полимераза НСУ будет ингибирована.

В еще одном варианте воплощения настоящая заявка предусматривает способы ингибирования НСУ полимеразы в клетке, включающие: контактирование клетки, инфицированной НСУ, с эффективным количеством соединения формул Ι-ΙΙΙ и формул 1У-У1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или эфира, и по меньшей мере с одним дополнительным активным терапевтическим агентом, который ингибирует НСУ полимеразу.

В еще одном варианте воплощения настоящая заявка предусматривает способы ингибирования НСУ полимеразы в клетке, включающие: контактирование клетки, инфицированной НСУ, с эффективным количеством соединения формул Ι-ΙΙΙ и формул ТУ-У или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или эфира, и по меньшей мере одного дополнительного активного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из одного или нескольких интерферонов, рибавирина или его аналогов, НСУ N83 ингибитора протеазы, Ν85α ингибиторов, альфа-глюкозидазы 1 ингибитора, гепатопротекторов, антагониста мевалоната декарбоксилазы, антагониста ренин-ангиотензиновой системы, других анти-фиброзный агентов, антагонистов эндотелина, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов полимеразы НСУ Ν85Β, ненуклеозидных ингибиторов полимеразы НСУ Ν85Β, НСУ Ν85Α ингибиторов, ТЬК-7 агонистов, ингибиторов циклофилина, НСУ ГКЕ8 ингибиторов, фармакокинетических усилителей и других препаратов для лечения НСУ или их смеси.

В еще одном варианте воплощения настоящая заявка предусматривает способы лечения НСУ у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формул ΙΙΙΙ и формул £У-У или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или эфира.

В еще одном варианте воплощения настоящая заявка предусматривает способы лечения НСУ у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формул ΙΙΙΙ и формул £У-У или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или эфира, и по меньшей мере одного дополнительного активного терапевтического агента, который ингибирует НСУ полимеразу.

В еще одном варианте воплощения настоящая заявка предусматривает способы лечения НСУ у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формул ΙΙΙΙ и формул £У-У или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или эфира, и по меньшей мере одного дополнительного активного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из одного или более интерферонов, рибавирина или его аналогов, НСУ N83 ингибитора протеазы, Ν85α ингибитора, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, мевалоната декарбоксилазы антагониста, антагониста ренин-ангиотензиновой системы, других антифиброзных агентов, антагонистов эндотелина, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторы полимеразы НСУ Ν85Β, ненуклеозидных ингибиторов полимеразы НСУ Ν85Β, НСУ Ν85Α ингибиторов, ТЬК-7 агонистов, ингибиторов циклофилина, НСУ ΙΒΕ8 ингибиторов, фармакокинетических усилителей и других препаратов для лечения НСУ или их смеси.

В еще одном варианте воплощения настоящая заявка предоставляет для использования соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват и/или эфир для получения лекарственного средства для лечения НСУ-инфекции у пациента.

Метаболиты соединений по изобретению

Также подпадающими под действие данного изобретения являются продукты обмена соединений ίη γί\Ό, описанные здесь, в той мере, в какой такие продукты являются новыми и неочевидными по сравнению с предыдущим уровнем техники. Такие продукты могут быть результатом, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т.п. вводимого соединения в основном за счет ферментативных процессов. Соответственно, изобретение включает в себя новые и неочевидные соединения, полученные способом, включающим контактирование соединения по данному изобретению

- 55 026523 с млекопитающими в течение времени, достаточного для получения метаболических продуктов. Такие продукты обычно идентифицируются по подготовленной радиоактивной метке (например, ¹⁴С или ³Н) соединения по изобретению, при введении его парентерально в дозе, которая обнаруживается (например, более чем примерно 0,5 мг/кг) животным, таким как крысы, мыши, морские свинки, обезьяны, или человеку, предоставив достаточно времени для прохождения метаболизма (обычно от около 30 с до 30 ч) и выделяя продукты метаболизма из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко изолировать, так как они помечены (другие выделяют с использованием антител, способных связывать выжившие эпитопы в метаболите). Структуру метаболита определяют обычным образом, например, путем анализа М8 или ЯМР. В целом анализ метаболитов осуществляется таким же образом, как и обычные исследования метаболизма препарата, хорошо известные специалистам в данной области. Метаболические продукты до тех пор, пока они не найдены ίη νίνο, могут быть использованы в диагностических тестах для терапевтической дозировки соединений изобретения, даже если они не обладают своей собственной ингибирующей активностью по отношению к НСУ полимеразе.

Рецепты и способы для определения устойчивости соединений в суррогатах желудочно-кишечного секрета известны. соединения определены здесь как стабильные в желудочно-кишечном тракте, когда менее чем примерно 50 мольных процентов защищенных групп снимают защиту в суррогатах кишечного или желудочного сока при инкубации в течение 1 ч при 37°С. Просто потому, что эти соединения являются стабильными в желудочно-кишечном тракте не означает, что они не могут быть гидролизованы ίη νίνο. Пролекарства по изобретению обычно будут стабильными в пищеварительной системе, но могут быть существенно гидролизованы до родительского препарата в желудочно-кишечном тракте, печени или других метаболических органах или внутри клеток в целом.

Некоторые аббревиатуры и сокращения используются для описания экспериментальных подробностей. Хотя большинство из них должно быть понятно специалисту в данной области, табл. 1 содержит список многих из этих аббревиатур и сокращений.

Таблица 1. Список аббревиатур и сокращений

Аббревиатура	Значение
АсгО	Уксусный ангидрид
ΑΙΒΝ	2,2’-азобис (2-метилпропионитрил)
Вп	бензил
ВпВг	бензилбромид
В8А	бис (триметилсилил)ацетамид
Βζϋΐ	Бензоил хлорид
сди	к арбон и л диим и дазо л
1ЭЛВС0	1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
ΟΒΝ	1,5- диазабицикло [4,3.0]нон-5-ен
ϋος	2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензо хинон
ови	1,5- диазабицикло [5.4 0]ундек-5-ен
ОСА	дихлорацетамид
осс	дициклогексилкарбо диимид
осм	дихлорметан
ϋΜΑΡ	4 - дим етил ам ин опири ди и
ϋΜΕ	1,2-диметоксиэтан
ϋΜΤΟ	Диметокситритил хлорид
ϋΜ8Ο	диметилсульфоксид
ОМТг	4, 4’-диметокситритил
ϋΜΡ	д и мети л форм амид
ЕЮАс	этилацетат
Ε8Ι	Элетроаэрозольная ионизация
ΗΜϋδ	гексаметилдисилазан
НРЬС	Жидкостная хроматография высокого давления
БОА	Лития диизопропиламид
ΙΚΜ8	Масс-спектр низкого разрешения
МСРВА	мета- хлоропербензойная кислота-
МеСИ	ацетонитрил
МеОН	метанол
ММТС	монометокситритил хлорид

- 56 026523

ιη/ζ или пт/е	Отношение массы к заряду
мн⁺	Масса плюс 1
МН'	Масса минус 1
МаОН	Метансульфоновая кислота
М8 ИЛИ ГП5	Масс-спектр
ΝΒ8	N - бром су кци н им ид
РЬ	фенил
Γί или г.1.	Комнатная температура
ТВАР	Тетрабутиламмоний фторид
ТМ8С1	хлортриметилсилан
ТМЗВг	бромтриметилсилан
ΤΜ8Ι	йодтри м ети лс ила и
ТМ8ОТГ	(триметилсилил)трифторметилсульфонат
ТЕА	триэтиламин
ТВА	трибутиламин
ТВАР	Трибутиламмония пирофосфат
ТВ8С1	трет-бутилдиметилсилил хлорид
ΤΕΑΒ	Триэтиламмония бикарбонат
ТРА	Трифторуксусная кислота
ТЬС или Нс	Тонкослойная хроматография
Тг	трифенилметил
То1	4-метилбензоил
ТигЬо Опгпагй	1:1 смесь изопропилмагния хлорида и лития хлорида
δ	частей на миллион до поля от тетраметилсилана

Получение соединений

К суспензии 7-бром-2,4-бис-метилсульфанил-имидазо [2,1-ί] [1,2,4] триазина (подготовлена в соответствии с ^О2008116064, 500 мг, 1,72 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) по каплям добавляли ВиЫ (1,6 М в гексане, 1,61 мл, 2,41 ммоль) при -78°С. Суспензия стала красно-коричневым раствором в течение 5 мин, а затем смесь 1а (подготовлена в соответствии с \УО 200631725, 675 мг, 1,81 ммоль) и трифторида бора эфирата (2,40 мл, 1,89 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют по каплям к смеси. После перемешивания в течение 2 ч при -78°С насыщенный КН₄С1 был добавлен для гашения реакции. Смесь разбавляли этилацетатом, органический слой промывали рассолом и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексан), получая 1Ь как богатую желтую пену (650 мг, 67%). ¹Н ЯМР (400 ΜΗζ, СБС13): δ 8.13 (б, 2Н), 8.03 (б, 2Н), 7.81 (б, 1Н), 7.59 (ΐ, 1Н), 7.45 (т, 3Н), 7.36 (ΐ, 2Н), 6.40 (Ьг8, 1Н), 6.01 (бб, 1Н), 4.78 (т, 2Н), 4.60 (бб, 1Н), 2.68 (5, 3Н), 2.45 (5, 3Н), 1.62 (б, 3Н). ¹⁹Р ЯМР (376 ΜΗζ, СБС13): δ -167.5. Μδ = 585.1 (М+Н+).

К раствору 1Ь (820 мг, 1,40 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифторид бора эфират (2 мл) и триэтилсилан (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Дополнительно добавляли бора трифторида эфират (1 мл) и триэтилсилан (1 мл) и перемешивали в течение 7 дней. Смесь разбавляли дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали последовательно водой, насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором

- 57 026523 соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексан), получая 1с (605 мг, 76%). ¹Н ЯМР (400 МН/, СЭС13): δ 8.10 (б, 1=7.2Н/, 2Н), 8.00 (б, 1=7.2 Нг, 2Н), 7.66 (5, 1Н), 7.61 (ί, 1=7.2 Нг, 1Н), 7.53 (ί, 1=7.2 Нг, 1Н), 7.46 (ί, 1=7.2 Нг, 2Н), 7.38 (ί, 1=7.2 Нг, 2Н), 5.78 (т, 2Н), 4.80 (бб, 1Н), 4.68 (т, 1Н), 4.60 (бб, 1Н), 2.68 (5, 3Н), 2.65 (5, 3Н), 1.32 (б, 3Н). ¹⁹Р ЯМР (376 МН/, СОС13): δ -149.9. М8 = 569.1 (М+Н+).

Соединение 1с (635 мг, 1,12 ммоль) помещали в стальную бомбу реактора. Жидкий аммиак (~30 мл) был добавлен, и бомба реактора была плотно закрыта. Смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры аммиак выпаривали и твердый остаток растворяли в ТГФ (10 мл) и МеОН (10 мл). Этоксид натрия (25% вес, 0,63 мл) добавляли и перемешивали при 60°С в течение 40 мин. Смесь нейтрализовали уксусной кислотой и концентрировали. Остаток очищали с помощью КР ВЭЖХ, получая продукт 1б (175 мг, 48%). ¹Н ЯМР (400 МН/, ПМ8О-б6): δ 8.21 (Ьг5, 2Н), 7.60 (5, 1Н), 5.45 (Ьг5, 1Н), 5.43 (б, 1Н), 4.91 (ί, 1Н), 3.92 (т, 1Н), 3.76 (т, 2Н), 3.57 (т, 1Н), 2.44 (5, 3Н), 1.09 (б, 3Н). ¹⁹Р ЯМР (376 МН/, ОМ8О-б6): δ -153.5. М8 = 330.1 (М+Н+).

К раствору 1б (175 мг, 0,53 ммоль) в дихлорметане (11 мл) добавляли МСРВА (370 мг, ~1,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрируют, получая сырой 1е, который был использован для следующей реакции без дополнительной очистки. М8 = 362.0 (М+Н+).

Соединение 1е (получается из предыдущей реакции) помещали в стальную бомбу реактора. Жидкий аммиак (~ 30 мл) был добавлен, и бомба реактора была плотно закрыта. Смесь перемешивали при 115°С в течение 3 дней. После охлаждения до комнатной температуры аммиак выпаривали. Твердый остаток очищали с помощью КР ВЭЖХ, получая соединение 1 (105 мг, 66% в два этапа). ¹Н ЯМР (400 МН/, О2О): δ 7.31 (5, 1Н), 5.43 (б, 1=25.2 Нг, 1Н), 4.07 (бб, 1=9.6, 23.2, 1Н), 3.89 (т, 1Н), 3.83 (бб, 1=2.4, 12.8 Нг, 1Н), 3.67 (бб, 1=4.8, 12.8 Нг, 1Н), 1.05 (б, 1=22.8 Нг, 3Н). ¹⁹Р ЯМР (376 МНг, П2О): δ -153.5. М8 = 299.2 (М+Н+).

К раствору соединения 1 (82 мг, 0,28 ммоль) в воде (340 мл) была добавлена аденозиндезаминаза (А5168 бычьей селезенки типа IX от 81дта-А1бпс11. 0,125 единицы на мл воды), и перемешивали при 37°С в течение 4 часов. Смесь концентрировали и очищали с помощью ОФ ВЭЖХ, получая соединение 2 (56 мг, 68%). ¹Н ЯМР (400 МНг, П2О): δ 7.35 (5, 1Н), 5.46 (б, 1=25.2 Нг, 1Н), 4.08 (бб, 1=9.6, 22.6, 1Н), 3.93 (т, 1Н), 3.87 (бб, 1 = 2.4, 12.8 Нг, 1Н), 3.71 (бб,1=4.8, 12.8 Нг, 1Н), 1.12 (б,1=23.2 Нг, 3Н). ¹⁹Р ЯМР (376 МНг, Э2О): δ -153.4. М8 = 300.2 (М+Н+).

- 58 026523

К суспензии 7-бром-пирроло[2,1-1|[1,2,4]триазин-4-иламина (подготовлен в соответствии с ^О2007056170, 2,13 г, 10 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют ТМ8С1 (2,66 мл, 21 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до -78°С раствор ВиЫ (1,6 М, 21 мл, 33 ммоль) в гексане добавляют по каплям. Смесь перемешивают в течение 1 ч при той же температуре. Раствор 1а (подготовлен в соответствии с \УО 200631725, 4,46 г, 12 ммоль) в ТГФ (10 мл) затем добавляли. После перемешивания в течение 2 ч при -78°С, был добавлен насыщенный раствор хлорида аммония для остановки реакции. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт концентрируют в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан), получая 3Ъ виде желтого твердого вещества (1,6 г, 32%). М8 = 507.1 (М+Н+).

Альтернативная процедура для соединения 3Ь с использованием 1,2-бис-[(хлордиметил)силанил] этана вместо хлортриметилсилана

К суспензии 7-бром-пирроло [2,1-1][1,2,4]триазин-4-иламина (500 мг, 2,35 ммоль) в ТГФ (6,5 мл) добавляли ВиЫ (1,6 М в гексане, 1,6 мл) при -78°С. Через 30 мин. был добавлен раствор 1,2-бис[(хлордиметил)силанил]этана (538 мг, 2,4 ммоль) в ТГФ (1,2 мл). Через 45 мин был добавлен ВиЫ (1,6 мл). После дополнительных 30 мин был добавлен ВиЫ (1,5 мл). Через 30 мин раствор 1а (610 мг, 1,64 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют по каплям. Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч в атмосфере аргона. Уксусную кислоту (0,7 мл) добавляют по каплям для остановки реакции с последующим добавлением насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт концентрируют в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан), получая 3Ъ (320 мг, 40%). Начальное соединение 1а было также восстановленно (350 мг) с помощью хроматографии.

К раствору соединения 3Ъ (50 мг, 0,1 ммоль) и ТМ8СЫ (67 мкл, 0,5 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл) при 0°С добавляли ТМ8ОТ1 (91 мкл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем при 65°С в течение 3 дней. Реакцию останавливали насыщенным ЫаНСО₃при комнатной температуре и разбавляли СН₃СО₂Е1. Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил/вода), получая желаемое соединение 3с (28 мг, 54%). М8 = 516.1 (М+Н+).

К раствору 3с (56 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (1,2 мл) добавляли гидроксид аммония (28% в воде, 0,8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью КР ВЭЖХ (вода/ацетонитрил), получая соединение 3 (20 мг, 60%). ¹Н ЯМР (500

МН/, 1УО): δ 7.88 (к, 1Н), 7.07 (б, 1Н), 6.92 (б, 1Н), 4.17 (т, 2Н), 4.04 (бб, 1Н), 3.87 (бб, 1Н), 1.15 (б, 3Н). М8 = 308.1 (М+Н⁺).

Соединение 4

К раствору соединения 3Ъ (60 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (0,5 мл) добавляли гидроксид аммония (28% в воде, 0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью КР ВЭЖХ (вода/ацетонитрил), получая соединение 4 (25 мг, 70%). М8 = 299.1 (М+Н⁺).

- 59 026523

Соединение 5

Соединение 3Ь было преобразовано в соединение 5а по методике, аналогичной преобразованию 1Ь в 1с. Соединение 5а затем преобразуется в соединение 5 по методике, аналогичной преобразованию 3с в 3. ¹Н ЯМР (300 МН/, О2О): δ 7.68 (к, 1Н), 6.75 (б, I = 4.5 Нг, 1Н), 6.65 (б, 1=4.5 Нг, 1Н), 5.65 (б, 1=25.2 Нг, 1Н), 3.95 (т, 3Н), 3.74 (бб, 1Н), 0.98 (б, 1=22.8 Нг, 3Н). ¹⁹Р ЯМР (282 МНг, П2О): δ -154.2. Мδ = 283.2 (М+Н+).

Общий порядок приготовления нуклеозидтрифосфата

В грушевидную колбу (5-15 мл) помещали нуклеозид (~20 мг). Триметилфосфат был добавлен (0,51,0 мл). Раствор охлаждали в ванне с ледяной водой. Добавляли РОС1₃ (40-45 мг) и перемешивали при 0°С до завершения реакции (от 1 до 4 ч; ход реакции контролируется ионообменной ВЭЖХ, аналитические пробы готовят путем взятия ~3 мкл реакционной смеси и разбавления ее с 1,0 М Еΐ₃NН₂СΟ₃ (30-50 мкл)). Раствор пирофосфат- Βυ₃Ν (250 мг) и Βυ₃Ν (90-105 мг) в ацетонитриле или диметилформамиде (11,5 мл) затем добавляли. Смесь перемешивали при 0°С в течение от 0,3 до 2,5 ч, а затем реакцию останавливали с 1,0 М Еΐ₃NН₂СΟ₃ (~5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 0,5-1 ч при нагревании до комнатной температуры. Смесь концентрируровали досуха, повторно растворяли в воде (4 мл) и очищали с помощью ионообменной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт концентрировали досуха, растворяли в воде (~5 мл), концентрировали досуха и снова растворяли в воде (~5 мл). NаНСΟ₃ (30-50 мг) добавляли и концентрировали досуха. Остаток растворяли в воде и концентрируровали досуха снова. Этот процесс повторяется 2-5 раз. Остаток затем подвергают очистке на С-18 ВЭЖХ, получая желаемый продукт в виде натрия или соли. Кроме того, сырую реакционную смесь подвергали С-18 ВЭЖХ, а затем ионообменной ВЭЖХ очистке с получением желаемого продукта в виде соли триэтиламмония.

Соединение ТР-1 было получено основным способом с использованием соединения 2 в качестве исходного материала. ¹Н ЯМР (300 МНг, П2О): δ 7.44 (к, 1Н), 5.45 (б, 1=25.5 Нг, 1Н), 4.0-4.4 (т, 4Н), 3.05 (т, МЗН2СН3), 1.10 (т, ΝΟΙΙ;ΟΙΙ; и 2'-С-СН3). ³¹Р ЯМР (121.4 МНг, П2О): δ -9.5 (б, 1=22.1 Нг), -11.0 (б, 1=19.9 Нг), -23.2 (ΐ, I = 23.0 Нг). ¹⁹Р ЯМР (282 МНг, П₂О): δ -153.9.

Соединение ТР-2 было получено основным способом с использованием соединения 3 в качестве исходного материала. ¹Н ЯМР (300 МНг, П2О): δ 7.82 (к, 1Н), 7.03 (б, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 4.1-4.4 (т, 4Н), 3.05 (т, ^Н2СН3), 1.10 (т, ^Н2СН3 и 2'-С-СН3). ³¹Р ЯМР (121.4 МНг, П2О): δ -10.7 (б, 1=19.5 Нг), -11.3 (б, 1=19.8 Нг), -23.1 (ΐ, I = 19.8 Нг).

- 60 026523

Соединение ТР-3 было получено основным способом с использованием соединения 5 в качестве исходного материала. ¹Н ЯМР (300 МН/, Ό2Ο): δ 7.73 (5, 1Н), 6.87 (б, 1Н), 6.82 (б, 1Н), 5.71 (б, 1=24.6 Нг, 1Н), 4.0-4.4 (т, 4Н), 3.05 (т, ΝΟ^), 1.14 (т, ΝΟϊ^), 1.00 (б, 1=22.8 Нг, 3Н, 2'-С-СН3). ³¹Р ЯМР (121.4 МНг, Ό2Ο): δ -8.1 (б, 1 = 22.1 Нг), -11.1 (б, 1=19.9 Нг), -22.7 (1, 1=23.0 Нг). ¹⁹Р ЯМР (282 МНг, Ό₂Ο): δ -155.6. Мδ = 520.9 (М - Н+).

Соединение ТР-8а было получено основным способом с использованием Соединение 8 в качестве исходного материала. ¹Н ЯМР (300 МНг, Ό2Ο): δ 7.95 (5, 1Н), 7.68 (5, 1Н), 5.63 (б, 1=25.5 Нг, 1Н), 4.0-4.4 (т, 4Н), 3.05 (т, NСН2СН3), 1.10 (т, и 2'-С-СН3). ³¹Р ЯМР (121.4 МНг, Ό2Ο): δ -9.20 (б, 1=22.1

Нг), -11.07 (б, 1 = 19.9 Нг), -23.82 (ί, 1=23.0 Нг). ¹⁹Р ЯМР (282 МНг, Ό₂Ο): δ -155.9. Мδ = 521.6 (М-Н+).

Общий порядок получения нуклеозидного пролекарства (способ А)

К раствору нуклеозида (0,1 ммоль) в триметилфосфите (1,0 мл) добавляли 1Н-тетразол (42 мг, 0,6 ммоль) с последующим добавлением 2,2-диметилтиопропионовой кислоты δ-(2-{диизопропиламино-[2(2,2-диметил-пропионилсульфанил)-этокси] фосфанилокси}этил) эфира (приготовлен в соответствии с 1. Меб СЬет, 1985, 38, 3941, 90 мг, 0,2 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 2 ч 30% перекись водорода в Н2О (140 мкл) добавляли к смеси. Затем смесь оставили нагреваться до комнатной температуры. После 30 мин перемешивания был добавлен 1М Να₂δ₂Ο₃ в Н₂О (5 мл) для остановки реакции. Органический слой промывали насыщенным водным раствором Να₂ΟΟ₃ (10 мл х 2), рассолом, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ΚΡ-НРЬС (МеСЫ-Н₂О градиент) с получением пролекарства А.

Соединение А-1 было получено способом А с использованием соединения 1 в качестве исходного материала. ¹Н ЯМР (400 МНг, ΟΌΟ13): δ 7.42 (5, 1Н), 5.47 (б, 1=26.4 Нг, 1Н), 4.95 (Ьг5, 2Н), 4.59 (т, 2Н), 4.35 (т, 1Н, 4'-Н), 4.18 (т, 2Н, 5'-Н), 4.10 (т, 4Н), 3.13 (т, 4Н), 1.24 (б, 3Н), 1.22 (5, 9Н), 1.19 (б, 9Н). ³¹Р ЯМР (161.9 МНг, ΟΌΟ13): δ -1.26. Мδ = 667.1 (М+Н+).

Общий порядок получения нуклеозидного пролекарства (способ В)

Неограничивающие примеры монофосфорамидатных пролекарств, содержащие настоящее изобретение, могут быть приготовлены в соответствии с общей схемой 1.

- 61 026523

Общая процедура включает взаимодействие соли эфира аминокислоты 19Ь, например, соли соляной кислоты, с арилдихлорфосфатом 19а в присутствии около от двух до десяти эквивалентов подходящего основания, чтобы дать фосфорамидат 19с. Подходящие основания включают, но неограничиваются ими, имидазолы, пиридины, такие как лутидин и ИМЛР, третичные амины, такие как триэтиламин и ИЛВСО, и замещенные амидины, таких как ΌΒΝ и ИВИ. Третичные амины являются особенно предпочтительными. Предпочтительно, чтобы продукт на каждом этапе использовался непосредственно в последующих этапах без перекристаллизации или хроматографии. Специфические, но не ограничивающие примеры 19а, 19Ь, 19с могут быть найдены в VО 2006/121820, который приведен здесь в качестве ссылки в полном объеме. Нуклеозидное основание 19й реагирует с фосфорамидатом 19с в присутствии подходящего основания. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, имидазолы, пиридины, такие как лутидин и ИМЛР, третичные амины, такие как триэтиламин и ЭЛВСО, и замещенные амидины, такие как ΌΒΝ и ИВИ. Продукт В может быть выделен путем перекристаллизации и/или хроматографии.

Фенил этоксиаланинил фосфорохлоридат (124 мг, 0,42 ммоль; получен в соответствии с МсОшдап е! а1, 1. Мей. СЬет. 1993, 36, 1048-1052) был добавлен к смеси соединения 3 (20 мг, 0,065 ммоль) и Νметилимидазола (42 мкл, 0,52 ммоль) в безводном триметилфосфате (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем добавляли метанол для остановки реакции. Метанол растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, а затем колоночной хроматографии на силикагеле (100% этилацетат), получая соединение В-1 (10 мг, 27%). ³¹Р ЯМР (121.4 МН/, СПС1₃): δ -3.42, 3.77. Мδ = 563.0 (М+Н+), 561.0 (М - Н+).

Около 3,1 ммоль 4-хлорфенил 2-пропилоксиаланил фосфорохлоридата (получен в соответствии с МсОшдап е! а1, 1. Мей. СЬет. 1993, 36, 1048-1052) добавляется к смеси около 0,5 ммоль соединения 3 и около 3,8 ммоль Ν-метилимидазола примерно в 3 мл безводного триметилфосфата. Реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно одного часа до 24 ч при комнатной температуре и добавляют метанол для основки реакции. Метанол растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения В-2.

- 62 026523

Соединение В-3 было получено по аналогичной процедуре, используемой для соединения В-1. ³¹Р ЯМР (121.4 МН/, СИС1₃): δ -3.50, 3.76. М8 = 577.2 (М+Н+).

Соединение В-4 было получено по аналогичной процедуре, используемой для соединения В-1. ³¹Р ЯМР (162 МН/, СИзОИ): δ 2.2. М8 = 633.4 (М+Н+).

Соединение В-5 было получено по аналогичной процедуре, используемой для соединения В-1. ³¹Р ЯМР (162 МН/, СИС1₃): δ 4.15, 4.27. М8 = 549.3 (М+Н+).

Соединение В-6 было получено по аналогичной процедуре, используемой для соединения В-1. ³¹Р ЯМР (162 МН/, СИС1₃): δ 3.50, 4.07. М8 = 613.1 (М+Н+).

Соединение В-7 было получено по аналогичной процедуре, используемой для соединения В-1, используя соединение 5 в качестве родительского нуклеозида. ³¹Р ЯМР (162 МН/, СИС1₃): δ 3.37, 3.97. М8 = 538.1 (М+Н+).

Соединение В-8 было получено по аналогичной процедуре, используемой для соединения В-1, используя соединение 5 в качестве родительского нуклеозида. ³¹Р ЯМР (162 МН/, СИС1₃): δ 3.69, 4.39. М8 = 588.1 (М+Н+).

- 63 026523

Альтернативная процедура получения нуклеозидного пролекарства (способ С)

В колбу, содержащую этиловый эфир Ь-валина гидрохлорида (2,5 г, 13,8 ммоль, 1 экв.), добавляли СН₂С1₂ (46 мл, 0,3 М) и фенилдихлорфосфат (2,1 мл, 13,8 ммоль, 1 экв.), а затем охлаждали до -10°С. Через 10 мин ТЕА (3,8 мл, 13,8 ммоль, 1 экв) медленно добавляли к реакционной смеси в течение пяти минут. Реакцию проводили в течение часа до добавления п-нитрофенола (1,9 г, 13,8 ммоль, 1 экв.) к реакционной смеси с последующим добавлением более ТЕА (3,8 мл, 13,8 ммоль, 1 экв.) в течение пяти минут. Реакционную смесь нагревали и продолжали в течение еще двух часов. Реакционную смесь концентрируровали в вакууме и растворяли в диэтиловом эфире (200 мл). Нерастворимые соли отфильтровывали и фильтрат концентрируровали в вакууме.

Колоночная флэш-хроматография проводилась с использованием 4/1 Нех/Е1ОАс к прозрачному маслу, как С-1а.

¹Н ЯМР (400 МН/, СБС13): δ 8.21 (к, 2Н), 7.41 - 7.20 (т, 7Н), 4.22 -4.05 (т, 3Н), 2.46 (к, 2 Н), 1.99 (бб, 1=23.0, 20.1 Нг, 2Н), 1.68 (к, 1Н), 1.20-1.05 (т, 8Н). ³¹Р ЯМР (162 МН/, СБС13): δ -2.79 (бб, 1=28.0, 4.2 Нг). ЬС М8 т/ζ 422.99 [М+Н+].

В колбу, содержащую соединение 3 (70 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.), добавляли ТГФ (1 мл, 0,2 М) и ЫМР (1 мл, 0,2 М) охлаждали до 0°С. Трет-ВиМ§С1 (560 мкл, 2,5 экв., 1М ТГФ) медленно добавляли и перемешивали в течение 5 мин до того, как добавили фенолят С-1а (207 мг, 0,46 ммоль, 2 экв. растворенные в 500 мкл ТГФ). Реакционную смесь нагревали до 50°С. Реакцию контролировали посредством ЬСМ8. После завершения реакции, смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью ВЭЖХ, получая соединение С-1. ¹Н ЯМР (400 МНг, СБС13) δ 7.87 (к, 1Н), 7.24 - 7.10 (т, 4Н), 7.03 (1, 1=7.2 Нг, 1Н), 6.81 (б, 1=4.6 Нг, 1Н), 6.52 (б, 1=4.7 Нг, 1Н), 5.61 (к, 2Н), 4.46 (бб, 1=24.0, 11.4 Нг, 2Н), 4.33 - 4.14 (т, 2Н), 4.06 (б1, 1=7.2, 4.2 Нг, 2Н), 3.82 - 3.70 (т, 1Н), 3.63 (1, 1=10.6 Нг, 2Н), 1.98 (к, 1Н), 1.17 (бб, 1=14.8, 7.6 Нг, 3Н), 0.82 (бб, 1=22.8, 6.8 Нг, 6 Н). ³¹Р ЯМР (162 МНг, СБС13): δ 5.11. ¹⁹Р ЯМР (376 МНг, СБС1₃): δ 152.28. ЬС М8 т/ζ 591.21 [М+Н+].

С-2а

Соединение С-2а было получено способом, аналогичным примеру для соединения С-1а, но с использованием эфира метионина. ¹Н ЯМР (400 МНг, СБС13) δ 8.19 (к, 2Н), 7.44-7.03 (т, 7Н), 4.11 (к, 2Н), 3.81 (б, 1=44.5 Нг, 1Н), 2.04 (к, 3Н), 1.61 (к, 2Н), 1.21 (б,1=6.1 Нг, 2Н), 1.01 - 0.65 (т, 4Н). ³¹Р ЯМР (162 МНг, СБС13) δ -2.00 (б, 1=12.9 Нг). ЬС М8 т/г 455.03 [М+Н+].

Соединение С-2 было получено способом, аналогичным примеру для соединения С-1 с помощью соединения 3 и С-2а.

^!Н ЯМР (400 МНг, СБС13) δ 7.96 (б, 1=15.8 Нг, 1Н), 7.40 - 7.06 (т, 13Н), 6.93 (б, 1=6.7 Нг, 1Н), 6.70 (к, 1Н), 5.98 (к, 1Н), 4.54 (бб, 1=21.6, 11.7 Нг, 2Н), 4.32 (б, 1=12.0 Нг, 2Н), 4.14 (б1, 1=13.0, 6.4 Нг, 4Н), 2.44 (б, 1=7.5 Нг, 2Н), 2.00 (б, 1=16.2 Нг, 5Н), 1.89 (к, 2Н), 1.35 - 1.13 (т,7Н). ³¹Р ЯМР (162 МНг, СБС13) δ 4.12, 3.58.¹⁹Р ЯМР (376 МНг, СБС1₃) δ -152.28 (к). ЬС М8 т/г 623.27 [М+Н+].

- 64 026523

С-За

Соединение С-3а было получено способом, аналогичным примеру для соединения С-1а, но с использованием триптофанового эфира.

‘Н ЯМР (400 МН/, СБС1₃) δ 8.18 - 8.03 (т, 3Н), 7.29 - 7.08 (т, 8 Н), 7.36 - 6.98 (т, 3Н), 4.41 -4.11 (т, 1Н), 4.15-3.95 (т 2Н), 3.68-3.80 (т, 1Н), 3.33 - 3.04 (т, 2Н), 1.06-1.17 (т, 3Н). ³¹Р ЯМР (162 МН/, СБС1₃) δ -2.87, -2.99. ЬС М8 т/ζ 510.03 [М+Н+].

Соединение С-3 было получено способом, аналогичным примеру для соединения С-1 с использованием соединения 3 и С-3а.

‘Н ЯМР (400 МН/, СБС1₃) δ 8.27 (5, 1Н), 7.84 (з, 1Н), 7.47 (з, 1Н), 7.36 - 6.77 (т, 11Н), 6.57 (з, 1Н), 4.40 - 3.96 (т, 6Н), 3.20 (5, 4Н), 2.60 (5, 1Н), 1.30 - 1.04 (т, 6Н). ³¹Р ЯМР (162 МШ, СБСЬ) δ 4.02, 3.75 ¹⁹Ь ЯМР (376 МН/, СБС1₃) δ -152.13. ЬС М8 т/ζ 678.32 [М+Н+].

С-4а

Соединение С-4а было получено способом, аналогичным примеру для соединения С-1а путем подстановки фенилаланинового эфира.

‘Н ЯМР (400 МП/, ОСЬ) δ 8.15 (ί, 1=8.7 4ζ, 2Н), 7.43-7.11 (т, 10 Н), 7.04 (ббб, б = 11.4, 6.7, 2.9 4ζ, 2Н), 4.32 (ббб, 6=15.3, 11.3, 6.1 Нг, 4Н), 4.15 - 3.99 (т, 7Н), 3.74 (1б, б = 11.0, 5.0 Нг, 8Н), 3.01 (б, 6=5.7 Нг, 2Н), 1.17 (1б, 6=7.1, 5.2 4ζ, 2Н). ³¹Р ЯМР (162 МШ, ОСЬ) δ -2.97, -2.99. ЬС М8 т/ζ 471.03 [М+Н+].

Соединение С-4 было получено способом, аналогичным примеру для соединения С-1 с использованием соединения 3 и С-4а.

‘Н ЯМР (400 МН, ОС1₃) δ 7.92 (б, 6=13.2 4ζ, 1Н), 7.46-6.97 (т, 17Н), 6.91 (5, 1Н), 6.75 (5, 1Н), 4.10 (бб,б=29.6, 19.2 4ζ, 8Н), 2.97 (5, 3Н), 1.32 - 1.05 (т, 7Н). ³¹Р ЯМР (162 МШ, ОС13) δ 5.11. ¹⁹Ь ЯМР (376 МН/, ОС13) δ -152.34 (5). ЬС М8 т/ζ 639.24 [М+Н+].

С-5я

Соединение С-5а было получено способом, аналогичным примеру для соединения С-1а, но с использованием пролинового эфира.

‘Н ЯМР (400 МН/, ОС1₃) δ 8.20 (б, >7.8 4ζ, 2Н), 7.45-7.08 (т, 7Н), 4.37 (1б, >8.0, 3.8 4ζ, 2Н), 4.17-3.98 (т, 2Н), 3.61-3.34 (т, 2Н), 2.21-1.77 (т, 3Н), 1.19 (1б, 1=7.1, 3.8 4ζ, 3Н). ³¹Р ЯМР (162 МШ,

- 65 026523

СИСЬ) δ -3.92, -3.96. ЬС М8 т/ζ 420.98 [Μ+Η+].

Соединение С-5

Соединение С-5 было получено способом, аналогичным примеру для соединения С-1 с использованием соединения 3 и С-5а.

¹Н ЯМР (400 ΜΗζ, СИСЬ) δ 7.95 (б, 1=4.5 Ηζ, 1Η), 7.39 - 7.10 (т, 4Η), 6.92 (бб, 1=16.0, 4.6 Ηζ, 1Η), 6.69 (к, 1Η), 6.03 (Ък, 2Η), 4.46-4.36 (т, 1Η), 4.36 - 3.96 (т, 4Η), 3.37 (б, 1 = 58.9 Ηζ, 2Η), 2.26-1.66 (т, 4Η), 1.39-1.12 (т, 8Η). ³¹Р ЯМР (162 ΜΗζ, СИСЬ) δ 3.47, 2.75. ¹⁹Р ЯМР (376 ΜΗζ, СИСЬ) δ -152.36. ЬС М8 т/ζ 589.14 [М+Η].

Соединение С-6.

Соединение С-6 было получено способом, аналогичным примеру для соединения С-1 с использованием соединения 3 и сульфонного аналога С-1а.

>Н ЯМР (400 МФ, СОСИ 5 7.93 (к, I Η), 7.89 (к, I Η), 7.35 - 7.01 (т, 5 Н), 6.93 (б, 1=2.8 Ηζ,, 1Η), 6.58 (б, 1=2.8 Ηζ, 1Η), 5.79 (Ък, 2Η), 4.30 (к, 6 Η), 4.11 (б, 1=7.0 Ηζ, 6Η), 3.10 -2.84 (т, 3Η), 2.75 (к, 3Η), 2.54 (к, 6 Η), 1.31-1.15 (т, 6 Η). ³¹Р ЯМР (162 М№, СИСЬ) б 3.39, 3.33. ¹⁹Р ЯМР (376 М№, СОСИ δ -152.40 ЬС М8 т/ζ 655.24 [М+Η].

К раствору соединения 8 (200 мг, 0,71 ммоль) в ТГФ (1 мл) и ЯМР (1 мл) в атмосфере аргона при 0°С добавляли трет-бутилхлорид магния (1,0 М в ТГФ, 1,06 мл, 1,06 ммоль). Через 15 мин добавили Соединение 30б-1 (280 мг, 0,71 ммоль) в виде раствора в ТГФ. Через 5 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, останавливали метанолом и концентрировали. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле и затем КР ВЭЖХ, получая Р1)-А-8Ъ (225 мг, 59%). ¹Н ЯМР (400 МШ, СОСИ: δ 8.09 (!тео к, 1Η), 7.54 (!тео к, 1Η), 7.31-7.12 (т, 5Η), 5.66 (бб, 1Η), 4.52-4.45 (т, 2Η), 4.19-4.03 (т, 4Η), 3.87-3.69 (т, 1Η), 1.35-1.15 (т, 9Η). ³¹Р ЯМР (161 М№, СПС1₃): δ 4.14 (к), 3.55 (к). ЬС/М8 = 539(М+Н). Время удерживания: 1,94 мин. ЬС: ТЬегто Ь1ес1гои 8игуеуог ВЭЖХ М8: Р1ии1даи ЬСЦ АбуаШаде ΜΑX Масс-спектрометр Колонка: РЬеиотеиех Полярный КР 30 мм х 4,6 мм Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой, вода с 0,1% муравьиной кислотой.

Градиент: 0-0,1 мин 5% АСХ 0,1-1,95 мин 5-100% АСХ 1,95-3,5 мин 100% АСИ, 3,5-3,55 мин 1005% АСХ 3,55-4 мин 5% АСХ.

Получение 30б-1

- 66 026523

Соединение 30б-1 было получено из 30а в основе похожее на 30б-2, заменяя аланина этиловый эфир гидрохлорид на аланина изопропиловый эфир гидрохлорид.

Соединение (Ъ)-РЭ-Л-8с было получено в основе похожее на РЭ-А-8Ь. заменяя ^)-30б-2 на 30б-1 ¹Н ЯМР (400 МНг, ΟΌΟ13): δ 8.14 (к, 1Н), 7.60 (к, 1Н), 7.1-7.3 (т, 5Н), 5.66 (бб, 1Н), 5.02 (т, 1Н), 4.50 (т, 1Н), 4.40 (т, 1Н), 4.1-4.3 (т, 2Н), 3.98 (т, 1Н), 3.78 (т, 1Н), 3.18 (Ьгк, 1Н), 1.15-1.4 (т, 12Н). ³¹Р ЯМР (161 МНг, ΟΌΟ13): δ 3.70 (к). ЬС/М8 = 553(М+Н+).

Получение ^)-30б-2

Аланина изопропиловый эфир гидрохлорид (7,95 г, 47,4 ммоль) был суспендирован в дихлорметане (100 мл). Соединение 31а (10 г, 47,4 ммоль) было добавлено. Триэтиламин (13,2 мл, 95 ммоль) затем добавляют по каплям в течение 15 мин (внутренняя температура реакции; -10°С —3°С). Когда реакция была почти завершена (по фосфору ЯМР), был добавлен п-нитрофенол (6,29 г, 45,0 ммоль) в виде твердого вещества в одной порции. К полученной суспензии добавляют триэтиламин (6,28 мл, 45 ммоль) в течение 15 мин. Затем смесь нагревают до комнатной температуры. Когда реакция была завершена, был добавлен МТБЭ (100 мл). Белый осадок удаляют фильтрацией. Осадок на фильтре промывали МТБЭ (3x50 мл). Фильтрат и промывные воды объединяют и концентрируют. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от 0 до 50% этилацетат/гексан), получая соединение 30б-2 в качестве диастереомерной смеси в соотношении 1:1 (14,1 г, 77%). 'Н ЯМР (300 МНг, ΟΌΟ1₃): δ 8.22 (2б, 2Н), 7.27.4 (т, 7Н), 5.0 (т, 1Н), 4.09 (т, 1Н), 3.96 (т, 1Н), 1.39 (2б, 3Н), 1.22 (т, 6Н). Мδ = 409.0 (М+Н+), 407.2 (М - Н⁺).

Разделение двух диастереомеров соединения 306-2

(К)-30(1-2

Два диастереомеры были разделены посредством хиральной колоночной хроматографии при следующих условиях:

Колонка: СЫга1рак Ю, 2 х 25 см.

Система растворителей: 70% гептана и 30% изопропанола (ТРА).

Расход: 6 мл/мин.

Загрузка объема за один проход: 1,0 мл.

Концентрация загрузки образца: 150 мг / мл в 70% гептана и 30% ГОА.

^-Соединения 30б-2: время удерживания 43 мин. ³¹Р ЯМР (162.1 МНг, ΟΌΟ1₃): δ -2.99 (к).

- 67 026523 (^-Соединение 30ά-2: время удерживания 62 мин. ³¹Р ЯМР (162.1 МН/, СОС1₃): δ -3.02 (δ).

Кроме того, два диастереомера были разделены кристаллизацией в следующем порядке:

Соединение 30ά-2 растворяли в диэтиловом эфире (~10 мл/г). При перемешивании затем добавляли гексан, пока раствор не стал мутным. Зерна кристаллов (~10 мг/грамм соединения 30ά-2) были добавлены для содействия кристаллизации. Полученную суспензию осторожно перемешивали в течение 16 ч, охлаждают до ~ 0°С, перемешивали еще в течение 2 ч и фильтровали, чтобы собрать кристаллический материал (восстановленный выход кристаллического материала 35% -35%). Кристаллический материал содержит ~95% ^-соединения 30ά-2 и ~5% (^-соединения 30ά-2. Рекристаллизация предоставляет 99% диастереомерно чистого ^)-изомера.

Следующие Ρϋ-Α соединения в качестве примера приготовлены по общим процедурам Соединение ΡΌ-Α-80

Общий порядок получения нуклеозидного пролекарства (способ ϋ) Неограничивающие примеры 3'-О-ацилированых монофосфорамидатов пролекарств, содержащие настоящее изобретение, могут быть приготовлены в соответствии с общей схемой 2.

Общая процедура включает в себя реакцию ΡΌ-Α (Κ⁴ = ОН) с карбоновой кислотой или активированной карбоновой кислотой, такими как хлорангидрид или ангидрид кислоты, которая, как правило, известна специалистам в данной области (1οιΐΓη;·ι1 οί Мейюша1 СНетМгу, 2006, 49, 6614 и Ογ^πιΚ Ьейегз, 2003, 6, 807). При Κ⁸ = ΝΗ₂, защита аминогруппы может быть необходима. Короче говоря, к раствору

- 68 026523 соединения РЭ-Л в ацетонитриле (2 мл) добавляют И,И-диметилформамид диметилацеталь (~1,1 экв.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Когда защита 6-аминогруппы будет завершена, смесь концентрируют досуха. К остатку добавляют дегидратирующий агент, такой как ЭСС (~4 экв.), ацетонитрил и карбоновые кислоты (~2 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24-48 ч. Воду (0,2 мл) и трифторуксусную кислоту (0,1 мл) добавляют при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 64 ч. Бикарбонат натрия добавляют при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения РЭ-В. Если используются хлорангидрид или ангидрид кислоты, добавляют вместо осушителя подходящее основание, такое как триэтиламин.

К раствору РЭ-Л-8Ь (100 мг, 0,19 ммоль) в ЭСМ (1,0 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли И,И-диметилформамид-диметилацеталь (25 мкл, 0,19 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь концентрируют. Реакция была взята в ЭСМ и концентрируют. Этот процесс повторяется дважды. Полученный остаток растворяли в ТГФ (1,0 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере аргона. К раствору добавляли триэтиламин (79 мкл, 0,57 ммоль) и ОМАР (5 мг, 0,04 ммоль). Через 5 мин добавляли изобутирил хлорид (60 мкл, 0,57 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 0°С, останавливали 5% ТРА раствором в воде, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью КР ВЭЖХ (ацетонитрил/ вода), получая РЭ-В-81 (71 мг, 61%). ¹Н ЯМР (400 МН/, СОС13): δ 8.17 (Шо з, 1Н), 7.66 (Шо з, 1Н), 7.34-7.14 (т, 5Н), 5.69 (йй, 1Н), 5.56-5.43 (т, 1Н), 4.55-4.01 (т, 5Н), 3.79-3.69 (т, 1Н), 2.70-2.64 (т, 1Н), 1.37-1.17 (т, 15Н). ³¹Р ЯМР (161 МН/, СОС13): δ 2.99 (з), 2.88 (з). БС/М8 = 609 (М+Н+).

Время удерживания: 2,21 мин. ЬС: ТЬегто Е1ес1гон 8игуеуог ВЭЖХ М8: Ρίιπ^αη БСО ЛйуаШаде МАХ Масс-спектрометр.

Колонка: РИе^те^х Полярный КР 30 мм х 4,6 мм.

Растворителей: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой, вода с 0,1% муравьиной кислотой.

Градиент: 0-0,1 мин 5% АСИ, 0,1-1,95 мин 5-100% АСИ, 1,95- 3,5 мин 100% АСИ, 3,5-3,55 мин 1005 ЛСИ, 3,55-4 мин 5% АСИ.

Следующие РЭ-В соединения в качестве примера были приготовлены по общим процедурам:

- 69 026523

Общий порядок получения нуклеозидного пролекарства (способ Е) Неограничивающие примеры 3',5'-циклических монофосфорамидатных пролекарств, содержащих настоящее изобретение, могут быть приготовлены в соответствии с общей схемой 3.

Схема 3 иллюстрирует химические процессы, которые могут быть полезны для получения соединения ΡΌ-С. Соответственно, ΡΌ-Α1 преобразуется в ΡΌ-С в присутствии основания, когда Аг замещен на электрон уходящей группы, такой как п-нитро- или п-хлор группы (Еигореап 1оигпа1 οί Мебю1па1 СНеищ1гу, 2009, 44, 3769). Кроме того, Соединение 40 превращают в соединение 41 в соответствии с Вюогдашс апб Мебюша1 СНеищЮу Ье11ег5, 2007, 17, 2452, которое затем вместе с солью аминокислотного эфира образует ΡΌ-С.

Раствор ΡΌ-Α-8ρ в ДМСО обрабатывают при комнатной температуре с трет-бутоксидом калия (~1 экв.) и полученную смесь перемешивают в течение примерно 10 мин около 2 ч. Затем смесь охлаждают

- 70 026523 до 0°С и нейтрализуют 1И НС1 до ~рН 6. Смесь очищают с помощью ВЭЖХ с получением соединения РИ-С-8ц.

Кроме того, следующие РЭ-С соединения в качестве примера приготовлены по общим процедурам. Соединение РИ-С-8г

Соединение РО-Э-8и

Соединение 8 растворяют в РО(ОМе)3 (0,1-0,5 М раствор) и охлаждают до 0°С в атмосфере аргона. Для этого при перемешивании в раствор добавляли РОС1 (1,0-5,0 экв.) по каплям, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2-16 ч. Полученный раствор добавляли по каплям к быстро перемешиваемому раствору ацетонитрила и 0,05-0,5М водному раствору КОН. Когда добавление завершено, растворители удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в воде и очищают с помощью ВЭЖХ, получая соединение 41-1.

Раствор соединения 41-1 в ЭСМ и РО(ОМе)₃ готовят и охлаждают до 0°С. К этому раствору добавляли оксалилхлорид (1,0-5,0 экв.) с последующим каталитическим количеством ДМФ. Смесь перемешивали в течение примерно 10 мин. до около 1ч. При полной активации, большой объем 2-пропанола добавляли к реакционной смеси и перемешивали и нагревали до комнатной температуры. Растворители удаляли при пониженном давлении, и полученный сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая соединение РО-Э-8и.

Соединение РЭ-Е-8у

Соединение РЭ-Е-^ приготавливают из соединения 41-1 в основе похожего на соединение РИ-О8и при замене 2-аминопропана на 2-пропанол.

- 71 026523

Соединение РБ-Р-8\у приготавливают на основе похожего соединения 20, заменяя соединения 8 на соединение 18.

Соединение РБ-О-8х

Около 90 мМ соединения 8 в ТГФ охлаждают до -78°С, и около 2,2 до около 5 эквивалентов третбутилмагнийхлорида (около 1Μ в ТГФ) добавляют. Смесь нагревают до 0°С в течение 30 мин и снова охлаждают до -78°С. Раствор (2§)-2-{[хлор (1-фенокси) фосфорил]амино этилизобутирата (\УО 2008085508) (1Μ в ТГФ, около 2 эквивалентов) добавляют по каплям. Охлаждение прекращают и реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно от одного до 24 ч. Реакцию останавливают водой и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат и выпаривают и остаток очищают с помощью хроматографии, получая соединение РБ-О-8х.

Соединение 6

Соединение 4 (около 0,04 ммоль) и безводный метанол (около 5 мл) обрабатывают уксусной кислотой (около 5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Насыщенный раствор КаНСО₃ добавляют для нейтрализации реакционной смеси и сырой материал очищают с помощью системы ВЭЖХ (ацетонитрил-Н₂О), чтобы получить 6.

Соединение 7

В сухую продуваемую аргоном колбу с круглым дном (50 мл) добавляют соединение 3Ь (около 0,39 ммоль) и безводный дихлорметан (около 10 мл). Колбу помещают в ванну с сухим льдом/ацетоном (—78°С) и раствор перемешивают в течение примерно 10 мин. ВР₃-ЕьО (около 0,10 мл) добавляют по каплям и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Α1Μβ₃ (около 1,16 ммоль, 2,0 М в толуоле) затем добавляют. Через несколько минут, сухой лед/ацетон удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до примерно 45°С в течение примерно 4 ч до 4 дней. Раствор пиридина (около 2 мл) в метаноле (около 10 мл) добавляют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии и обрабатывают гидроксидом аммония в метаноле в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением 7.

К суспензии 7-бромимидазо[1,2-Р][1,2,4]триазин-4-амина (полученного в соответствии с АС8 Μβ- 72 026523 бюша1 СЬеш181гу Ьейегк, 2010, 1, 286; 375 мг, 1,75 ммоль) в ТГФ (4,0 мл) в атмосфере аргона добавляли 1,2-бис-[(хлордиметил) силанил] этан (452 мг, 2,10 ммоль). Через 60 мин реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли ВиЫ (1,6 М в ТГФ, 3,8 мл, 6,10 ммоль). Через 10 мин при -78°С, раствор 1а (получен в соответствии с \УО 200631725, 782 мг, 2,10 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) добавляли по каплям. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Насыщенный водный раствор хлорида аммония был добавлен и нагревали до 0°С. Добавляют воду, пока все твердые вещества стали растворимыми. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан), получая 8Ь (606 мг, 59%) в виде желтого твердого вещества. ЬС / М§ = 508 (М+Н') Время удерживания: 2,17-2,26 мин. ЬС: ТЬегто Е1ес)гоп §игуеуог ВЭЖХ М§: Иптдап ЬСЦ АбуаШаде МАХ Массспектрометр Колонка: РЬепотепех Полярная КР 30 мм х 4,6 мм.

Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой, вода с 0,1% муравьиной кислотой. Градиент: 0-0,1 мин. 5% ΑΟΝ, 0,1-1,95 мин. 5-100% ΑΟΝ, 1,95-3,5 мин 100% ΑΟΝ, 3,5-3,55 мин 100

-5% ΑΟΝ, 3,55-4 мин 5% ΑΟΝ.

К раствору соединения 8Ь (510 мг, 1,39 ммоль) в дихлорэтане (10,0 мл) при 0°С в атмосфере аргона, добавляют триэтиламин силана (1,77 мл, 11,09 ммоль), а затем ВР₃-Е1₂О (1,41 мл, 11,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и останавливают насыщенным NаНСОз (водный). Продукты реакции экстрагируют ЭСМ, а затем ЕЮАс. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан), получая 8с (453 мг, 64%). 'Н ЯМР (400 МН/, СЭС1₃): δ 8.10-7.94 (т, 5Н), 7.6-7.33 (т, 7Н), 5.91 (бб, 1Н), 5.78 (б, Ы24.6 Нг, 1Н), 4.87 (бб, 1Н), 4.70 (т, 1Н), 4.58 (бб, 1Н), 1.31 (б, .1 22.4 Нг, 3Н). ЬС/М8 = 491 (М+). Время удерживания: 2,36 мин. ЬС: ТЬегто Е1ес)гоп §шхеуог ВЭЖХ М§: Ыптдап ЬСЦ АбуаШаде МАХ Масс-спектрометр Колонка: РЬепотепех Полярная КР 30 мм х 4,6 мм.

Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой, вода с 0,1% муравьиной кислотой.

Градиент: 0-0,1 мин 5% ΑΟΝ, 0,1-1,95 мин 5-100% ΑΟΝ, 1,95-3,5 мин 100% ΑΟΝ, 3,5-3,55 мин 1005% ΑΟΝ, 3,55-4 мин 5% ΑΟΝ.

К раствору 8с (500 мг, 01,02 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляют гидроксид лития (122 мг, 5,09 ммоль) в виде раствора в Н₂О (5,0 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и нейтрализуют 1Ν НС1 в воде (5,1 мл). Смесь концентрируют и остаток очищают с помощью КР ВЭЖХ (вода/ацетонитрил), получая соединение 8 (185 мг, 64%). ¹Н ЯМР (400 МН/, СЭзОЭ): δ 7.97 (5,1Н), 7.63 (5, 1Н), 5.54 (б, Ы24.8 Нг, 1Н), 4.03 (бб, 1Н), 3.88 (т, 1Н), 3.71 (бб, 1Н), 1.80 (б, ί=22.1 Нг, 3Н). ЬС/М8 = 284 (М+Н+).

Время удерживания: 1,06 мин.

ЬС: ТЬегто Е1ес)гоп §шхеуог ВЭЖХ.

М§: Ыптдап ЬСЦ АбуаШаде МАХ Масс-спектрометр.

Колонка: РЬепотепех Полярная КР 30 мм х 4,6 мм.

Альтернативная процедура для соединения 8

Соединение 1е (сырое получается из предыдущей стадии реакции) растворяют в этаноле. Избыток боргидрида натрия добавляют порциями, пока реакция была почти полной. Смесь нейтрализуют уксусной кислотой. Смесь концентрируют и твердый остаток очищают с помощью колоночной хроматогра- 73 026523 фии на силикагеле (0-10% метанол/ дихлорметан), получая соединение 27 (210 мг, 50% в два этапа). Дополнительная альтернативная процедура для соединения 8

Никель Ренея (около 500 мг) был нейтрализован промывкой Н2О, и добавлен к раствору 1й (около 100 мг) в этаноле (около 10 мл). Затем смесь нагревали до 80°С до завершения реакции. Катализатор удаляют фильтрацией и раствор концентрируют в вакууме. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением 8.

Соединение 9

В колбу, содержащую соединение 3 (120 мг, 0,39 ммоль, 1 экв.) добавляют РО(ОМе)₃ (1,5 мл, 0,25 М) и охлаждают до 0°С перед добавлением РОС1₃ (125 мкл, 1,37 ммоль, 3,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов до остановки реакции водой. Она была непосредственно очищена с помощью ВЭЖХ до выделения монофосфата соединения 9. ЬС Мδ м/з 387.95 [М + Н+].

В колбу, содержащую соединение 9 (30 мг, 0,078 ммоль, 1 экв.) добавляют NМР (0,8 мл, 0,1 М) с последующим добавлением ТЕА (43 мкл, 0,31 ммоль, 4 экв.), тетрабутиламмонийбромида (25 мг, 0,078 ммоль, 1 экв.) перед добавлением карбоната хлорметилизопропила (60 мкл, 0,38 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение ночи. Ее очищали непосредственно высокоэффективной жидкостной хроматографией, получая соединение 10.

¹Н ЯМР (400 МН/, δ 7.98 (з, 1Н), 7.01 (й, 1=4.7 Н, 1Н), 6.72 (й, 1=4.7 Нг, 1Н), 6.04 (Ьз, 2Н),

5.74-5.61 (т, 4Н), 4.91 (йй!, 1=12.6, 9.4, 6.3 Нг, 2Н), 4.64-4.28 (т, 4Н), 1.37-1.19 (т, 15Н). ³¹Р ЯМР (162 МНг, δ -4.06. ¹⁹Р ЯМР (376 МНг, СИСЕ) δ -76.58, -151.95 ТРА соль. ЬС Мδ т/ζ 620.03[М+Н+].

Раствор соединения В-2 в ДМСО обрабатывают около 3 моль эквивалентов трет-бутоксида калия в течение 15 мин до 24 ч. Реакцию останавливают 1Ν НС1 и соединение 11 выделяют ВЭЖХ с обращенной фазой.

Соединение 1Ь (около 1 ммоль) помещают в стальную бомбу реактора. В реактор загружают жид- 74 026523 кий аммиак (около 30 мл) и смесь перемешивают при 0°С примерно до 50°С в течение примерно 16 ч. Аммиак выпаривают и остаток очищают для получения 12а. Раствор 12а (около 100 мг) в этаноле (около 10 мл) обрабатывают никелем Ренея (около 500 мг), который нейтрализуют промыванием Н₂О. Затем смесь нагревают до примерно 35 до примерно 80°С до завершения реакции. Катализатор удаляют фильтрацией и раствор концентрируют в вакууме. Смесь концентрируют и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением 12Ь. К раствору соединения 12Ь (около 50 мг) и ΤМ8СN (около 0,5 ммоль) в ацетонитриле (около 2,0 мл) при около 0°С добавляют ТМ8ОТГ (около 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем при 65°С в течение 3 дней. Реакцию останавливают насыщенным NаНСОз при комнатной температуре и смесь разбавляют СН₃СО₂Е1. Органическую фазу отделяют, промывая рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью КР-НРЬС, затем растворяют в метаноле (около 1 мл). Гидроксид аммония (28% в воде, около 0,8 мл) добавляюти и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают с помощью КР ВЭЖХ с получением 12.

Соединение 13 приготавливают таким же способом, как соединение 9, используя соединение 12 в качестве исходного материала.

Соединение 14 приготавливают обработкой соединения 13 от около одного до примерно пяти эквивалентов БСС в пиридине и нагреванием реакционной смеси до кипения в течение от около одного до примерно 24 ч. Соединение 14 выделяют обычным ионным обменом и ВЭЖХ с обращенной фазой.

Раствор примерно 0,4 ммоль соединения 14 в примерно 10 мл ДМФ обрабатывают около 0,8 ммоль Б1РЕА и около 0,8 ммоль хлорметилизопропил карбоната (ЛУО 2007/027248). Реакционная смесь нагревается до около 25 до около 80°С в течение примерно 15 мин. до около 24 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают ВЭЖХ с получением соединения 15.

Соединение 16

Соединение 3 (около 0,22 ммоль) растворяют в безводном пиридине (около 2 мл) и хлортриметилсилане (около 0,17 мл). Смесь перемешивают при температуре около 0 до 25°С примерно от около одного до около 24 ч. Дополнительно добавляют хлортриметилсилан (около 0,1 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение от примерно одного до около 24 часов. 4,4'-диметокситритилхлорид (около 0,66 ммоль) и БМАР (около 0,11 до около 0,22 ммоль) последовательно добавляют. Смесь перемешивают в течение от одного до около 24 ч. Раствор ТВАР (1,0 М, около 0,22 мл) в ТГФ добавляют и реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно от около одного до около 24 ч. Смесь распределяют между этилацетатом и водой. Слой этилацетата сушат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией, получая соединение 16.

Соединение 17

- 75 026523

Смесь около 1,25 ммоль соединения 16 и около 1,9 ммоль триэтиламмония 2-(2,2-диметил-3(тритилокси) пропаноилтио) этилфосфината (\νΟ2008082601) растворяют в безводном пиридине (около 19 мл). Пивалоилхлорид (около 2,5 ммоль) добавляют по каплям при температуре от около -30 до около 0°С и раствор перемешивают от примерно 30 мин до около 24 ч. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и нейтрализуют водным раствором хлорида аммония (около 0,5 М). Фазу метиленхлорида выпаривают и остаток высушивают и очищают с помощью хроматографии, получая соединение 17.

К раствору около 0,49 ммоль соединения 17 в безводном четыреххлористом углероде (около 5 мл) добавляют по каплям бензиламин (около 2,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение от одного до около 24 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью хроматографии, получая соединение 18.

Раствор около 2 ммоль соединения 18 в метиленхлориде (около 10 мл) обрабатывают водным раствором трифторуксусной кислоты (90%, около 10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре около 25 до около 60°С в течение от одного до около 24 ч. Реакционную смесь разбавляют этанолом, летучие вещества выпаривают и остаток очищают с помощью хроматографии, получая соединение 20.

Приблизительно 90 мМ соединения 2 охлаждали в ТГФ около минут при температуре приблизительно -78°С и добавили приблизительно от 2,2 до приблизительно 5 эквивалентов т-бутилмагния хлорида (около 1М в ТГФ). Смесь подогревали до приблизительно до 0°С в течение приблизительно 30 мин и снова охлаждали до приблизительно -78°С.

Раствор ^)-2-{[хлор(1-фенокси)фосфорил]амино}пропилпивалоата (νΟ2008085508) (1М в ТГФ, около 2 эквивалентов) добавляют по каплям. Охлаждение прекращают и реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно от одного до около 24 ч. Реакцию останавливают водой и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат и выпаривают и остаток очищают с помощью хроматографии, получая соединение 21.

Соединение 22

Соединение 22а было получено способом, аналогичным для получения С-1а. ^!Н ЯМР (400 МНг, ΟΌΟ13) δ 8.11 (б, 1=9.0 Нг, 2Н), 8.02 (5, 1Н), 7.48 (ί, 1=7.5 Нг, 2Н), 7.42-7.25 (т, 4Н), 7.21 (б1, 1=14.9, 5.5 Нг, 2Н), 7.08 (ί, 1=7.3 Нг, 2Н), 5.17-5.03 (т, 2Н), 4.99 (бб, 1=16.5, 9.7 Нг, 2Н), 3.44 (5, 1Н), 3.35-3.21 (т, 2Н), 3.19 (б, 1=9.2 Нг, 1Н), 3.00 - 2.80 (т, 2Н). ³¹Ρ ЯМР (162 МНг, ΟΌΟ13) δ 4.27. ЬС Мδ т/ζ 452.09

- 76 026523 [М+Н⁺].

Соединение 22Ь было получено способом, аналогичным для получения С-1 с использованием соединения 3 и 22а. Ή ЯМР (400 МН/, С1)_;О1)) δ 7.76 (б, 1=6.3 Нг, 1Н), 7.38 (!, 1=8.2 Н, 1Н), 7.27-7.12 (т, 4Н), 7.06-6.81 (т, 3Н), 6.74 (бб, 1=4.6, 3.5 Н, 1Н), 4.95 - 4.79 (т, 1Н), 4.35-3.90 (т, 4Н), 3.23 (б!, 1=3.2, 1.6 Нг, 3Н), 3.18 - 3.05 (т, 2Н), 2.82 (б!, 1=14.7, 7.3 Н, 2Н), 1.15 (б,Л=22.4 Н, 3Н). ³¹Р ЯМР (162 МН/, □)/)()! δ 10.76, 10.71. ЬС М8 т/ζ 620.05 [М+Н+].

В колбу, содержащую 22Ь (50 мг, 0,08 ммоль, 1 экв.) добавляют этанол (4 мл), затем Рб(ОН)₂ (56 мг, 0,08 ммоль, 1 экв.) и формиат аммония (42 мг, 0,64 ммоль, 8 экв.). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение часа. Твердое вещество отфильтровывают и материал очищают с помощью ВЭЖХ. ’Н ЯМР (400 МШ, ИМ8О-б₆) δ 10.72 (к, 1Н), 7.91 (к, 1Н), 7.95-7.89 (Ьк, 2Н), 7.41 (б, I = 7.7 Н, 1Н), 7.26 (б, 1=8.1 Нг, 1Н), 7.19-6.66 (т, 3Н), 4.20-3.75 (т, 3Н), 2.99 (бб, I = 16.5, 9.6 Н, 2Н), 2.89-2.70 (т, 2Н), 2.48-2.58 (т, 8Н), 1.10 (б, 1=22.3 Н, 3Н). ³¹Р ЯМР (162 МШ, 1)\18О-с% δ 7.49. ¹⁹Р ЯМР (376 МШ, 1)\18О-с% δ -154.89. ЬС М8 т/ζ 530.21 [М+Н+].

Соединение 23

Соединение 3 (250 мг, 0,82 ммоль) растворяют в РО(ОМе)₃ (5 мл, 0.16М) и охлаждают до 0°С в атмосфере аргона. Для этого перемешивания раствор добавляют РОС1₃ (0,32 мл, 4,1 ммоль) медленно, по каплях, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 16 ч. Полученный раствор добавляют по каплях при быстром перемешивании к раствору ацетонитрила (400 мл) и 0,08 М водного КОН (300 мл). Когда добавление было завершено, прогресс реакции был проверен посредством ЬСМ8. Когда реакция была завершена, растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный твердый остаток растворяют в воде и очищают с помощью ВЭЖХ с получением 140 мг соединения 23 (выход: 47%). ’Н-ЯМР (400МШ; С1)_;О1)) : δ 8.15 (к, 1Н), 7.40 (б, 1Н; I = 4.8Нг), 7.09 (б, 1Н; I = 4.8Нг), 4.64 (бб, 1Н; I = 24Ш, 7.2Н ), 4.50-4.36 (т, 3Н), 1.32 (б, 3Н; 1=22Ш). ¹⁹Р-ЯМР (376 МШ; С1);О1)) : δ -153.11. ³¹РЯМР (162МШ; С1);О1)) : δ -2.20. М8 [М+Н+] = 370.2.

Соединение 24

Раствор соединения 23 (7 мг, 0,02 ммоль) в ЭСМ (2 мл) и РО(ОМе)₃ (1 мл) приготавливают и охлаждают до 0°С. К этому раствору добавляют оксалил-С1 (10 мкл), а затем ДМФ (2 мкл). Смесь перемешивают в течение 1 мин, аликвоту вынимают и охлаждают в метаноле и затем проверяют посредством ЬСМ8 для активации. Добавляют последовательные количества оксалил-С1 (10 мкл) и ДМФА (2 мкл) до полной активации. В этой точке большой объем 2-пропанола (5 мл) добавляют к реакционной смеси и перемешивают и нагревают до комнатной температуры. После завершения реакции, растворитель удаляют при пониженном давлении, и полученный сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 5,5 мг соединения 24 (выход 70%). ’Н-ЯМР (400МШ; ИМ8О-б₆) : δ 8.26 (Ьг, 1Н), 8.15 (Ьг, 1Н), 7.97 (к, 1Н), 7.00 (б, 1Н; I = 4.4Нг), 6.88 (б, 1Н; I = 4.4Нг), 4.59-4.51 (т, 2Н), 4.37-4.25 (т, 2Н), 1.23 (б, 3Н; 1=22.8Ш). ¹⁹Р-ЯМР (376МШ; С1);О1)) : δ -151.72. ³¹Р-ЯМР (162МШ; С1);О1)) : δ -5.69. М8 [М+Н+] = 412.0.

- 77 026523

Соединение 25

Соединение 25 приготавливают из соединения 23 подобного в основном Соединению 24, заменяя гептиловый эфир аланина на 2-пропанол (выход 5,3%)-¹Н-ЯМР (400МН/; ί'.Ό3,ΟΟ) : δ 7.91 (δ, 1Н), 6.98 (ά, 1Н; 1 = 4.8Нг), 6.92 (ά, 1Н; 1 = 4.8Нг), 5.29 (άά, 1Н; 1 = 24.4¾ 8.8Нг), 4.66-4.60 (т, 2Н), 4.48-4.40 (т, 1Н), 4.15-4.11(т, 3Н), 3.92(άά, 1Н; 1 = 9.6¾ 7.2Нг), 1.67-1.64 (т, 3Н), 1.40-1.27 (т, 15Н), 0.91-0.87(т, 6Н). ¹⁹Р-ЯМР (376МН/; Π):()Ι)ί : δ -151.46. ³¹Р-ЯМР (162МШ; (ΊλΟΙ)) : δ 7.36. Мδ [М+Н+] = 539.4.

Соединение 26 приготавливают из соединения 22 в основном подобного получению соединения 10.

Противовирусная активность

Другой аспект изобретения предоставляет к способам ингибирования вирусных инфекций, включающим стадию обработки образца или предмета, подозреваемого в необходимости такого ингибирования композицией изобретения.

В контексте настоящего изобретения образцы, предположительно содержащих вирусы, включают природные или искусственные материалы, такие как живые организмы; ткани или клеточные культуры; биологические образцы, таких как биологические образцы материала (крови, сыворотки, мочи, цереброспинальной жидкости, слез, мокроты, слюны, образцы тканей и т.п.); лабораторные образцы; образцы пищи, вода или воздуха; биопродукты образцов, такие как экстракт клеток, в частности клеток, синтезирующих рекомбинантный желаемый гликопротеин, и тому подобное. Как правило, образец будет, предположительно содержать организм, который вызывает вирусную инфекцию, часто патогенные организмы, таких как вирус опухоли. Образцы могут содержаться в любой среде, включая воду и смеси органический растворитель/вода. Образцы включают живые организмы, такие как люди, и искусственные материалоы, такие как клеточные культуры.

При желании, антивирусную активность соединения по изобретению после нанесения композиции можно наблюдать любым способом, в том числе прямыми и косвенными способами обнаружения такой активности. Количественные, качественные и полуколичественные способы определения такой активности все рассматриваются. Обычно один из способов скрининга, описанных выше применяются, однако, любые другие способы, такие как наблюдение за физиологическими свойствами живого организма, также применимы.

Противовирусная активность соединения по изобретению может быть измерена с помощью стандартных протоколов скрининга, которые известны. Например, противовирусную активность соединения можно измерить с помощью следующих общих протоколов.

Клеточный ПауМгиз иммунологический анализ

ВНК21 или А549 клетки обрабатывают трипсином, подсчитывают и разбавляют до 2х10⁵ клеток/мл в Натк Р-12 среде (А549 клетки) или ИРМ1-1640 среде (ВНК21 клетки) с добавлением 2% эмбриональной телячьей сыворотки (ΡΒδ) и 1% пенициллина/ стрептомицина. 2х10⁴ клеток на лунку помещают в лунки 96-луночного планшета для культуры ткани и оставляют при 37°С, 5% СΟ₂ в течение ночи. На следующий день, клетки, зараженные вирусами при множественности инфекции ^ΟΙ) 0,3 в присутствии разнообразных концентраций исследуемых соединений выдерживают в течение 1 ч при 37°С и 5% СΟ₂ и оставляют еще на 48 ч. Клетки один раз промывают ΡΒδ и фиксируют холодным метанолом в течение 10 мин. После мытья дважды ΡΒδ, фиксированные клетки блокируются с ΡΒδ, содержащем 1% ΡΒδ и 0,05% Твин-20 в течение 1 ч при комнатной температуре. Первичный раствор антител (402) затем добавляют в концентрации от 1:20 до 1:100 в ΡΒδ, содержащем 1% ΡΒδ и 0,05% Твин-20 и выдерживают в течение 3 часов. Затем клетки промывают три раза ΡΒδ, затем следует один час инкубации с конъюгированными с пероксидазой хрена (НЯГ) антителами против мышиного 1д0 ^щта, в разведении 1:2000). После троекратного отмывания ΡΒδ, 50 мкл 3,3',5,5'-тетраметилбензидина (ТМВ) раствора субстрата (δίβΐηη) добавляют в каждую лунку в течение двух минут. Реакцию останавливают добавлением 0,5 М серной кислоты. Пластины считывают при 450 нм абсорбции для количественного определения вирусной нагрузки. После измерения, клетки промывают три раза ΡΒδ с последующей инкубацией с пропидия

- 78 026523 йодидом в течение 5 мин. Пластины считывают в Тесап δ3Γ^™ фотометре (возбуждение 537 нм, излучение 617 нм) для количественного определения клеток. Кривые доза-ответ построены по средней оптической плотности против десятичного логарифма концентрации исследуемых соединений. ЕС₅₀ рассчитывается путем нелинейного регрессионного анализа. Положительный контроль, такой как Ν-нонилдиоксиноиримицин может быть использован.

Клеточный анализ цитопатического эффекта Πανϊνϊΐ'υχ

Для тестирования на вирус Западного Нила или вирус японского энцефалита, ВНК21 клетки обрабатываюттрипсином и разбавляют до концентрации 4х10⁵ клеток/мл в КРМЕ1640 среде с 2% ΡΒδ и 1% пенициллина/стрептомицина. Для испытаний против вируса лихорадки денге, НиЬ7 клетки обрабатывают трипсином и разбавляют до концентрации 4х10⁵ клеток/мл в ЭМЕМ среде с добавлением 5% ΡΒδ и 1% пенициллина/стрептомицина. 50 мкл клеточной суспензии (2х10⁴ клеток) распределяют на лунку в 96-луночные планшеты на полимерной основе, оптически доступные с нижней стороны Р£Г (№тс). Клетки выращивают в течение ночи в культуральной среде при 37°С, 5% СО₂, а затем инфицированные вирусом Западного Нила (например, штамм В956) или вирусом японского энцефалита (например, Накаяма штамм) на МΟI = 0,3, или с вирусом денге (например, ΌΕΝ-2 ΝΟΟ штамм) при МΟI = 1, изучают в присутствии различных концентраций исследуемых соединений. Планшет, содержащий вирус и соединения дополнительно инкубируют при 37°С, 5% СО₂ в течение 72 ч. В конце инкубации 100 мкл Се11ТПег-С1о™ реагента добавляют в каждую лунку. Содержимое перемешивают в течение 2 мин на орбитальном шейкере, чтобы вызвать лизис клетки. Планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 10 мин для стабилизации люминесцентного сигнала. Люминесценцию считывают с записанных планшетов с помощью планшетного ридера. Положительный контроль, такой как Ν-нонилдиоксиноиримицин может быть использован.

Противовирусная активность в мышиной модели инфекции денге

Соединения проходят испытания ш У1уо на мышиной модели инфекции вируса денге (Ьс1ш1 е! а1.1. ЩесЛоик ΌΕ. 2007; 195:665-74). Шести-десяти недельных мышей АО129 (В&К ишуетка1 Пб. Н11, ИК) помещают в индивидуальные вентилируемые клетки. Мышам внутрибрюшинно вводят 0,4 мл ТδV01 вируса денге 2 в суспензии. Пробы крови брали через ретро-орбитальный прокол под изофлурановой анестезией. Образцы крови собирали в пробирки, содержащие цитрат натрия до конечной концентрации 0,4%, и сразу же центрифугировали 3 мин при 6000 г для получения плазмы. Плазму (20 мкл) разбавляли в 780 мкл КРМЕ1640 и замораживали в жидком азоте до последующего эпидемического анализа. Остальную плазму зарезервировали для определение уровня цитокинов и белка Νδ1. К мышей развивалась лихорадка денге с возрастающей виремией в течение нескольких дней, достигая максимума на 3-й день после заражения.

Для тестирования противовирусной активности, соединения по изобретению растворяли в несущей жидкости, например, 10% этаноле, 30% ПЭГ-300 и 60% ^5V (5% декстрозы в воде, или 6 н. НС1 (1,5 экв): 1 н. №ЮН (рН до 3,5): 100 мМ цитратного буфера рН 3,5 (0,9% объем/объем: 2,5% объем/объем: 96,6% объем/объем). Тридцать шесть 6-10 недельных мышей АО129 разделили на шесть групп по шесть мышей в каждой. Всех мышей инфицировали вирусом денге, как описано выше (день 0). Группе 1 вводили через желудочный зонд 200 мл/мышь с 0,2 мг/кг соединения по изобретению два раза в день (один раз рано утром и один раз во второй половине дня) в течение трех дней, начиная с дня 0 (первая доза непосредственно перед инфекцией денге). Группы 2, 3 и 4 дозируются таким же образом, с 1 мг/кг, 5 мг/кг и 25 мг/кг соединения, соответственно. Положительный контроль может быть использован, например, (2К, 3К, 4К, 5К)-2-(2-амино-6-гидрокси-пурин-9-ил)-5-гидроксиметил-3-метил-тетрагидро-фуран-3,4диол, дозированный через желудочный зонд 200 мкл/ мышь так же, как и в предыдущих группах. Другая группа рассматривается только с несущей жидкостью.

На 3-й день после заражения примерно 100 мкл крови (антикоагулируют с цитратом натрия) взяты из мышей посредством ретроорбитального прокола под изофлурановой анестезией. Плазму получали из каждой пробы крови путем центрифугирования и замораживали в жидком азоте для последующего эпидемического анализа. Собранные образцы плазмы анализируют посредством эпидемического анализа, как описано δθιιι1 е! а1. Цитокины также проанализировали, как описано δθιιι1. Νδ1 уровни белка анализировали с помощью Р1а1еПа™ комплекта (ВюКаб ЬаЬогаЮпек). О противовирусном эффекте свидетельствует снижение уровня цитокинов и/или Νδ1 белка.

Как правило, снижение виремии около 5-100 раз, более типично 10-60 раз, чаще всего 20-30 раз, получено при 5-50 мг/кг объеме дозы соединений по изобретению.

Определение НСУ 1С₅₀

Протокол анализ: либо дикого типа или δ282Т (МщЬассю, е! а1, I. Вю1. СЬет. 2003, 49164-49170; К1итрр, е! а1., I. Вю1. СЬет. 2006, 3793-3799) мутантный фермент полимераза была использован в этом анализе. Ж5Ь полимераза для анализа (40 мкл) была собрана путем добавления 28 мкл смеси полимеразы (конечная концентрация: 50 мМ Трис-НС1 при рН 7,5, 10 мМ КС1, 5 мМ М§С1₂, 1 мМ ОТТ, 10 мМ БЭТА, 4 нг/мкл РНК шаблон, и 75 нМ НСV А 21 Ж5Ь полимеразы) для анализа планшетов, затем добавили 4 мкл растворенного соединения. Полимеразу и соединение предварительно инкубировали при

- 79 026523

35°С в течение 10 мин перед добавлением 8 мкл нуклеотидной смеси субстрата (33Р-а-меченого нуклеотида в конкуретным значением К_м и 0,5 мМ из оставшихся трех нуклеотидов). Анализируемые планшеты закрывали и инкубировали при 35°С в течение 90 мин. Реакционные смеси затем фильтровали через 96-и ΌΕΑΕ-81 фильтрующие планшеты с помощью вакуума. Фильтрующие планшеты затем промывали под вакуумом с несколькими объемами 0,125 М КаНРО₄, воды и этанола для удаления неинкорпорированных меток. Затем планшеты анализировали на ТорСоий для оценки уровня продуктов синтеза по сравнению с фоновыми элементами контроля. Κ.'₅₀ объем определяли с использованием установленной программы РП5Ш

Предпочтительно, соединения, описанные здесь, ингибируют К§5Ь полимеразу с Κ.'₅₀ ниже 1000 мкМ, более предпочтительно ниже 100 мкМ, и наиболее предпочтительно ниже 10 мкМ. Например, соединение ТР-1 имеет Κ.'₅₀ 0,15 мкМ и против дикого типа ВГС полимеразы и 8282Т мутантного фермента. Таблица II ниже показывает активность ТР-1 и ТР-2 и против дикого типа и мутантного фермента 8282Т по сравнению с активностью, полученной с трифосфатом 2'-метилгуанидина и трифосфатом (2К,3К,4К,5К)-2-(4-аминопирроло[1,2-Г][1,2,4]триазин-7-ил)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)-3-метилтетрагидрофуран-2-карбонитрила. Это свидетельствует о том, что замена 2'ОН пирроло|1,2-Г] [1,2,4]триазин-7-ил нуклеозидов на 2'Р неожиданно придает активность против устойчивых 8282Т НСУ мутантных штаммов вируса.

Таблица II

Трифосфат	νπ 1С₅₀(мкМ)	5282Т 1С₅₀(мкМ)	Примечание
ооо Ч'Л НО-Р-0-Р-0-Р-0-. о Ν—\ ί^ΝΗ он он он у Д Ан₂но он	0,1	20	из 4 Βίο. СЬет., 2003,278.49164 (200 кратный сдвиг)
2-С-МеСТР
ооо но-р-о—р—о—р-о—» ₀ Ϊ-Ν, ! он он он у у ’^Ν 'νη₂ НО Е ТРИ	0,15	0,15	(1 кратный сдвиг)
νη₂ ООО ^{11 11 11} \\ ' N НО-Р-О-Р-О-Р-О—* ₀ V—Ν_χ он он он V 4>_сн	0,525	111	1ЛГО/2009/132135 (242 кратный сдвиг)
нб &н νη₂ ооо (Г^гЧ· но-р-о-р-о-р-о—» ₀ Ϊ-Ν, он ОН ОН у НО Р ТР-2 νη₂ ооо НО-Р-О-Р-О-Р-О-1 _о Ϊ-Ν, он он он \ / ^Ν””	0,24 0,034	1,60	(7 кратный сдвиг)
но Е ТР-3
νη₂ ί? ί? ί? ΛΆ но-Р-о-Р-о-Р-о^о Κν ,^νон ОН ОН \ / ^Ν НО Е	0,30	1.6	(5,3 кратный сдвиг)
ТР-8а

Определение НСУ ЕС₅₀

Репликон клетки высевали в 96-луночные планшеты при плотности 8х10³ клеток на лунку в 100 мкл культуральной среды, за исключением Генетицина. Соединение серийно разводили в 100% ДМСО и затем добавляли к клеткам в разведении 1:200, до достижение конечной концентрации 0,5% ДМСО и общего объема 200 мкл. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 3 дней, после чего культуральную среду удаляли и клетки лизировали в буфере для лизиса, предоставляемом системой анализа люциферазы Рготеда. После по инструкции завода-изготовителя, 100 мкл субстрата люциферазы был добавлен в

- 80 026523 лизированные клетки и активность люциферазы измеряли в ТорСоип! люминометре. Предпочтительно, соединения, описанные здесь, имеют ЕС₅₀ ниже 1000 мкМ, более предпочтительно ниже 100 мкМ, и наиболее предпочтительно ниже 10 мкМ. Активности представленных соединений формулы I приведены в табл. III ниже.

Таблица III

Цитотоксичность соединения по изобретению можно определить с помощью следующих общих протоколов.

Исследование метаболизма

Заявители отметили, что монофосфат пролекарств аналогов нуклеозидов с азотом при X¹ положении может иметь повышенную активность по сравнению со своими партнерами с углеродом при X¹ положение. Эта разница в активности коррелирует с количеством активного трифосфата аналогов соединений в клетках. Это может быть количественно определено при исследование метаболизма, которое количественно определяет внутриклеточные концентрации трифосфата аналогов. Повышенная внутриклеточная концентрация трифосфата метаболита коррелирует с пролекарством с повышенной активностью.

Например, сравнение пролекарства соединения В-7 с пролекарством соединения РЭ-А-8Ь показывает повышенную активность, когда в X¹ позиции азот. Это можно наблюдать в табл. III, где ЕС₅₀ НСУ для соединения, где в X¹ позиции азот (соединение РЭ-А-8Ь) составляет 0,68 мкМ по сравнению с 63-73 мкМ для соединения В-7. Активация пролекарства аналога РЭ-А-8Ь (его трифосфатный аналог ТР-8а) показала, что оно более чем на два порядка более эффективно, чем это наблюдается для его коллеги пролекарства, где в X¹ позиции - углерод, В-7 (в его трифосфатном аналоге ТР-3), как показано в табл. IV.

Экспериментальные данные

НиЬ-1ис/пео репликоны клетки, содержащие НСV генотип 1Ь субгеномные репликоны были сохранены в модифицированной Дульбекко среде Игла, содержащей О1и!атах с добавлением 10% инактивированной нагреванием эмбриональной телячьей сыворотки, пенициллин-стрептомицина и О418 дисульфата солевого раствора. Клетки были перенесены на двеннадцати луночный планшет для культуральной ткани, трипонизированы и выращены до слияния (0,88х10⁶ клеток/лунку). Клетки обрабатывали в течение 24 ч с 10 мкМ нуклеозидов, или 10 мкМ пролекарства. После 24 ч, клетки промывали 2 раза с 2,0 мл ледяного 0,9% физиологического раствора хлорида натрия. Затем клетки повреждали 0,5 мл 70% метанола (МеОН) и замораживали в течение ночи для облегчения экстракции нуклеотидных метаболитов. Извлеченный клеточный матер в 70% МеОН был перенесен в пробирки и высушен. После сушки образцы ресуспендировали в 1 мМ фосфата аммония, рН 8,5, содержащего внутренний стандарт (100 нМ С1АТР). Внутриклеточный уровень нуклеозидтрифосфатов количественно определяли на основе подлинных стандартных кривых с помощью жидкостной хроматографии, связанной с тандемной массспектрометрией.

- 81 026523

Результаты

Таблица IV. Внутриклеточные концентрации трифосфатных аналогов, образуемых в клетках НиЪ-1ис/пео репликона после 24 ч инкубации с 10 мкМ РИ-А-8Ь и В-

Пролекарство	Трифосфат	Внутриклеточная концентрация трифосфатного аналога (мкМ/миллион)
В-7	ТР-3	< 0,11“
РГ)-А-8Ь	ТР-8а	20,5^Ь
^а Внутриклеточные концентрации были ниже нижнего предела количественного анализа. ^ь Значение является средним результатом 2 отдельных лунок.

Анализ цитотоксичности на культуре клеток (определение СС50)

Анализ основан на оценке цитотоксического эффекта испытываемых соединений с использованием метаболического субстрата.

Протокол анализа для определения СС50:

1. Поддерживать МТ-2 клетки в КРМ1-1640 среде с добавлением 5% эмбриональной телячьей сыворотки и антибиотиков.

2. Распределить клетки в 96-луночный планшет (20000 клеток в 100 мкл среды на лунку) и добавить различные концентрации тестируемого соединения в трех экземплярах (100 мкл/лунку). Включить необработанный контроль.

3. Инкубировать клетки в течение 5 дней при 37°С.

4. Подготовить ХТТ раствор (6 мл для анализа планшета) в темноте при концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буфере рН 7,4. Нагреть раствор в водяной бане при температуре 55°С в течение 5 мин. Добавить 50 мкл Ν-метилфеназониум метасульфата (5 мкг/мл) в 6 мл раствора ХТТ.

5. Удалить 100 мкл среды из каждой лунки на анализируемого планшета и добавить 100 мкл ХТТ раствора субстрата на лунку. Инкубировать при 37°С в течение от 45 до 60 мин в СО₂-инкубаторе.

6. Добавить 20 мкл 2% Τπίοη Х-100 на лунку, чтобы остановить метаболическое преобразование

ХТТ.

7. Считать абсорбцию при 450 нм с вычитанием фона при 650 нм.

8. Построить процент поглощения по сравнению с необработанным контролем и оценить значение СС50, как концентрацию препарата в результате которой наблюдается 50% ингибирование роста клеток. Рассмотреть поглощения прямо пропорционально росту клеток.

Все публикации, патенты и патентные документы, приведенные здесь выше, включены сюда в качестве ссылки, как будто индивидуально, в качестве ссылки. Изобретение было описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты воплощения и способы. Тем не менее, специалистам в данной области техники будет понятно, что многие изменения и модификации могут быть сделаны, оставаясь при этом в пределах сущности и объема изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы V или его фармацевтически приемлемая соль; где К¹ представляет собой (Сх-С₈)алкил;

К^а представляет собой Н или -С(=О)К²¹;

К⁷ представляет собой γ

Υ представляет собой О;

У¹ и У² представляют собой, каждый независимо, группу формулы 1Уа

- 82 026523 формула 1Уа где каждый Υ¹ представляет собой О;

каждый Υ² представляет собой О или ИК;

М2 представляет собой 0, 1 или 2;

каждый К^х представляет собой группу формулы !УЬ где каждый М1а, М1с и М1й представляет собой 0;

М12с представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;

каждый К^у представляет собой, независимо, Н, -ОС(=Υ¹)К, -8С(=Υ¹)К, (С1-С₈)алкил,

С₆-С₂₀ арил или С₇-С₂₀ арилалкил;

где каждый С₆-С₂₀ арил в К^у необязательно замещен 1-3 К²⁰-группами; каждый К представляет собой, независимо, Н, (С1-С₈)алкил или С₃-С₂₀ карбоциклил; причем каждый (С1-С₈)алкил в К необязательно замещен одним или более гидроксилом; К⁸ представляет собой ИК^ПК¹²;

каждый К¹¹ представляет собой, независимо, Н или (С1-С₈)алкил;

К¹² представляет собой Н и каждый К²⁰ представляет собой, независимо, галоген.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К¹ представляет собой СН₃.
3. Соединение, имеющее структуру:

83 026523 или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции, вызванной вирусом ИауМпйае, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
5. Способ лечения инфекции, вызванной вирусом Иаушпйае, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что вирусная инфекция является вирусной инфекцией гепатита С.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что вирусная инфекция вызвана δ282Τ мутантом вируса гепатита С.