CN117343119A - 一种烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸及其类似物的制备方法 - Google Patents
一种烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸及其类似物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，包括以下步骤：将核苷底物与R2B(OH)2或R2BF3K加入溶剂中溶解，然后加入氧化剂和添加剂，在光照或非光照条件下反应，即得；其中，所述核苷底物为核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物；所述R2B(OH)2或R2BF3K中，R2选自烷基、烷氧基、芳烷基、环烷基、烯烷基、炔烷基、烷基卤素及以下基团：
Description
技术领域
本发明涉及化学与医药技术领域，具体涉及一种烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸及其类似物的制备方法。
背景技术
核苷、核苷酸、寡核苷酸及其类似物具有良好的抗病毒和抗肿瘤活性,因而受到了人们的广泛关注。烷基化的核苷类化合物具有特殊的生理活性：如8-甲基腺嘌呤核苷可用于抑制牛痘病毒,8-乙基腺嘌呤核苷可以治疗由于呼吸道合胞病毒引起的感染(J.Med.Chem.1993,36,2938-2942)。C-8位取代的鸟苷可以选择性地抑制细胞分裂的关键蛋白FtsZ的聚合，而不影响真核同源微管蛋白的组装(J.Am.Chem.Soc.2013,135,16418-16428)。C-8位环戊氨基取代的嘌呤核苷得到的NBT1类似物则对核苷转运蛋白有很好的抑制作用(J.Med.Chem.2006,49,2861-2867)。在C-8位引入烷基链可以抑制氨基酸酰胺化作用，而对氨基酰tRNA没有抑制，具有优异的选择性。5-乙基脱氧尿苷是FDA批准的抗单纯性疱疹病毒的药物，它同时也具有抗肿瘤的活性(J.Med.Chem.1986,29,494-499)。烷基化核苷还可以治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主(CN1646141A)。随着越来越多新型病毒的出现以及原有病毒耐药性及突变的增加，现有的核苷类药物远远不能满足治疗需求，而且突发性的病毒感染造成的新疫情爆发也凸显了研发广谱核苷类抗病毒药物的重要性。因此合成烷基化核苷类似物为寻找抗病毒、抗肿瘤药物提供了重要的途径。
目前,合成烷基取代的核苷类似物的主要方法有：1)传统的过渡金属催化的交叉偶联反应(Chem.Commun.2003,68,837-848.等)。但是该方法存在如下的不利因素：一是需要对两反应物之一进行预活化处理，大大降低了反应的原子经济性；二是反应有机金属催化体系存在着温度较高、需要使用贵金属、对水比较敏感等缺点。2)通过C-H杂环烷基化反应(CN104478883A)。但是该反应需要在70℃下进行，且反应底物范围局限于四氢呋喃类化合物，且底物碱基嘌呤衍生物中连核苷的基本糖环结构都没有。3)通过先烯基化再将烯基还原成烷基的方式。但是需要用到锡试剂或者是含汞试剂且反应步骤较长(Collect.Czech.Chem.Commun.1991,56,1944-1947.J.Am.Chem.Soc.1978,100,8106-8112)。
随着国际上研究和生产核酸类新药的快速发展,对烷基化核苷的需求量越来越大，因此需要解决此类化合物合成过程复杂、反应条件苛刻、成本较高的问题。而寻求一种反应条件温和、反应步骤少的低成本方法合成新的具有潜在药理活性的烷基化核苷类似物具有重要意义，可以为抗病毒及抗肿瘤药物的研究提供原料，同时为合成其他核苷及其类似物的烷基化提供有效方法，并具有广泛的工业应用前景。
发明内容
针对现有技术中存在的烷基化核苷在制备过程中原料昂贵、过程复杂、反应条件苛刻等问题。本发明提供了一种烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸及其类似物的制备方法，该方法条件温和，成本低，且原子经济性高。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明提供了一种烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，包括以下步骤：将核苷底物与R2B(OH)2或R2BF3K加入溶剂中溶解，然后加入氧化剂和添加剂，在光照或非光照条件下反应，即得烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物；
其中，所述核苷底物为核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物；
所述R2B(OH)2或R2BF3K中，R2选自烷基、烷氧基、芳烷基、环烷基、烯烷基、炔烷基、烷基卤素及以下基团：
优选地，所述溶剂为乙腈(MeCN)、二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、水中的一种或多种；
以每毫摩尔核苷底物计，所述溶剂的加入量为2～20毫升。
优选地，所述氧化剂为(NH4)2S2O8、K2S2O8、Ce(SO4)2,、Cu(OAc)2·H2O中的一种或多种；在反应中加入氧化剂一方面可以直接氧化R2B(OH)2或R2BF3K形成自由基，另一方面可以在添加光敏剂的条件下，氧化光敏剂，促进自由基的生成，缩短反应的时间。
所述核苷底物与氧化剂的摩尔比为1：0.5～3。更优选摩尔比为1：2。
优选地，所述添加剂为氯化镁、三氟乙酸(TFA)、氯化锌、邻苯二酚中的一种或多种；在反应中加入添加剂可活化底物，有利于提高收率。更优选为邻苯二酚，因为邻苯二酚与R2B(OH)2或R2BF3K结合生成氧化电势降低的自由基前体(例如与烷基硼酸可生成烷基邻苯二酚硼酸酯)，由此可获得更高的收率。
所述核苷底物与添加剂的摩尔比为1：0.1～3。更优选摩尔比为1：2～3。
优选地，所述R2B(OH)2或R2BF3K与核苷底物的摩尔比为1：1～5。更优选摩尔比为1：2～4。
优选地，所述在光照条件下反应时，还包括在反应前加入光敏剂的步骤。
优选地，所述光敏剂为MesAcr、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6、Ru(bpy)3(PF6)2、Ru(bpz)3(PF6)2、Ru(DMB)3(PF6)2、Eosin Y中的一种或多种；
所述光敏剂的加入量为核苷底物摩尔质量的3.0～5.0％；更优选为1：5.0％。
优选地，所述光照条件为采用30-100W的LED灯进行光照。更优选为36～85W的LED灯。
优选地，所述反应在氮气气氛中进行，反应条件为在室温下反应5～24h。更优选反应12～24h。
第二方面，本发明提供了一种根据前述方法制备的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物，结构如通式(I)或(II)或(III)或(IV)或(V)或(VI)或(VII)所示：
其中，X选自H、F、Cl、Br、I、NH2、NHOH、OH、N3、CN、CF3、芳基、烷基、烷氧基、芳烷基、环烷基、烯烷基、炔烷基、烷基卤素及以下基团：
Y选自H、F、Cl、Br、I、NH2、NHOH、OH、N3、CN、CF3；
R2选自烷基、烷氧基、芳烷基、环烷基、烯烷基、炔烷基、烷基卤素及以下基团：
R1选自以下基团：
上述各基团中，R3和R4各选自OH、H、F、Cl、Br、I、OMe、OEt、OCH2CH2OCH3、OAc、N3；
R5选自H、OH、ODMTr、OAc；Z选自S或O；
R6选自烷基、烷氧基、芳烷基、环烷基、烯烷基、炔烷基、烷基卤素及以下基团：
oligo为经人工修饰和/或未修饰的含2-10个碱基的寡核苷酸。
需要说明的是，上述基团中，记载的A/T/C/G/U代表该处连接的碱基为A、T、C、G、U中的任一种或多种。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明设计了一种合成烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸及其类似物的新路径，以核苷、核苷酸、寡核苷酸及其类似物为原料，通过C-H键的官能团化反应制成烷基化的核苷、核苷酸、寡核苷酸及其类似物。本发明制备方法简单，易于操作，反应条件温和，避免了高温的苛刻条件及有毒试剂的使用，对环境友好。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
以下实施例提供了一种烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，包括以下步骤：
将核苷底物与R2B(OH)2或R2BF3K加入溶剂中溶解，然后加入氧化剂和添加剂，在光照或非光照条件下反应，即得烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物；
其中，所述核苷底物为核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物；
所述R2B(OH)2或R2BF3K中，R2选自烷基、烷氧基、芳烷基、环烷基、烯烷基、炔烷基、烷基卤素及以下基团：
所述溶剂为乙腈(MeCN)、二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、水中的一种或多种；以每毫摩尔核苷底物计，所述溶剂的加入量为2～20毫升。
所述氧化剂为(NH4)2S2O8、K2S2O8,Ce(SO4)2,、Cu(OAc)2·H2O中的一种或多种；所述核苷底物与氧化剂的摩尔比为1：0.5～3。
所述添加剂为氯化镁、三氟乙酸、氯化锌、邻苯二酚中的一种或多种；所述核苷底物与添加剂摩尔比为1：0.1～3。
所述核苷底物与R2B(OH)2或R2BF3K的摩尔比为1：1～5。
所述在光照条件下反应时，还包括在反应前加入光敏剂的步骤。
所述光敏剂为MesAcr、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6、Ru(bpy)3(PF6)2、Ru(bpz)3(PF6)2、Ru(DMB)3(PF6)2、Eosin Y中的一种或多种；所述光敏剂的加入量为核苷底物摩尔质量的3.0～5.0％。
所述光照条件为采用30-100W的LED灯进行光照。
所述反应在氮气气氛中进行，反应条件为在室温下反应5～24h。
在上述条件下均能制备得到相应的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物。
本发明制备烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的反应原理为：
通过氧化剂氧化R2B(OH)2或R2BF3K，生成R2自由基，使R2自由基与核苷底物发生自由基加成反应，得到一系列产物；如果是光照条件，则是添加的光敏剂被氧化剂氧化后，接着在光照下形成激发态，与R2B(OH)2或R2BF3K发生单电子转移，生成R2自由基，在光照下可促进R2自由基的更快生成，由此可缩短反应时间。
基于上述反应原理，本发明不仅可以制备得到如下通式(I)或(II)或(III)或(IV)或(V)或(VI)或(VII)所示的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物：
其中，X选自H、F、Cl、Br、I、NH2、NHOH、OH、N3、CN、CF3、苯基、烷基、烷氧基、芳烷基、环烷基、烯烷基、炔烷基、烷基卤素及以下基团：
Y选自H、F、Cl、Br、I、NH2、NHOH、OH、N3、CN、CF3；
R2选自烷基、烷氧基、芳烷基、环烷基、烯烷基、炔烷基、烷基卤素及以下基团：
R1选自以下基团：
上述各基团中，R3和R4各选自OH、H、F、Cl、Br、I、OMe、OEt、OCH2CH2OCH3、OAc、N3；
R5选自H、OH、ODMTr、OAc；Z选自S或O；
R6选自烷基、烷氧基、芳烷基、环烷基、烯烷基、炔烷基、烷基卤素及以下基团：
oligo为经人工修饰和/或未修饰的含2-10个碱基的寡核苷酸。
本发明的方法也能够制备得到其他已知结构的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸及其类似物。
实施例1
本实施例提供了一种式3所示化合物的制备方法，反应式如下：
具体制备步骤：
在10ml史莱克管中加入式1所示的鸟苷(0.2mmol，56.6mg)，式2所示的叔丁基三氟硼酸钾(0.4mmol，65.6mg)，MesAcr(0.01mmol，4mg)，(NH4)2S2O8(0.4mmol，91.2mg)，15μlTFA(0.2mmol)和1ml MeCN，1ml H2O(做溶剂)。反应混合液在氮气氛围中将反应管置于85WLED光照下室温反应16小时。用TCL跟踪反应，终止反应后，将反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，得目标化合物8-叔丁基鸟苷(式3所示)56.3mg，收率82％。所得目标化合物采用德国Bruker公司400MHz核磁共振仪进行氢谱分析，表征结果是：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.58(s,1H),6.20(s,2H),5.95(d,J＝6.2Hz,1H),5.34(d,J＝6.3Hz,1H),5.09-5.07(m,2H),4.99(d,J＝5.3Hz,1H),4.17(dd,J＝8.7,5.2Hz,1H),3.86(dd,J＝8.1,4.4Hz,1H),3.70-3.66(m,1H),3.58-3.49(m,1H),1.39(s,9H).
实施例2
本实施例提供了一种式5所示化合物的制备方法，反应式如下：
具体制备步骤如下：
在10ml史莱克管中加入式1所示的鸟苷(0.2mmol，56.6mg)，式4所示的乙基硼酸(0.8mmol，59.2mg)，MesAcr(0.01mmol，4mg)，(NH4)2S2O8(0.4mmol，91.2mg)，邻苯二酚(0.2mmol，22mg)，15μl TFA(0.2mmol)和1ml MeCN，1ml H2O(做溶剂)。反应混合液在氮气氛围中将反应管置于85W LED光照下室温反应16小时。用TCL跟踪反应，终止反应后，将反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，得式5所示的目标化合物8-乙基鸟苷56.6mg，收率91％。所得目标化合物采用德国Bruker公司400MHz核磁共振仪进行氢谱、碳谱分析，表征结果是：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),6.28(s,2H),5.64(d,J＝6.7Hz,1H),5.33(d,J＝6.7Hz,1H),5.17-5.11(m,1H),5.09-5.07(m,1H),4.76(dd,1H),4.11-4.07(m,1H),3.86(dd,J＝7.4,3.9Hz,1H),3.66-3.61(m,1H),3.55-3.49(m,1H),2.75-2.69(m,2H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ156.4,152.9,151.8,149.6,115.6,87.7,85.7,71.2,70.6,62.01,20.8,11.8.
实施例3
本实施例提供了一种式5所示化合物的制备方法，反应式如下：
具体制备步骤如下：
在10ml史莱克管中加入式1所示的鸟苷(0.2mmol，56.6mg)，式4所示的乙基硼酸(0.8mmol，59.2mg)，(NH4)2S2O8(0.4mmol，91.2mg)，邻苯二酚(0.2mmol，22mg)，15μl TFA(0.2mmol)和1ml MeCN，1ml H2O(做溶剂)。反应混合液在氮气保护下室温反应12小时。用TCL跟踪反应，终止反应后，将反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，得式5所示的目标化合物8-乙基鸟苷56.6mg，收率91％。
实施例4
本实施例提供了一种式7所示化合物的制备方法，反应式如下：
具体制备步骤如下：
在10ml史莱克管中加入式1所示的鸟苷(0.2mmol，56.6mg)，式6所示的环丁基硼酸(0.4mmol，40mg)，MesAcr(0.01mmol，4mg)，(NH4)2S2O8(0.4mmol，91.2mg)，邻苯二酚(0.2mmol，22mg)，15μl TFA(0.2mmol)和1ml MeCN，1ml H2O(做溶剂)。反应混合液在氮气保护下室温85W LED反应16小时。用TCL跟踪反应，终止反应后，将反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，得式7所示目标化合物8-环丁基鸟苷53.9mg，收率80％。所得目标化合物采用德国Bruker公司400MHz核磁共振仪进行氢谱、碳谱分析，表征结果是：1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),6.29(s,2H),5.52(d,J＝6.8Hz,1H),5.30(d,J＝6.6Hz,1H),5.16(dd,J＝7.0,4.8Hz,1H),5.07(d,J＝4.6Hz,1H),4.71(dd,J＝12.3,6.3Hz,1H),4.10(d,J＝2.6Hz,1H),3.86(dd,J＝7.2,4.1Hz,1H),3.73-3.61(m,2H),3.57-3.51(m,1H),2.45-2.34(m,1H),2.33-2.18(m,3H),2.01-1.99(m,1H),1.92-1.82(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ156.8,153.3,152.2,151.4,116.2,88.1,86.2,71.7,71.0,62.5,32.2,27.3,27.1,18.3.
实施例5
本实施例提供了一种式9所示化合物的制备方法，反应式如下：
具体制备步骤如下：
在10ml史莱克管中加入式8所示的尿苷(0.2mmol，48.8mg)，式4所示的乙基硼酸(0.8mmol，59.2mg)，(NH4)2S2O8(0.4mmol，91.2mg)，MgCl2(0.2mmol,19.1mg),邻苯二酚(0.4mmol，44.4mg)和0.4ml DMSO，0.4ml H2O。反应混合液在氮气保护下室温36W blue LED反应12小时。用TCL跟踪反应，终止反应后，将反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，得式9所示的目标化合物5-乙基尿苷40.8mg，收率75％。
实施例6
本实施例提供了一种式11所示化合物的制备方法，反应式如下：
具体制备步骤如下：
在10ml史莱克管中加入式8所示的尿苷(0.2mmol，48.8mg)，式10所示的异丙基三氟硼酸钾(0.8mmol，120.0mg)，(NH4)2S2O8(0.4mmol，91.2mg)，MgCl2(0.2mmol,19.1mg)，邻苯二酚(0.4mmol，44.4mg)和0.4ml DMSO，0.4ml H2O。反应混合液在氮气保护下室温36W blueLED反应12小时。用TCL跟踪反应，终止反应后，将反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，得式11所示的目标化合物5-异丙基尿苷38.3mg，收率67％。
实施例7
本实施例提供了一种式13所示化合物的制备方法，反应式如下：
具体制备步骤如下：
在10ml史莱克管中加入式8所示的尿苷(0.2mmol，48.8mg)，式12所示的环己基硼酸(0.8mmol，102.4mg)，(NH4)2S2O8(0.4mmol，91.2mg)，MgCl2(0.2mmol,19.1mg)，邻苯二酚(0.4mmol，44.4mg)和0.4ml DMSO，0.4ml H2O。反应混合液在氮气保护下室温36W blue LED反应12小时。用TCL跟踪反应，终止反应后，将反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，得式13所示的目标化合物5-环己基尿苷51.5mg，收率79％。
实施例8
本实施例提供了一种式15所示化合物的制备方法，反应式如下：
具体制备步骤如下：
在10ml史莱克管中加入式14所示的三乙酰尿苷(0.2mmol，74mg)，式4所示的乙基硼酸(0.8mmol，59.2mg)，(NH4)2S2O8(0.4mmol，91.2mg)及邻苯二酚(0.4mmol，44.4mg)，加入0.8ml DMSO溶剂。反应混合液在氮气保护下于室温36W blue LED反应17小时。用TCL跟踪反应，终止反应后，将反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，得式15所示的目标化合物5-乙基三乙酰尿苷57.3mg，收率72％。
实施例9
本实施例提供了一种式17所示化合物的制备方法，反应式如下：
具体制备步骤如下：
在10ml史莱克管中加入式18所示的鸟苷三磷酸二钠盐(0.1mmol，52.3mg)，式10所示的异丙基三氟硼酸钾(0.2mmol，30mg)，MesAcr(0.005mmol，2mg)，(NH4)2S2O8(0.2mmol，45.6mg)，7.5μl TFA(0.1mmol)和0.5ml MeCN，0.5ml H2O(做溶剂)。反应混合液在氮气保护下室温85W LED反应16小时。用LCMS跟踪反应，终止反应后，将反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，得式17所示的目标化合物8-异丙基鸟苷三磷酸40.1mg，收率71％。所得目标化合物采用德国Bruker公司400MHz核磁共振仪进行氢谱、碳谱、磷谱分析，表征结果是：1H NMR(400MHz,D2O)δ5.88(d,J＝6.4Hz,1H),5.25(t,J＝13.7,7.6Hz,1H),4.37–4.17(m,4H),3.32-3.24(m,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.31(dd,J＝6.7,2.7Hz,6H).13C NMR(100MHz,D2O)δ156.7,153.9,151.4,110.7,88.1,84.1,84.0 70.9,69.9,64.4,26.2,20.3,19.8.31P NMR(162MHz,D2O)δ-5.69(d,J＝19.5Hz,1P),-10.76(d,J＝18.7Hz,1P),-21.29(t,J＝19.1Hz,1P).
实施例10
本实施例提供了一种式19所示化合物的制备方法，反应式如下：
具体制备步骤如下：
在10ml史莱克管中加入式18所示的化合物(0.1mmol，52.3mg)，式4所示的乙基硼酸(0.4mmol，30mg)，MesAcr(0.005mmol，2mg)，(NH4)2S2O8(0.2mmol，45.6mg)，邻苯二酚(0.1mmol，11mg)，7.5μl TFA(0.1mmol)和0.5ml MeCN，0.5ml H2O(做溶剂)。反应混合液在氮气保护下室温85W LED反应24小时。用LCMS跟踪反应，终止反应后，将反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，得式19所示的目标化合物45.0mg，收率73％。所得目标化合物采用德国Bruker公司400MHz核磁共振仪进行氢谱、碳谱、磷谱分析，表征结果是：1H NMR(400MHz,D2O)δ7.86(d,J＝8.1Hz,1H),5.93-5.85(m,3H),5.04(t,J＝5.9Hz,1H),4.91-4.84(m,1H),4.40-4.38(m,1H),4.37-4.30(m,2H),4.30-4.22(m,2H),4.15-4.12(m,1H),3.92-3.89(m,1H),3.87-3.83(m,1H),2.97-2.90(m,2H),1.34-1.30(m,3H).13C NMR(100Hz,D2O)δ165.9,161.0,153.5,151.6,141.6,112.7,102.4,89.0,88.7,85.0,84.9,74.4,74.3,73.6,71.4,69.4,64.7,64.6,61.6,20.2,10.9.31P NMR(162MHz,D2O)δ-0.51(s,1P).
实施例11
本实施例提供了一种式21所示化合物的制备方法，反应式如下：
具体制备步骤如下：
在10ml史莱克管中加入式20所示的化合物(0.1mmol，52.3mg)，式4所示的乙基硼酸(0.4mmol，30mg)，MesAcr(0.005mmol，2mg)，(NH4)2S2O8(0.2mmol，45.6mg)，邻苯二酚(0.1mmol，11mg)，7.5μl TFA(0.1mmol)和0.5ml MeCN，0.5ml H2O(做溶剂)。反应混合液在氮气保护下室温85W LED反应24小时。用LCMS跟踪反应，终止反应后，将反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，得式21所示的目标化合物44.8mg，收率71％。所得目标化合物采用德国Bruker公司400MHz核磁共振仪进行氢谱、碳谱、磷谱分析，表征结果是：1H NMR(400MHz,D2O)δ7.66(s,1H),5.91(d,J＝4.6Hz,1H),5.84(d,J＝6.5Hz,1H),5.00(t,J＝5.8Hz,1H),4.87-4.83(m,1H),4.39-4.35(m,3H),4.30-4.21(m,2H),4.15-4.12(m,1H),3.90-3.80(m,2H),2.85-2.70(m,2H),1.85(s,3H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,D2O)δ166.2,153.1,152.9,151.7,151.6,137.1,115.3,111.6,88.7,88.4,84.8,82.7,74.7,73.3,71.4,69.5,64.7,61.6,38.6,20.5,11.5,11.1.31P NMR(162MHz,D2O)δ-0.67(s,1P).
实施例12
本实施例提供了一种式23所示化合物的制备方法，反应式如下：
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具体制备步骤如下：
在10ml史莱克管中加入式22所示的化合物(0.1mmol，92.3mg)，式4所示的乙基硼酸(0.4mmol，30mg)，MesAcr(0.005mmol，2mg)，(NH4)2S2O8(0.2mmol，45.6mg)，邻苯二酚(0.1mmol，11mg)，7.5μl TFA(0.1mmol)和0.5ml MeCN，0.5ml H2O(做溶剂)。反应混合液在氮气保护下室温85W LED反应24小时。用LCMS跟踪反应，终止反应后，将反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，得式23所示的目标化合物66.6mg，收率70％。
实施例13
本实施例提供了一种式25所示化合物的制备方法，反应式如下：
具体制备步骤如下：
在10ml史莱克管中加入式24所示的化合物(0.1mmol，153.5mg)，式4所示的乙基硼酸(0.4mmol，30mg)，MesAcr(0.005mmol，2mg)，(NH4)2S2O8(0.2mmol，45.6mg)，邻苯二酚(0.1mmol，11mg)，7.5μl TFA(0.1mmol)和0.5ml MeCN，0.5ml H2O(做溶剂)。反应混合液在氮气保护下室温85W LED反应24小时。用LCMS跟踪反应，终止反应后，将反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，得式25所示的目标化合物107.2mg，收率68％。
实施例14
本实施例提供了一种式27所示化合物的制备方法，反应式如下：
具体制备步骤如下：
10ml史莱克管中加入式26所示的化合物(0.1mmol，65.1mg)，式4所示的乙基硼酸(0.4mmol，30mg)，MesAcr(0.005mmol，2mg)，(NH4)2S2O8(0.2mmol，45.6mg)，邻苯二酚(0.1mmol，11mg)，7.5μl TFA(0.1mmol)和0.5ml MeCN，0.5ml H2O(做溶剂)。反应混合液在氮气保护下室温85W LED反应24小时。用LCMS跟踪反应，终止反应后，将反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，得式27所示的目标化合物46.2mg，收率68％。
实施例15
本实施例提供了一种式29所示化合物的制备方法，反应式如下：
具体制备步骤如下：
在10ml史莱克管中加入式28所示的胞苷(0.2mmol，48.6mg)，式4所示的乙基硼酸(0.8mmol，59.2mg)，(NH4)2S2O8(0.4mmol，91.2mg)，MgCl2(0.2mmol,19.1mg),邻苯二酚(0.4mmol，44.4mg)和0.4ml DMSO，0.4ml H2O。反应混合液在氮气保护下室温36W blue LED反应12小时。用TCL跟踪反应，终止反应后，将反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化所得目标化合物式29所示的5-乙基胞苷6.5mg，收率12％。
实施例16
本实施例提供了一种式5所示化合物的制备方法，反应式如下：
具体制备步骤如下：
在10ml史莱克管中加入式1所示的鸟苷(0.2mmol，56.6mg)，式4所示的乙基硼酸(0.8mmol，59.2mg)，MesAcr(0.01mmol，4mg)，(NH4)2S2O8(0.4mmol，91.2mg)，15μl TFA(0.2mmol)和1ml MeCN，1ml H2O(做溶剂)。反应混合液在氮气氛围中将反应管置于85W LED光照下室温反应16小时。用TCL跟踪反应，终止反应后，将反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，得式5所示的目标化合物8-乙基鸟苷8.1mg，收率13％。
实施例17
本实施例提供了一种式31、式32、式33所示化合物的制备方法，反应式如下：
具体制备步骤如下：
在10ml史莱克管中加入式30所示的腺苷(0.2mmol，53.4mg)，式4所示的乙基硼酸(0.8mmol，59.2mg)，MesAcr(0.01mmol，4mg)，(NH4)2S2O8(0.4mmol，91.2mg)，邻苯二酚(0.2mmol，22mg)，15μl TFA(0.2mmol)和1ml MeCN，1ml H2O(做溶剂)。反应混合液在氮气氛围中将反应管置于85W LED光照下室温反应16小时。用TCL跟踪反应，终止反应后，将反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，得式31所示的目标化合物5.9mg，收率10％；式32所示的目标化合物17.7mg，收率30％；式33所示的目标化合物5.9mg，收率10％。
实施例18
本实施例提供了一种式35所示化合物的制备方法，反应式如下：
具体制备步骤如下：
在10ml史莱克管中加入式34所示的化合物(0.2mmol，68.6mg)，式4所示的乙基硼酸(0.8mmol，59.2mg)，MesAcr(0.01mmol，4mg)，(NH4)2S2O8(0.4mmol，91.2mg)，邻苯二酚(0.2mmol，22mg)，15μl TFA(0.2mmol)和1ml MeCN，1ml H2O(做溶剂)。反应混合液在氮气氛围中将反应管置于85W LED光照下室温反应16小时。用TCL跟踪反应，终止反应后，将反应液通过旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得残留物经柱层析纯化，得式35所示的目标化合物44.5mg，收率60％。
实施例19
本实施例与实施例2的制备方法基本相同，不同之处仅在于：本实施例中，仅添加邻苯二酚，而未添加三氟乙酸。由此制备得到的式2所示的目标化合物34.2mg，收率55％。
需要说明的是，当式VI所示化合物中Y为OH时，为本发明的式V所示化合物/>的互变异构体，因此基于本发明的具体制备方法，可毫无疑问的制备得到式V所示化合物。且本发明的方法还可制备核苷的酮式-烯醇式或胺式-亚胺式的互变异构体，本发明中不再一一列举。
对比例1
本对比例与实施例2的制备方法基本相同，不同之处仅在于：本对比例中，未添加氧化剂(NH4)2S2O8。由此制备得到的式5所示的目标化合物0mg，收率0％。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将核苷底物与R2B(OH)2或R2BF3K加入溶剂中溶解，然后加入氧化剂和添加剂，在光照或非光照条件下反应，即得烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物；
其中，所述核苷底物为核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物；
所述R2B(OH)2或R2BF3K中，R2选自烷基、烷氧基、芳烷基、环烷基、烯烷基、炔烷基、烷基卤素及以下基团：
2.根据权利要求1所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、二甲亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或多种；
以每毫摩尔核苷底物计，所述溶剂的加入量为2～20毫升。
3.根据权利要求1所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为(NH4)2S2O8、K2S2O8、Ce(SO4)2,、Cu(OAc)2·H2O中的一种或多种；
所述核苷底物与氧化剂的摩尔比为1：0.5～3。
4.根据权利要求1所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述添加剂为氯化镁、三氟乙酸、氯化锌、邻苯二酚中的一种或多种；
所述核苷底物与添加剂的摩尔比为1：0.1～3。
5.根据权利要求1所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述核苷底物与R2B(OH)2或R2BF3K的摩尔比为1：1～5。
6.根据权利要求1所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述在光照条件下反应时，还包括在反应前加入光敏剂的步骤。
7.根据权利要求6所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述光敏剂为MesAcr、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6、Ru(bpy)3(PF6)2、Ru(bpz)3(PF6)2、Ru(DMB)3(PF6)2、Eosin Y中的一种或多种；
所述光敏剂的加入量为核苷底物摩尔质量的3.0～5.0％。
8.根据权利要求1或6所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述光照条件为采用30-100W的LED灯进行光照。
9.根据权利要求1所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述反应在氮气气氛中进行，反应条件为在室温下反应5～24h。
10.一种根据权利要求1-9任一项所述方法制备的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物，其特征在于，结构如通式(I)或(II)或(III)或(IV)或(V)或(VI)或(VII)所示：
其中，X选自H、F、Cl、Br、I、NH2、NHOH、OH、N3、CN、CF3、芳基、烷基、烷氧基、芳烷基、环烷基、烯烷基、炔烷基、烷基卤素及以下基团：
Y选自H、F、Cl、Br、I、NH2、NHOH、OH、N3、CN、CF3；
R2选自烷基、烷氧基、芳烷基、环烷基、烯烷基、炔烷基、烷基卤素及以下基团：
R1选自以下基团：
上述各基团中，R3和R4各选自OH、H、F、Cl、Br、I、OMe、OEt、OCH2CH2OCH3、OAc、N3；
R5选自H、OH、ODMTr、OAc；Z选自S或O；
R6选自烷基、烷氧基、芳烷基、环烷基、烯烷基、炔烷基、烷基卤素及以下基团：
oligo为经人工修饰和/或未修饰的含2-10个碱基的寡核苷酸。
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