JP6475280B2 - 抗ウイルス治療用の2’−フルオロ置換カルバヌクレオシド類似体 - Google Patents
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Description
の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩を提供し;
式中:
R1は(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C2〜C8)置換アルキニル、もしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;
R2はハロゲンであり;
各R3、R4、もしくはR5は独立して、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C2〜C8)置換アルキニル、もしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;
または隣接炭素原子上のR3、R4もしくはR5の任意の2つが一緒になって−O(CO)O−であるか、またはそれらが結合している環炭素原子と一緒になって二重結合を形成しており;
R6はH、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C2〜C8)置換アルキニル、もしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;
各nは独立して、0、1、もしくは2であり;
各Raは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、もしくは−SO2NR11R12であり;
R7はH、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、もしくは
各YもしくはY1は独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、もしくはN−NR2であり;
W1およびW2は、一緒になったときに、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり;またはW1もしくはW2の1つはR3もしくはR4のいずれかと一緒になって−Y3−であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり;または
各W1およびW2は、独立して、式Ia基
であり、式中:
各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、もしくはS(O)2であり;
各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;
M2は、0、1もしくは2であり;
各RXは独立して、Ryもしくは式
各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;
各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、−CN、−N3、−NO2、−OR、もしくはW3であり;または同一炭素原子上の2つのRyは一緒になったときに、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C2〜C8)置換アルキニル、C6〜C20アリール、C6〜C20置換アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、C2〜C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキルであり;
W3は、W4もしくはW5であり;W4はR、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、もしくは−SO2W5であり;ならびにW5は独立して、0〜3個のRy基に置換されている炭素環もしくは複素環であり;
各X1もしくはX2は独立して、C−R10もしくはNであり;
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−C(=O)(C1〜C8)アルキル、−S(O)n(C1〜C8)アルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、OR11もしくはSR11であり;
各R9もしくはR10は独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11もしくはSR11であり;
各R11もしくはR12は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−C(=O)(C1〜C8)アルキル、−S(O)n(C1〜C8)アルキルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;またはR11およびR12はそれらが共に結合している窒素と一緒になって3〜7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは−O−、−S−もしくは−NRa−に置換されていることができ;
式中、各R1、R3、R4、R5、R6、R11もしくはR12の各(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2もしくはORaに置換されていてもよく;ならびに、前記(C1〜C8)アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、−O−、−S−もしくは−NRa−に置換されていてよい。
a)式Iもしくは式IV〜VIの化合物;またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む第1医薬組成物;ならびに
b)インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、他の抗線維剤、エンドセリンアンタゴニスト、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のHCV治療薬;またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加治療薬を含む第2医薬組成物
を含む医薬品の組み合わせを提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式IV
式中:
R1は(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C2〜C8)置換アルキニル、もしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;
R2はハロゲンであり;
各R3、R4、およびR5は、独立して、H、ハロゲン、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C2〜C8)置換アルキニル、もしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;
または隣接炭素原子上のR3、R4もしくはR5の任意の2つが一緒になって−O(CO)O−であるか、またはそれらが結合している環炭素原子と一緒になって二重結合を形成しており;
各nは独立して、0、1、もしくは2であり;
各Raは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、もしくは−SO2NR11R12であり;
R7はH、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、もしくは
YはO、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、もしくはN−NR2であり;
W1およびW2は、一緒になったときに、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり;またはW1もしくはW2の1つはR3もしくはR4のいずれかと一緒になって−Y3−であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり、または
各W1およびW2は、独立して、式IVa基
であり、式中:
各Y1は独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、もしくはN−NR2であり;
各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、もしくはS(O)2であり;
各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;
M2は、0、1もしくは2であり;
各RXは、式IVb基
であり、式中
各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;
各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、−C(=Y1)R、−C(=Y1)R13、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2R13、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−S(O)2NR2、−CN、−N3、−NO2、−OR、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C20カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり;
式中、各(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C20カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR20基に置換されていてもよく;
または同一炭素原子上の2つのRyは一緒になったときに、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C20カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり;
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、OR11もしくはS(O)nR11であり;
各R9は独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11もしくはS(O)nR11であり;
各R11もしくはR12は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−C(=O)(C1〜C8)アルキル、−S(O)n(C1〜C8)アルキルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;またはR11およびR12はそれらが共に結合している窒素と一緒になって3〜7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは−O−、−S−もしくは−NRb−に置換されていることができ;
各R13は独立して、1〜3個のR20基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり;
各R20は独立して、ハロゲン、CN、N3、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、もしくはC(=Y1)N(R)2であり;
式中、各R1、R3、R4、R5、R6、R11もしくはR12の各(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Rb)2もしくはORbに置換されていてもよく;ならびに、前記(C1〜C8)アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、−O−、−S−もしくは−NRbに置換されていてよく;
各Rbは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R21、−C(=O)OR21、−C(=O)NR21R22、−C(=O)SR21、−S(O)R21、−S(O)2R21、−S(O)(OR21)、−S(O)2(OR21)、もしくは−SO2NR21R22であり;ならびに
各R21もしくはR22は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)(C1〜C8)アルキル、−S(O)n(C1〜C8)アルキルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルである、
化合物もしくはその医薬上許容可能な塩。
(項目2)
前記各YおよびY1はOである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、OR11またはS(O)nR11である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
前記R9がH、ハロゲン、S(O)nR11またはNR11R12である、項目3に記載の化合物。
(項目5)
前記R4がORaである、項目4に記載の化合物。
(項目6)
前記R1がCH3である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
前記R2がFである、項目6に記載の化合物。
(項目8)
前記R7が、
式中、Yは−O−であり;W1は式Iaであり、W2はR4と一緒になって−O−である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
式V
により表され、
式中、R1がメチルまたはエチニルであり、R4がORaである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
前記R7がHまたは
(項目11)
下記構造
(項目12)
式VI
の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩であり;
式中:
R4はORaであり;
各nは独立して、0、1、もしくは2であり;
各Raは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、もしくは−SO2NR11R12であり;
R7はH、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、もしくは
Yは、Ο、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、もしくはN−NR2であり;
W1およびW2は、一緒になったときに、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり;または
W1もしくはW2の1つはR4と一緒になって−Y3−であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり;または
各W1およびW2は、独立して、式VIa基
であり、式中:
各Y1は独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、もしくはN−NR2であり;
各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、もしくはS(O)2であり;
各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;
M2は、0、1もしくは2であり;
各RXは、式VIb基
であり、式中
各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;
各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、−C(=Y1)R、−C(=Y1)R13、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2R13、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、−CN、−N3、−NO2、−OR、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C20カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり;
式中、各(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C20カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR20基に置換されていてもよく;
各Rは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C20カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり;
各R11もしくはR12は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−C(=O)(C1〜C8)アルキル、−S(O)n(C1〜C8)アルキルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;
各R13は独立して、1〜3個のR20基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり;
各R20は独立して、ハロゲン、CN、N3、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、もしくはC(=Y1)N(R)2であり;
式中、各R4、R11もしくはR12の各(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Rb)2もしくはORbに置換されていてもよく;ならびに、前記(C1〜C8)アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、−O−、−S−もしくは−NRbに置換されていてよく;
各Rbは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R21、−C(=O)OR21、−C(=O)NR21R22、−C(=O)SR21、−S(O)R21、−S(O)2R21、−S(O)(OR21)、−S(O)2(OR21)、もしくは−SO2NR21R22であり;ならびに
各R21もしくはR22は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)(C1〜C8)アルキル、−S(O)n(C1〜C8)アルキルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルである、
式VIの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
(項目13)
前記Raは、H、(C1〜C8)アルキル、もしくは−C(=O)(C1〜C6)アルキルであり;
R7もしくはR4と一緒になったR7は
aは、R7結合点であり;
bは、R4結合点であり;
Arは、フェニルもしくはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチルは、1〜3個のR20基に置換されていてもよく;
各Ryは独立して、(C1〜C8)アルキルもしくはC5〜C6カルボシクリル、前記アルキルおよびカルボシクリルは、1〜3個のR20基に置換されていてもよく;
各Rは独立して、H、(C1〜C6)アルキル、もしくはアリールアルキルであり;ならびに
各R20は独立して、ハロゲン、CN、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=O)R、−C(=O)OR、もしくはC(=O)N(R)2である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
構造
(項目15)
治療有効量の項目1に記載の化合物および医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
(項目16)
インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、他の抗線維剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のHCV治療薬;またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加治療薬をさらに含む、項目15に記載の医薬組成物。
(項目17)
治療有効量の項目1の化合物を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む、フラビウイルス感染治療方法。
(項目18)
前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルス感染である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルスのS282T突然変異体に起因する、項目18に記載の方法。
(項目20)
インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、他の抗線維剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のHCV治療薬;またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加治療薬を投与することをさらに含む、項目17に記載の方法。
もしくはその医薬上許容可能な塩により表され;
式中:
R1は(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C2〜C8)置換アルキニル、もしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;
各R3、R4、もしくはR5は独立して、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C2〜C8)置換アルキニル、もしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;
または隣接炭素原子上のR3、R4もしくはR5の任意の2つが一緒になって−O(CO)O−であるか、またはそれらが結合している環炭素原子と一緒になって二重結合を形成しており;
R6はH、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C2〜C8)置換アルキニル、もしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;
各nは独立して、0、1、もしくは2であり;
各Raは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、もしくは−SO2NR11R12であり;
R7はH、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、もしくは
各YもしくはY1は独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、もしくはN−NR2であり;
W1およびW2は、一緒になったときに、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり;またはW1もしくはW2の1つはR3もしくはR4のいずれかと一緒になって−Y3−であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり;または
各W1およびW2は、独立して、式Ia基
であり、式中:
各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、もしくはS(O)2であり;
各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;
M2は、0、1もしくは2であり;
各RXは独立して、Ryもしくは式
各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;
各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、−CN、−N3、−NO2、−OR、もしくはW3であり;または同一炭素原子上の2つのRyは一緒になったときに、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C2〜C8)置換アルキニル、C6〜C20アリール、C6〜C20置換アリール、C2〜C20ヘテロシクリル、C2〜C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキルであり;
W3は、W4もしくはW5であり;W4はR、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、もしくは−SO2W5であり;ならびにW5は独立して、0〜3個のRy基に置換されている炭素環もしくは複素環であり;
各X1もしくはX2は独立して、C−R10もしくはNであり;
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−C(=O)(C1〜C8)アルキル、−S(O)n(C1〜C8)アルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、OR11もしくはSR11であり;
各R9もしくはR10は独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11もしくはSR11であり;
各R11もしくはR12は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−C(=O)(C1〜C8)アルキル、−S(O)n(C1〜C8)アルキルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;またはR11およびR12はそれらが共に結合している窒素と一緒になって3〜7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは−O−、−S−もしくは−NRa−に置換されていることができ;
式中、各R1、R3、R4、R5、R6、R11もしくはR12の各(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2もしくはORaに置換されていてもよく;ならびに、前記(C1〜C8)アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、−O−、−S−もしくは−NRa−に置換されていてよい。
により表され、またはその医薬上許容可能な塩であり;
式中:
R1は、CH3、CH2F、またはエチニルであり、残っている変数はすべて式Iで定義したとおりである。
の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩を提供し;
式中:
R1は(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C2〜C8)置換アルキニル、もしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;
R2はハロゲンであり;
各R3、R4、およびR5は、独立して、H、ハロゲン、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C2〜C8)置換アルキニル、もしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;
または隣接炭素原子上のR3、R4もしくはR5の任意の2つが一緒になって−O(CO)O−であるか、またはそれらが結合している環炭素原子と一緒になって二重結合を形成しており;
各nは独立して、0、1、もしくは2であり;
各Raは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、もしくは−SO2NR11R12であり;
R7はH、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、もしくは
Yは、Ο、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、もしくはN−NR2であり;
W1およびW2は、一緒になったときに、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり;またはW1もしくはW2の1つはR3もしくはR4のいずれかと一緒になって−Y3−であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり;または
各W1およびW2は、独立して、式IVa基
であり、式中:
各Y1は独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、もしくはN−NR2であり;
各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、もしくはS(O)2であり;
各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;
M2は、0、1もしくは2であり;
各RXは、式IVb基
であり、式中
各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;
各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、−C(=Y1)R、−C(=Y1)R13、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2R13、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、−CN、−N3、−NO2、−OR、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C20カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり;式中、各(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C20カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR20基に置換されていてもよく;または同一炭素原子上の2つのRyは一緒になったときに、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各Rは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C20カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり;
各R8は、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、OR11もしくはS(O)nR11であり;
各R9は独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11もしくはS(O)nR11であり;
各R11もしくはR12は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−C(=O)(C1〜C8)アルキル、−S(O)n(C1〜C8)アルキルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;またはR11およびR12はそれらが共に結合している窒素と一緒になって3〜7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは−O−、−S−もしくは−NRb−に置換されていることができ;
各R13は独立して、1〜3個のR20基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり;
各R20は独立して、ハロゲン、CN、N3、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、もしくはC(=Y1)N(R)2であり;
式中、各R1、R3、R4、R5、R6、R11もしくはR12の各(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Rb)2もしくはORbに置換されていてもよく;ならびに、前記(C1〜C8)アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、−O−、−S−もしくは−NRbに置換されていてよく;
各Rbは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R21、−C(=O)OR21、−C(=O)NR21R22、−C(=O)SR21、−S(O)R21、−S(O)2R21、−S(O)(OR21)、−S(O)2(OR21)、もしくは−SO2NR21R22であり;
各R21もしくはR22は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)(C1〜C8)アルキル、−S(O)n(C1〜C8)アルキルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;
ただし、化合物1、1d、1e、2、TP−1、A−1、8、および21は、除外されてもよい。
式中、Yは、−O−であり;W1は、式Iaであり、W2はR4と一緒になって−O−である。別の実施形態では、式IVの化合物は、式V
式中、R1は、メチルまたはエチニルであり、R4はORaである。この実施形態の別の態様では、R7はHまたは
式中:
R4はORaであり;
各nは独立して、0、1、もしくは2であり;
各Raは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、もしくは−SO2NR11R12であり;
R7はH、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、もしくは
YはO、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、もしくはN−NR2であり;
W1およびW2は、一緒になったときに、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり;またはW1もしくはW2の1つはR4と一緒になって−Y3−であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり;または
各W1およびW2は、独立して、式VIa基
各Y1は独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、もしくはN−NR2であり;
各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、もしくはS(O)2であり;
各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;
M2は、0、1もしくは2であり;
各RXは、式VIb基
であり、式中
各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;
各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、−C(=Y1)R、−C(=Y1)R13、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2R13、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、−CN、−N3、−NO2、−OR、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C20カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり;
式中、各(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C20カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR20基に置換されていてもよく;
各Rは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、C6〜C20アリール、C3〜C20カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり;
各R11もしくはR12は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−C(=O)(C1〜C8)アルキル、−S(O)n(C1〜C8)アルキルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;
各R13は独立して、1〜3個のR20基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり;
各R20は独立して、ハロゲン、CN、N3、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、もしくはC(=Y1)N(R)2であり;
式中、各R4、R11もしくはR12の各(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Rb)2もしくはORbに置換されていてもよく;ならびに、前記(C1〜C8)アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、−O−、−S−もしくは−NRbに置換されていてよく;
各Rbは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール(C1〜C8)アルキル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)R21、−C(=O)OR21、−C(=O)NR21R22、−C(=O)SR21、−S(O)R21、−S(O)2R21、−S(O)(OR21)、−S(O)2(OR21)、もしくは−SO2NR21R22であり;
各R21もしくはR22は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、−C(=O)(C1〜C8)アルキル、−S(O)n(C1〜C8)アルキルもしくはアリール(C1〜C8)アルキルであり;
ただし、化合物1、1c、1d、1e、2、TP−1、A−1、8、および21は、除外されてもよい。
式中、
aは、R7結合点であり;
bは、R4結合点であり;
Arは、フェニルもしくはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチルは、1〜3個のR20基に置換されていてもよく;
各Ryは独立して、(C1〜C8)アルキルまたはC5〜C6カルボシクリルであり、前記アルキルおよびカルボシクリルは、1〜3個のR20基に置換されていてもよく;
各Rは独立して、H、(C1〜C6)アルキル、もしくはアリールアルキルであり;ならびに
各R20は独立して、ハロゲン、CN、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=O)R、−C(=O)OR、もしくはC(=O)N(R)2である。
記載のない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有するものとする。
各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、もしくはS(O)2であり;
各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;
M2は、0、1もしくは2であり;
各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、もしくは−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、−CN、−N3、−NO2、−OR、保護基もしくはW3であり;または同一炭素原子上の2つのRyは一緒になったときに、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し;
各RXは独立して、Ry、保護基、もしくは式
M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;
各RはH、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)置換アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)置換アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C2〜C8)置換アルキニル、C6〜C20アリール、C6〜C20置換アリール、C2〜C20複素環、C2〜C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキルもしくは保護基であり;
W3は、W4もしくはW5であり;W4はR、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、もしくは−SO2W5であり;ならびにW5は独立して、0〜3個のRy基に置換されている炭素環もしくは複素環である。
aは、R7結合点であり;
bは、R4結合点であり;
Arは、フェニルもしくはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチルは、1〜3個のR20基に置換されていてもよく;
各Ryは独立して、(C1〜C8)アルキルもしくはC5〜C6カルボシクリル、前記アルキルおよびカルボシクリルは、1〜3個のR20基に置換されていてもよく;
各Rは独立して、H、(C1〜C6)アルキル、もしくはアリールアルキルであり;ならびに
各R20は独立して、ハロゲン、CN、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=O)R、−C(=O)OR、もしくはC(=O)N(R)2である。
から選択される式Ibの化合物により表される。
表20.1〜20.37に使用される基は、以下の定義を有する:
各R21は独立して、Hもしくは(C1〜C8)アルキルであり;
各R22は独立して、H、R21、R23もしくはR24であり、式中、各R24は独立して、0〜3個のR23に置換されており;
各R23は独立して、R23a、R23b、R23cもしくはR23dであり、R23がヘテロ原子へ結合する場合、R23は、R23cもしくはR23dであり;
各R23aは独立して、F、Cl、Br、I、−CN、N3もしくは−NO2であり;
各R23bは独立して、Y21であり;
各R23cは独立して、−R2x、−N(R2x)(R2x)、−SR2x、−S(O)R2x、−S(O)2R2x、−S(O)(OR2x)、−S(O)2(OR2x)、−OC(=Y21)R2x、−OC(=Y21)OR2x、−OC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、−SC(=Y21)R2x、−SC(=Y21)OR2x、−SC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、−N(R2x)C(=Y21)R2x、−N(R2x)C(=Y21)OR2x、もしくは−N(R2X)C(=Y21)(N(R2x)(R2X))であり;
各R23dは独立して、−C(=Y21)R2x、−C(=Y21)OR2xもしくは−C(=Y21)(N(R2x)(R2x))であり;
各R2xは独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール、ヘテロアリールであり;または2つのR2xはそれらが共に結合している窒素と一緒になって3〜7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは−O−、−S−もしくは−NR21−に置換されていることができ;ならびに、前記(C1〜C8)アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、−O−、−S−または−NR21−に置換されていてよく;
各R24は独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、もしくは(C2〜C8)アルキニルであり;
各R25は独立してR24であり、各R24は、0〜3個のR23基に置換されており;
各R25aは独立して、(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン、もしくは(C2〜C8)アルキニレンであり、前記(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン、もしくは(C2〜C8)アルキニレンの任意の1つは、0〜3個のR23基に置換されており;
各W23は独立して、W24もしくはW25であり;
各W24は独立して、R25、−C(=Y21)R25、−C(=Y21)W25、−SO2R25、もしくは−SO2W25であり;
各W5は独立して、0〜3個のR22基に独立して置換されている炭素環もしくは複素環であり;ならびに
各Y21は独立して、OもしくはSである。
表20.1
本発明の別の態様は、本発明の組成物を用いた、HCV含有の疑いがある試料の処理工程を含む、HCVポリメラーゼ活性阻害方法に関する。
酵素活性評価のための任意の従来技術により、本発明の組成物のHCVポリメラーゼ阻害活性についてスクリーニングする。本発明の文脈内で、典型的には、組成物は、HCVポリメラーゼのインビトロ阻害を初めにスクリーニングしてから、阻害活性を示す組成物のインビボ活性についてスクリーニングする。インビトロKi(阻害定数)約5×10−6M未満、典型的には、約1×10−7M未満、好ましくは約5×10−8M未満の組成物が、インビボ使用に好ましい。
本発明の化合物は、従来の担体および賦形剤を用いて製剤化され、これは、通常の慣例を踏まえて選択される。錠剤としては、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などが挙げられる。水性製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外の送達が意図される場合、一般には等張である。すべての製剤は、賦形剤(“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(1986)に説明するものなど)を含んでもよい。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート化剤、例えばEDTA、炭水化物、例えばデキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のpH範囲は約3〜約11であるが、通常約7〜10である。
1つまたは複数の本発明の化合物(本明細書において活性成分と称す)は、治療する状態に適した任意の経路により投与される。適切な経路としては、経口、経腸、経鼻、局所(口腔内および舌下など)、膣および非経口(皮下、筋肉内、静注、皮内、髄腔内および硬膜外など)、などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態により変わり得ることが理解されるであろう。本発明の化合物の利点は、経口で生物的に利用できる点および経口投与できる点である。
式I〜IIIおよび式IV〜VIの化合物の組み合わせは、典型的には、治療する状態、成分の交差反応および組み合わせの薬理学的特性に基づき選択される。例えば、感染(例えば、HCV)治療時、本発明の組成物は、他の活性治療薬(本明細書に記載のものなど)と併用される。
1)インターフェロン、例えば、PEG化rIFN−α2b(PEG−Intron)、PEG化rIFN−α2a(Pegasys)、rIFN−α2b(IntronA)、rIFN−α2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−nl(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(アボネックス、DL−8234)、インターフェロン−オメガ(omega DUROS、Biomed510)、アルビンテルフェロンα−2b(Albuferon)、IFNαXL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ(PEG化IL−29)、ベレロフォン、
2)リバビリンおよびその類似体、例えば、リバビリン(Rebetol、Copegus)、およびテリバビリン(Viramidine)、
3)HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、例えば、ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、VX−813、TMC−435(TMC435350)、ABT−450、BI−201335、BI−1230、MK−7009、SCH−900518、VBY−376、VX−500、GS−9256、GS−9451、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、およびITMN−191(R−7227)、
4)α−グルコシダーゼ1阻害剤、例えば、セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、
5)肝保護剤、例えば、エメリカサン(IDN−6556)、ME−3738、GS−9450(LB−84451)、シリビリン、およびMitoQ、
6)HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、例えば、R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、PSI−7851、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、およびMK−0608、
7)HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、フィリブビル(PF−868554)、ABT−333、ABT−072、BI−207127、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、およびGS−9190、
8)HCV NS5A阻害剤、例えば、AZD−2836(A−831)、AZD−7295(A−689)、およびBMS−790052、
9)TLR−7アゴニスト、例えば、イミキモド、852A、GS−9524、ANA−773、ANA−975、AZD−8848(DSP−3025)、PF−04878691、およびSM−360320、
10)シクロフィリン阻害剤、例えば、DEBIO−025、SCY−635、およびNIM811、
11)HCV IRES阻害剤、例えば、MCI−067、
12)薬物動態エンハンサー、例えば、BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、GS−9350、GS−9585、およびロキシスロマイシン、
13)他のHCV治療薬、例えば、サイモシンα1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea,NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルティレクス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、GS−9525、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、FK−788、およびVX−497(メリメポジブ)、
14)メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、例えば、スタチン、HMGCoAシンターゼ阻害剤(例えば、ヒメグルシン)、スクアレン合成阻害剤(例えば、ザラゴジン酸);
15)アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えば、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン;
16)アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル;
17)他の抗線維剤、例えば、アミロリドならびに
18)エンドセリンアンタゴニスト、例えばボセンタンおよびアンブリセンタン。
1)インターフェロン、例えば、PEG化rIFN−α2b(PEG−Intron)、PEG化rIFN−α2a(Pegasys)、rIFN−α2b(IntronA)、rIFN−α2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−nl(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロン−β(アボネックス、DL−8234)、インターフェロン−オメガ(omega DUROS、Biomed510)、アルビンテルフェロンα−2b(Albuferon)、IFNαXL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、PEG化インターフェロンλ(PEG化IL−29)、ベレロフォン、
2)リバビリンおよびその類似体、例えば、リバビリン(Rebetol、Copegus)、およびテリバビリン(Viramidine)、
3)HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、例えば、ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、VX−813、TMC−435(TMC435350)、ABT−450、BI−201335、BI−1230、MK−7009、SCH−900518、VBY−376、VX−500、GS−9256、GS−9451、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、およびITMN−191(R−7227)、
4)α−グルコシダーゼ1阻害剤、例えば、セルゴシビル(MX−3253)、Miglitol、UT−231B、
5)肝保護剤、例えば、エメリカサン(IDN−6556)、ME−3738、GS−9450(LB−84451)、シリビリン、およびMitoQ、
6)HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、例えば、R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、PSI−7851、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、およびMK−0608、
7)HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、フィリブビル(PF−868554)、ABT−333、ABT−072、BI−207127、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、およびGS−9190、
8)HCV NS5A阻害剤、例えば、AZD−2836(A−831)、AZD−7295(A−689)、およびBMS−790052、
9)TLR−7アゴニスト、例えば、イミキモド、852A、GS−9524、ANA−773、ANA−975、AZD−8848(DSP−3025)、PF−04878691、およびSM−360320、
10)シクロフィリン阻害剤、例えば、DEBIO−025、SCY−635、およびNIM811、
11)HCV IRES阻害剤、例えば、MCI−067、
12)薬物動態エンハンサー、例えば、BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、GS−9350、GS−9585、およびロキシスロマイシン、
13)他のHCV治療薬、例えば、サイモシンα1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea,NTZ)、BIVN−401(ビロスタット)、PYN−17(アルティレクス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、GS−9525、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、FK−788、およびVX−497(メリメポジブ)、
14)メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、例えば、スタチン、HMGCoAシンターゼ阻害剤(例えば、ヒメグルシン)、スクアレン合成阻害剤(例えば、ザラゴジン酸);
15)アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えば、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン;
16)アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル;
17)他の抗線維剤、例えば、アミロリドならびに
18)エンドセリンアンタゴニスト、例えばボセンタンおよびアンブリセンタン。
a)本発明の化合物、またはその医薬上許容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む第1医薬組成物;ならびに
b)HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、インターフェロン、リバビリン類似体、NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝保護剤、HCVの非ヌクレオシド阻害剤、および他のHCV治療薬、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの追加治療薬を含む第2医薬組成物
を含む医薬品の組み合わせを提供する。
本明細書に記載の化合物のインビボ代謝生成物も、かかる生成物が新規であり、先行技術から自明ではない範囲で本発明の範囲内である。かかる生成物は、主に酵素過程に起因する、投与した化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、本発明は、哺乳類と本発明の化合物を、その代謝生成物を得る上で十分な時間接触させることを含むプロセスにより産生された新規かつ非自明の化合物を含む。かかる生成物は、典型的には、放射性標識化した(例えば14Cまたは3H)本発明の化合物の調製、代謝作用が起こる上で十分な時間(典型的には、約30秒〜30時間)における動物(ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなど)への検出可能量(例えば約0.5mg/kg超)の非経口投与、ならびにその変換生成物の尿、血液もしくは他の生体試料からの単離により同定される。これらの生成物は標識されているため、容易に単離される(他は、代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体を使用して単離される)。代謝産物構造は、例えばMSまたはNMR分析により、従来の形式において決定する。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬剤代謝試験と同じ方法で行われる。変換生成物は、インビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイにおいて、それら自体がHCVポリメラーゼ阻害活性を有さない場合でも有用である。
化合物1
7−ブロモ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミン(500mg、2.35mmol)のTHF懸濁液(6.5mL)にBuLi(1.6Mのヘキサン溶液、1.6mL)を−78℃で添加した。30分後、l,2−ビス−[(クロロジメチル)シラニル]エタン(538mg、2.4mmol)のTHF溶液(1.2mL)を添加した。45分後、BuLi(1.6mL)を添加した。さらに30分間後、BuLi(1.5mL)を添加した。次いで30分後、1a(610mg、1.64mmol)のTHF溶液(2mL)を滴下した。反応混合物をアルゴン下で−78℃で2時間撹拌した。酢酸(0.7mL)を滴下して反応物をクエンチし、続いて飽和塩化アンモニウムを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(酢酸エチル/ヘキサン)、3b(320mg、40%)を得た。出発1aもクロマトグラフィーから回収した(350mg)。
梨型フラスコ(5〜15mL)にヌクレオシド(〜20mg)を入れる。トリメチルホスフェート(0.5〜1.0mL)を添加する。溶液を氷水浴で冷却する。POCl3(40〜45mg)を添加して、反応が完了するまで0℃で撹拌する(1〜4時間;反応進行は、イオン交換HPLCによりモニタリングする;分析試料は、〜3μL反応混合物を回収して1.0M Et3NH2CO3(30〜50μL)を用いて希釈することにより調製する)。次いでピロリン酸塩−Bu3N(250mg)およびBu3N(90〜105mg)のアセトニトリルまたはDMF溶液(1〜1.5mL)を添加する。混合物を0℃で0.3〜2時間半撹拌してから、反応物を1.0M Et3NH2CO3(〜5mL)でクエンチする。反応混合物は、室温まで加温しながらさらに半時間〜1時間撹拌する。混合物を濃縮して乾燥させて、水(4mL)に再溶解させ、イオン交換HPLCにより精製する。所望の生成物を含む画分を濃縮して乾燥させて、水(〜5mL)に溶解させ、濃縮して乾燥させて、再び水(〜5mL)に溶解させる。NaHCO3(30〜50mg)を添加して、濃縮して乾燥させる。残渣を水に溶解させ、再び濃縮して乾燥させる。このプロセスを2〜5回反復する。次いで残渣をC−18 HPLC精製に供して、所望の生成物をナトリウムまたは塩として得る。あるいは、粗反応混合物は、初めにC−18 HPLCに、次いでイオン交換HPLC精製に供して、所望の生成物をトリエチルアンモニウム塩として得る。
本発明を含むモノホスホロアミド酸プロドラッグの非限定的な例は、一般的スキーム1に従って調製し得る。
1H NMR(400MHz、CDCl3):d8.21(s、2H)、7.41−7.20(m、7H)、4.22−4.05(m、3H)、2.46(s、2H)、1.99(dd、J=23.0、20.1Hz、2H)、1.68(s、1H)、1.20−1.05(m、8H)。
31P NMR(162MHz、CDCl3):d−2.79(dd、J=28.0、4.2Hz)。
LCMS m/z422.99[M+H+]。
1H NMR(400MHz、CDCl3)d7.87(s、1H)、7.24−7.10(m、4H)、7.03(t、J=7.2Hz、1H)、6.81(d、J=4.6Hz、1H)、6.52(d、J=4.7Hz、1H)、5.61(s、2H)、4.46(dd、J=24.0、11.4Hz、2H)、4.33−4.14(m、2H)、4.06(dt、J=7.2、4.2Hz、2H)、3.82−3.70(m、1H)、3.63(t、J=10.6Hz、2H)、1.98(s、1H)、1.17(dd、J=14.8、7.6Hz、3H)、0.82(dd、J=22.8、6.8Hz、6H)。
31P NMR(162MHz、CDCl3):d5.11。
19F NMR(376MHz、CDCl3):d−152.28。
LCMS m/z591.21[M+H+]。
1H NMR(400MHz、CDCl3)d8.19(s、2H)、7.44−7.03(m、7H)、4.11(s、2H)、3.81(d、J=44.5Hz、1H)、2.04(s、3H)、1.61(s、2H)、1.21(d、J=6.1Hz、2H)、1.01−0.65(m、4H)。
31P NMR(162MHz、CDCl3)d−2.00(d、J=12.9Hz)。LCMS m/z455.03[M+H+]。
1H NMR(400MHz、CDCl3)d7.96(d、J=15.8Hz、1H)、7.40−7.06(m、13H)、6.93(d、J=6.7Hz、1H)、6.70(s、1H)、5.98(s、1H)、4.54(dd、J=21.6、11.7Hz、2H)、4.32(d、J=12.0Hz、2H)、4.14(dt、J=13.0、6.4Hz、4H)、2.44(d、J=7.5Hz、2H)、2.00(d、J=16.2Hz、5H)、1.89(s、2H)、1.35−1.13(m、7H)。
31P NMR(162MHz、CDCl3)d4.12、3.58。
19F NMR(376MHz、CDCl3)d−152.28(s)。
LCMS m/z623.27[M+H+]。
1H NMR(400MHz、CDCl3)d8.18−8.03(m、3H)、7.29−7.08(m、8H)、7.36−6.98(m、3H)、4.41−4.11(m、1H)、4.15−3.95(m 2H)、3.68−3.80(m、1H)、3.33−3.04(m、2H)、1.06−1.17(m、3H)。
31P NMR(162MHz、CDCl3)d−2.87、−2.99。
LCMS m/z510.03[M+H+]。
1H NMR(400MHz、CDCl3)d8.27(s、1H)、7.84(s、1H)、7.47(s、1H)、7.36−6.77(m、11H)、6.57(s、1H)、4.40−3.96(m、6H)、3.20(s、4H)、2.60(s、1H)、1.30−1.04(m、6H)。
31P NMR(162MHz、CDCl3)d4.02、3.75
19F NMR(376MHz、CDCl3)d−152.13。
LCMS m/z678.32[M+H+]。
1H NMR(400MHz、CDCl3)d8.15(t、J=8.7Hz、2H)、7.43−7.11(m、10H)、7.04(ddd、J=11.4、6.7、2.9Hz、2H)、4.32(ddd、J=15.3、11.3、6.1Hz、4H)、4.15−3.99(m、7H)、3.74(td、J=11.0、5.0Hz、8H)、3.01(d、J=5.7Hz、2H)、1.17(td、J=7.1、5.2Hz、2H)。
31P NMR(162MHz、CDCl3)d−2.97、−2.99。
LCMS m/z471.03[M+H+]。
1H NMR(400MHz、CDCl3)d7.92(d、J=13.2Hz、1H)、7.46−6.97(m、17H)、6.91(s、1H)、6.75(s、1H)、4.10(dd、J=29.6、19.2Hz、8H)、2.97(s、3H)、1.32−1.05(m、7H)。
31P NMR(162MHz、CDCl3)d5.11。
19F NMR(376MHz、CDCl3)d−152.34(s)。
LCMS m/z639.24[M+H+]。
1H NMR(400MHz、CDCl3)d8.20(d、J=7.8Hz、2H)、7.45−7.08(m、7H)、4.37(td、J=8.0、3.8Hz、2H)、4.17−3.98(m、2H)、3.61−3.34(m、2H)、2.21−1.77(m、3H)、1.19(td、J=7.1、3.8Hz、3H)。
31P NMR(162MHz、CDCl3)d−3.92、−3.96。
LCMS m/z420.98[M+H+]。
1H NMR(400MHz、CDCl3)d7.95(d、J=4.5Hz、1H)、7.39−7.10(m、4H)、6.92(dd、J=16.0、4.6Hz、1H)、6.69(s、1H)、6.03(bs、2H)、4.46−4.36(m、1H)、4.36−3.96(m、4H)、3.37(d、J=58.9Hz、2H)、2.26−1.66(m、4H)、1.39−1.12(m、8H)。
31P NMR(162MHz、CDCl3)d3.47、2.75。
19F NMR(376MHz、CDCl3)d−152.36。
LCMS m/z589.14[M+H+]。
1H NMR(400MHz、CDCl3)d7.93(s、1H)、7.89(s、1H)、7.35−7.01(m、5H)、6.93(d、J=2.8Hz、1H)、6.58(d、J=2.8Hz、1H)、5.79(bs、2H)、4.30(s、6H)、4.11(d、J=7.0Hz、6H)、3.10−2.84(m、3H)、2.75(s、3H)、2.54(s、6H)、1.31−1.15(m、6H)。
31P NMR(162MHz、CDCl3)d3.39、3.33。
19F NMR(376MHz、CDCl3)d−152.40
LCMS m/z655.24[M+H+]。
31P NMR(161MHz、CDCl3):d4.14(s)、3.55(s)。
LC/MS=539(M+H+)。
保持時間:1.94分間
LC:Thermo Electron Surveyor HPLC
MS:Finnigan LCQ Advantage MAX質量分析計
カラム:Phenomenex社製Polar RP 30mm×4.6mm
溶媒:0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液、0.1%ギ酸−水
勾配:0分間〜0.1分間5%ACN、0.1分間〜1.95分間5%〜100%ACN、1.95分間〜3.5分間100%ACN、3.5分間〜3.55分間100%〜5%ACN、3.55分間〜4分間5%ACN。
LC/MS=553(M+H+)。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.22(2d、2H)、7.2−7.4(m、7H)、5.0(m、1H)、4.09(m、1H)、3.96(m、1H)、1.39(2d、3H)、1.22(m、6H).MS=409.0(M+H+)、407.2(M−H+)。
カラム:キラルパックIC、2×25cm
溶媒系:70%ヘプタンおよび30%イソプロパノール(IPA)
流速:6mL/分。
流速負荷容量:1.0mL
負荷試料の濃度:70%ヘプタンおよび30%IPA中150mg/mL
(S)−化合物30d−2:保持時間43分間。31P NMR(162.1MHz、CDCl3):δ−2.99(s)。
(R)−化合物30d−2:保持時間62分間。31P NMR(162.1MHz、CDCl3):δ−3.02(s)。
本発明を含む3’−O−非環式モノホスホロアミド酸プロドラッグの非限定的な例は、一般的スキーム2に従って調製し得る。
LC/MS=609(M+H+)。
保持時間:2.21分間
LC:Thermo Electron Surveyor HPLC
MS:Finnigan LCQ Advantage MAX質量分析計
カラム:Phenomenex社製Polar RP 30mm×4.6mm
溶媒:0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液、0.1%ギ酸−水
勾配:0分間〜0.1分間5%ACN、0.1分間〜1.95分間5%〜100%ACN、1.95分間〜3.5分間100%ACN、3.5分間〜3.55分間100%〜5%ACN、3.55分間〜4分間5%ACN。
本発明を含む3’,5’−環式モノホスホロアミド酸プロドラッグの非限定的な例は、一般的スキーム3に従って調製し得る。
LC/MS=508(M+H+)
保持時間:2.17〜2.26分間
LC:Thermo Electron Surveyor HPLC
MS:Finnigan LCQ Advantage MAX質量分析計
カラム:Phenomenex社製Polar RP 30mm×4.6mm
溶媒:0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液、0.1%ギ酸−水
勾配:0分間〜0.1分間5%ACN、0.1分間〜1.95分間5%〜100%ACN、1.95分間〜3.5分間100%ACN、3.5分間〜3.55分間100%〜5%ACN、3.55分間〜4分間5%ACN。
LC/MS=491(M+)。
保持時間:2.36分間
LC:Thermo Electron Surveyor HPLC
MS:Finnigan LCQ Advantage MAX質量分析計
カラム:Phenomenex社製Polar RP 30mm×4.6mm
溶媒:0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液、0.1%ギ酸−水
勾配:0分間〜0.1分間5%ACN、0.1分間〜1.95分間5%〜100%ACN、1.95分間〜3.5分間100%ACN、3.5分間〜3.55分間100%〜5%ACN、3.55分間〜4分間5%ACN。
LC/MS=284(M+H+)。
保持時間:1.06分間
LC:Thermo Electron Surveyor HPLC
MS:Finnigan LCQ Advantage MAX質量分析計
カラム:Phenomenex社製Polar RP 30mm×4.6mm
溶媒:0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液、0.1%ギ酸−水
勾配:0分間〜0.1分間5%ACN、0.1分間〜1.95分間5%〜100%ACN、1.95分間〜3.5分間100%ACN、3.5分間〜3.55分間100%〜5%ACN、3.55分間〜4分間5%ACN。
LCMS m/z387.95[M+H+]。
1H NMR(400MHz、CDCl3)d7.98(s、1H)、7.01(d、J=4.7Hz、1H)、6.72(d、J=4.7Hz、1H)、6.04(bs、2H)、5.74−5.61(m、4H)、4.91(ddt、J=12.6、9.4、6.3Hz、2H)、4.64−4.28(m、4H)、1.37−1.19(m、15H)。
31P NMR(162MHz、CDCl3)d−4.06。
19F NMR(376MHz、CDCl3)d−76.58、−151.95 TFA塩。
LCMS m/z620.03[M+H+]。
(2S)−2−{[クロロ(1−フェノキシ)ホスホリル]アミノ}プロピルピバロエート溶液(WO2008085508号)(1MのTHF溶液、約2等量)を滴下する。冷却をやめ、反応物を約1〜約24時間撹拌する。反応物を水でクエンチして、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物21を得る。
1H NMR(400MHz、CDCl3)d8.11(d、J=9.0Hz、2H)、8.02(s、1H)、7.48(t、J=7.5Hz、2H)、7.42−7.25(m、4H)、7.21(dt、J=14.9、5.5Hz、2H)、7.08(t、J=7.3Hz、2H)、5.17−5.03(m、2H)、4.99(dd、J=16.5、9.7Hz、2H)、3.44(s、1H)、3.35−3.21(m、2H)、3.19(d、J=9.2Hz、1H)、3.00−2.80(m、2H)。
31P NMR(162MHz、CDCl3)d4.27。
LCMS m/z452.09[M+H+]。
1H NMR(400MHz、CD3OD)d7.76(d、J=6.3Hz、1H)、7.38(t、J=8.2Hz、1H)、7.27−7.12(m、4H)、7.06−6.81(m、3H)、6.74(dd、J=4.6、3.5Hz、1H)、4.95−4.79(m、1H)、4.35−3.90(m、4H)、3.23(dt、J=3.2、1.6Hz、3H)、3.18−3.05(m、2H)、2.82(dt、J=14.7、7.3Hz、2H)、1.15(d、J=22.4Hz、3H)。
31P NMR(162MHz、CD3OD)d10.76、10.71。
LCMS m/z620.05[M+H+]。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)d10.72(s、1H)、7.91(s、1H)、7.95−7.89(bs、2H)、7.41(d、J=7.7Hz、1H)、7.26(d、J=8.1Hz、1H)、7.19−6.66(m、3H)、4.20−3.75(m、3H)、2.99(dd、J=16.5、9.6Hz、2H)、2.89−2.70(m、2H)、2.48−2.58(m、8H)、1.10(d、J=22.3Hz、3H)。
31P NMR(162MHz、DMSO−d6)d7.49。
19F NMR(376MHz、DMSO−d6)d−154.89。
LCMS m/z530.21[M+H+]。
1H−NMR(400MHz;CD3OD):d8.15(s、1H)、7.40(d、1H;J=4.8Hz)、7.09(d、1H;J=4.8Hz)、4.64(dd、1H;J=24Hz、7.2Hz)、4.50−4.36(m、3H)、1.32(d、3H;J=22Hz)。
19F−NMR(376MHz;CD3OD):d−153.11。
31P−NMR(162MHz;CD3OD):d−2.20。MS[M+H+]=370.2。
1H−NMR(400MHz;DMSO−d6):d8.26(br、1H)、8.15(br、1H)、7.97(s、1H)、7.00(d、1H;J=4.4Hz)、6.88(d、1H;J=4.4Hz)、4.59−4.51(m、2H)、4.37−4.25(m、2H)、1.23(d、3H;J=22.8Hz)。19F−NMR(376MHz;CD3OD):d−151.72。
31P−NMR(162MHz;CD3OD):d−5.69。
MS[M+H+]=412.0。
1H−NMR(400MHz;CD3OD):d7.91(s、1H)、6.98(d、1H;J=4.8Hz)、6.92(d、1H;J=4.8Hz)、5.29(dd、1H;J=24.4Hz、8.8Hz)、4.66−4.60(m、2H)、4.48−4.40(m、1H)、4.15−4.11(m、3H)、3.92(dd、1H;J=9.6Hz、7.2Hz)、1.67−1.64(m、3H)、1.40−1.27(m、15H)、0.91−0.87(m、6H)。
19F−NMR(376MHz;CD3OD):d−151.46。31P−NMR(162MHz;CD3OD):d7.36。
MS[M+H+]=539.4。
本発明の別の態様は、本発明の組成物を用いてかかる阻害を必要とする疑いがある試料または対象の処理工程を含むウイルス感染阻害方法に関する。
BHK21またはA549細胞をトリプシン化してカウントし、2%ウシ胎仔血清(FBS)および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したHams F−12培地(A549細胞)またはRPMI−1640培地(BHK21細胞)にて2×105細胞/mLに希釈する。2×l04細胞を透明な96ウェル組織培養プレートのウェル内に分配し、37℃、5%CO2で一晩置く。翌日、各種濃度の試験化合物の存在下で、37℃で1時間および5%CO2でさらに48時間、細胞を感染の重複感染度(MOI)0.3でウイルスに感染させる。細胞をPBSで1回洗浄して、冷メタノールで10分間固定化する。PBSで2回洗浄後、固定化細胞を1%FBSおよび0.05%Tween−20を含むPBSで室温で1時間遮断する。次いで一次抗体溶液(4G2)を濃度1:20〜1:100で、1%FBSおよび0.05%Tween−20を含むPBS中3時間添加する。次いで細胞をPBSで3回洗浄してから、セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合抗マウスIgG(Sigma、1:2000希釈)を用いて1時間インキュベーションする。PBSで3回洗浄後、50マイクロリットルの3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)基質溶液(Sigma)を各ウェルに2分間添加する。0.5M硫酸を添加することにより反応を停止させる。ウイルス負荷定量化のためにプレートを450nm吸光度で読み込む。測定後、細胞をPBSで3回洗浄してから、ヨウ化プロピジウムを用いて5分間インキュベーションする。細胞数定量化のためにTecan Safire(商標)リーダー(勃起537nm、放出617nm)内でプレートを読み込む。用量反応曲線を試験化合物濃度の対数に対する平均吸光度からプロットする。EC50を非線形回帰分析により算出する。陽性対照(N−ノニル−デオキシノジリマイシンなど)を使用し得る。
西ナイルウイルスまたは日本脳炎ウイルス検査のため、BHK21細胞をトリプシン化し、2%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシン添加RPMI−1640培地にて濃度4×105細胞/mLに希釈する。デングウイルス検査のため、Huh7細胞をトリプシン化し、5%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシン添加DMEM培地にて濃度4×105細胞/mLに希釈する。50マイクロリットル細胞懸濁液(2×104細胞)を96ウェル光学底PITポリマーベースプレート(Nunc)中の各ウェルに分配する。細胞を培養培地で37℃、5%CO2で一晩増殖させてから、各種濃度の試験化合物の存在下、西ナイルウイルス(例えばB956株)または日本脳炎ウイルス(例えば中山株)にMOI=0.3で、またはデングウイルス(例えばDEN−2 NGC株)にMOI=1で感染させる。ウイルスおよび化合物を含むプレートをさらに37℃、5%CO2で72時間インキュベーションする。インキュベーション終了時、100マイクロリットルCellTiter−Glo(商標)試薬を各ウェルに添加する。内容物をオービタルシェーカー上で2分間混合して、細胞溶解を誘発する。プレートを室温で10分間インキュベーションして発光シグナルを安定化させる。プレートリーダーを使用して発光リーディングを記録する。陽性対照(N−ノニル−デオキシノジリマイシンなど)を使用し得る。
デングウイルス感染マウスモデルにおいて化合物をインビボ試験する(Schul et al.J.Infectious Dis.2007;195:665−74)。6〜10週齢AG129マウス(B&K Universal Ltd,Hll,UK)を換気したケージ内に個別に収容する。マウスに0.4mL TSV01デングウイルス2懸濁液を腹腔内注射する。血液試料をイソフルラン麻酔下で後眼窩内穿刺により採取する。クエン酸ナトリウムを含む試験管内に血液試料を最終濃度0.4%で回収し、直ちに6000gで3分間遠心して血漿を得た。血漿(20マイクロリットル)を780マイクロリットルRPMI−1640培地で希釈し、プラークアッセイ分析用に液体窒素中で簡易凍結する。残っている血漿をサイトカインおよびNS1タンパク質レベル決定用に保存する。マウスはデングウイルス血症を発現し、これは数日間にわたって上昇し、感染後3日目にピークとなる。
アッセイプロトコル:野生型またはS282T(Migliaccio,et al,J.Biol.Chem.2003,49164−49170;Klumpp,et al,J.Biol.Chem.2006,3793−3799)突然変異体のいずれかのポリメラーゼ酵素をこのアッセイに使用した。28μLポリメラーゼ混合物(最終濃度:50mM Tris−HCl pH7.5、10mM KCL、5mM MgCl2、1mM DTT、10mM EDTA、4ng/μLのRNAテンプレート、および75nM HCVΔ21 NS5bポリメラーゼ)をアッセイプレートに添加してから、4μLの希釈化合物を加えることにより、NS5bポリメラーゼアッセイ(40μL)とした。ポリメラーゼおよび化合物を35℃で10分間プレインキュベーション後にヌクレオチド基質の混合物(KMの33P−α標識競合ヌクレオチド、および0.5mMの残りの3つのヌクレオチド)8μLを添加した。アッセイプレートを覆い、35℃で90分間インキュベーションした。次いで、反応物を96ウェルDEAE−81フィルタープレートで真空濾過した。次いで、複数容量の0.125M NaHP04、水、およびエタノールでフィルタープレートを真空洗浄して、組み込まれない標識を除去した。次いで、バックグラウンド対照に対する生成物合成レベルを評価するためTopCount上でプレートをカウントした。IC50値をプリズム適合プログラムを使用して決定する。
レプリコン細胞を、Geneticinを除いた100μL培養培地中8×103細胞/ウェル密度で96ウェルプレートに播種した。化合物を100%DMSOで連続希釈してから、1:200希釈で細胞に添加し、最終濃度0.5%DMSOおよび総容量200μLにした。プレートを37℃で3日間インキュベーション後、培養培地を除去して、細胞をPromegaのルシフェラーゼアッセイ系により提供された溶解緩衝液中で溶解させた。製造業者の説明書に従い、100μLのルシフェラーゼ基質を溶解細胞に添加して、ルシフェラーゼ活性をTopCount照度計で測定した。好ましくは、本明細書に記載の化合物のEC50は1000μΜ未満、より好ましくは100μΜ未満、最も好ましくは10μΜ未満である。式Iの化合物の代表的な活性を下表3に示す。
出願人らは、X1位が窒素であるヌクレオシド類似体の一リン酸プロドラッグは、X1位が炭素であるカウンターパートより高い活性を有する可能性があることを観察した。この活性相違は、細胞内化合物の活性三リン酸塩類似体量に相関する。これは、三リン酸塩類似体の細胞内濃度を定量化する代謝試験により定量化できる。三リン酸塩代謝産物のより高い細胞内濃度は、活性の増強されたプロドラッグに相関する。
10%熱不活性化ウシ胎仔血清、ペニシリン−ストレプトマイシン、およびG418二硫酸塩溶液を添加したglutamaxを含むダルベッコの改変イーグル培地にて、HCV遺伝子型1b副ゲノムレプリコンを含むHuh−luc/neoレプリコン細胞を維持した。トリプシン処理により細胞を12ウェル組織培養プレートに移し、密集度(0.88×106細胞/ウェル)に増殖させた。10μΜヌクレオシド、または10μΜプロドラッグを用いて細胞を24時間処理した。24時間後、細胞を2.0mL氷冷0.9%塩化ナトリウム食塩水で2回洗浄した。次いで細胞を0.5mL 70%メタノール(MeOH)にスクレープし、一晩凍結してヌクレオチド代謝物抽出を促進した。抽出した細胞物質の70%MeOH溶液を試験管内に移して、乾燥させた。乾燥後、内部標準(100nM Cl ATP)を含む1mMアンモニウムリン酸pH8.5で試料を再懸濁した。三リン酸ヌクレオシドの細胞内レベルを、タンデム質量分析と連結した液体クロマトグラフィーにより正式な標準曲線に基づき定量化した。
アッセイは、代謝基質を使用した試験化合物の細胞障害作用評価に基づく。
CC50決定アッセイプロトコル:
1.5%ウシ胎仔血清および抗生剤を添加したRPMI−1640培地内でMT−2細胞を維持する。
2.細胞を96ウェルプレート中に分配し、(100μL培地/ウェル中20,000細胞)各種濃度の試験化合物を3回添加する(100μL/ウェル)。未処理対照を含む。
3.細胞を37℃で5日間インキュベーションする。
4.暗所でリン酸緩衝食塩水pH7.4にて濃度2mg/mLのXTT溶液(6mL/アッセイプレート)を調製する。55℃の水浴で溶液を5分間加熱する。6mL XTT溶液ごとに50μLのN−メチルフェナゾニウムメトサルフェート(5μg/mL)を添加する。
5.アッセイプレート上の各ウェルから100μL培地を除去し、各ウェル100μLのXTT基質溶液を添加する。CO2インキュベーター内で37℃で45〜60分間インキュベーションする。
6.各ウェルに20μLの2%トリトンX−100を添加して、XTTの代謝変換を阻止する。
7.650nmにおけるバックグラウンドを差し引き、450nmにおける吸光度を読み込む。
8.未処理対照に対して吸光度割合をプロットし、細胞増殖を50%阻害する薬剤濃度としてCC50値を推定する。細胞増殖と直接比例する吸光度を検討する。
Claims (6)
- 式V
の化合物またはその医薬上許容可能な塩であり;
式中:
R1はCH 3 であり;
R4はOC(O)CH3であり;
R7は
であり;
YはOであり;
W1およびW2は、それぞれ独立して、式IVa基
であり、式中:
各Y1は、Oであり;
各Y2は独立して、O、もしくはNRであり;
M2は、0、1もしくは2であり;
各RXは、式IVb基
であり、式中:
各M1a、M1c、およびM1dは、0であり;
M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;
各Ryは独立して、H、−C(=Y1)OR、−OC(=Y1)R、−SC(=Y1)R、(C1〜C8)アルキル、C6〜C20アリール、もしくはC7〜C20アリールアルキルであり;
式中、Ryの各C6〜C20アリールは、1〜3個のR20基で置換もしくは非置換であり;
各Rは独立して、H、(C1〜C8)アルキルもしくはC3〜C20カルボシクリルであり;
式中、Rの各(C1〜C8)アルキルは、1つまたは複数のヒドロキシで置換もしくは非置換であり;
R8は、NH2であり;
R9は、Hであり;ならびに
各R20は独立して、ハロゲンである、
化合物またはその医薬上許容可能な塩。 - 治療有効量の請求項1もしくは2に記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩および医薬上許容可能な担体を含む、フラビウイルス感染を治療するための医薬組成物。
- インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、他の抗線維剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、Toll様受容体−7(TLR−7)アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV 内部リボソーム進入部位(IRES)阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のHCV治療薬;またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加治療薬をさらに含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルス感染である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルスのS282T突然変異体に起因する、請求項5に記載の医薬組成物。
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