CN115298181A - 制备1’-氰基核苷的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开总体上描述了制备1'‑氰基核苷诸如式(I)的化合物的方法。例如,该式(I)的化合物可由式(II‑a)的化合物在流动反应器中制备。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年3月12日提交的美国临时专利申请62/988,661的优先权,该美国临时专利申请全文以引用方式并入本文以用于所有目的。
背景技术
化合物(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-甲腈为重要的合成中间体(参见例如WO2016/069825)。仍然需要制备该中间体和其他1′-氰基核苷的方法。另外,仍然需要以大规模、良好收率和/或良好纯度制备这些化合物的方法。本发明满足了这个和其他需求。
发明内容
在一个实施方案中,本发明提供了一种制备式(I)的化合物的方法:
该方法包括:(a)将第一输入混合物添加到第一流动反应器中,其中该第一输入混合物包含路易斯酸、布朗斯台德酸和式(II-a)的化合物:
其中该第一流动反应器提供第一输出混合物;以及(b)将第二输入混合物添加到第二流动反应器中,其中该第二输入混合物包含该第一输出混合物和氰化剂;其中该第二流动反应器提供包含该式(I)的化合物的第二输出混合物。
在另一个实施方案中,本文提供了一种制备式(II-a)的化合物的方法:
包括将第五输入混合物添加到第五反应器中,其中该第五输入混合物包含式(V)的化合物:
氧化剂和第五碱,其中该第五反应器提供包含该式(II-a)的化合物的第五输出混合物。
在另一个实施方案中,本文提供了一种制备式(VII)的化合物或其盐的方法:
该方法包括将第八输入混合物添加到第八流动反应器中,其中该第八输入混合物包含第八路易斯酸和式(I)的化合物:
该第八流动反应器提供包含该式(VII)的化合物或其盐的第八输出混合物。
在另一个实施方案中,本文提供了一种制备式(VII)的化合物或其盐的方法:
该方法包括将式(I)的化合物:
第九路易斯酸和添加剂在第九反应器中合并,以提供包含该式(VII)的化合物或其盐的第九输出混合物。
在另一个实施方案中,本文提供了一种制备式(VII)的化合物或其盐的方法:
该方法包括将式(I)的化合物:
第十路易斯酸在第十反应器中合并,以提供包含该式(VII)的化合物或其盐的第十输出混合物,其中该第十路易斯酸选自由以下项组成的组:三氯化铝(AlCl3)、三溴化铝(AlBr3)、氯化钛(IV)(TiCl4)和氯化锡(IV)(SnCl4)。
在另一个实施方案中,本文提供了一种制备式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐的方法:
包括(a)将第十一输入混合物添加到第十一反应器中,其中该第十一输入混合物包含第十一酸HX、第十一保护剂、第十一溶剂和式(VII)的化合物:
其中该第十一反应器提供包含式(VIII-a)的酸式盐的第十一输出混合物:
其中该第十一酸HX为硫酸、盐酸、磷酸、苯甲酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、萘磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、马来酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或草酸;该第十一保护剂为丙酮、2-甲氧基丙烯、2,2-二甲氧基丙烷、烷基缩醛或乙烯基醚;并且该第十一溶剂为二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、或乙腈、或它们的组合;以及
(b)将第十二输入混合物添加到第十二反应器中,其中该第十二输入混合物包含该第十一输出混合物、第十二碱和第十二溶剂;其中该第十二反应器提供包含该式(VIII-a)的化合物的第十二输出混合物;该第十二碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙或氢氧化钙;该第十二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、或水、或它们的组合。
在另一个实施方案中,本文提供了一种制备式(X)的化合物的方法:
包括将第十三输入混合物添加到第十三反应器中,其中该第十三输入混合物包含式(VIII)的化合物:
或其药学上可接受的盐、氯化镁、二异丙基乙胺、第十三溶剂和式(IX)的化合物:
其中该第十三反应器提供包含式(X)的化合物的第十三输出混合物;该第十三溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、或2-甲基四氢呋喃、或它们的组合。
附图说明
图1示出了如实施例7中所述的制备式(I)的化合物的方法的流程示意图。
图2示出了如实施例13中所述的制备式(VII)的化合物的方法的流程示意图。
具体实施方式
I.概述
本公开描述了制备1′-氰基核苷的方法。本文所述的方法涉及可以任何规模(例如1kg或更高)进行的有效的、可扩展的方法。在一些实施方案中,该方法包括在流动反应器中制备式(I)的化合物:
II.定义
当提及值时,“约”包括指定值+/-指定值的10%。例如,约50%包括45%至55%的范围,而约20摩尔当量包括18摩尔当量至22摩尔当量的范围。因此,当提及范围时,“约”是指指定范围的每个端点的指定值+/-指定值的10%中的每一者。例如,约1至约3(重量/重量)的比率包括0.9至3.3的范围。
“流动反应器”或“管式反应器”是指化学品、试剂和溶剂通常在稳态下作为进料混合物连续添加到其中并且被配置为使得化学品、试剂和其他因变量的转化率是反应器内的位置和停留时间的函数的容器。例如,流体可流动穿过流动反应器,就像它们是固体塞或活塞一样,并且在任何给定的横截面处,对于所有流动材料,反应时间是相同的。当将材料连续地添加到流动反应器中时,经由输出混合物连续地产生产物,直到进料混合物耗尽,即,没有进料混合物剩余。例如,关于图1中所示的流程示意图,第一流动反应器由反应回路140表示。关于图1所示的流程示意图,第二流动反应器由反应回路170表示。
“连续添加”是指将化学品、试剂和溶剂的来源作为流动料流提供到反应器中以提供产物料流。
“耗尽”是指其中化学品、试剂和溶剂的进料混合物已完全递送至流动反应器的时间点。
如本文所用,“输入混合物”是指进入反应器的一种或多种试剂和/或溶剂的混合物。反应器可为间歇式反应器或流动反应器。
如本文所用,“第一输入混合物”是指进入第一流动反应器的一种或多种试剂和/或溶剂的混合物。例如,关于图1中所示的流程示意图,第一输入混合物由进入第一流动反应器的料流135表示。
如本文所用,“第二输入混合物”是指进入第二流动反应器的一种或多种试剂和/或溶剂的混合物。例如,关于图1中所示的流程示意图,第二输入混合物由进入第二流动反应器的料流165表示。
如本文所用,“输出混合物”是指离开反应器的一种或多种试剂和/或溶剂的混合物。反应器可为间歇式反应器或流动反应器。
如本文所用,“第一输出混合物”是指离开第一流动反应器的一种或多种化合物和/或溶剂的混合物。例如,关于图1中所示的流程示意图,第一输出混合物由离开第一流动反应器的料流145表示。
如本文所用,“第二输出混合物”是指离开第二流动反应器的一种或多种化合物和/或溶剂的混合物。例如,关于图1中所示的流程示意图,第二输出混合物由离开第二流动反应器的料流180表示。
反应器中的“停留时间”是指一种或多种组分平均在流动反应器中花费的时间段。停留时间为流速和设备尺寸的函数。
“进料混合物”是指在输入流动反应器中之前的试剂和/或溶剂的混合物。因为化学反应可为浓度和温度依赖性的,所以可在流动反应器中作为输入混合物合并和/或反应之前准备试剂的浓度和温度。例如,在由图1所示的实施方案中,“第一进料混合物”包含表示为料流110的式(II-a)的化合物。在由图1所示的实施方案中,“第二进料混合物”包含在料流120中混合和提供的路易斯酸和布朗斯台德酸。在由图1所示的实施方案中,“第三进料混合物”包含在料流150中混合和提供的氰化剂。
“路易斯酸”是指能够从能够给予电子对的第二化学基团接受电子对的化学基团。路易斯酸可为无机化合物,包括:硼盐,诸如三氟化硼,或铝盐,诸如三氯化铝;有机化合物盐,诸如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf);或含有有机和/或无机配体的金属络合物,诸如氯化铟(III)或二氯二异丙氧基钛(IV)。
“布朗斯台德酸(Bronsted acid、acid)”或“布朗斯台德-洛瑞酸”是指能够给予质子并形成共轭碱的酸。布朗斯台德酸的示例包括无机酸,诸如氯化氢或一氢四氟硼酸;和有机酸,例如羧酸诸如三氟乙酸(TFA),或磺酸诸如三氟甲磺酸。
“氰化剂”是指能够在对应化合物上安装氰基(-CN)的剂。氰化剂包括无机氰化物,例如氰化钠、氰化钾、氰化四丁基铵,和有机氰化物,诸如氰化三烷基甲硅烷,例如三甲基氰硅烷(TMSCN)或叔丁基氰基二甲基硅烷(TBSCN)。
当提及摩尔当量时,“相对”是指第一组分的摩尔量与第二组分的摩尔量的比率。例如,相对于式(II-a)的化合物2.0摩尔当量的三氟乙酸(TFA)是指其中TFA的分子数为式(II-a)的化合物的分子数的两倍的实施方案。
以重量计第一组分的量“相对于”第二组分的量是指第一组分的重量与第二组分的重量的比率。例如,相对于二氯甲烷(DCM)20%(w/w)的三甲基氰硅烷(TMSCN)是指2kgTMSCN在10kg DCM中的溶液。
“体积”是指每千克(kg)组分中溶剂的升数(L)。例如,15倍体积的二氯甲烷是指每千克式(II-a)的化合物15升。由于二氯甲烷的密度为1.33g/mL,因此15倍体积对应于每1kg式(II-a)的化合物20kg二氯甲烷。类似地,8倍体积的水对应于每1kg式(II-a)的化合物8kg的水。因此,涉及250kg式(II-a)的化合物和15倍体积二氯甲烷的反应包括3,750L二氯甲烷。
III.制备方法
本公开描述了制备以下化合物的方法
(1)式I的化合物,(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-甲腈,
(2)式II-a的化合物,(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇,
(3)式VII的化合物,(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-甲腈,
(4)式VIII的化合物,(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲腈,和
(5)式X的化合物,((S)-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯。
A.来自式(II-a)的式(I)
本文提供了制备本文所述的化合物的方法。本文提供了制备式(I)的化合物即(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-甲腈的方法:
在一个实施方案中,本公开提供了一种制备式(I)的化合物的方法:
该方法包括:(a)将第一输入混合物添加到第一流动反应器中,其中该第一输入混合物包含路易斯酸、布朗斯台德酸和式(II-a)的化合物:
其中该第一流动反应器提供第一输出混合物;以及(b)将第二输入混合物添加到第二流动反应器中,其中该第二输入混合物包含该第一输出混合物和氰化剂;其中该第二流动反应器提供包含该式(I)的化合物的第二输出混合物。
具有以下结构的式(I)的化合物:
也称为(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-甲腈。
具有以下结构的式(II-a)的化合物:
也称为(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇。
如本领域通常理解的,式(II-a)的化合物与式(II-b)的化合物平衡存在:
因此,如本文所用,当单独列举时,式(II-a)的化合物应理解为意指式(II-a)的化合物和/或式(II-b)的化合物或这两种物质的任何组合。
在一些实施方案中,制备式(I)的化合物的方法还包括溶剂。在一些实施方案中,第一输入混合物、第二输入混合物和/或第三输入混合物包含溶剂。在制备式(I)的化合物的方法中可使用任何合适的溶剂。在一些实施方案中,该溶剂可包括酯(例如,乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯)、醚(例如,乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷)、芳族溶剂(例如,甲苯、苯、二甲苯)、极性非质子溶剂(例如,N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜)、氯化溶剂(例如,二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯)、腈(例如,乙腈、丙腈、丁腈)、或它们的组合。
在一些实施方案中,该溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、或氯苯、或它们的组合。在一些实施方案中,该溶剂为二氯甲烷(DCM)。
在制备式(I)的化合物的方法中可使用任何合适的路易斯酸。在一些实施方案中,该路易斯酸为叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)、三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TESOTf)、三氟化硼(BF3)、三氟化硼乙醚(BF3-OEt2)、三氯化硼(BCl3)、三氟化硼四氢呋喃络合物(BF3-THF)、二氯化镁(MgCl2)、二溴化镁(MgBr2)、二溴化镁醚合物(MgBr2-OEt2)、二氯化锌(ZnCl2)、二溴化锌(ZnBr2)、氯化锂(LiCl)、溴化锂(LiBr)、碘化锂(LiI)、三氯化铝(AlCl3)、三溴化铝(AlBr3)、三碘化铝(AlI3)、二甲基甲硅烷基双(三氟甲磺酸酯)(Me2Si(OTf)2)、二乙基甲硅烷基双(三氟甲磺酸酯)(Et2Si(OTf)2)、二丙基甲硅烷基双(三氟甲磺酸酯)(Pr2Si(OTf)2)、二异丙基甲硅烷基双(三氟甲磺酸酯)(iPr2Si(OTf)2)、二叔丁基甲硅烷基双(三氟甲磺酸酯)((tBu)2Si(OTf)2)、三(五氟苯基)硼烷((C6F5)3B)、三氯甲基硅烷(MeSiCl3)、二氯二甲基硅烷(Me2SiCl2)、四氯硅烷(SiCl4)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)、三甲基氯硅烷(TMSCl)、三甲基碘硅烷(TMSI)、三甲基溴硅烷(TMSBr)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)、叔丁基二甲基溴硅烷(TBSBr)、叔丁基二甲基碘硅烷(TBSI)、三乙基氯硅烷(TESCl)、三乙基溴硅烷(TESBr)、三乙基碘硅烷(TESI)、氯化钐(III)(SmCl3)、溴化钐(III)(SmBr3)、碘化钐(II)(SmI2)、碘化钐(III)(SmI3)、碘化钪(III)(ScI3)、溴化钪(III)(ScBr3)、碘化钪(III)(ScI3)、三氟甲磺酸钐(III)(Sm(OTf)3)、三氟甲磺酸钪(III)(Sc(OTf)3)、氯化钛(IV)(TiCl4)、异丙醇钛(IV)(Ti(OiPr)4)、氯三异丙氧基钛(IV)(Ti(OiPr)3Cl)、二氯二异丙氧基钛(IV)(Ti(OiPr)2Cl2)、三氯异丙氧基钛(IV)(Ti(OiPr)Cl3)、四氟硼酸锌(Zn(BF4)2)、四氟硼酸锂(LiBF4)、四氟硼酸镁(Mg(BF4)2)、氯化锆(ZrCl4)、氯化铁(II)(FeCl2)、氯化铁(III)(FeCl3)、溴化铁(II)(FeBr2)、溴化铁(III)(FeBr3)、碘化铁(II)(FeI2)、碘化铁(III)(FeI3)、三氟甲磺酸铜(I)(Cu(OTf))、4-甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-甲苯磺酰基三氟甲磺酸酯、苯磺酰基三氟甲磺酸酯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、氯化铟(III)(InCl3)、溴化铟(III)(InBr3)、碘化铟(III)(InI3)、三氟甲磺酸铟(In(OTf)3)、硫酸镁(MgSO4)或硫酸钠(Na2SO4);或它们的组合。
在一些实施方案中,该路易斯酸为三烷基甲硅烷基路易斯酸。在一些实施方案中,该路易斯酸为三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)、三甲基氯硅烷(TMSCl)、三甲基碘硅烷(TMSI)、三甲基溴硅烷(TMSBr)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)、叔丁基二甲基溴硅烷(TBSBr)、叔丁基二甲基碘硅烷(TBSI)、三乙基氯硅烷(TESCl)、三乙基溴硅烷(TESBr)、三乙基碘硅烷(TESI)、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)、或三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TESOTf)。在一些实施方案中,该路易斯酸为三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)。
该路易斯酸可以任何合适的量存在。例如,该路易斯酸可以相对于式(II-a)的化合物至少1摩尔当量诸如约2摩尔当量、约3摩尔当量、约4摩尔当量、约5摩尔当量、约6摩尔当量、约7摩尔当量、约8摩尔当量、约9摩尔当量或约10摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该路易斯酸可以相对于式(II-a)的化合物为约1.0摩尔当量至约10.0摩尔当量的量存在。该路易斯酸也可以相对于式(II-a)的化合物为约3.0摩尔当量至约9.0摩尔当量诸如约4.0摩尔当量至约8.0摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该路易斯酸可以相对于式(II-a)的化合物为约5.0摩尔当量至约7.0摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该路易斯酸可以相对于式(II-a)的化合物为约6.0摩尔当量的量存在。
在一些实施方案中,该路易斯酸为TMSOTf。在一些实施方案中,该第二输入混合物包含TMSOTf。TMSOTf可以任何合适的量存在。例如,TMSOTf可以相对于式(II-a)的化合物至少1摩尔当量诸如约2摩尔当量、约3摩尔当量、约4摩尔当量、约5摩尔当量、约6摩尔当量、约7摩尔当量、约8摩尔当量、约9摩尔当量或约10摩尔当量的量存在。TMSOTf也可以相对于式(II-a)的化合物为约1.0摩尔当量至约10.0摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,TMSOTf以相对于式(II-a)的化合物为约4.0摩尔当量至约8.0摩尔当量、或约3.0摩尔当量至约9.0摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,TMSOTf以相对于式(II-a)的化合物为约5.0摩尔当量至约7.0摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,TMSOTf以相对于式(II-a)的化合物为约6.0摩尔当量的量存在。
在制备本文所述的式(I)的化合物的方法中可使用任何合适的布朗斯台德酸。该布朗斯台德酸可为苯磺酸、氯化氢、溴化氢、碘化氢、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸(triflicacid)、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、三氟乙酸(TFA)、三氟甲磺酸、4-氟苯甲酸、新戊酸、一氢四氟硼酸(HBF4)、硝酸、4-氯苯甲酸、五氟苯酚、六氟合磷氢酸(HPF6)、樟脑磺酸;或它们的组合。在一些实施方案中,该布朗斯台德酸为三氟乙酸(TFA)、三氟甲磺酸、4-氟苯甲酸、新戊酸、一氢四氟硼酸(HBF4)、硝酸、4-氯苯甲酸、五氟苯酚或六氟合磷氢酸(HPF6)。在一些实施方案中,该布朗斯台德酸为三氟乙酸。
该布朗斯台德酸可以任何合适的量存在。例如,该布朗斯台德酸可以相对于式(II-a)的化合物至少0.5摩尔当量诸如约0.6摩尔当量、约0.7摩尔当量、约0.8摩尔当量、约0.9摩尔当量、约1.0摩尔当量、约1.1摩尔当量、约1.2摩尔当量、约1.3摩尔当量、约1.4摩尔当量或约1.5摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该布朗斯台德酸以约0.5摩尔当量至约1.5摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该布朗斯台德酸以约0.7摩尔当量至约1.3摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该布朗斯台德酸以约0.8摩尔当量至约1.2摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该布朗斯台德酸以相对于式(II-a)的化合物为约1.0摩尔当量的量存在。
在一些实施方案中,该布朗斯台德酸为三氟乙酸(TFA)。该三氟乙酸可以任何合适的量存在。例如,该三氟乙酸可以相对于式(II-a)的化合物至少0.5摩尔当量诸如约0.6摩尔当量、约0.7摩尔当量、约0.8摩尔当量、约0.9摩尔当量、约1.0摩尔当量、约1.1摩尔当量、约1.2摩尔当量、约1.3摩尔当量、约1.4摩尔当量或约1.5摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该三氟乙酸以相对于式(II-a)的化合物为约0.7摩尔当量至约1.3摩尔当量、约0.9摩尔当量至约1.1摩尔当量、或约0.6摩尔当量至约1.4摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该三氟乙酸以相对于式(II-a)的化合物为约0.5摩尔当量至约1.5摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该三氟乙酸以相对于式(II-a)的化合物为约0.8摩尔当量至约1.2摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该三氟乙酸以相对于式(II-a)的化合物为约1.0摩尔当量的量存在。
在制备式(I)的化合物的方法中可使用任何合适的氰化剂。在一些实施方案中,该氰化剂为三甲基氰硅烷(TMSCN)、叔丁基氰基二甲基硅烷(TBSCN)、三乙基氰硅烷(TESCN)、氰化氢(HCN)、氰化钾(KCN)、氰化钠(NaCN)、4-甲苯磺酰氰、氰化铜(I)(CuCN)、氰化铜(I)-氯化锂(CuCN-LiCl)、氰化锂(LiCN)、氰化锌(Zn(CN)2)、亚铁氰化钾(K4[Fe(CN)6])、四丁基氰化铵、四甲基氰化铵、四乙基氰化铵、四烷基氰化铵(其中烷基独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)、三丁基氰化锡、三甲基氰化锡、三乙基氰化锡、三丙基氰化锡、三烷基氰化锡(其中烷基独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)、2-羟基-2-甲基丙腈;或它们的组合。
在一些实施方案中,该氰化剂为三甲基氰硅烷(TMSCN)、叔丁基氰基二甲基硅烷(TBSCN)、三乙基氰硅烷(TESCN)、氰化四丁基铵、氰化四甲基铵或氰化四乙基铵。在一些实施方案中,该氰化剂为TMSCN。
该氰化剂可以任何合适的量存在。例如,该氰化剂可以相对于式(II-a)的化合物至少1摩尔当量诸如约2摩尔当量、约3摩尔当量、约4摩尔当量、约5摩尔当量、约6摩尔当量、约7摩尔当量、约8摩尔当量、约9摩尔当量或约10摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该氰化剂可以相对于式(II-a)的化合物为约1.0摩尔当量至约10.0摩尔当量的量存在。该氰化剂也可以相对于式(II-a)的化合物为约3.0摩尔当量至约9.0摩尔当量诸如约4.0摩尔当量至约8.0摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该氰化剂可以相对于式(II-a)的化合物为约5.0摩尔当量至约7.0摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该氰化剂以相对于式(II-a)的化合物为约6.0摩尔当量的量存在。
在一些实施方案中,该氰化剂为TMSCN。在一些实施方案中,该第二输入混合物包含TMSCN。TMSCN可以任何合适的量存在。例如,TMSCN可以相对于式(II-a)的化合物至少1摩尔当量诸如约2摩尔当量、约3摩尔当量、约4摩尔当量、约5摩尔当量、约6摩尔当量、约7摩尔当量、约8摩尔当量、约9摩尔当量或约10摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,TMSCN也可以相对于式(II-a)的化合物为约1.0摩尔当量至约10.0摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,TMSCN以相对于式(II-a)的化合物为约4.0摩尔当量至约8.0摩尔当量、或约3.0摩尔当量至约9.0摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,TMSCN以相对于式(II-a)的化合物为约5.0摩尔当量至约7.0摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,TMSCN以相对于式(II-a)的化合物为约6.0摩尔当量的量存在。
在一些实施方案中,该路易斯酸为三氟甲磺酸酯(TMSOTf),该布朗斯台德酸为三氟乙酸(TFA),该溶剂为二氯甲烷,并且该氰化剂为三甲基氰硅烷(TMSCN)。
在一些实施方案中,制备式(I)的化合物:
其中该第一流动反应器提供第一输出混合物;以及(b)将第二输入混合物添加到第二流动反应器中,其中该第二输入混合物包含该第一输出混合物和三甲基氰硅烷(TMSCN);其中该第二流动反应器提供包含该式(I)的化合物的第二输出混合物。
本公开的方法可用于由式(II-a)的化合物以任何期望的量例如克至千克的量制备式(I)的化合物。因为本文所述的方法为连续流动方法,所以该方法可用于制备任何量的式(I)化合物,包括大于本文所述具体量的量。在一些实施方案中,该方法包括至少5g、10g、15g、20g、25g、30g、35g、40g、45g、50g、100g、200g、300g、400g、500g、600g、700g、800g、900g、1kg、2kg、3kg、4kg、5kg、10kg、20kg、30kg、40kg、50kg、100kg、200kg、250kg、280kg、300kg、400kg、500kg、或至少1000kg或更多的式(II-a)的化合物。在一些实施方案中,该方法包括约50g至约1000kg例如约50g至约300kg的式(II-a)的化合物。在一些实施方案中,该方法包括至少1kg的式(II-a)的化合物。在一些实施方案中,该方法包括至少100kg的式(II-a)的化合物。例如,该方法可包括至少280kg的式(II-a)的化合物。在一些实施方案中,该方法包括约200g至约300kg的式(II-a)的化合物。在一些实施方案中,该方法包括约250g至约300kg的式(II-a)的化合物。
本文所述的制备式(I)的化合物的方法包括使用流动反应器,例如第一流动反应器和第二流动反应器。在一些实施方案中,该方法包括将第一输入混合物连续添加到第一流动反应器中,直到该第一输入混合物耗尽。在一些实施方案中,该方法包括将第二输入混合物连续添加到第二流动反应器中,直到该第一输出混合物耗尽。
该第一输入混合物可包含多种组分,这些组分可在添加到第一流动反应器之前由一种或多种进料混合物合并而成。例如,该第一输入混合物可包含第一进料混合物,例如图1中的进料1,其包含式(II-a)的化合物和溶剂诸如二氯甲烷。式(II-a)的化合物可以任何合适的量存在于溶剂中,诸如但不限于相对于溶剂约3%至约30%(w/w)、或约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约15%、约20%、约25%、或约30%的式(II-a)的化合物。在一些实施方案中,式(II-a)的化合物以相对于二氯甲烷为约3%至约10%(w/w)存在于溶液中。在一些实施方案中,式(II-a)的化合物可以相对于二氯甲烷为约5%(w/w)存在于溶液中。
该第一输入混合物还可包含第二进料混合物,例如图1中的进料2,其包含路易斯酸和溶剂诸如二氯甲烷。路易斯酸诸如TMSOTf可以任何合适的量存在,诸如但不限于相对于溶剂约10%至约60%(w/w)或约20%至约50%(w/w)、或约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、或约50%的路易斯酸。在一些实施方案中,路易斯酸以相对于溶剂约30%至约50%(w/w)的量存在。在一些实施方案中,路易斯酸以相对于溶剂约40%(w/w)的量存在。
该第二进料混合物还包含布朗斯台德酸。布朗斯台德酸诸如三氟乙酸可以任何合适的量存在,诸如但不限于相对于溶剂约1%至约5%(w/w),例如约1%、约2%、约2.5%、约3%、约3.5%、约4%、约4.5%或约5%的三氟乙酸。在一些实施方案中,该第二进料混合物还包含相对于二氯甲烷为约2%至约5%(w/w)的三氟乙酸。另选地,该第二进料混合物的溶剂可以约1倍体积至约10倍体积、约1倍体积至约8倍体积、约2倍体积至约7倍体积、约3倍体积至约6倍体积或约4倍体积至约5倍体积的量存在。在一些实施方案中,该第二进料混合物中的溶剂可以约1倍体积、或2倍体积、3倍体积、4倍体积、5倍体积、6倍体积、7倍体积、8倍体积、9倍体积、或约10倍体积的量存在。在一些实施方案中,该第二进料混合物中的溶剂可以约4.0倍体积、或4.1倍体积、4.2倍体积、4.3倍体积、4.4倍体积、4.5倍体积、4.6倍体积、4.7倍体积、4.8倍体积、4.9倍体积、或约5.0倍体积的量存在。在一些实施方案中,该第二进料混合物的溶剂可以约4.4倍体积的量存在。体积可相对于该方法中的任何组分计算。在一些实施方案中,该第二进料混合物中溶剂的体积是相对于式(II-a)的化合物而言的。
在一些实施方案中,本文提供的制备式(I)的化合物的方法包括将包含相对于二氯甲烷为约3%至约7%(w/w)的式(II-a)的化合物的第一进料混合物与包含相对于二氯甲烷为约30%至约50%(w/w)的TMSOTf和相对于二氯甲烷为约2%至约5%(w/w)的三氟乙酸的第二进料混合物合并,从而形成第一输入混合物。另选地,该第一进料混合物的溶剂可以约1倍体积至约50倍体积、约5倍体积至约15倍体积、约10倍体积至约20倍体积、约12倍体积至约18倍体积或约14倍体积至约16倍体积的量存在。在一些实施方案中,该第一进料混合物中的溶剂可以约10倍体积、或11倍体积、12倍体积、13倍体积、14倍体积、15倍体积、16倍体积、17倍体积、18倍体积、19倍体积、或约20倍体积的量存在。在一些实施方案中,该第一进料混合物的溶剂可以约15倍体积的量存在。体积可相对于该方法中的任何组分计算。在一些实施方案中,该第一进料混合物中溶剂的体积是相对于式(II-a)的化合物而言的。
在一些实施方案中,本文提供的制备式(I)的化合物的方法还包括将第三进料混合物(例如图1中的进料3)与第一输出混合物合并,从而形成第二输入混合物。在一些实施方案中,该第三进料混合物包含氰化剂和溶剂。在一些实施方案中,该方法包括将第一输出混合物与包含相对于二氯甲烷为约10%至约50%(w/w)的TMSCN的第三进料混合物合并,从而形成第二输入混合物。在一些实施方案中,该方法包括将第一输出混合物与包含相对于二氯甲烷为约10%至约30%(w/w)的TMSCN的第三进料混合物合并,从而形成第二输入混合物。另选地,该第三进料混合物的溶剂可以约1倍体积至约10倍体积、约1倍体积至约8倍体积、约2倍体积至约7倍体积、约3倍体积至约6倍体积或约4倍体积至约5倍体积的量存在。在一些实施方案中,该第三进料混合物中的溶剂可以约1倍体积、或2倍体积、3倍体积、4倍体积、5倍体积、6倍体积、7倍体积、8倍体积、9倍体积、或约10倍体积的量存在。在一些实施方案中,该第三进料混合物中的溶剂可以约4.0倍体积、或4.1倍体积、4.2倍体积、4.3倍体积、4.4倍体积、4.5倍体积、4.6倍体积、4.7倍体积、4.8倍体积、4.9倍体积、或约5.0倍体积的量存在。在一些实施方案中,该第三进料混合物的溶剂可以约4.5倍体积的量存在。体积可相对于该方法中的任何组分计算。在一些实施方案中,该第三进料混合物中溶剂的体积是相对于式(II-a)的化合物而言的。
在一些实施方案中,该第三进料混合物包含相对于二氯甲烷为约10%至约50%(w/w)的TMSCN。在一些实施方案中,该第三进料混合物包含相对于二氯甲烷为约10%至约30%(w/w)的TMSCN。在一些实施方案中,该第三进料混合物包含相对于二氯甲烷为约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、或约50%的TMSCN。
该第三进料混合物中的TMSCN可以任何合适的量存在。例如,TMSCN可以相对于式(II-a)的化合物至少1摩尔当量诸如约1摩尔当量、约2摩尔当量、约3摩尔当量、约4摩尔当量、约5摩尔当量、约6摩尔当量、约7摩尔当量、约8摩尔当量、约9摩尔当量或约10摩尔当量的量存在。TMSCN也可以相对于式(II-a)的化合物为约3.0摩尔当量至约9.0摩尔当量诸如约4.0摩尔当量至约8.0摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,TMSCN可以相对于式(II-a)的化合物为约5.0摩尔当量至约7.0摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,TMSCN以相对于式(II-a)的化合物为约6.0摩尔当量的量存在。
可将进料混合物以适当的流速提供给反应器以制备式(I)的化合物。流速可根据设备尺寸而变化。例如,向第一流动反应器添加第一输入混合物可以适于提供第一输出混合物的任何速率进行。类似地,向第二流动反应器添加第二输入混合物可以适于提供第二输出混合物的任何速率进行。
第一输入混合物在第一流动反应器中的停留时间是足以提供第一输出混合物的任何时间。在一些实施方案中,该第一输入混合物在第一流动反应器中的停留时间为约0.1分钟至约30分钟,诸如约0.1分钟、约0.2分钟、约0.3分钟、约0.4分钟、约0.5分钟、约0.6分钟、约0.7分钟、约0.8分钟、约0.9分钟、约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、或约5分钟。在一些实施方案中,在第一流动反应器中的停留时间为约0.1分钟至约10分钟。在一些实施方案中,该第一输入混合物在第一流动反应器中的停留时间为约0.1分钟至约20分钟、约0.1分钟至约10分钟、约0.1分钟至约5分钟、约0.2分钟至约5分钟、或约0.3分钟至约0.7分钟。在一些实施方案中,该第一输入混合物在第一流动反应器中的停留时间为约0.5分钟。
该第二输入混合物在第二流动反应器中的停留时间是足以提供第二输出混合物的任何时间。在一些实施方案中,该第二输入混合物在第二流动反应器中的停留时间为约0.1分钟至约30分钟,诸如约0.5分钟、约0.6分钟、约0.7分钟、约0.8分钟、约0.9分钟、约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟、或约10分钟。在一些实施方案中,该第二输入混合物在第二流动反应器中的停留时间为约0.1分钟至约10分钟。在一些实施方案中,该第二输入混合物在第二流动反应器中的停留时间为约0.5分钟至约10分钟、约0.2分钟至约20分钟、约0.5分钟至约5分钟、约0.4分钟至约10分钟、或约1分钟至约3分钟。在一些实施方案中,该第二输入混合物在第二流动反应器中的停留时间为约2分钟。
制备式(I)的化合物的方法可在任何合适的温度处进行。例如,温度可为约-120℃至约20℃,例如约-60℃至约0℃,诸如在约-60℃、约-50℃、约-40℃、约-30℃、约-20℃、约-10℃处。在一些实施方案中,温度为约-40℃至约-20℃。在一些实施方案中,该第一流动反应器和第二流动反应器各自独立地保持在约-40℃至约-20℃的温度。在一些实施方案中,该第一流动反应器保持在约-40℃至约-20℃的温度。在一些实施方案中,该第二流动反应器保持在约-40℃至约-20℃的温度。在一些实施方案中,该第一流动反应器和该第二流动反应器各自独立地保持在约-35℃至约-25℃的温度。在一些实施方案中,该第一流动反应器和该第二流动反应器均保持在约-30℃的温度。
进料混合物的温度可根据所使用的反应和设备适当地调节,以便以期望的收率和纯度有效地转化为产物。这些进料混合物中的一者或多者的温度可相同或不同。在一些实施方案中,在形成第一输入混合物和/或第二输入混合物之前,将一种或多种进料混合物的温度调节至与第一流动反应器和/或第二流动反应器相当的温度。因此,第一进料混合物、第二进料混合物、第三进料混合物和/或第一输出混合物的温度可为约-120℃至约30℃,诸如约-60℃至约0℃,诸如在约-60℃、约-50℃、约-40℃、约-30℃、约-20℃、约-10℃处。在一些实施方案中,温度为约-40℃至约-20℃。
在一些实施方案中,将第一进料混合物、第三进料混合物和/或第一输出混合物各自独立地调节至约-40℃至约-20℃、约-35℃至约-25℃、诸如约-30℃的温度。
在一些实施方案中,将第一进料混合物在与第二进料混合物混合以获得第一输入混合物之前冷却至约-35℃至约-25℃,诸如约-30℃。在一些实施方案中,该方法包括将第一进料混合物在与第二进料混合物合并之前冷却至约-35℃至约-25℃的温度。在一些实施方案中,该第二进料混合物在与第一进料混合物合并之前的温度为约20℃至约30℃,例如约22℃。在一些实施方案中,该第二进料混合物在与第一进料混合物合并之前的温度为约17℃至约27℃。
在一些实施方案中,将第一进料混合物冷却至约-35℃至约25℃,诸如约-30℃,并与第二进料混合物混合以获得第一输入混合物,其中第二进料混合物的温度为约20℃至约30℃,例如约22℃。
在一些实施方案中,该方法包括将第三进料混合物在与第一输出混合物合并之前冷却至约35℃至约-25℃。在一些实施方案中,将第三进料混合物在与第一输出混合物混合以获得第二输入混合物之前冷却至约-35℃至约-25℃,诸如约-30℃。
由本文所述的式(II-a)的化合物制备式(I)的化合物的方法的实施方案的例示性图示于图1中。该第一进料混合物(进料1)(110)包含式(II-a)的化合物,其可混合在合适的溶剂诸如DCM中。将进料1进料到保持在第一温度的预冷回路#1(111)中,然后在交叉点#1(130)处与第二进料混合物(进料2)(120)合并以形成第一输入混合物(135)。该第二进料混合物(进料2)包含路易斯酸和布朗斯台德酸,诸如TMSOTf和TFA,其可在合适的溶剂诸如DCM中混合并保持在第二温度。将第一输入混合物进料到在第一停留时间期间保持在第三温度的第一流动反应器(140)中以提供第一输出混合物(145)。将在合适的溶剂诸如DCM中混合的包含氰化剂诸如TMSCN的第三进料混合物(进料3)(150)进料到保持在第四温度的预冷回路#2(151)中。将第一输出混合物145与来自预冷回路151的第三进料混合物在交叉点#2(160)处合并以形成第二输入混合物(165)。将第二输入混合物进料到在第二停留时间期间保持在第五温度的第二流动反应器(170)中以提供第二输出混合物(180)。然后将包含式(I)的化合物的第二输出混合物180进料到保持在第六温度的氢氧化钾水溶液中用于后处理。
在一些实施方案中,第一温度为约-60℃至约0℃。在一些实施方案中,第一温度为约-40℃至约-20℃。在一些实施方案中,第一温度为约-35℃至约-25℃。在一些实施方案中,第一温度为约-40℃、约-30℃、约-20℃或约-10℃。在一些实施方案中,第一温度为约-30℃。
在一些实施方案中,第二温度为约0℃至约30℃。在一些实施方案中,第二温度为约15℃至约25℃。在一些实施方案中,第二温度为约17℃至约27℃。在一些实施方案中,第二温度为约0℃、约10℃、约20℃或约30℃。在一些实施方案中,第二温度为约22℃。
在一些实施方案中,第三温度为约-60℃至约0℃。在一些实施方案中,第三温度为约-40℃至约-20℃。在一些实施方案中,第三温度为约-35℃至约-25℃。在一些实施方案中,第三温度为约-40℃、约-30℃、约-20℃或约-10℃。在一些实施方案中,第三温度为约-30℃。
在一些实施方案中,第四温度为约-60℃至约0℃。在一些实施方案中,第四温度为约-40℃至约-20℃。在一些实施方案中,第四温度为约-35℃至约-25℃。在一些实施方案中,第四温度为约-40℃、约-30℃、约-20℃或约-10℃。在一些实施方案中,第四温度为约-30℃。
在一些实施方案中,第五温度为约-60℃至约0℃。在一些实施方案中,第五温度为约-40℃至约-20℃。在一些实施方案中,第五温度为约-35℃至约-25℃。在一些实施方案中,第五温度为约-40℃、约-30℃、约-20℃或约-10℃。在一些实施方案中,第五温度为约-30℃。
在一些实施方案中,第六温度为约-60℃至约0℃。在一些实施方案中,第六温度为约-20℃至约0℃。在一些实施方案中,第六温度为约-15℃至约-5℃。在一些实施方案中,第六温度为约-30℃、约-20℃、约-10℃或约0℃。在一些实施方案中,第六温度为约-10℃。
本发明的方法可在任何合适的压力下进行。例如,该方法可在大气压下进行。第一输入混合物和/或第二输入混合物也可暴露于任何合适的环境,诸如大气或惰性气体诸如氮气或氩气。
该方法还可包括从第二输出混合物中分离式(I)的化合物。在一些实施方案中,该方法还包括从第二输出混合物中分离式(I)的化合物。此类分离方法可包括合适的后处理或萃取条件,诸如用一种或多种有机溶剂萃取,或用水溶液例如氯化钠溶液洗涤。在一些实施方案中,该方法包括将第二输出混合物添加到氢氧化钾水溶液中,以形成包含有机层的双相混合物。
将第二输出混合物添加到氢氧化钾溶液中的温度可为任何合适的温度。例如,将第二输出混合物添加到氢氧化钾溶液中的温度可为约-20℃至约0℃,诸如在约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、或约0℃处。在一些实施方案中,温度可为约-15℃至约-5℃。在一些实施方案中,将第二输出混合物添加到氢氧化钾溶液中的温度为约-10℃。
在一些实施方案中,出于溶解目的、易于蒸馏或其他目的,双相混合物可包括第二有机溶剂。添加到双相混合物中的第二有机溶剂可为任何合适的有机溶剂,包括但不限于二氯甲烷和其他卤化溶剂,以及乙醚、四氢呋喃、异丙醇、己烷、苯、甲苯和其他非卤化溶剂。在一些实施方案中,该第二有机溶剂为异丙醇。在一些实施方案中,该方法包括向双相混合物中添加异丙醇。
在一些实施方案中,该方法包括从双相混合物中分离有机层。
在一些实施方案中,该方法包括向有机层中添加甲苯。该有机层可与甲苯共蒸馏以沉淀式(I)的化合物。
在一些实施方案中,该方法包括浓缩有机层。
在一些实施方案中,收集式(I)的化合物并在真空下干燥。干燥温度可为预计不会损害化合物质量的任何合适的温度。在一些实施方案中,干燥温度为约20℃至约80℃,诸如约20℃、约30℃、约40℃、约50℃、约60℃、约70℃或约80℃。在一些实施方案中,干燥温度为约60℃。在一些实施方案中,干燥温度为约55℃至约65℃。在一些实施方案中,干燥温度为约50℃至约70℃。
本公开的方法可以任何合适的收率提供式(I)的化合物。例如,式(I)的化合物可以至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或至少99%的收率制备。在一些实施方案中,式(I)的化合物的收率为约60%至约100%。在一些实施方案中,式(I)的化合物的收率为约60%至约90%。在一些实施方案中,式(I)的化合物的收率为约70%至约80%或约75%至约85%。在一些实施方案中,式(I)的化合物的收率为约70%至约95%。在一些实施方案中,式(I)的化合物的收率为约70%至约90%。在一些实施方案中,式(I)的化合物的收率为约75%至约90%。在一些实施方案中,式(I)的化合物的收率为约75%至约95%。在一些实施方案中,式(I)的化合物的收率为约80%至约95%。在一些实施方案中,式(I)的化合物的收率为约80%至约90%。在一些实施方案中,式(I)的化合物的收率为约60%、约70%、约72%、约74%、约75%、约76%、约78%、约80%、约82%、约84%、约85%、约86%、约88%、约90%、约95%、约97%、约98%或约99%。在一些实施方案中,式(I)的化合物的收率为约78%。在一些实施方案中,式(I)的化合物的收率为约70%至约80%。在一些实施方案中,式(I)的化合物的收率为约70%至约90%。
本公开的方法可以任何合适的纯度提供式(I)的化合物。例如,式(I)的化合物可以约90%至约100%诸如约95%至约100%或约98%至约100%的纯度制备。在一些实施方案中,式(I)的化合物的纯度为约98%至约100%。在一些实施方案中,式(I)的化合物以约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%、约99.9%、约99.99%、约99.999%、约99.9999%或约99.99999%的纯度制备。在一些实施方案中,式(I)的化合物以约99.9%的纯度制备。在一些实施方案中,式(I)的化合物以约95%至约99.999%、约98%至约99.999%、约98%至约99.99%或约99%至约99.99%的纯度制备。
B.式(II-a)
本文还提供了制备式(II-a)的化合物即(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的方法:
在一些实施方案中,制备式(I)的化合物的方法还包括通过本文所述的任何方法制备式(II-a)的化合物。
1.来自式(III)的式(II-a)
在一些实施方案中,该方法还包括:(c)将第三输入混合物添加到第三反应器中,其中该第三输入混合物包含三甲基氯硅烷(TMSCl)、异丙基氯化镁(iPrMgCl)、苯基氯化镁(PhMgCl)、四氢呋喃(THF)和式(IV)的化合物:
其中该第三反应器提供第三输出混合物;以及(d)将第四输入混合物添加到第四反应器中,其中该第四输入混合物包含该第三输出混合物、第四催化剂、第四添加剂和式(III)的化合物:
其中该第四反应器提供包含该式(II-a)的化合物的第四输出混合物。
在制备式(II-a)的化合物的方法中可使用任何合适的第四催化剂。在一些实施方案中,该第四催化剂为镧系元素盐。在一些实施方案中,该第四催化剂选自由以下项组成的组:NdCl3、YCl3、CeCl3和LaCl3。在一些实施方案中,该第四催化剂为NdCl3或CeCl3.。在一些实施方案中,该第四催化剂为CeCl3。在一些实施方案中,该第四催化剂为NdCl3。
在制备式(II-a)的化合物的方法中可使用任何合适形式的第四催化剂。例如,该第四催化剂可为其水合物或溶剂化物形式。在一些实施方案中,该第四催化剂为无水的。在一些实施方案中,该第四催化剂为溶剂化物。该第四催化剂的代表性溶剂化物形式包括但不限于醚溶剂。该第四催化剂的溶剂化物形式可包括任何合适摩尔比的溶剂化物,例如,溶剂化物、二溶剂化物、三溶剂化物等。在一些实施方案中,第四催化剂为THF溶剂化物。在一些实施方案中,该第四催化剂为水合物。该第四催化剂的水合物形式可为任何合适的摩尔比,例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物。在一些实施方案中,该第四催化剂为六水合物。
在一些实施方案中,该第四添加剂为四烷基铵盐,诸如四甲基铵盐、四乙基铵盐或四正丁基铵盐。在一些实施方案中,该第四添加剂为四正丁基铵盐,诸如四正丁基氯化铵(n-Bu4NCl或Bu4NCl)、四正丁基溴化铵(n-Bu4NBr或Bu4NBr)或四正丁基碘化铵(n-Bu4NI或Bu4NI)。在一些实施方案中,该第四添加剂为四正丁基氯化铵(n-Bu4NCl)。在一些实施方案中,该第四添加剂为四正丁基溴化铵(n-Bu4NBr)。
在一些实施方案中,该第四催化剂为氯化钕(NdCl3),并且该第四添加剂为四正丁基氯化铵(n-Bu4NCl)。在一些实施方案中,该第四催化剂为氯化钕(NdCl3),并且该第四添加剂为四正丁基溴化铵(n-Bu4NBr)。在一些实施方案中,该第四催化剂为氯化钕四氢呋喃溶剂化物(NdCl3·THF),并且该第四添加剂为四正丁基氯化铵(n-Bu4NCl)。在一些实施方案中,该第四催化剂为氯化钕四氢呋喃溶剂化物(NdCl3·THF),并且该第四添加剂为四正丁基溴化铵(n-Bu4NBr)。在一些实施方案中,该第四催化剂为六水合氯化钕(NdCl3·6H2O),并且该第四添加剂为四正丁基氯化铵(n-Bu4NCl)。在一些实施方案中,该第四催化剂为六水合氯化钕(NdCl3·6H2O),并且该第四添加剂为四正丁基溴化铵(n-Bu4NBr)。在一些实施方案中,该第四催化剂为氯化铈(CeCl3),并且该第四添加剂为四正丁基氯化铵(n-Bu4NCl)。在一些实施方案中,该第四催化剂为氯化铈(CeCl3),并且该第四添加剂为四正丁基溴化铵(n-Bu4NBr)。
在一些实施方案中,该方法还包括:(c)将第三输入混合物添加到第三反应器中,其中该第三输入混合物包含三甲基氯硅烷(TMSCl)、异丙基氯化镁(iPrMgCl)、苯基氯化镁(PhMgCl)、四氢呋喃(THF)和式(IV)的化合物:
其中该第三反应器提供第三输出混合物;以及(d)将第四输入混合物添加到第四反应器中,其中该第四输入混合物包含该第三输出混合物、氯化钕(NdCl3)、四正丁基氯化铵(n-Bu4NCl)和式(III)的化合物:
其中该第四反应器提供包含该式(II-a)的化合物的第四输出混合物。
在一些实施方案中,该方法还包括:(c)将第三输入混合物添加到第三反应器中,其中该第三输入混合物包含三甲基氯硅烷(TMSCl)、异丙基氯化镁(iPrMgCl)、苯基氯化镁(PhMgCl)、四氢呋喃(THF)和式(IV)的化合物:
其中该第三反应器提供第三输出混合物;以及(d)将第四输入混合物添加到第四反应器中,其中该第四输入混合物包含该第三输出混合物、氯化钕(NdCl3)、四正丁基溴化铵(n-Bu4NBr)和式(III)的化合物:
其中该第四反应器提供包含该式(II-a)的化合物的第四输出混合物。
在制备式(II-a)的化合物的方法中可使用任何合适形式的氯化钕(NdCl3)。在一些实施方案中,NdCl3为无水的。在一些实施方案中,NdCl3为例如与醚溶剂的溶剂化物。在一些实施方案中,NdCl3为氯化钕四氢呋喃溶剂化物(NdCl3·THF)。在一些实施方案中,NdCl3为水合物。在一些实施方案中,NdCl3为六水合氯化钕(NdCl3·6H2O)。
使用NdCl3溶剂化物制备式(II-a)的化合物的方法的实施方案还可包括脱水剂。在一些实施方案中,该脱水剂为原酸三烷基酯,诸如原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三乙酯或3,3,3-三乙氧基-1-丙炔。在一些实施方案中,该脱水剂为原甲酸三甲酯。
在一些实施方案中,该方法还包括:(c)将第三输入混合物添加到第三反应器中,其中该第三输入混合物包含三甲基氯硅烷(TMSCl)、异丙基氯化镁(iPrMgCl)、苯基氯化镁(PhMgCl)、四氢呋喃(THF)和式(IV)的化合物:
其中该第三反应器提供第三输出混合物;以及(d)将第四输入混合物添加到第四反应器中,其中该第四输入混合物包含该第三输出混合物、氯化钕四氢呋喃溶剂化物(NdCl3·THF)、四正丁基溴化铵(n-Bu4NBr)和式(III)的化合物:
其中该第四反应器提供包含该式(II-a)的化合物的第四输出混合物。
在一些实施方案中,该方法还包括:(c)将第三输入混合物添加到第三反应器中,其中该第三输入混合物包含三甲基氯硅烷(TMSCl)、异丙基氯化镁(iPrMgCl)、苯基氯化镁(PhMgCl)、四氢呋喃(THF)和式(IV)的化合物:
其中该第三反应器提供第三输出混合物;以及(d)将第四输入混合物添加到第四反应器中,其中该第四输入混合物包含该第三输出混合物、六水合氯化钕(NdCl3·6H2O)、原甲酸三甲酯、四正丁基溴化铵(n-Bu4NBr)和式(III)的化合物:
其中该第四反应器提供包含该式(II-a)的化合物的第四输出混合物。
在一些实施方案中,该方法还包括:(c)将第三输入混合物添加到第三反应器中,其中该第三输入混合物包含三甲基氯硅烷(TMSCl)、异丙基氯化镁(iPrMgCl)、苯基氯化镁(PhMgCl)、四氢呋喃(THF)和式(IV)的化合物:
其中该第三反应器提供第三输出混合物;以及(d)将第四输入混合物添加到第四反应器中,其中该第四输入混合物包含该第三输出混合物、氯化铈(CeCl3)、四正丁基溴化铵(n-Bu4NBr)和式(III)的化合物:
其中该第四反应器提供包含该式(II-a)的化合物的第四输出混合物。
本公开的方法适用于由式(III)的化合物合成克至千克量的式(II-a)的化合物。在一些实施方案中,该第四输入混合物包含至少50g、100g、200g、300g、400g、500g、600g、700g、800g、900g、1kg、2kg、3kg、4kg、5kg、10kg、20kg、30kg、40kg、50kg、100kg、200kg、500kg或至少1000kg或更多的式(III)的化合物。在一些实施方案中,该第四输入混合物包含至少1kg的式(III)的化合物。在一些实施方案中,该第四输入混合物包含约50g至约100kg例如约50g至约20kg、或约30g至约20kg的式(III)的化合物。在一些实施方案中,该第四输入混合物包含约5kg至约15kg的式(III)的化合物。例如,在一些实施方案中,该第四输入混合物包含约10kg的式(III)的化合物。
具有以下结构的式(III)的化合物:
也称为(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮。
具有以下结构的式(IV)的化合物:
也称为7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
2.来自式(V)的式(II-a)
在一些实施方案中,本公开提供了一种制备式(II-a)的化合物的方法:
包括将第五输入混合物添加到第五反应器中,其中该第五输入混合物包含式(V)的化合物:
氧化剂和第五碱,其中该第五反应器提供包含该式(II-a)的化合物的第五输出混合物。
在一些实施方案中,该氧化剂为(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷N-氧基、二氯化碘苯、二乙酸碘苯、次氯酸钠、1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮、二甲基亚砜/吡啶三氧化硫、氧化锰、2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌或N-甲基吗啉-N-氧化物/四丙基过钌酸铵、或它们的组合。在一些实施方案中,该氧化剂为(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基和二乙酸碘苯。
在一些实施方案中,该第五碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸钾、或乙酸铵、或它们的组合。在一些实施方案中,该第五碱为磷酸氢二钾。
在一些实施方案中,该第五输入混合物还包含选自由以下项组成的组的第五溶剂:二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、三氟甲苯、水、环丁砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯和乙腈、或它们的组合。在一些实施方案中,该第五溶剂为乙腈。
在一些实施方案中,该氧化剂为(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基和二乙酸碘苯;该第五碱为磷酸氢二钾;该第五溶剂为乙腈。
制备式(II-a)的化合物的方法可在任何合适的温度处进行。例如,该第五反应器可保持在约-10℃至约60℃、或约0℃至约30℃、或约10℃至约30℃的温度,诸如在约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、或约30℃处。在一些实施方案中,该第五反应器保持在约-10℃至约60℃的温度。在一些实施方案中,该第五反应器保持在约10℃至约30℃的温度。在一些实施方案中,该第五反应器保持在约20℃的温度。
在一些实施方案中,该方法还包括制备式(V)的化合物,该方法包括:(a)将第六输入混合物添加到第六反应器中,其中该第六输入混合物包含胺保护剂、第六碱和式(IV)的化合物:
其中该第六反应器提供第六输出混合物;
(b)将第七输入混合物添加到第七反应器中,其中该第七输入混合物包含该第六输出混合物、第七金属转移剂和式(VI)的化合物:
其中该第七反应器提供包含式(V)的化合物的第七输出混合物。
在一些实施方案中,该胺保护剂为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷、三氟乙酸酐或二碳酸二(叔丁基)酯。在一些实施方案中,该胺保护剂为三甲基氯硅烷。
在一些实施方案中,该第六碱为苯基氯化镁、苯基溴化镁、苯基碘化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、叔丁基氯化镁、苯基锂、甲基锂、异丙基锂、叔丁基锂、氢化钠、氢化钾、或氢化钙、或它们的组合。在一些实施方案中,该第六碱为苯基氯化镁。
在一些实施方案中,该第六输入混合物还包含选自由以下项组成的组的第六溶剂:四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二异丙醚、环戊基甲基醚和甲苯、或它们的组合。在一些实施方案中,该第六溶剂为四氢呋喃(THF)。
在一些实施方案中,该胺保护剂为三甲基氯硅烷;该第六碱为苯基氯化镁;该第六溶剂为四氢呋喃(THF)。
制备式(II-a)的化合物的方法可在任何合适的温度处进行。例如,该第六反应器可保持在约-70℃至约40℃、或约-30℃至约30℃、或约-20℃至约10℃的温度,诸如在约-20℃、约-10℃、约0℃、或约10℃处。在一些实施方案中,该第六反应器保持在约-70℃至约40℃的温度。在一些实施方案中,该第六反应器保持在约-20℃至约10℃的温度。
在一些实施方案中,该第七金属转移剂为苯基氯化镁、苯基溴化镁、苯基碘化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁、苯基锂、甲基锂、异丙基锂、或叔丁基锂、或它们的组合。在一些实施方案中,该第七金属转移剂为异丙基氯化镁。
在一些实施方案中,该第七输入混合物还包含选自由以下项组成的组的第七溶剂:四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二异丙醚、环戊基甲基醚和甲苯、或它们的组合。在一些实施方案中,该第七溶剂为四氢呋喃(THF)。
在一些实施方案中,该第七金属转移剂为异丙基氯化镁;并且该第七溶剂为四氢呋喃(THF)。
制备式(II-a)的化合物的方法可在任何合适的温度处进行。例如,该第七反应器可保持在约-70℃至约40℃、或约-30℃至约30℃、或约-30℃至约-10℃的温度,诸如在约-30℃、约-25℃、约-20℃、或约-10℃处。在一些实施方案中,该第七反应器保持在约-70℃至约40℃的温度。在一些实施方案中,该第七反应器保持在约-30℃至约-10℃的温度。在一些实施方案中,该第七反应器保持在约-20℃的温度。
本公开的方法适用于由式(V)的化合物合成克至千克量的式(II-a)的化合物。在一些实施方案中,该第六输入混合物包含至少50g、100g、200g、300g、400g、500g、600g、700g、800g、900g、1kg、2kg、3kg、4kg、5kg、10kg、20kg、30kg、40kg、50kg、100kg、200kg、500kg或至少1000kg或更多的式(V)的化合物。在一些实施方案中,该第六输入混合物包含至少1kg的式(V)的化合物。在一些实施方案中,该第六输入混合物包含约50g至约100kg例如约50g至约20kg、或约30g至约20kg的式(V)的化合物。在一些实施方案中,该第六输入混合物包含约5kg至约15kg的式(V)的化合物。例如,在一些实施方案中,该第六输入混合物包含约10kg的式(V)的化合物。
本公开的方法可由式(III)的化合物或式(V)的化合物以任何合适的收率提供式(II-a)的化合物。例如,式(II-a)的化合物可以至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或至少99%的收率制备。在一些实施方案中,式(II-a)的收率为约60%至约100%。在一些实施方案中,式(II-a)的收率为约70%至约80%或约75%至约85%。在一些实施方案中,式(II-a)的收率为约60%、约70%、约72%、约74%、约75%、约76%、约78%、约80%、约82%、约84%、约85%、约86%、约88%、约90%、约95%、约97%、约98%或约99%。在一些实施方案中,式(II-a)的收率为约79%。在一些实施方案中,式(II-a)的收率为约70%至约90%。在一些实施方案中,式(II-a)的收率为约70%至约80%。在一些实施方案中,式(II-a)的收率为约75%至约85%。
本公开的方法可由式(III)的化合物或式(V)的化合物以任何合适的纯度提供式(II-a)的化合物。例如,式(II-a)的化合物可以约90%至约100%诸如约95%至约100%或约98%至约100%的纯度制备。在一些实施方案中,式(II-a)的化合物的纯度为约98%至约100%。在一些实施方案中,式(II-a)的化合物以约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%、约99.9%、约99.99%、约99.999%、约99.9999%或约99.99999%的纯度制备。在一些实施方案中,式(II-a)的化合物以约99.92%的纯度制备。在一些实施方案中,式(II-a)的化合物以约95%至约99.999%、约98%至约99.999%、约98%至约99.99%或约99%至约99.99%的纯度制备。
C.来自式(I)的式(VII)
本文还提供了制备式(VII)的化合物即(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈的方法:
式VII的化合物可通过下述多种方法制备。
1.流动反应器方法
在一些实施方案中,本公开提供了一种制备式(VII)的化合物或其盐的方法:
该方法包括将第八输入混合物添加到第八流动反应器中,其中该第八输入混合物包含第八路易斯酸和式(I)的化合物:
该第八流动反应器提供包含该式(VII)的化合物或其盐的第八输出混合物。
在一些实施方案中,该第八输入混合物还包含选自由以下项组成的组的第八溶剂:二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、甲苯、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、乙腈、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、以及它们的组合。在一些实施方案中,该第八溶剂为二氯甲烷。
在一些实施方案中,该第八路易斯酸为三氯化硼(BCl3)、三氟化硼(BF3)、三氟化硼乙醚络合物(BF3·OEt2)、三氟化硼四氢呋喃络合物(BF3·THF)、三氯化硼二甲硫醚络合物(BCl3·SMe2)或2-氯-1,3,2-苯并二氧杂戊硼烷。在一些实施方案中,该第八路易斯酸为三氯化硼(BCl3)。
制备式(VII)的化合物的方法可在任何合适的温度处进行。例如,可将式(I)的化合物冷却至约-20℃至约30℃、或约-10℃至约30℃、或约-10℃至约20℃的温度,诸如在约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、或约10℃处。在一些实施方案中,该方法还包括将式(I)的化合物在与第八路易斯酸合并之前冷却至约-10℃至约20℃的温度。在一些实施方案中,该方法包括在将式(I)的化合物与第八路易斯酸合并之前冷却至约0℃。
制备式(VII)的化合物的方法可在任何合适的温度处进行。例如,可将第八路易斯酸冷却至约-20℃至约20℃、或约-10℃至约20℃、或约-10℃至约10℃的温度,诸如在约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、或约10℃处。在一些实施方案中,该方法还包括在将第八路易斯酸与式(I)的化合物合并之前冷却至约-10℃至约20℃的温度。在一些实施方案中,该方法还包括将第八路易斯酸在与式(I)的化合物合并之前冷却至约0℃。
第八路易斯酸可以任何合适的浓度存在。例如,该第八路易斯酸可以0.1M至10M、或0.1M至5M、或0.1M至2M诸约0.5M、0.6M、0.7M、0.8M、0.9M、1M、1.1M、1.2M、1.3M、1.4M或约1.5M的浓度存在。在一些实施方案中,第八路易斯酸的浓度为约0.1M至约5M。在一些实施方案中,第八路易斯酸的浓度为约0.9M至约1.1M。在一些实施方案中,第八路易斯酸的浓度为约1M。
在一些实施方案中,该方法包括将式(I)的化合物与浓度为约1M的第八路易斯酸BCl3在第八溶剂二氯甲烷中合并,以形成第八输入混合物。
在一些实施方案中,该方法包括将第八输入混合物连续添加到第八流动反应器中,直到该第八输入混合物耗尽。
在一些实施方案中,该方法包括第八输入混合物的停留时间,其中该第八输入混合物在第八流动反应器中的停留时间为约0.1分钟至约10分钟。在一些实施方案中,该第八输入混合物在第八流动反应器中的停留时间为约0.5分钟至约3分钟。在一些实施方案中,该第八输入混合物在第八流动反应器中的停留时间为约135秒。
制备式(VII)的化合物的方法可在任何合适的温度处进行。例如,该第八流动反应器可保持在约-20℃至约30℃、或约-10℃至约30℃、或约-10℃至约20℃的温度,诸如在约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、或约10℃处。在一些实施方案中,该第八流动反应器保持在约-10℃至约20℃的温度。在一些实施方案中,该第八流动反应器保持在约0℃的温度。
在一些实施方案中,该方法还包括将第八输出混合物与第八质子溶剂合并,该第八质子溶剂选自由以下项组成的组:水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、以及它们的组合。在一些实施方案中,第八质子溶剂为甲醇。
在一些实施方案中,该方法还包括将第八输出混合物与第八碱合并。在一些实施方案中,该第八碱选自由以下项组成的组:三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。在一些实施方案中,该第八碱为碳酸钾。
由本文所述的式(I)的化合物制备式(VII)的化合物的流动反应器方法的实施方案的例示性图示于图2中。该第四进料混合物(进料4)(210)包含式(I)的化合物,其可混合在合适的溶剂诸如DCM中。将进料4进料到保持在第七温度的预冷回路#4(211)中。该第五进料混合物(进料5)(220)包含第八路易斯酸,诸如BCl3,其可混合在合适的溶剂诸如DCM中。将进料5进料到保持在第七温度的预冷回路#5(221)中。进料4和进料5在交叉点#3(230)处合并以形成第八输入混合物(235)。将第八输入混合物进料到在第三停留时间期间保持在第八温度的第八流动反应器(240)中以提供第八输出混合物(250)。然后将包含式(VII)的化合物的第八输出混合物进料到第八质子溶剂诸如甲醇中。该混合物可用碱水溶液诸如碳酸钾进行后处理以提供式(VII)的化合物。
2.路易斯酸和添加剂法
在一些实施方案中,本公开提供了一种制备式(VII)的化合物或其盐的方法:
该方法包括将式(I)的化合物:
第九路易斯酸和添加剂在第九反应器中合并,以提供包含该式(VII)的化合物或其盐的第九输出混合物。
在一些实施方案中,该方法还包括选自由以下项组成的组的第九溶剂:二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、乙腈、以及它们的组合。在一些实施方案中,该第九溶剂为二氯甲烷。
在一些实施方案中,该第九路易斯酸为三氯化硼(BCl3)、三溴化硼(BBr3)或三氟化硼乙醚/碘化钠(BF3·OEt2/NaI)。在一些实施方案中,该第九路易斯酸为三氯化硼(BCl3)。
该第九路易斯酸可以任何合适的量存在。例如,该第九路易斯酸可以相对于式(I)的化合物至少1摩尔当量诸如约2摩尔当量、约3摩尔当量、约4摩尔当量、约5摩尔当量、约6摩尔当量、约7摩尔当量、约8摩尔当量、约9摩尔当量或约10摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该第九路易斯酸以相对于式(I)的化合物为约2.0摩尔当量至约6.0摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该第九路易斯酸以相对于式(I)的化合物为约3.0摩尔当量至约4.0摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该第九路易斯酸以相对于式(I)的化合物为约3.6摩尔当量的量存在。
在一些实施方案中,该添加剂选自由以下项组成的组:硼酸三烷基酯、硼酸三芳基酯、甲醇、乙醇、异丙醇、以及它们的组合。该硼酸三烷基酯可为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三正丁酯、硼酸三(叔丁基)酯等。该硼酸三芳基酯可为硼酸三苯酯、硼酸三(邻甲苯基)酯等。在一些实施方案中,该添加剂选自由以下项组成的组:硼酸三甲酯(B(OMe)3)、硼酸三乙酯(B(OEt)3)、硼酸三异丙酯(B(OiPr)3)、硼酸三正丁酯(B(OBu)3)、硼酸三苯酯(B(OPh)3)、甲醇、乙醇、异丙醇、以及它们的组合。在一些实施方案中,该添加剂为硼酸三甲酯(B(OMe)3)。
该添加剂可以任何合适的量存在。例如,该添加剂可以相对于式(I)的化合物至少1摩尔当量诸如约2摩尔当量、约3摩尔当量、约4摩尔当量、约5摩尔当量、约6摩尔当量、约7摩尔当量、约8摩尔当量、约9摩尔当量或约10摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该添加剂以相对于式(I)的化合物为约1.0摩尔当量至约4.0摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该添加剂以相对于式(I)的化合物为约1.5摩尔当量至约2.5摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该添加剂以相对于式(I)的化合物为约1.8摩尔当量的量存在。
第九路易斯酸、添加剂和式(I)的化合物可以任何合适的顺序合并。例如,第九路易斯酸和添加剂可直接与式(I)的化合物合并,或在与式(I)的化合物合并之前合并。另选地,可将第九路易斯酸和添加剂中的一者与式(I)的化合物合并,然后将另一者合并。在一些实施方案中,该方法还包括将第九路易斯酸和添加剂在与式(I)的化合物合并之前合并。
制备式(VII)的化合物的方法可在任何合适的温度处进行。例如,第九路易斯酸和添加剂的合并可在约0℃至约50℃、或约10℃至约40℃、或约10℃至约30℃的温度,诸如在约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、或约30℃处进行。在一些实施方案中,第九路易斯酸和添加剂的合并在约0℃至约40℃的温度处进行。在一些实施方案中,第九路易斯酸和添加剂的合并在约10℃至约30℃的温度处进行。
该第九路易斯酸可以任何合适的量存在。例如,该第九路易斯酸可以相对于式(I)的化合物至少1摩尔当量诸如约2摩尔当量、约3摩尔当量、约4摩尔当量、约5摩尔当量、约6摩尔当量、约7摩尔当量、约8摩尔当量、约9摩尔当量或约10摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该方法包括将式(I)的化合物、相对于式(I)的化合物为约3.0摩尔当量至约4.0摩尔当量的量的第九路易斯酸三氯化硼(BCl3)和相对于式(I)的化合物为约1.5摩尔当量至约2.5摩尔当量的量的添加剂硼酸三甲酯(B(OMe)3)在第九反应器中合并。在一些实施方案中,该方法包括将式(I)的化合物、相对于式(I)的化合物为约3.6摩尔当量的量的第九路易斯酸三氯化硼(BCl3)和相对于式(I)的化合物为约1.8摩尔当量的量的添加剂硼酸三甲酯(B(OMe)3)在第九反应器中合并。
制备式(VII)的化合物的方法可在任何合适的温度处进行。例如,该第九反应器可保持在约-20℃至约40℃、或约-10℃至约30℃、或约0℃至约30℃的温度,诸如在约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、或约20℃处。在一些实施方案中,该第九反应器保持在约-20℃至约40℃的温度。在一些实施方案中,该第九反应器保持在约20℃的温度。
在一些实施方案中,该方法还包括将第九输出混合物与第九质子溶剂合并,该第九质子溶剂选自由以下项组成的组:水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、以及它们的组合。在一些实施方案中,该第九质子溶剂为甲醇。
在一些实施方案中,该方法还包括将第九输出混合物与第九碱合并。在一些实施方案中,该第九碱为碳酸钾。
3.路易斯酸法
在一些实施方案中,本公开提供了一种制备式(VII)的化合物或其盐的方法:
该方法包括将式(I)的化合物:
第十路易斯酸在第十反应器中合并,以提供包含该式(VII)的化合物或其盐的第十输出混合物,其中该第十路易斯酸选自由以下项组成的组:三氯化铝(AlCl3)、三溴化铝(AlBr3)、氯化钛(IV)(TiCl4)和氯化锡(IV)(SnCl4)。
在一些实施方案中,该方法还包括选自由以下项组成的组的第十溶剂:二氯甲烷、苯甲醚、甲苯、氯苯、硝基苯、三氟甲苯、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙酸异丙酯(iPrOAc)、乙腈、乙酸、以及它们的组合。在一些实施方案中,该第十溶剂为二氯甲烷、苯甲醚或它们的组合。
在一些实施方案中,该第十路易斯酸为三氯化铝(AlCl3)。
在一些实施方案中,该方法还包括选自由以下项组成的组的第十添加剂:四丁基氯化铵、四丁基亚硫酸氢铵、氯化锂、氯化镁、以及它们的组合。
在一些实施方案中,该方法还包括将第十路易斯酸和第十溶剂在与式(I)的化合物合并之前合并。
该第十路易斯酸可以任何合适的量存在。例如,该第十路易斯酸可以相对于式(I)的化合物至少1摩尔当量诸如约2摩尔当量、约3摩尔当量、约4摩尔当量、约5摩尔当量、约6摩尔当量、约7摩尔当量、约8摩尔当量、约9摩尔当量或约10摩尔当量的量存在。在一些实施方案中,该方法还包括将式(I)的化合物和相对于式(I)的化合物为约3.0摩尔当量至约5.0摩尔当量的量的第十路易斯酸三氯化铝(AlCl3)在第十反应器中合并。在一些实施方案中,该方法还包括将式(I)的化合物和相对于式(I)的化合物为约4.0摩尔当量的量的第十路易斯酸三氯化铝(AlCl3)在第十反应器中合并。
制备式(VII)的化合物的方法可在任何合适的温度处进行。例如,该第十反应器可保持在约0℃至约150℃、或约0℃至约100℃、或约0℃至约50℃的温度,诸如在约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、或约30℃处。在一些实施方案中,该第十反应器保持在约0℃至约150℃的温度。在一些实施方案中,该第十反应器保持在约20℃的温度。
在一些实施方案中,该方法还包括将第十输出混合物与第十质子溶剂合并,该第十质子溶剂选自由以下项组成的组:水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、以及它们的组合。在一些实施方案中,该第十质子溶剂为甲醇。
在一些实施方案中,该方法还包括将第十输出混合物与第十碱合并。在一些实施方案中,该第十碱为碳酸钾。
在一些实施方案中,上述方法中的任一种方法还包括分离式(VII)的化合物或其盐。
本公开的方法适用于由式(I)的化合物合成克至千克量的式(VII)的化合物。在一些实施方案中,该方法包括至少50g、100g、200g、300g、400g、500g、600g、700g、800g、900g、1kg、2kg、3kg、4kg、5kg、10kg、20kg、30kg、40kg、50kg、100kg、200kg、500kg或至少1000kg或更多的式(I)的化合物。在一些实施方案中,该方法包括至少1kg的式(I)的化合物。在一些实施方案中,该方法包括约50g至约100kg例如约50g至约20kg、或约30g至约20kg的式(I)的化合物。在一些实施方案中,该方法包括约5kg至约15kg的式(I)的化合物。例如,在一些实施方案中,该方法包括约10kg的式(I)的化合物。
本公开的方法可以任何合适的收率提供式(VII)的化合物。例如,式(VII)的化合物可以至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或至少99%的收率制备。在一些实施方案中,式(VII)的化合物的收率为约50%至约100%。在一些实施方案中,式(VII)的化合物的收率为约50%至约90%。在一些实施方案中,式(VII)的化合物的收率为约50%至约80%。在一些实施方案中,式(VII)的化合物的收率为约60%至约100%。在一些实施方案中,式(VII)的化合物的收率为约60%至约90%。在一些实施方案中,式(VII)的化合物的收率为约70%至约80%或约75%至约85%。在一些实施方案中,式(VII)的化合物的收率为约70%至约95%。在一些实施方案中,式(VII)的化合物的收率为约70%至约90%。在一些实施方案中,式(VII)的化合物的收率为约75%至约90%。在一些实施方案中,式(VII)的化合物的收率为约75%至约95%。在一些实施方案中,式(VII)的化合物的收率为约80%至约95%。在一些实施方案中,式(VII)的化合物的收率为约80%至约90%。在一些实施方案中,式(VII)的化合物的收率为约60%、约70%、约72%、约74%、约75%、约76%、约78%、约80%、约82%、约84%、约85%、约86%、约88%、约90%、约95%、约97%、约98%或约99%。在一些实施方案中,式(VII)的化合物的收率为约78%。在一些实施方案中,式(VII)的化合物的收率为约70%至约80%。在一些实施方案中,式(VII)的化合物的收率为约70%至约90%。
本公开的方法可以任何合适的纯度提供式(VII)的化合物。例如,式(VII)的化合物可以约90%至约100%诸如约95%至约100%或约98%至约100%的纯度制备。在一些实施方案中,式(VII)的化合物的纯度为约98%至约100%。在一些实施方案中,式(VII)的化合物以约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%、约99.9%、约99.99%、约99.999%、约99.9999%或约99.99999%的纯度制备。在一些实施方案中,式(VII)的化合物以约99.9%的纯度制备。在一些实施方案中,式(VII)的化合物以约95%至约99.999%、约98%至约99.999%、约98%至约99.99%或约99%至约99.99%的纯度制备。
在一些实施方案中,制备式(VII)的化合物的方法还包括通过本文所述的任何方法制备式(I)的化合物。
D.来自式(VII)的式(VIII)
本文还提供了制备式(VIII)的化合物即(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲腈的方法:
在一些实施方案中,本公开提供了一种制备式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐的方法:
包括:
(a)将第十一输入混合物添加到第十一反应器中,其中该第十一输入混合物包含第十一酸HX、第十一保护剂、第十一溶剂和式(VII)的化合物:
其中该第十一反应器提供包含式(VIII-a)的酸式盐的第十一输出混合物:
其中该第十一酸HX为硫酸、盐酸、磷酸、苯甲酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、萘磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、马来酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或草酸;该第十一保护剂为丙酮、2-甲氧基丙烯或2,2-二甲氧基丙烷;并且
该第十一溶剂为二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、或乙腈、或它们的组合;以及
(b)将第十二输入混合物添加到第十二反应器中,其中该第十二输入混合物包含该第十一输出混合物、第十二碱和第十二溶剂;其中该第十二反应器提供包含该式(VIII-a)的化合物的第十二输出混合物;该第十二碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙或氢氧化钙;该第十二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、或水、或它们的组合。
在一些实施方案中,该第十一酸HX为硫酸。
在一些实施方案中,该第十一保护剂为2,2-二甲氧基丙烷。
在一些实施方案中,该第十一溶剂为乙酸异丙酯。
在一些实施方案中,该第十一酸HX为硫酸;该第十一保护剂为2,2-二甲氧基丙烷;该第十一溶剂为乙酸异丙酯。
在一些实施方案中,该第十二碱为乙酸钾。
在一些实施方案中,该第十二溶剂为甲醇。
在一些实施方案中,该第十二碱为乙酸钾;并且该第十二溶剂为甲醇。
制备式(VIII)的化合物的方法可在任何合适的温度处进行。例如,该第十一反应器可保持在约0℃至约60℃、或约10℃至约50℃、或约20℃至约40℃的温度,诸如在约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、或约40℃处。在一些实施方案中,该第十一反应器保持在约0℃至约60℃的温度。在一些实施方案中,该第十一反应器保持在约20℃至约40℃的温度。
本公开的方法适用于由式(VII)的化合物合成克至千克量的式(VIII)的化合物。在一些实施方案中,该第十一输入混合物包含至少50g、100g、200g、300g、400g、500g、600g、700g、800g、900g、1kg、2kg、3kg、4kg、5kg、10kg、20kg、30kg、40kg、50kg、100kg、200kg、500kg或至少1000kg或更多的式(VII)的化合物。在一些实施方案中,该第十一输入混合物包含至少1kg的式(VII)的化合物。在一些实施方案中,该第十一输入混合物包含约50g至约100kg例如约50g至约20kg、或约30g至约20kg的式(VII)的化合物。在一些实施方案中,该第十一输入混合物包含约5kg至约15kg的式(VII)的化合物。例如,在一些实施方案中,该第十一输入混合物包含约10kg的式(VII)的化合物。
本公开的方法可以任何合适的收率提供式(VIII)的化合物。例如,式(VIII)的化合物可以至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或至少99%的收率制备。在一些实施方案中,式(VIII)的化合物的收率为约60%至约100%。在一些实施方案中,式(VIII)的化合物的收率为约60%至约90%。在一些实施方案中,式(VIII)的化合物的收率为约70%至约80%或约75%至约85%。在一些实施方案中,式(VIII)的化合物的收率为约70%至约95%。在一些实施方案中,式(VIII)的化合物的收率为约70%至约90%。在一些实施方案中,式(VIII)的化合物的收率为约75%至约90%。在一些实施方案中,式(VIII)的化合物的收率为约75%至约95%。在一些实施方案中,式(VIII)的化合物的收率为约80%至约95%。在一些实施方案中,式(VIII)的化合物的收率为约80%至约90%。在一些实施方案中,式(VIII)的化合物的收率为约60%、约70%、约72%、约74%、约75%、约76%、约78%、约80%、约82%、约84%、约85%、约86%、约88%、约90%、约95%、约97%、约98%或约99%。在一些实施方案中,式(VIII)的化合物的收率为约78%。在一些实施方案中,式(VIII)的化合物的收率为约70%至约80%。在一些实施方案中,式(VIII)的化合物的收率为约70%至约90%。
本公开的方法可以任何合适的纯度提供式(VIII)的化合物。例如,式(VIII)的化合物可以约90%至约100%诸如约95%至约100%或约98%至约100%的纯度制备。在一些实施方案中,式(VIII)的化合物的纯度为约98%至约100%。在一些实施方案中,式(VIII)的化合物以约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%、约99.9%、约99.99%、约99.999%、约99.9999%或约99.99999%的纯度制备。在一些实施方案中,式(VIII)的化合物以约99.9%的纯度制备。在一些实施方案中,式(VIII)的化合物以约95%至约99.999%、约98%至约99.999%、约98%至约99.99%或约99%至约99.99%的纯度制备。
在一些实施方案中,制备式(VIII)的化合物的方法还包括通过本文所述的任何方法制备式(VII)的化合物。
E.来自式(VIII)的式(X)
本文还提供了制备式(X)的化合物即((S)-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁酯的方法:
在一些实施方案中,本公开提供了一种制备式(X)的化合物的方法:
包括将第十三输入混合物添加到第十三反应器中,其中该第十三输入混合物包含式(VIII)的化合物:
或其药学上可接受的盐、氯化镁、二异丙基乙胺、第十三溶剂和式(IX)的化合物:
其中该第十三反应器提供包含式(X)的化合物的第十三输出混合物;该第十三溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、或2-甲基四氢呋喃、或它们的组合。
在一些实施方案中,该第十三溶剂为四氢呋喃。
制备式(X)的化合物的方法可在任何合适的温度处进行。例如,该第十三反应器可保持在约0℃至约50℃、或约10℃至约40℃、或约10℃至约30℃的温度,诸如在约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、或约30℃处。在一些实施方案中,该第十三反应器保持在约10℃至约30℃的温度。
本公开的方法适用于由式(VIII)的化合物合成克至千克量的式(X)的化合物。在一些实施方案中,该方法包括至少50g、100g、200g、300g、400g、500g、600g、700g、800g、900g、1kg、2kg、3kg、4kg、5kg、10kg、20kg、30kg、40kg、50kg、100kg、200kg、500kg或至少1000kg或更多的式(VIII)的化合物。在一些实施方案中,该方法包括至少1kg的式(VIII)的化合物。在一些实施方案中,该方法包括约50g至约100kg例如约50g至约20kg、或约30g至约20kg的式(VIII)的化合物。在一些实施方案中,该方法包括约5kg至约15kg的式(VIII)的化合物。例如,在一些实施方案中,该方法包括约10kg的式(VIII)的化合物。
本公开的方法可以任何合适的收率提供式(X)的化合物。例如,式(X)的化合物可以至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或至少99%的收率制备。在一些实施方案中,式(X)的化合物的收率为约60%至约100%。在一些实施方案中,式(X)的化合物的收率为约60%至约90%。在一些实施方案中,式(X)的化合物的收率为约70%至约80%或约75%至约85%。在一些实施方案中,式(X)的化合物的收率为约70%至约95%。在一些实施方案中,式(X)的化合物的收率为约70%至约90%。在一些实施方案中,式(X)的化合物的收率为约75%至约90%。在一些实施方案中,式(X)的化合物的收率为约75%至约95%。在一些实施方案中,式(X)的化合物的收率为约80%至约95%。在一些实施方案中,式(X)的化合物的收率为约80%至约90%。在一些实施方案中,式(X)的化合物的收率为约60%、约70%、约72%、约74%、约75%、约76%、约78%、约80%、约82%、约84%、约85%、约86%、约88%、约90%、约95%、约97%、约98%或约99%。在一些实施方案中,式(X)的化合物的收率为约78%。在一些实施方案中,式(X)的化合物的收率为约70%至约80%。在一些实施方案中,式(X)的化合物的收率为约70%至约90%。
本公开的方法可以任何合适的纯度提供式(X)的化合物。例如,式(X)的化合物可以约90%至约100%诸如约95%至约100%或约98%至约100%的纯度制备。在一些实施方案中,式(X)的化合物的纯度为约98%至约100%。在一些实施方案中,式(X)的化合物以约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%、约99.9%、约99.99%、约99.999%、约99.9999%或约99.99999%的纯度制备。在一些实施方案中,式(X)的化合物以约99.9%的纯度制备。在一些实施方案中,式(X)的化合物以约95%至约99.999%、约98%至约99.999%、约98%至约99.99%或约99%至约99.99%的纯度制备。
在一些实施方案中,制备式(X)的化合物的方法还包括通过本文所述的任何方法制备式(VIII)的化合物。
IV.实施例
实施例1.式(II-a)的化合物的合成
向配备有再处理曲线顶置式搅动器、热电偶和N2鼓泡器的圆柱形反应器装入无水NdCl3(60.00g,239mol,1.00当量)、n-Bu4NCl(71.51g,239mmol,1.00当量)和THF(900g)。使用90℃的夹套温度在N2垫下,在环境压力下将所得混合物浓缩至约450mL。装入THF(500g),并且重复蒸馏(两次)。将混合物冷却至22℃并装入式(III)的化合物(100.02g,239mmol,1.00当量)。30分钟后,将混合物冷却至-20℃并保持。在单独的反应烧瓶中,合并式(IV)的化合物(68.52g,264mmol,1.10当量)和THF(601g),并冷却至0℃。缓慢添加TMSCl(28.64g,264mmol,1.10当量),并且在约30分钟之后,将混合物冷却至10℃。缓慢添加PhMgCl(2.0M的THF溶液,270.00g,5.18mmol,2.17当量),并且将混合物搅动约30分钟并冷却至-20℃。缓慢添加i-PrMgCl(2.0M的THF溶液,131.13g,269mmol,1.13当量)。在约2小时之后,经由套管将格氏反应混合物转移到内酯/NdCl3/n Bu4NCl/THF混合物中,并且将混合物在约-20℃处搅动。约16小时后,添加乙酸(100g)在水(440g)中的溶液并将混合物温热至22℃。添加i-PrOAc(331g)并分离各层。将有机层用10%KHCO3(水溶液)(2×500g)和10%NaCl(水溶液)(500g)洗涤。将有机层浓缩至约450mL并且装入i-PrOAc(870g)。将有机混合物用水(2×500g)洗涤并浓缩至约450mL。装入i-PrOAc(435g)并将混合物浓缩至约450mL。过滤混合物并提前用i-PrOAc(129g)冲洗残余物。将滤液浓缩至约250mL并且装入MTBE(549g),并将混合物调节至22℃。装入晶种(0.15g),接着装入正庚烷(230mL),并且将混合物冷却至0℃。通过过滤分离固体并提前用MTBE(113g)和正庚烷(30g)的混合物冲洗。在35℃处真空干燥所得固体,得到式(II-a)的化合物(79%收率和99.92%纯度)。
实施例2.式(II-a)的化合物的另选合成
在惰性气氛下装入无水NdCl3(1.0当量)、n-Bu4NCl(1.0当量)和THF(3.7g/mmol)。在环境压力和升高的温度处将所得混合物浓缩至约一半体积。装入THF(1倍体积)并且重复蒸馏(两次)。将混合物冷却至室温并装入式(III)的化合物(1.0当量)。30分钟后,将混合物冷却至-20℃并保持。在单独的反应烧瓶中,合并式(IV)的化合物(1.1当量)和THF(8.8g/mmol),并冷却至0℃。缓慢添加TMSCl(1.1当量),并且在约30分钟后,将混合物冷却至-10℃。缓慢添加PhMgCl的THF溶液(2.17当量),并且将混合物搅动约30分钟并冷却至-20℃。缓慢添加i-PrMgCl的THF溶液(1.13当量)。在约2小时之后,经由套管将格氏反应混合物转移到式III的化合物/NdCl3/n Bu4NCl/THF混合物中,并且将混合物在约-20℃处搅动。约16小时后,添加乙酸(0.4g/mmol)在水(1.8g/mmol)中的溶液并将混合物温热至室温。添加i-PrOAc并分离各层。将有机层用10%KHCO3(水溶液)和10%NaCl(水溶液)洗涤。将有机层浓缩至约一半体积并装入i-PrOAc。将有机混合物用水洗涤两次并浓缩至约一半体积。装入i-PrOAc并将混合物浓缩至约一半体积。过滤混合物并提前用i-PrOAc冲洗残余物。将滤液浓缩至约1/4体积,并且装入MTBE并将混合物调节至室温。装入晶种,接着装入正庚烷,并且将混合物冷却至0℃。通过过滤分离固体并提前用MTBE和正庚烷的混合物冲洗。真空干燥所得固体,得到式(II-a)的化合物。
实施例3.用四丁基溴化铵合成式(II-a)的化合物
向反应器中装入无水NdCl3(169kg,674mol,1.00当量)、n-Bu4NBr(217kg,673mol,1.00当量)和THF(2865L)。将所得混合物在环境压力下在夹套温度为约90℃的N2垫下浓缩至约1270L。装入THF(2865L)并且重复蒸馏。将混合物冷却至约22℃并装入式(III)的化合物(282kg,674mol,1.00当量)。约30分钟后,将混合物冷却至约-20℃并保持。在单独的反应器中,合并式(IV)的化合物(195kg,750mol,1.11当量)和THF(1432L),并冷却至约0℃。缓慢添加TMSCl(81.8kg,753mol,1.12当量),并且在约30分钟后,将混合物冷却至约-10℃。缓慢添加PhMgCl(2.0M的THF溶液,761kg,1463mol,2.17当量),并且将混合物搅动约30分钟并冷却至约-20℃。缓慢添加i-PrMgCl(2.0M的THF溶液,372kg,763mol,1.13当量)。约4小时后,将格氏反应混合物转移到式(III)的化合物/NdCl3/n-Bu4NBr/THF混合物中,并且将混合物在约-20℃处搅动。约9小时后,添加乙酸(282kg)在水(1100L)中的溶液并将混合物温热至约22℃。添加i-PrOAc(931kg)并分离各层。将有机层依次用10%KHCO3(水溶液)(2×1322L)和NaCl(141kg)在水(1269L)中的溶液洗涤。将有机层浓缩至约1270L并装入i-PrOAc(2453kg)。将有机混合物用水(1410L)洗涤,过滤并分离各层。将有机层用水(1410L)洗涤并浓缩至约1270L。装入i-PrOAc(2453kg)并将混合物浓缩至约1270L。过滤混合物并提前用i-PrOAc(367kg)冲洗残余物。将滤液浓缩至约845L并且装入MTBE(1551kg),并将混合物调节至约22℃。装入晶种(0.28kg),接着装入正庚烷(451kg),并且将混合物冷却至0℃。通过过滤分离固体并提前用MTBE(310kg)和正庚烷(85kg)的混合物冲洗。在约35℃处真空干燥所得固体,得到式(II-a)的化合物(86%收率和98.23%纯度)。
实施例4.用氯化铈合成式(II-a)的化合物
向配备有再处理曲线顶置式搅动器、热电偶和N2鼓泡器的圆柱形反应器装入无水CeCl3(12.03g,48.8mol,1.02当量)、n-Bu4NBr(15.40g,47.8mmol,1.00当量)和THF(180g)。将所得混合物在环境压力下在夹套温度为约90℃的N2垫下浓缩至约90mL。装入THF(180g)并且重复蒸馏。将混合物冷却至约22℃并装入式(III)的化合物(20.03g,47.9mmol,1.00当量)。约30分钟后,将混合物冷却至约-20℃并保持。在单独的反应烧瓶中,合并式(IV)的化合物(13.82g,53.2mol,1.11当量)和THF(90g),并冷却至约0℃。缓慢添加TMSCl(5.80g,53.4mmol,1.12当量),并且在约30分钟后,将混合物冷却至约-10℃。缓慢添加PhMgCl(2.0M的THF溶液,54.26g,104mmol,2.18当量),并且将混合物搅动约30分钟并冷却至约-20℃。缓慢添加i-PrMgCl(2.0M的THF溶液,26.58g,55.0mol,1.10当量)。约1小时后,将格氏反应混合物转移到式(III)的化合物/CeCl3/n-Bu4NBr/THF混合物中,并且将混合物在约-20℃处搅动。约15小时后,添加乙酸(20.40g)在水(88g)中的溶液并将混合物温热至约22℃。添加i-PrOAc(66g),将混合物通过硅藻土垫过滤,并用i-PrOAc(28g)冲洗垫。分离双相滤液的各层,并将有机层依次用10%KHCO3(水溶液)(2×100g)和10%NaCl(水溶液)(101g)洗涤。将有机层浓缩至约60mL并且装入i-PrOAc(175g)和水(100g)。将混合物通过硅藻土垫过滤,并用i-PrOAc(26g)冲洗垫。分离双相滤液的各层并用水(100g)洗涤有机层。将有机层浓缩至约90mL,并且装入i-PrOAc(175g)。将混合物浓缩至约90mL并将浓缩的混合物过滤,并提前用i-PrOAc(28g)冲洗残余物。将滤液浓缩至约60mL,装入MTBE(110g),并将混合物调节至约22℃。装入晶种(0.022g),接着装入正庚烷(33g),并且将混合物冷却至0℃。通过过滤分离固体并提前用MTBE(22g)和正庚烷(6g)的混合物冲洗。在约35℃处真空干燥所得固体,得到式(II-a)的化合物(69%收率和97.08%纯度)。
实施例5.用氯化钕-四氢呋喃溶剂化物合成式(II-a)的化合物
向配备有再处理曲线顶置式搅动器、热电偶和N2鼓泡器的圆柱形反应器装入NdCl3·6H2O(8.74g,24.3mmol,1.02当量)和THF(35g)。缓慢添加亚硫酰氯(23.3g,196mmol,8.17当量),并将混合物搅动约1小时。添加无水NdCl3(0.11g)在THF(1g)中的混合物,并将混合物搅动约4小时。将混合物过滤并将固体NdCl3·THF与n-Bu4NBr(7.70g,239mmol,1.00当量)和THF(91g)在圆柱形反应器中合并。将所得混合物在环境压力下在夹套温度为约90℃的N2垫下浓缩至约45mL。装入THF(91g)并且重复蒸馏。将混合物冷却至约22℃并装入式(III)的化合物(10.0g,23.9mmol,1.00当量)。约30分钟后,将混合物冷却至约-20℃并保持。在单独的反应器中,合并式(IV)的化合物(6.91g,26.6mmol,1.11当量)和THF(45g),并冷却至约0℃。缓慢添加TMSCl(2.91g,26.8mmol,1.12当量),并且在约30分钟后,将混合物冷却至约-10℃。缓慢添加PhMgCl(2.0M的THF溶液,27.0g,52.0mmol,2.17当量),并且将混合物搅动约30分钟并冷却至约-20℃。缓慢添加i-PrMgCl(2.0M的THF溶液,13.5g,27.6mmol,1.15当量)。约3小时后,将格氏反应混合物转移到式(III)的化合物/NdCl3·THF/n-Bu4NBr/THF混合物中,并且将混合物在约-20℃处搅动。约17小时后,添加乙酸(10.7g)在水(45g)中的溶液并将混合物温热至约22℃。添加i-PrOAc(33g)并分离各层。将有机层依次用10%KHCO3(水溶液)(2×51g)和10%NaCl(水溶液)(50g)洗涤。装入i-PrOAc(88g)并将有机层浓缩至约45mL。装入i-PrOAc(87g)和水(50g)并将混合物通过硅藻土垫过滤。用i-PrOAc(13g)冲洗垫并分离双相滤液的各层。将有机层用水(50g)洗涤并浓缩至约45mL。装入i-PrOAc(87g)并将混合物浓缩至约30mL。装入MTBE(55g),接着装入晶种(0.01g)。装入正庚烷(16g)并将混合物冷却至0℃。将混合物过滤并将固体用MTBE(12g)和正庚烷(3g)的混合物冲洗。在约35℃处真空干燥所得固体,得到式(II-a)的化合物(43%收率和98.53%纯度)。
实施例6.用氯化钕水合物合成式(II-a)的化合物
向配备有再处理曲线顶置式搅动器、热电偶和N2鼓泡器的圆柱形反应器装入NdCl3·6H2O(17.2g,48.1mmol,1.17当量)、THF(180g)和原甲酸三甲酯(30.7g,189mmol,7.07当量),并且将混合物在约22℃处搅动约2小时。装入n-Bu4NBr(15.4g,47.8mmol,1.17当量)并将混合物在环境压力下在夹套温度为约90℃的N2垫下浓缩至约90mL。进行添加THF(180g)、接着在环境压力下在N2垫下浓缩至约90mL的序列三次。将混合物冷却至约22℃并装入式(III)的化合物(17.1g,40.9mmol,1.00当量)。约30分钟后,将混合物冷却至约-20℃并保持。在单独的反应器中,合并式(IV)的化合物(11.8g,45.4mmol,1.11当量)和THF(77g),并冷却至约0℃。缓慢添加TMSCl(4.97g,45.7mmol,1.12当量),并且在约30分钟后,将混合物冷却至约-10℃。缓慢添加PhMgCl(2.0M的THF溶液,46.5g,91.2mmol,2.23当量),并且将混合物搅动约30分钟并冷却至约-20℃。缓慢添加i-PrMgCl(2.0M的THF溶液,22.7g,46.5mmol,1.14当量)。约4小时后,将格氏反应混合物转移到式(III)的化合物/NdCl3/n-Bu4NBr/THF混合物中,并且将混合物在约-20℃处搅动。约20小时后,添加乙酸(17.1g)在水(76g)中的溶液,并且将混合物温热至约22℃。添加水(8g)和i-PrOAc(56g)并且分离各层。将有机层依次用10%KHCO3(水溶液)(2×86g)和10%NaCl(水溶液)(86g)洗涤。将有机层浓缩至约90mL并且装入i-PrOAc(149g)。装入水(86g)并将混合物通过硅藻土垫过滤。用i-PrOAc(22g)冲洗垫并分离双相滤液的各层。将有机层用水(86g)洗涤并浓缩至约90mL。装入i-PrOAc(149g)并将混合物浓缩至约90mL。过滤混合物并提前用i-PrOAc(22g)冲洗残余物。将滤液浓缩至约60mL并且装入MTBE(94g),并将混合物调节至约22℃。装入晶种(0.02g),接着装入正庚烷(28g),并且将混合物冷却至0℃。通过过滤分离固体并提前用MTBE(19g)和正庚烷(5g)的混合物冲洗。在约35℃处真空干燥所得固体,得到式(II-a)的化合物(65%收率和86.16%纯度)。
实施例7.式(I)的化合物的流动反应器合成
向反应器中装入氢氧化钾(19.7当量)和水(8倍体积)。在单独的反应器或进料容器中制备式(II-a)的化合物(250kg,1.0当量,比例因子)在二氯甲烷(15.0倍体积)中的储备溶液(进料1)、TMSOTf(6.0当量)和TFA(1.0当量)在二氯甲烷(4.4倍体积)中的储备溶液(进料2)和TMSCN(6.0当量)在二氯甲烷(4.5倍体积)中的储备溶液(进料3)(图1)。将进料1以约504mL/min的流速泵送通过约-30℃的预冷回路,并且将进料2以约207mL/min的流速泵送。将进料1和2在约-30℃的反应回路#1中合并约30秒。然后将流出物与进料3(以约189mL/min泵送通过约-30℃的预冷回路)在约-30℃的反应回路#2中合并约2分钟。将合并的进料的流出物直接收集到含有约-10℃的氢氧化钾水溶液的容器中。将混合物调节至约22℃,然后装入2-丙醇并分离各层。将有机层用氯化钠水溶液洗涤两次并浓缩。过滤所得溶液。向滤液中装入甲苯并浓缩混合物。将混合物加热至约55℃,然后冷却至约0℃。将所得浆液过滤,用甲苯冲洗并且在约60℃处干燥,得到78%收率和99.9%纯度的式(I)的化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99–7.82(m,3H),7.37–7.23(m,15H),6.88(d,J=4.5Hz,1H),6.76(d,J=4.5Hz,1H),4.91(d,J=5.0Hz,1H),4.85(d,J=11.7Hz,1H),4.77(d,J=11.7Hz,1H),4.60–4.45(m,4H),4.40(q,J=4.6Hz,1H),4.12(t,J=5.4Hz,1H),3.69(dd,J=11.1,3.7Hz,1H),3.59(dd,J=11.1,4.7Hz,1H);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ155.54,147.86,138.08,137.94,137.32,128.17,128.14,128.11,127.93,127.72,127.52,127.40,122.63,116.78,116.73,110.48,100.81,81.90,79.25,77.61,76.26,72.30,72.27,71.45,68.79;HRMS(m/z):C33H31N5O4的[M]+计算值为561.2376;实测值为561.2394。
实施例8.式(I)的化合物的另选合成
向反应器中装入氢氧化钾(19.7当量)和水(8倍体积)。在单独的反应器或进料容器中制备式(II-a)的化合物(1.0当量,比例因子)在二氯甲烷(15.0倍体积)中的储备溶液(进料1)、TMSOTf(6.0当量)和TFA(1.0当量)在二氯甲烷(4.4倍体积)中的储备溶液(进料2)和TMSCN(6.0当量)在二氯甲烷(4.5倍体积)中的储备溶液(进料3)(图1)。将进料1泵送通过约-30℃的预冷回路。将进料1和2在约-30℃的反应回路#1中合并约30秒。然后将流出物与进料3(泵送通过约-30℃的预冷回路)在约-30℃的反应回路#2中合并约2分钟。将合并的进料的流出物直接收集到含有约-10℃的氢氧化钾水溶液的容器中。将混合物调节至约22℃,然后装入2-丙醇并分离各层。将有机层用氯化钠水溶液洗涤两次并浓缩。过滤所得溶液。向滤液中装入甲苯并浓缩混合物。将混合物加热至约55℃,然后冷却至约0℃。将所得浆液过滤,用甲苯冲洗并且在约60℃处干燥,得到式(I)的化合物。
实施例9.无布朗斯台德酸的式(I)的化合物的比较合成
按照与以上实施例8中所述相同的条件,但不使用三氟乙酸,式(II-a)的化合物以100-g规模的反应提供68%分离收率和99.4%纯度的式(I)的化合物。
实施例10.由式(V)合成式(II-a)的化合物
向反应器A中装入式(IV)的化合物(1.2当量)和THF(6倍体积),并将反应器内容物冷却至约0℃。向反应混合物中添加三甲基氯硅烷(1.2当量),然后将反应冷却至约-10℃。向混合物中添加苯基氯化镁在THF(2.4当量)中的溶液,并在约-10℃处继续搅动。将所得反应混合物进一步冷却至约-20℃并添加异丙基氯化镁在THF(1.0当量)中的溶液。
向反应器B中装入2,3,5-三-O-苄基-D-呋喃核糖(式(V),1.0当量,比例因子)和THF(6倍体积),并将反应器内容物冷却至约-20℃。将异丙基氯化镁在THF(1.1当量)中的溶液添加到反应器B中。在约-20℃处将反应器A中生成的格氏试剂转移到反应器B中。提前用THF(7倍体积)冲洗反应器和转移管线。将反应混合物温热至环境温度并将反应混合物老化约17小时。然后将反应混合物冷却至约0℃,并用冰醋酸(7.0当量)和水(4倍体积)淬灭。用乙酸异丙酯(4倍体积)萃取所得混合物。将有机层用10%w/w碳酸氢钾溶液洗涤两次(每次5倍体积),最后用10%w/w盐水溶液(5倍体积)洗涤。然后将有机层浓缩至干,并与乙酸异丙酯(10倍体积)共蒸发一次,得到式(VI)的化合物。提供了主要非对映体的表征数据:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67(s,1H,Ar-H),7.38–7.01(m,15H,Ar-H),6.89(d,J=4.4Hz,1H,Ar-H),6.75(d,J=4.4Hz,1H,Ar-H),5.55(d,J=4.0Hz,1H,H-1),4.62(d,J=11.3Hz,1H,Ph-CH2-),4.53(d,J=11.3Hz,1H,Ph-CH2-),4.50–4.35(m,3H,Ph-CH2-),4.29(dd,J=4.3和4.3Hz,1H,H-2),4.14(d,J=11.2Hz,1H,Ph-CH2-),4.09(ddd,J=3.4和5.6Hz,1H,H-4),3.73(dd,J=5.0和5.2Hz,1H,H-3),3.67(dd,J=3.3和10.0Hz,1H,H-5a),3.57(dd,J=5.8和9.9Hz,1H,H-5b)。13C NMR(100MHz,CD3OD)δ155.7,146.5,138.3,138.0,131.7,127.92,127.90,127.86,127.77,127.59,127.55,127.21,127.19,127.10,114.1,109.8,101.5,80.1,79.2,73.4,72.9,72.8,71.2,70.3,66.8。粗物质的LC-MS分析:m/z=555.5[M+1]。
向反应器中装入式(VI)的化合物(1.0当量,比例因子)、乙腈(52倍体积)和磷酸氢二钾(7.0当量)。在环境温度处将二乙酸碘苯(3.5当量)和(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO,0.2当量)一次性添加到反应混合物中,并继续搅动约22小时。将反应混合物用3%w/w亚硫酸钠溶液(28倍体积)淬灭并用水(20倍体积)和乙酸异丙酯(12倍体积)稀释。搅动约10分钟后,分离各层。然后将有机层浓缩至干,并将所得残余物溶于乙酸异丙酯(17倍体积)中,并用NaCl水溶液(15倍体积)洗涤。然后浓缩有机层以提供式(II-a)的化合物:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,2H,N-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.35-6.93(m,18H,Ar-H),5.37(d,1H,Ar-H),5.06(d,1H),4.58–4.44(m,6H,Ph-CH2-),4.00(s,1H),3.93(d,1H),3.69(dd,1H),3.47(dd,1H)。
实施例11.用BCl3/B(OMe)3合成式(VII)的化合物
向反应器中装入三氯化硼(1M的二氯甲烷溶液,3.6当量)并冷却至约0℃。将硼酸三甲酯(1.8当量)缓慢添加到三氯化硼溶液中,同时保持温度低于约20℃。然后将溶液温热至约20℃并搅拌约1小时。在单独的反应器中,添加式(I)(1.0当量,比例因子),接着添加二氯甲烷(4倍体积),并且将混合物冷却至约0℃。将三氯化硼/硼酸三甲酯试剂和式(I)溶液合并,同时保持温度低于20℃。提前用二氯甲烷(1倍体积)冲洗三氯化硼/硼酸三甲酯试剂,并且将混合物温热至约35℃保持约2小时。在单独的反应器中,添加甲醇(7倍体积)并冷却至约-15℃。将反应混合物和甲醇溶液合并,同时保持温度低于约25℃。将溶液温热至约20℃并搅拌约12小时。过滤浆液并用二氯甲烷(2倍体积)冲洗湿滤饼。将固体转移到具有20重量%K2CO3(0.8当量)的反应器中,并将所得浆液在约20℃处搅动约1小时。过滤浆液并用水(3倍体积)和甲醇(1倍体积)冲洗滤饼,然后在约60℃处干燥,得到式(VII)的化合物。1H-NMR(400MHz,H2O-d2):δ8.10(s,1H),7.37(d,J=5.1Hz,1H),7.14(d,J=4.8Hz,1H),4.94(d,J=5.4Hz,1H),4.42(app q,J=4.2Hz,1H),4.35(t,J=5.1Hz,1H),3.86(dd,J=12.8,3.2Hz,1H),3.79(dd,J=12.8,4.7Hz,1H)。13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ155.62,147.87,123.87,117.34,116.52,110.77,100.79,85.42,78.56,74.24,70.07,60.94。HRMS(m/z):C12H13N5O4的[M]+计算值为291.0968;实测值为291.0967。
如下表1所示,可将本方法与先前报道的方法进行比较。
表1.
方法 | 条件 | 粗纯度 | 分离收率 |
先前方法 | BCl<sub>3</sub>,0℃,4小时 | 53% | 18% |
实施例11 | BCl<sub>3</sub>/B(OMe)<sub>3</sub>,20℃,18小时 | 88% | 69% |
实施例12.用AlCl3合成式(VII)的化合物
向第一反应器中装入苯甲醚(6倍体积)和二氯甲烷(1倍体积),并冷却至约10℃。分批添加氯化铝(4.0当量),保持温度在约30℃。将内容物搅动约15分钟。分批装入式(I)的化合物(1当量)并提前用二氯甲烷(0.5倍体积)冲洗。将内容物在约20℃处搅动约6小时。在第二反应器中,添加甲醇(8倍体积)并冷却至约0℃。将第一反应器中的反应混合物冷却至约0℃,接着从第二反应器添加甲醇,保持温度约20℃。将反应混合物在两个反应器之间再循环直到固体溶解。将溶液温热至约20℃并搅拌约12小时。过滤浆液并用MeOH(2倍体积)冲洗湿滤饼。将固体转移到具有20重量%K2CO3(0.8当量)的反应器中,并将浆液在约20℃处搅动约1小时。过滤浆液并用水(3倍体积)和甲醇(1倍体积)冲洗滤饼,然后在约60℃处干燥,得到式(VII)的化合物。
实施例13.式(VII)的化合物的流动反应器合成
向反应器中装入式(I)(1.0当量,比例因子)和CH2Cl2(4.5倍体积)以形成储备溶液。然后将该储备溶液精滤(polish filtered)并转移到第四进料容器(进料4,图2的210)。然后将BCl3溶液(1.0M的CH2Cl2溶液)装入第五进料容器(进料5,220)。将进料4以约12.8mL/min的流速泵送通过约0℃的预冷回路,并且将进料5以约13.8mL/min的流速泵送通过约0℃的预冷回路。将进料4和5在反应回路(240)中在约0℃处合并约135秒(2分钟15秒)。将流出物250直接收集到控制在约0℃温度的含有MeOH(相对于式(I)的化合物为7.0倍体积)的容器中。一旦收集完成,便将混合物调节至约20℃并搅动约16小时。过滤所得浆液,用CH2Cl2冲洗,并且使用真空抽干,得到固体形式的粗中间体。将这些固体装回反应器中,与水合并,并调节至约20℃。向所得浆液中装入20%(w/w)碳酸钾的水溶液以将pH调节至约8-11,并将溶液在约20℃处搅动约1小时。过滤所得浆液,用水和MeOH冲洗并且在约60℃处干燥,得到式(VII)的化合物。
实施例14.式(VIII)的化合物的合成
向反应器中装入式(VII)(1.0当量,比例因子),接着装入乙酸异丙酯(10倍体积)、2,2-二甲氧基丙烷(5.9当量),并冷却至约20℃。装入浓硫酸(1.3当量)并将反应加热至约30℃保持约3小时。过滤反应混合物并用乙酸异丙酯(3倍体积)冲洗滤饼。将中间体硫酸盐转移回反应器,接着添加乙酸钾(2.0当量)和甲醇(15倍体积)。然后添加水(2倍体积),并将反应混合物搅拌约1小时。对溶液进行碳处理,接着进行精滤。用甲醇(7倍体积)冲洗碳筒。然后将溶液蒸馏至约3倍体积,接着在约2小时内添加水(8倍体积)。过滤所得浆液并用水(3倍体积)冲洗滤饼。将固体干燥得到式(VIII)的化合物:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.98(brm,5H),6.95-6.88(m,4H),5.38(d,J=6.6Hz,2H),5.02(t,J=5.7Hz,2H),4.90(dd,J=6.6,3.1Hz,2H),4.32(td,J=5.3,3.0Hz,2H),3.53(ddq,J=17.3,11.6,5.5Hz,4H),1.64(s,6H),1.37(s,6H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.05,148.62,122.97,117.42,116.71,115.87,111.05,101.32,85.87,84.37,82.01,80.41,61.35,26.34,25.58。
实施例15.式(X)的化合物的合成
向反应器中装入式(VIII)(1.0当量,比例因子),接着装入氯化镁(1.5当量)和四氢呋喃(10倍体积)。将该混合物冷却至约25℃。装入N,N-二异丙基乙胺(2.5当量),并将反应在约25℃处搅拌约16小时。在约10℃处将反应淬灭到叔丁基甲基醚(10倍体积)和10%(w/w)柠檬酸(10倍体积)中。分离各层,并将有机层用10%(w/w)碳酸钾(15倍体积)、10%(w/w)碳酸钾(10倍体积)、10%(w/w)氯化铵(10倍体积)洗涤,然后用15%(w/w)氯化钠(10倍体积)洗涤。将有机层蒸馏至约3.5倍体积,接着添加乙腈(10倍体积),蒸馏至约3.5倍体积,装入乙腈(7倍体积)。式(X)的乙腈储备溶液用于下一步骤。
虽然为了清楚理解的目的已通过说明和实施例的方式较详细地描述了前述发明,但本领域技术人员将理解,可在所附权利要求书的范围内实践某些变化和修改。此外,本文提供的每个参考文献全文以引用方式并入,其程度如同每个参考文献单独地以引用方式并入。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下,本申请应占主导地位。
Claims (123)
2.根据权利要求1所述的方法,还包括溶剂。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法,其中所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、或氯苯、或它们的组合。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述路易斯酸为三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)、三甲基氯硅烷(TMSCl)、三甲基碘硅烷(TMSI)、三甲基溴硅烷(TMSBr)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)、叔丁基二甲基溴硅烷(TBSBr)、叔丁基二甲基碘硅烷(TBSI)、三乙基氯硅烷(TESCl)、三乙基溴硅烷(TESBr)、三乙基碘硅烷(TESI)、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)、或三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TESOTf)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中所述布朗斯台德酸为三氟乙酸(TFA)、三氟甲磺酸、4-氟苯甲酸、新戊酸、一氢四氟硼酸(HBF4)、硝酸、4-氯苯甲酸、五氟苯酚或六氟合磷氢酸(HPF6)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述氰化剂为三甲基氰硅烷(TMSCN)、叔丁基氰基二甲基硅烷(TBSCN)、三乙基氰硅烷(TESCN)、氰化四丁基铵、氰化四甲基铵或氰化四乙基铵。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法,其中所述路易斯酸为三氟甲磺酸酯(TMSOTf),所述布朗斯台德酸为三氟乙酸,所述溶剂为二氯甲烷,并且所述氰化剂为三甲基氰硅烷(TMSCN)。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述TMSOTf以相对于所述式(II-a)的化合物为约1.0摩尔当量至约10.0摩尔当量的量存在。
9.根据权利要求7或8所述的方法,其中所述TMSOTf以相对于所述式(II-a)的化合物为约5.0摩尔当量至约7.0摩尔当量的量存在。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法,其中所述三氟乙酸以相对于所述式(II-a)的化合物为约0.5摩尔当量至约1.5摩尔当量的量存在。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法,其中所述三氟乙酸以相对于所述式(II-a)的化合物为约0.8摩尔当量至约1.2摩尔当量的量存在。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的方法,其中所述TMSCN以相对于所述式(II-a)的化合物为约1.0摩尔当量至约10.0摩尔当量的量存在。
13.根据权利要求7至12中任一项所述的方法,其中所述TMSCN以相对于所述式(II-a)的化合物为约5.0摩尔当量至约7.0摩尔当量的量存在。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法,包括将所述第一输入混合物连续添加到所述第一流动反应器中,直到所述第一输入混合物耗尽。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法,包括将所述第二输入混合物连续添加到所述第二流动反应器中,直到所述第一输出混合物耗尽。
16.根据权利要求7至15中任一项所述的方法,还包括将包含相对于二氯甲烷为约3%至约7%(w/w)的所述式(II-a)的化合物的第一进料混合物与包含相对于二氯甲烷为约30%至约50%(w/w)的所述TMSOTf和相对于二氯甲烷为约2%至约5%(w/w)的所述三氟乙酸的第二进料混合物合并,从而形成所述第一输入混合物。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述方法还包括将所述第一进料混合物在与所述第二进料混合物合并之前冷却至约-35℃至约-25℃的温度。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述第二进料混合物在与所述第一进料混合物合并之前的温度为约17℃至约27℃。
19.根据权利要求7至18中任一项所述的方法,还包括将所述第一输出混合物与包含相对于二氯甲烷为约10%至约50%(w/w)的所述TMSCN的第三进料混合物合并,从而形成所述第二输入混合物。
20.根据权利要求7至19中任一项所述的方法,还包括将所述第一输出混合物与包含相对于二氯甲烷为约10%至约30%(w/w)的所述TMSCN的第三进料混合物合并,从而形成所述第二输入混合物。
21.根据权利要求19或20所述的方法,其中所述方法还包括将所述第三进料混合物在与所述第一输出混合物合并之前冷却至约-35℃至约-25℃。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法,其中所述第一输入混合物在所述第一流动反应器中的停留时间为约0.1分钟至约10分钟。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法,其中所述第一输入混合物在所述第一流动反应器中的停留时间为约0.5分钟。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法,其中所述第二输入混合物在所述第二流动反应器中的停留时间为约0.1分钟至约10分钟。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法,其中所述第二输入混合物在所述第二流动反应器中的停留时间为约2分钟。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法,其中所述第一流动反应器保持在约-40℃至约-20℃的温度。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法,其中所述第二流动反应器保持在约-40℃至约-20℃的温度。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法,其中所述第一流动反应器和所述第二流动反应器均保持在约-30℃的温度。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法,还包括从所述第二输出混合物中分离所述式(I)的化合物。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法,其中所述式(I)的化合物的收率为约60%至约90%。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法,其中所述式(I)的化合物的收率为约70%至约90%。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法,其中所述式(I)的化合物的收率为约75%至约85%。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法,其中所述式(I)的化合物的纯度为约98%至约100%。
40.根据权利要求39所述的方法,其中
所述氧化剂为(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷N-氧基、二氯化碘苯、二乙酸碘苯、次氯酸钠、1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮、二甲基亚砜/吡啶三氧化硫、氧化锰、2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌或N-甲基吗啉-N-氧化物/四丙基过钌酸铵、或它们的组合。
41.根据权利要求39至40中任一项所述的方法,其中
所述第五碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸钾、或乙酸铵、或它们的组合。
42.根据权利要求39至41中任一项所述的方法,其中所述第五输入混合物还包含选自由以下项组成的组的第五溶剂:二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、三氟甲苯、水、环丁砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯和乙腈、或它们的组合。
43.根据权利要求42所述的方法,其中
所述氧化剂为(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基和二乙酸碘苯;
所述第五碱为磷酸氢二钾;并且
所述第五溶剂为乙腈。
44.根据权利要求39至43中任一项所述的方法,其中所述第五反应器保持在约-10℃至约60℃的温度。
45.根据权利要求44所述的方法,其中所述第五反应器保持在约10℃至约30℃的温度。
47.根据权利要求46所述的方法,其中
所述胺保护剂为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷、三氟乙酸酐或二碳酸二(叔丁基)酯。
48.根据权利要求46所述的方法,其中
所述第六碱为苯基氯化镁、苯基溴化镁、苯基碘化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、叔丁基氯化镁、苯基锂、甲基锂、异丙基锂、叔丁基锂、氢化钠、氢化钾、或氢化钙、或它们的组合。
49.根据权利要求46至48中任一项所述的方法,其中所述第六输入混合物还包含选自由以下项组成的组的第六溶剂:四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二异丙醚、环戊基甲基醚和甲苯、或它们的组合。
50.根据权利要求49所述的方法,其中
所述胺保护剂为三甲基氯硅烷;
所述第六碱为苯基氯化镁;并且
所述第六溶剂为四氢呋喃(THF)。
51.根据权利要求46至50所述的方法,其中所述第六反应器保持在约-70℃至约40℃的温度。
52.根据权利要求51所述的方法,其中所述第六反应器保持在约-20℃至约10℃的温度。
53.根据权利要求46至52中任一项所述的方法,其中
所述第七金属转移剂为苯基氯化镁、苯基溴化镁、苯基碘化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁、苯基锂、甲基锂、异丙基锂、或叔丁基锂、或它们的组合。
54.根据权利要求46至53中任一项所述的方法,其中所述第七输入混合物还包含选自由以下项组成的组的第七溶剂:四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二异丙醚、环戊基甲基醚和甲苯、或它们的组合。
55.根据权利要求54所述的方法,其中
所述第七金属转移剂为异丙基氯化镁;并且
所述第七溶剂为四氢呋喃(THF)。
56.根据权利要求46至55中任一项所述的方法,其中所述第七反应器保持在约-70℃至约40℃的温度。
57.根据权利要求56所述的方法,其中所述第七反应器保持在约-30℃至约-10℃的温度。
58.根据权利要求1至33中任一项所述的方法,其中所述式(II-a)的化合物通过权利要求39至57中任一项制备。
60.根据权利要求59所述的方法,其中所述第八输入混合物还包含选自由以下项组成的组的第八溶剂:二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、甲苯、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、乙腈、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、以及它们的组合。
61.根据权利要求60所述的方法,其中所述第八溶剂为二氯甲烷。
62.根据权利要求59至61中任一项所述的方法,其中所述第八路易斯酸为三氯化硼(BCl3)、三氟化硼(BF3)、三氟化硼乙醚络合物(BF3·OEt2)、三氟化硼四氢呋喃络合物(BF3·THF)、三氯化硼二甲硫醚络合物(BCl3·SMe2)或2-氯-1,3,2-苯并二氧杂戊硼烷。
63.根据权利要求59至62中任一项所述的方法,其中所述第八路易斯酸为三氯化硼(BCl3)。
64.根据权利要求59至63中任一项所述的方法,其中所述方法还包括将所述式(I)的化合物在与所述第八路易斯酸合并之前冷却至约-10℃至约20℃的温度。
65.根据权利要求64所述的方法,包括将所述式(I)的化合物在与所述第八路易斯酸合并之前冷却至约0℃。
66.根据权利要求59至65中任一项所述的方法,其中所述方法还包括将所述第八路易斯酸在与所述式(I)的化合物合并之前冷却至约-10℃至约20℃的温度。
67.根据权利要求66所述的方法,包括将所述第八路易斯酸在与所述式(I)的化合物合并之前冷却至约0℃。
68.根据权利要求60至67中任一项所述的方法,其中所述第八路易斯酸的浓度为约0.1M至约5M。
69.根据权利要求60至68中任一项所述的方法,将所述式(I)的化合物与浓度为约1M的所述第八路易斯酸BCl3在所述第八溶剂二氯甲烷中合并,以形成所述第八输入混合物。
70.根据权利要求59至69中任一项所述的方法,包括将所述第八输入混合物连续添加到所述第八流动反应器中,直到所述第八输入混合物耗尽。
71.根据权利要求59至70中任一项所述的方法,其中所述第八输入混合物在所述第八流动反应器中的停留时间为约0.1分钟至约10分钟。
72.根据权利要求71所述的方法,其中所述第八输入混合物在所述第八流动反应器中的停留时间为约0.5分钟至约3分钟。
73.根据权利要求59至72中任一项所述的方法,其中所述第八流动反应器保持在约-10℃至约20℃的温度。
74.根据权利要求73所述的方法,其中所述第八流动反应器保持在约0℃的温度。
75.根据权利要求59至74中任一项所述的方法,还包括将所述第八输出混合物与第八质子溶剂合并,所述第八质子溶剂选自由以下项组成的组:水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、以及它们的组合。
76.根据权利要求73所述的方法,其中所述第八质子溶剂为甲醇。
77.根据权利要求59至76中任一项所述的方法,还包括分离所述式(VII)的化合物或其盐。
78.根据权利要求59至77中任一项所述的方法,其中所述式(VII)的化合物或其盐的收率为约60%至约90%。
79.根据权利要求59至78中任一项所述的方法,其中所述式(I)的化合物通过根据权利要求1至37中任一项所述的方法制备。
81.根据权利要求80所述的方法,还包括选自由以下项组成的组的第九溶剂:二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、乙腈、以及它们的组合。
82.根据权利要求81所述的方法,其中所述第九溶剂为二氯甲烷。
83.根据权利要求80至82中任一项所述的方法,其中所述第九路易斯酸为三氯化硼(BCl3)、三溴化硼(BBr3)或三氟化硼乙醚/碘化钠(BF3·OEt2/NaI)。
84.根据权利要求83所述的方法,其中所述第九路易斯酸为三氯化硼(BCl3)。
85.根据权利要求80至84中任一项所述的方法,其中所述第九路易斯酸以相对于所述式(I)的化合物为约2.0摩尔当量至约6.0摩尔当量的量存在。
86.根据权利要求80至85中任一项所述的方法,其中所述添加剂选自由以下项组成的组:硼酸三烷基酯、硼酸三芳基酯、甲醇、乙醇、异丙醇、以及它们的组合。
87.根据权利要求80至86中任一项所述的方法,其中所述添加剂选自由以下项组成的组:硼酸三甲酯(B(OMe)3)、硼酸三乙酯(B(OEt)3)、硼酸三异丙酯(B(OiPr)3)、硼酸三正丁酯(B(OBu)3)、硼酸三苯酯(B(OPh)3)、甲醇、乙醇、异丙醇、以及它们的组合。
88.根据权利要求80至87中任一项所述的方法,其中所述添加剂为硼酸三甲酯(B(OMe)3)。
89.根据权利要求80至88中任一项所述的方法,还包括将所述第九路易斯酸和所述添加剂在与所述式(I)的化合物合并之前合并。
90.根据权利要求89所述的方法,其中所述第九路易斯酸和所述添加剂的所述合并在约0℃至约40℃的温度处进行。
91.根据权利要求89或90所述的方法,其中所述第九路易斯酸和所述添加剂的所述合并在约10℃至约30℃的温度处进行。
92.根据权利要求80至90中任一项所述的方法,包括将所述式(I)的化合物、相对于所述式(I)的化合物为约3.0摩尔当量至约4.0摩尔当量的量的所述第九路易斯酸三氯化硼(BCl3)和相对于所述式(I)的化合物为约1.5摩尔当量至约2.5摩尔当量的量的所述添加剂硼酸三甲酯(B(OMe)3)在所述第九反应器中合并。
93.根据权利要求80至92中任一项所述的方法,其中所述第九反应器保持在约-20℃至约40℃的温度。
94.根据权利要求93所述的方法,其中所述第九反应器保持在约20℃的温度。
95.根据权利要求80至94中任一项所述的方法,还包括将所述第九输出混合物与第九质子溶剂合并,所述第九质子溶剂选自由以下项组成的组:水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、以及它们的组合。
96.根据权利要求95所述的方法,其中所述第九质子溶剂为甲醇。
97.根据权利要求80至96中任一项所述的方法,还包括分离所述式(VII)的化合物或其盐。
98.根据权利要求80至97中任一项所述的方法,其中所述式(VII)的化合物或其盐的收率为约50%至约90%。
99.根据权利要求80至98中任一项所述的方法,其中所述式(I)的化合物通过根据权利要求1至37中任一项所述的方法制备。
101.根据权利要求100所述的方法,还包括选自由以下项组成的组的第十溶剂:二氯甲烷、苯甲醚、甲苯、氯苯、硝基苯、三氟甲苯、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙酸异丙酯(iPrOAc)、乙腈、乙酸、以及它们的组合。
102.根据权利要求101所述的方法,其中所述第十溶剂为二氯甲烷、苯甲醚、或它们的组合。
103.根据权利要求100至102中任一项所述的方法,其中所述第十路易斯酸为三氯化铝(AlCl3)。
104.根据权利要求100至103中任一项所述的方法,还包括选自由以下项组成的组的第十添加剂:四丁基氯化铵、四丁基亚硫酸氢铵、氯化锂、氯化镁、以及它们的组合。
105.根据权利要求101至104中任一项所述的方法,还包括将所述第十路易斯酸和所述第十溶剂在与所述式(I)的化合物合并之前合并。
106.根据权利要求100至105中任一项所述的方法,包括将所述式(I)的化合物和相对于所述式(I)的化合物为约3.0摩尔当量至约5.0摩尔当量的量的所述第十路易斯酸三氯化铝(AlCl3)在所述第十反应器中合并。
107.根据权利要求100至106中任一项所述的方法,其中所述第十反应器保持在约0℃至约150℃的温度。
108.根据权利要求107所述的方法,其中所述第十反应器保持在约20℃的温度。
109.根据权利要求100至108中任一项所述的方法,还包括将所述第十输出混合物与第十质子溶剂合并,所述第十质子溶剂选自由以下项组成的组:水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、以及它们的组合。
110.根据权利要求109所述的方法,其中所述第十质子溶剂为甲醇。
111.根据权利要求100至110中任一项所述的方法,还包括分离所述式(VII)的化合物或其盐。
112.根据权利要求100至111中任一项所述的方法,其中所述式(VII)的化合物或其盐的收率为约60%至约90%。
113.根据权利要求100至112中任一项所述的方法,其中所述式(I)的化合物通过根据权利要求1至37中任一项所述的方法制备。
114.一种制备式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐的方法:
包括
(a)将第十一输入混合物添加到第十一反应器中,其中所述第十一输入混合物包含第十一酸HX、第十一保护剂、第十一溶剂和式(VII)的化合物:
其中所述第十一反应器提供包含式(VIII-a)的酸式盐的第十一输出混合物:
其中
所述第十一酸HX为硫酸、盐酸、磷酸、苯甲酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、萘磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、马来酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或草酸;
所述第十一保护剂为丙酮、2-甲氧基丙烯或2,2-二甲氧基丙烷;并且
所述第十一溶剂为二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、或乙腈、或它们的组合;以及
(b)将第十二输入混合物添加到第十二反应器中,其中所述第十二输入混合物包含所述第十一输出混合物、第十二碱和第十二溶剂;
其中所述第十二反应器提供包含所述式(VIII-a)的化合物的第十二输出混合物;
所述第十二碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙或氢氧化钙;并且
所述第十二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、或水、或它们的组合。
115.根据权利要求114所述的方法,其中
所述第十一酸HX为硫酸;
所述第十一保护剂为2,2-二甲氧基丙烷;并且
所述第十一溶剂为乙酸异丙酯。
116.根据权利要求114或115所述的方法,其中
所述第十二碱为乙酸钾;并且
所述第十二溶剂为甲醇。
117.根据权利要求114至116中任一项所述的方法,其中所述第十一反应器保持在约0℃至约60℃的温度。
118.根据权利要求117所述的方法,其中所述第十一反应器保持在约20℃至约40℃的温度。
119.根据权利要求114至118中任一项所述的方法,其中所述式(VII)的化合物通过根据权利要求59至113中任一项所述的方法制备。
121.根据权利要求120所述的方法,其中所述第十三溶剂为四氢呋喃。
122.根据权利要求120或121所述的方法,其中所述第十三反应器保持在约10℃至约30℃的温度。
123.根据权利要求120至122中任一项所述的方法,其中所述式(VIII)的化合物通过根据权利要求114至119中任一项所述的方法制备。
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