KR970011306B1 - 피리미딘 뉴클레오시드 유도체 - Google Patents

피리미딘 뉴클레오시드 유도체 Download PDF

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KR970011306B1
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Abstract

요약없음

Description

[발명의 명칭]
피리미딘 뉴클레오시드 유도체
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 우수한 항종양 활성을 가진 신규의 피리미딘 뉴클레오시드 유도체에 관한 것이다.
[배경기술]
종래, 피리미딘계 대사길항제인 항종양제로서 시판중인 것으로는, 5-플루오로우라실[Duschinsky, R., el. al., J. Am. chem. Soc., 79, 4559(1957)], 테카푸르[Hiller, SA., et, al., Dok1. Akad. Nauk USSR, 176, 332(1967)], UFT(Fujii, S., et. al., Gann, 69, 763(1978)], 카르모푸르[Hoshi, A., et. al., Gann, 67, 725(1976)], 독시플루리딘[Cook, A. F., et. al., J. Med. Chem., 22, 1330(1979)],시타라빈[Evance, J, S., et. al., Proc. Soc. Exp. Bio. Med., 106, 350(1961)], 안시타빈[Hoshi, A., et al., Gann, 63, 353(1972)], 에노시타빈[Aoshima, M., et. al., Cancer Res., 36, 2726(1976)] 등이 공지되어 있다.
리보오스 부분에 시아노기를 갖는 피리미단 모노뉴클레오시드로는, 3'-시아노티민 뉴클레오시드 및 3'-시아노우라실 뉴클레오시드유도체가 공지되어 있을 뿐이다(일본국 특허 공개 공보 평 2-83392호, 평 2-104586호 및 평 2-503002호)
[발명의 개시]
본 발명자들은 상기한 공지의 항종양제보다 우수한 완전히 신규한 대사길항제를 개발하기 위하여 장시간 동안 광범위한 연구를 행하여, 피리미딘계 뉴클레오시드의 당 부분의 2'-위치에 시아노기가 도입된 화합물이 여러가지 종양계에 대하여 강한 항종양 활성을 나타내며 이러한 화합물은 강한 항종양 활성을 갖는 화합물을 제조하는 중간체일 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
[발명의 구성]
본 발명에 따른 강한 항종양 활성을 갖는 신규의 피리미딘 뉴클레오시드 유도체는 하기의 일반식을 갖는 화합물 및 그의 약리학적으로 허용 가능한 무득성염이다.
또는
상기 일반식 (1) 및 (2)에서, R1은 히드록실기 또는 하기의 A군 또는 B군으로부터 선택된 임의의 치환체를 가질 수 있는 아미노기를 나타내며 ; R2는 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타내고 ; R3는 수소원자 또는 히드록실기를 나타내며 ; R4및 R5는 각각 수소원자를 나타내거나 함께 -R6R7Si-O-SiR6'는R7'(식중, R6, R7, R6'및 R7은 서로 동일하거나 상이하며 각각 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타낸다)의 기를 형성할 수 있다.
[A군]
탄소수 1∼4의 지방족 아실 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 7∼11의 방향족 아실기
[B군]
C1∼C4알킬기를 가진 알콕시카르보닐, C2∼C4알케닐기를 가진 알케닐옥시카르보닐기, 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 8∼12의 아르알킬옥시카르보닐기.
상기한 R1의 치환체로서 탄소수 1∼4의 지방족 아실기로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소프로피오닐기가 있으며, 바람직한 것은 탄소수 1∼2의 지방족 아실기이다. 탄소수 7∼11의 방향족 아실기로는 벤조일, α-나프토일 및 β-나프토일기가 있으며, 바람직한 것은 벤조일기이다. 방향족 고리상의 치환체 부분으로는 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 1∼4의 알콕시기 및 탄소수 1∼4의 지방족 아실기가 있으며, 바람직한 것은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 아세틸기이다. C2∼C4알킬기를 가진 알콕시카르보닐기의 알킬 부분으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸이 있으며, 바람직한 것은 메틸 및 t-부틸이다. C2∼C4알케닐기를 가진 알케닐옥시카르보닐기의 알케닐 부분으로는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐 및 2-부테닐이 있으며, 바람직한 것은 알릴이다. 탄소수 8∼12의 아르알킬옥시카르보닐기의 아르알킬 부분으로는 벤질, 페네틸, α-나프틸메틸 및 β-나프틸에틸이 있으며, 바람직한 것은 벤질이다. 방향족 고리상의 치환체로는 탄소수 1∼4의 알킬, 탄소수 1∼4의 알콕시 및 탄소수 1∼4의 지방족 아실옥시기가 있으며, 바람직한 것은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 아세톡시이다.
상기한 R' 으로서 바람직한 것은 히드록실기, 아미노기, C1∼C2지방족 아실기로 치환된 아미노기, 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 7의 방향족 아실기로 치환된 아미노기, C1∼C4알킬기를 가진 알콕시카르보닐기로 치환된 아미노기, C3알케닐기를 가진 알케닐옥시카르보닐기로 치환된 아미노기, 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 8의 아르알킬옥시카르보닐기로 치환된 아미노기이며, 더욱 바람직한 것은 히드록실기, 아미노기, 탄소수 1∼2의 지방족 아실기로 치환된 아미노기, 탄소수 7의 방향족 아실기로 치환된 아미노기이고, 가장 바람직한 것은 히드록실기 및 아미노기이다.
탄소수 1∼4의 알킬기인 R2로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸기가 있으며, 바람직한 것은 메틸기이다.
상기한 R2로서 바람직한 것은 수소원자 및 메틸기이다.
탄소수 1∼4의 알킬기인 R6, R6', R7, 또는 R7'로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸기가 있으며, 바람직한 것은 이소프로필기이다.
상기한 R4및 R5는 각각 수소원자이거나, 함께 테트라메틸디실옥스디일기, 테트라에틸디실옥스디일기, 테트라프로필디실옥스디일기, 테트라이소프로필디실옥스디일기, 테트라부틸디실옥스디일기, 디에틸디이소프로필디실옥스디일기 또는 디부틸디이소프로필디실옥스디일기를 형성하며, 바람직한 것은 수소원자 또는 테트라이소프로필디실옥스디일기이고, 더욱 바람직한 것은 수소원자이다.
본 발명의 상기의 일반식 (1) 또는 (2)의 화합물의 약리학적으로 허용가능한 비독성 염으로는 염화수소염, 브롬화수소염 및 황산염과 같은 무기산염, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트와 같은 유기 술포네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 및 카프로에이트와 같은 지방족 카르복실레이트 및 벤조에이트와 같은 방향족 카르복실레이트를 예시할 수 있다.
이들 염중에서, 무기산염(특히 염화수소염) 및 지방족 카르복실레이트(특히 아세트산)가 바람직하다.
화합물 (1) 및 (2)에서, 바람직한 것은 하기와 같다.
1) R1이 히드록실기 또는 하기의 A' 또는 B'군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 아미노기를 나타내고 ; R2는 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타내며 ; R3는 수소원자 또는 히드로실기를 나타내고 ; R4및 R5가 각각 수소원자를 나타내거나 함께 테트라이소프로필디실옥스디일기를 형성하는 화합물.
[A' 군]
탄소수 1∼2의 지방족 아실기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 7의 방향족 아실기.
[B' 군]
C1∼C4알킬기를 가진 알콕시카르보닐기, C3알케닐기를 가진 알케닐옥시카르보닐기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 8의 아르알킬옥시카르보닐기.
2) R1이 히드록실기 또는 하기의 A'군으로 부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 아미노기를 나타내고 ; R2가 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ; R3가 수소원자 또는 히드록실기를 나타내고 ; R4및 R5가 각각 수소원자를 나타내는 화합물.
[A' 군]
탄소수 1-2의 지방족 아실기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 7의 방향족 아실기.
3) R1이 히드록실기 또는 아미노기를 나타내고 ; R2가 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 ; R3가 수소원자 또는 히드록실기를 나타내고 ; R4및 R5가 각각 수소원자를 나타내는 화합물.
본 발명의 화합물 (1) 및 (2)를 대표적으로 [표 1], [표 2], [표 3]에 열거하여 예시하였으며, 이는 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
부언하자면, [표 1], [표 2] 및 [표 3]은 각각 일반식 A의 화합물, 일반식 B의 화합물 및 일반식 C의 화합물을 나타낸다. [표 1], [표 2] 및 [표 3]에서, Et, Pr, tBu, AL, Ac, Bz, BzpMe, BzpOMe, By 및 BypOAc는 각각 에틸기, 프로필기, tert-부틸기, 알릴기, 아세틸기, 벤조일기, p-메틸벤조일기, p-메톡시벤조일기, 벤질기 및 p-아세톡시벤질기를 나타낸다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
상기에 예시한 화합물중에서, 바람직한 것은 하기와 같다.
1-1, 1-2, 1-7, 1-8, 1-13, 1-14, 1-19, 1-20, 1-25, 1-26, 1-31, 1-32, 1-37, 1-38, 1-43, 1-44, 1-49, 1-50, 1-55, 1-56, 1-61, 1-62, 1-67, 1-68, 1-73, 1-77, 1-82, 1-83, 1-88, 1-89, 1-92, 1-97, 1-98, 1-103, 1-104, 2-1, 2-2, 2-7, 2-8, 2-13, 2-14, 2-19, 2-20, 2-25, 2-26, 2-31, 2-32, 2-37, 2-38, 3-1, 3-2, 3-7, 3-8, 3-13, 3-14, 3-19, 3-20, 3-25, 3-26, 3-31, 3-32, 3-37, 3-38, 3-43, 3-44, 3-49, 3-50, 3-55, 3-56, 3-61, 3-62, 3-67, 3-68, 3-73, 3-74, 3-79, 3-80, 3-85, 3-86, 3-91 및 3-92
상기에 예시한 화합물중에서, 바람직한 것은 하기와 같다.
1-1, 1-2, 1-7, 1-8, 1-13, 1-14, 1-19, 1-20, 1-25, 1-26, 1-31, 1-32, 1-37, 1-38, 1-43, 1-44, 1-49, 1-50, 1-55, 1-56, 1-61, 1-62, 1-67, 1-68, 1-73, 1-77, 1-82, 1-83, 1-88, 1-89, 1-92, 1-98, 1-103, 1-104, 2-1, 2-2, 2-7, 2-8, 2-13, 2-14, 2-19, 2-20, 2-25, 2-26, 2-31, 2-32, 2-37 및 2-38
상기에 예시한 화합물중에서, 더욱 바람직한 것은 하기와 같다.
1-1, 1-2, 1-7, 1-8, 1-13, 1-14, 1-19, 1-20, 1-25, 1-26, 1-31, 1-32, 1-37, 1-38, 1-43, 1-44, 1-49, 1-50, 1-55, 1-56, 1-61, 1-62, 1-67, 1-68, 2-1, 2-2, 2-7, 2-8, 2-13 및 2-14
상기에 예시한 화합물중에서, 가장 바람직한 것은 하기와 같다.
1-1, 1-7, 1-13, 1-14, 1-25, 1-31, 1-32, 1-37, 1-43, 1-49, 1-50, 1-55, 1-61, 1-67, 1-68, 2-1, 2-7, 2-13 및 2-14
[도식 1]
[도식 2]
[도식 3]
[도식 4]
본 발명의 화합물 (1) 및 (2)는 공지의 화합물(3)인 우라실 또는 5-저급 알킬우라실[M. Muraoka, A. Tanaka and T. Ueda, Chem. Pharm. Bull., 18, 261(1970)]을 사용하여, 하기의 반응도식 1, 2, 3 및 4에 나타낸 반응단계에 따라 제조할 수 있다. 도식 1, 2, 3 및 4에서, R1및 R2는 상기에 정의한 바와 같으며, R4a및 R5a는 함께 일반식 -R6R7Si-O-SiR6'R7'(식중, R6, R7, R6'및 R7'은 상기에 정의한 바와 같다)의 기를 나타내고, R9는 C1-C4알킬기를 가진 알콕시티오카르보닐기 또는 C6~C10아릴기를 가진 아릴옥시티오카르보닐기를 나타낸다. 탄소수 1∼4의 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등이 있으며, 탄소수 6∼10의 아릴기로는 페닐, 나프틸등이 있고, 바람직한 것은 각각 메틸 또는 페닐기이다. R10은 아릴 부분이 치환될 수 있는 트리아릴메틸기를 나타내고, 아릴 부분으로는 페닐, 나프틸기등이 있으며, 바람직한 것은 페닐기이다. 아릴 부분에 대한 치환체로는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 탄소수 1∼4의 알킬기, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시와 같은 탄소수 1∼4의 알콕시기, 및 아세톡시, 프로필옥시 및 부티릴옥시와 같은 탄소수 2∼4의 아실옥시기가 있으며, 바람직한 것은 메틸 및 메톡시기이다. X는 할로겐원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬을 나타낸다. 각 반응 단계를 하기에 자세히 설명하겠다.
(단계 1)
이 단계는 화합물(3)을 리보실화하여 화합물(4)을 제조하는 단계이다.
일반적으로, 리보실화 방법은 본 분야에서 통상적으로 사용되는 방법, 예를 들면 하기의 방법으로 수행한다.
(i) 화합물(3)의 수산화나트륨 수용액에 염화제 2수은 알콜 용액을 가하여 수득한 화합물(3)의 수은 염을, 벤젠중에서 공지의 화합물 2', 3', 5' -트리-O-벤조일-D-리보실 클로라이드와 반응시킨다. 메톡시화나트륨을 메탄올중에서 생성된 화합물에 작용시켜 화합물(4)을 수득한다[M. Muraoka, A. Tanaka and T. Ueda, Chem. Pharm. Bull., 18, 261(1970)]. 및
(ii) 트리에틸아민과 같은 유기 아민 존재하에 화합물(3)을 벤젠중에서 트리메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 비스(트리메틸실릴) 우라실을 수득하고, 이를 2', 3', 5' -트리-O-벤조일-D-리보실 클로라이드와 반응시킨 후, 생성된 화합물을 메탄올중에서 메톡시화나트륨과 반응시켜 화합물(4)을 수득한다[T. Nishimura, B. Shimizu 및 I. Iwai, Chem. Pharm. Bull., 11, 1470(1963)].
(단계 2)
이 단계는 화합물(4)의 4'-위치의 카르보닐부분을 아미노기로 전환시킴으로써 화합물(5)를 제조하는 단계이다.
일반적으로, 아미노기로의 전환 방법은 본 분야에서 통상적으로 사용되는 방법, 예를 들면 하기의 방법으로 수행한다.
(i) 헥사메틸디실라잔 및 황상암모늄을 무수 포름아미드중에서 가열하에 화합물(4)에 적용시킴으로써 화합물(5)를 수득한다[Townsend & Tipson편, Nucleic Acid Chemistry, 227(1978)].
(ii) 화합물(4)의 2'-, 3'- 및 5'-위치의 히드록실기를 아세틸화 또는 벤조일화에 의해 보호한다. 알콜을 함유하지 않은 클로로포름중에서, 염화티오닐 및 무수디메틸포름아미드를 생성된 화합물에 작용시킨후 암모니아 메탄올 용액으로 처리하여 화합물(5)를 수득한다[Townsend & Tipson편, Nucleic Acid Chemistry, 223(1978)].
(iii) 화합물(4)의 2'-, 3'- 및 5'-위치의 히드록실기를 아세틸화 또는 벤조일화에 의해 보호하고, 피리딘중에서 여기에 오황화 2인을 작용시켜 4-티오화합물을 수득한다. 요오드화메틸 및 요오드화에틸과 같은 저급알킬 요오다이드, 및 수산화나트륨과 같은 알칼리금속 수산화물을 생성된 화합물에 작용시켜 중간체 화합물로서 4-알킬티오 화합물을 수득한다. 4-알킬티오 화합물을 액체 암모니아로 더 처리하여 화합물(5)를 수득한다[J. J. Fox, N. Miller & I. Wenpen, Jorunal of Medicinal Chemistry, 9, 101(1966)].
(단계 3)
이 단계에서는, 화합물(4)의 3'- 및 5'-위치에 X-R6R7Si-O-SiR6'R7'-X을 작용시켜 이들 위치를 보호하는 동시에 화합불(5)를 수득한다. 이 단계는 공지의 방법으로 수행된다[M. J. Robins, J. S. Wilson, L. Sawyer 및 M. N. G. James, Can. J. Chem., 61, 1911(1983)].
사용가능한 용매로서, 바람직한 것으로는 피리딘과 같은 염기성 용매를 언급할 수 있다.
반응은 -10∼100℃, 바람직하게는 0∼50℃에서 수행한다.
반응 시간은 사용되는 화합물 및 반응온도에 따라 다르나, 일반적으로 1∼30시간, 바람직하게는 1∼5시간이다.
반응을 종결한후, 예를 들면 용매를 증류 제거하고 반응 혼합물을 물에 붓는다. 생성된 혼합물을 벤젠, 에테르 및 에틸아세테이트와 같은 물과 혼화되지 않는 용매로 추출하고 용매를 추출물로 부터 증류 제거하여 화합물을 수득한다. 이렇게 수득한 화합물을 이어지는 단계에서 사용한다. 원한다면, 각종 크로마토그래피법 또는 재결정에 의해 분리함으로써 화합물을 정제할 수 있다.
(단계 3')
이 단계는 화합물(5)의 4-위치의 아미노기를 아실화시키고 이 아실화 화합물에 X-R6R7Si-O-SiR6'R7'-X를 작용시켜 3'- 및 5'-위치를 보호하는 동시에 화합물(6)을 수득하는 단계이다. 3'- 및 5'-위치는 단계 3과 동일한 방법으로 보호될 수 있다.
4'-위치의 아미노기의 아실화는 본 분야에서 일반적으로 사용되는 방법으로 수행한다. 예를 들면, 지방족 아실 또는 방향족 아실기의 경우에, 산 할로겐화물 또는 산 무수물과 같은 대응에는 카르복실산의 반응성 유도체를 반응시키거나 대응하는 카르복실산과 축합제의 존재하에 반응시키거나 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐 또는 아르알킬옥시카르보닐기의 경우에, 상응하는 알콕시, 알케닐옥시 또는 아르알킬옥시기를 가진 할로겐노포름산 에스테르, 또는 상응하는 알킬, 알케닐 또는 아르알킬기를 가진 디알킬 디카르보네이트, 디알케닐 디카르보네이트 또는 디아르알킬 디카르보네이트와 반응시킨다.
사용가능한 산 할로겐화물로서는, 예를 들면, 산 클로라이드 및 산 브로마이드를 언급할 수 있다.
사용가능한 축합제로서는, 예를 들면, N, N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1, 1'-옥살릴디이미다졸, 2, 2'-디피리딜디술피드, N, N'-디숙신이미딜 카르보네이트, N, N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산클로라이드, N, N'-카르보디이미다졸, N, N'-디숙신이미딜 옥살레이트(DSO), N, N'-디프탈이미드 옥살레이트(DPO), N, N'-비스(노르보르닐숙신이미딜) 옥살레이트(BNO), 1, 1'-비스(벤조트리아졸릴) 옥살레이트(BBTO), 1, 1'-비스(6-클로로벤조트리아졸릴) 옥살레이트(BCTO), 1, 1'-비스(6-트리플루오로메틸벤조트리아졸릴) 옥살레이트(BTBO) 등이 있다.
사용가능한 용매는 반응을 저해하지 않는한 특별한 제한은 없으며, 벤젠, 톨루엔및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, n-프로판을, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알콜, 디에틸렌 글리콜, 글리세롤, 옥탄올, 시클로헥산올 및 메틸셀로솔브와 같은 알콜, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸 이소부틸케톤, 이소포론 및 시클려헥사논과 같은 케톤, 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드, 디메틸술폭시드 및 술폴란과 같은 술폭시드, 및 이들 유기 용매와 물과의 혼합 용매가 있으며, 바람직한 것은 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에클렌 글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알콜, 디에틸렌 글리콜, 글리세롤, 옥탄올, 시클로헥산올 및 메틸 셀로솔브와 같은 알콜, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 및 시클로헥사논과 같은 케톤, 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드, 디메틸술폭시드 및 술폴란과 같은 술폭시드 및 이들 유기 용매와 물과의 혼합용매이다.
반응은 0∼150℃, 바람직하게는 0∼100℃에서 수행한다.
반응 시간은 사용되는 화합물, 반응온도등에 따라 다르나, 일반적으로 1∼30시간, 바람직하게는 2∼5시간이다.
반응을 종결한 후, 예를 들면 용매를 증류 제거하고 반응 혼합물을 물에 붓는다. 반응 혼합물을 벤젠, 에테르 및 에틸 아세테이트와 같은 물과 혼화되지 않는 용매로 추출하고 추출물로 부터 용매를 증류 제거하여 화합물을 수득한다. 이렇게 수득된 화합물은 일반적으로 그 다음 단계에 그 자체로서 사용된다. 원한다면, 각종 크로마토그래피법 또는 재결정에 의해 분리함으로써 화합물을 정제할 수 있다.
(단계 4)
이 단계는 불활성 용매 중에서 티오카르보닐화제로 화합물(6)을 처리함으로써 화합물(5)의 2'-위치의 히드록실기를 치환에 의해 티오카르보닐화하여 화합물(7)을 제조하는 단계이다.
사용 가능한 용매는 반응을 저해하지 않는한 특별한 제한은 없으며 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드 및 아세토니트릴과 같은 니트릴이 있으며, 바람직한 것은 아세토니트릴이다.
사용 가능한 시약은 히드록실기 티오카르보닐화제인 경우 특별히 제한되지 않으나, 메톡시티오카르보닐 클로라이드 및 에톡시티오카르보닐 클로라이드와 같은 저급 알콕시카르보닐 할라이드 및 페녹시티 오카르보닐 클로라이드 및 나프톡시티오카르보닐 클로라이드와 같은 저급 알콕시카르보닐 할라이드가 있다.
반응은 -20∼50℃, 바람직하게는 -10∼10℃에서 수행한다.
반응시간은 사용된 화합물, 반응온도등에 따라 다르나, 일반적으로 1∼30시간, 바람직하게는 2∼5시간이다.
반응을 효율적으로 수행하기 위하여, 4, 4-디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민과 같은 유기 아민을 사용할 수 있다.
반응을 종결한후, 통상적인 방법으로 목적하는 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 벤젠, 에테르 및 에틸아세테이트와 같은 물과 혼화되지 않는 용매로 추출하고 추출물로 부터 용매를 증류 제거하여 목적하는 화합물을 수득한다. 이렇게 수득한 화합물은 일반적으로 다음 단계에서 사용된다. 원한다면, 각종 크로마토그래피법 또는 재결정법에 의해 화합물을 분리하여 정제할 수 있다.
(단계 5)
이 단계는 4단계에서 수득된 화합물(7)을 불활성 용매중의 환원제 및 니트릴화제로 처리함으로써 R4및 R5가 함께 일반식 R6R7Si-O-SiR6'R7'-의 기를 나타내고 R3가 수소원자를 나타내는 목적 화합물(1)인 화합물(1a)를 제조하는 단계이다.
사용가능한 용매는 반응을 저해하지 않는한 특별한 제안은 없으며 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 및 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르가 있으며, 바람직한 것은 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소이다.
사용 가능한 니트릴화제로서 바람직한 것은 t-부틸이소니트릴과 같은 알킬이소나트릴이며, 사용가능한 환원제로서 바람직한 것은 트리부틸틴 히드라이드와 같은 탄소수 1∼4의 트리알킬틴 히드라이드이다.
반응은 50∼250℃에서, 바람직하게는 80∼150℃에서 수행된다. 반응시간은 사용되는 화합물, 반응온도등에 따라 다르나, 일반적으로 30분∼12시간, 바람직하게는 1∼5시간이다.
반응을 효율적으로 수행하기 위하여, 아조이소부티로니트릴과 같은 라디칼 개시제를 촉매로서 사용할 수 있다.
이 단계의 반응후 즉시 수득되는 화합물(1a)는 니트릴기의 배위가 각각 α-및 β-배위인 화합물의 혼합물이다. 이러한 화합물은 예를 들면, 활성탄 및 실리카겔과 같은 여러가지의 담체를 사용한 흡착 또는 이온교환 크로마토그래피, 세파덱스 컬럼을 사용한 겔여과, 또는 에테르, 에틸아세테이트 및 클로로포름과 같은 유기 용매를 사용한 재결정을 행하여 목적에 따라 혼합물을 각각의 화합물로 분리할 수 있다.
(단계 6)
이 단계는 화합물(6)의 2'-위치의 히드록실기를 산화시킴으로써 화합물(8)을 제조하는 단계로 공지의 방법을 사용하여 행할 수 있다[F. Hansske et al., Tetrahedron 40, 125(1984)].
사용가능한 용매는 반응을 저해하지 않으며 출발물질을 어느 정도 용해시킬 수 있는한 특별한 제한은 없으며, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 염화메틸렌 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드, 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드, 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤 및 아세토니트릴과 같은 니트릴이 있으며, 바람직한 것은 염화메틸렌 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소이다.
반응은 0∼100℃에서, 바람직하게는 10∼40℃에서 수행한다.
반응시간은 사용되는 화합물, 반응온도 등에 따라 다르나, 일반적으로 10분∼12시간, 바람직하게는 30분∼3시간이다.
부언하자면, 상기의 산화반응은 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 및 트리부틸벤질암모늄 브로마이드와 같은 층간 이동 촉매를 가함으로써 가속될 수 있다.
반응은 0∼100℃에서, 바람직하게는 10∼40℃에서 수행된다.
반응시간은 사용되는 화합물, 반응온도 등에 따라 다르나, 일반적으로 10분∼12시간, 바람직하게는 30분∼3시간이다.
이 단계에서 수득된 화합물(8)은 각종의 방법을 적당하게 조합하여 수집, 분리 및 정제할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 벤젠, 에테르 및 에틸아세테이트와 같이 물과 혼화되지 않는 용매로 추출하고, 추출물로 부터 용매를 증류제거하여 화합물(8)을 수득한다. 필요하다면, 이렇게 수득된 화합물을 추가로 예를 들면, 활성탄 및 실리카겔과 같은 여러가지 담체를 사용한 흡착 또는 이온 교환 크로마토그래피, 세파덱스 컬럼을 사용할 겔 여과, 또는 에테르, 에틸 아세테이트 및 클로로포름과 같은 유기 용매를 사용한 재결정을 행한다.
(단계 7)
이 단계는 염기 존재하에 불활성 용매중에서 화합물(8)에 시아나이드를 작용시킴으로써 목적하는 화합물(1b)를 제조하는 단계이다.
사용가능한 용매는 반응을 저해시키지 않는한 특별한 제한은 없으며 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소와 물과의 혼합용매, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소와 물과의 혼합용매, 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르와 물과의 혼합 용매가 있으며 바람직한 것은 에테르와 물과의 혼합 용매이다.
사용가능한 염기에 특별한 제한은 없으며 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 및 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염을 포함한 무기염기 및 유기염기를 언급할 수 있으며 바람직한 것은 알칼리금속 탄산수소염이다.
사용가능한 시아나이드는 물에 가용성이며 시아노 이온을 형성할 수 있는한 특별한 제한은 없으며 바람직한 것은 시안화나트륨 및 시안화칼륨과 같은 알칼리금속의 시안화물이다.
반응은 0∼100℃에서, 바람직하게는 10∼40℃에서 수행된다.
반응시간은 사용되는 화합물, 반응온도 등에 따라 다르나, 일반적으로 30분∼96시간, 일반적으로는 5시간∼24시간이다.
이 단계에서 수득된 화합물(1b)는 여러가지 방법을 적당하게 조합함으로써 수집, 분리 및 정제할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 벤젠, 에테르 및 에틸 아세테이트와 같은 물과 혼화되지 않는 용매로 추출하고, 추출물로 부터 용매를 증류 제거하여 목적하는 화합물을 수득한다. 필요하다면, 수득한 화합물을 추가로 활성탄 및 실리카겔과 같은 여러가지 담체를 사용한 흡착 또는 이온 교환 크로마토그래피, 세파덱스 컬럼을 사용한 겔 여과 또는 에테르, 에틸아세테이트 및 클로로포름과 같은 유기 용매를 사용한 재결정을 행할 수 있다.
이 단계의 반응후 즉시 수득되는 화합물(1b)는 니트릴기의 배위가 각각 α- 및 β-배위인 화합물의 혼합물이다. 이러한 화합물은 예를 들면, 활성탄 및 실리카겔과 같은 여러가지의 담체를 사용한 흡착 또는 이온 교환 크로마토그래피, 세파덱스 컬럼을 사용한 겔 여과, 또는 에테르, 에틸 아세테이트 및 클로로포름을 사용한 재결정을 행하여 혼합물을 목적에 따라 각각의 화합물로 분리할 수 있다.
(단계 8)
이 단계는 불활성 용매중에서 화합물(1b)를 티오카르보닐화제로 처리하여 화합물(1b)의 2'-위치의 히드록실기를 치환에 의해 티오카르보닐화를 행하는 화합물(9)의 제조단계이며, 단계 4와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
(단계 9)
이 단계는 화합물(9)의 2'-위치의 티오카르보닐옥시기를 환원적으로 제거함으로써 화합물(1a)를 제조하는 단계이다.
사용가능한 용매는 반응을 저해시키지 않는한 특별히 제한되지 않으나, 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 및 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 밑 디에틸렌글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르가 있으며, 바람직한 것은 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소이다.
사용가능한 시약으로 바람직한 것은 트리부틸틴 히드라이드와 같은 트리알킬틴 히드라이드이다.
반응은 일반적으로 50∼250℃, 바람직하게는 사용된 용매의 비점에서 수행한다.
반응시간은 일반적으로 30분∼10시간, 바람직하게는 30분∼3시간이다.
반응을 효과적으로 수행하기 위하여는, 아조이소부티로니트릴과 같은 라디칼 개시제를 촉매로서 사용할 수 있다.
이렇게 수득한 목적하는 화합물은 각종의 방법을 적당하게 조합함으로써 수집, 분리 및 정제할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 물에 붓고, 벤젠, 에테르 및 에틸 아세테이트와 같은 물과 혼화되지 않는 용매로 생성된 혼합물을 추출하고 추출물로 부터 용매를 증류 제거하여 목적하는 화합물을 수득한다. 필요하다면, 추가로 이렇게 수득한 화합물을 예를 들면, 활성탄 및 실리카겔과 같은 여러가지 담체를 사용한 흡착 또는 이온교환 크로마토그래피, 세파덱스 컬럼을 사용한 겔 여과, 또는 에테르, 에틸 아세테이트 및 클로로포름과 같은 유기 용매를 사용한 재결정을 행할 수 있다.
이 단계의 반응 직후 즉시 수득된 화합물(1a)는 니트릴기의 배위가 각각 α 및 β-배위인 화합물의 혼합물이다. 이러한 화합물은 예를 들면, 활성탄 및 실리카겔과 같은 여러가지의 담체를 사용한 흡착 또는 이온 교환 크로마토그래피, 세파덱스 컬럼을 사용한 겔 여과, 또는 에테르, 에텔 아세테이트 및 클로로포름과 같은 유기 용매를 사용한 재결정을 행하여 목적에 따라 혼합물을 각 화합물로 분리할 수 있다.
(단계 10 및 12)
이 단계는 불활성 용매중에서 화합물(1b) 및 (1a)상의 R4a및 R5a에 대해 제거제를 작용시키고, 필요하다면 아미노기의 치환기를 제거함으로써 목적하는 화합물(1c) 및 (1d)를 제조하는 단계이다.
R4a및 R5a의 제거반응에 사용가능한 용매는 반응을 저해시키지 않는한 특별한 제한은 없으며, 바람직한 것으로는 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르를 언급할 수 있다. 사용가능한 시약은 일반적으로 실릴기를 제거하는데 사용되는 한 특별한 제한은 없으며, 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 불소 음이온을 형성하는 것을 언급할 수 있다.
반응은 0∼40℃에서, 바람직하게는 실온에서 수행된다.
반응시간은 반응온도에 따라 다르나, 10분∼24시간이다, 바람직하게는 1시간∼5시간이다.
이렇게 수득한 목적하는 화합물은 여러가지 방법을 적당하게 조합함으로써 수집, 분리 및 정제할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 벤젠, 에테르 및 에틸아세테이트와 같은 물과 혼화되지 않는 용매로 추출하고, 용매를 추출물로 부터 증류 제거하여 화합물(8)을 수득한다. 필요하다면, 추가로 이렇게 수득한 화합물을 예를 들면, 활성탄 및 실리카겔과 같은 여러가지 담체를 사용한 흡착 및 이온 교환 크로마토그래피, 세파덱스 컬럼을 사용한 겔여과, 또는 에테르 에틸아세테이트 및 클로로포름과 같은 유기 용매를 사용한 재결정을 행한다.
일반적으로, R2가 치환 아미노기인 경우에는, 때때로 동시에 제거될 수 있다.
(단계 11 및 13)
이들 단계는 불활성 용매중에서 보호기에 대한 제거제를 작용시켜 R2의 치환체를 제거시킴으로써 본 발명의 화합물(1c) 및 (1d)를 제조하는 단계로서, 원한다면 이 단계는 선택적이다.
보호부분의 제거는 보호잔기에 따라 다르며, 다음과 같은 공지방법에 의하여 보통 수행된다.
(a) 보호잔기가 지방족 아실, 방향족 아실 또는 알킬옥시카르보닐일 경우, 이러한 보호잔기는 용매의 존재하에서나 부재하에서 산으로 처리하여 제거될 수 있다. 사용가능한 산으로는, 염산, 아세트산, 황산, 인산 및 수소화브롬산을 언급할 수 있고, 아세트산이 바람직하다.
사용가능한 용매로는, 메탄올, 에탄올, n-프로탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알콜, 디에틸렌글리콜, 글리세롤 및 옥탄올과 같은 알콜, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 및 이러한 유기용매와 물의 혼합용매를 언급할 수 있다.
반응은 0∼40℃에서, 바람직하게는 실온에서 수행된다.
반응시간은 반응온도에 따라 다르며, 이는 10분 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 5시간이다.
이로써 얻어진 목적하는 화합물은 여러가지 방법들을 적당하게 조합하여 수집, 분리 및 정제될 수 있다. 보통, 반응혼합물을 증류 제거하고 잔사는, 예를 들면 활성탄 및 실리카겔과 같은 다양한 담체를 사용한 흡착 또는 이온 교환 크로마토그래피, 세파덱스 컬럼을 사용한 겔여과, 에테르, 에틸아세테이트 및 클로로포름과 같은 유기 용매를 사용한 재결정을 행한다.
(b) 보호잔기가 아르알킬옥시카르보닐일 경우 : 이러한 보호잔기는 촉매를 사용한 촉매 환원 반응에 의하여 제거될 수 있다.
사용 가능한 용매로는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 n-부탄올과 같은 알콜, 헥산 및 시클로헥산과 같은 포화 탄화수소, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 및 아세트산 및 프로피온산과 같은 저급 지방산을 언급할 수 있으며, 메탄올, 에탄올, 아세트산 및 프로피온산이 바람직하다.
사용가능한 촉매로는, 탄소상 백금 및 팔라듐이 바람직하다.
반응은 0∼40℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행된다.
반응시간은 반응온도에 따라 다르나, 이는 10분 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 5시간이다.
이로써 얻어진 목적하는 화합물은 여러가지 방법들을 적당히 결합하여 수집, 분리 및 정제될 수 있다. 보통, 반응 혼합물을 증류 제거하고 잔사는 예를 들면, 활성탄 및 실리카겔과 같은 다양한 담체를 사용한 흡착 및 이온 교환 크로마토그래피, 세파덱스 컬럼을 이용한 겔여과, 에테르, 에틸아세테이트 및 클로로포름과 같은 유기 용매를 사용한 재결정을 행한다.
(단계 14)
이 단계는 불활성 용매하에서 화합물(1d)상에 보호제를 작용시켜 화합물(10)을 제조하는 단계이다.
사용가능한 용매로서는, 피리딘과 같은 염기성 용매 및 벤젠, 톨루엔 및 에테르와 같은 중성용매를 언급할 수 있다.
사용가능한 보호제는 5'-위치의 히드록실기만을 특별하게 보호할 수만 있다면 특별한 제한은 없으며, 트리페닐클로로메탄, 모노메톡시트리틸 클로라이드, 디메톡시트리틸클로라이드 등이 적당히 사용될 수 있다.
반응은 일반적으로 0∼100℃에서, 바람직하게는 -10 내지 50℃의 온도에서 수행된다.
반응시간은 보통 30 내지 10시간, 바람직하게는 1시간 내지 5시간이다.
용매로서 중성 용매를 사용할 경우에, 트리에틸아민과 같은 유기 아민이 반응을 효율적으로 수행하기 위하여 사용될 수 있다.
이로써 얻어진 화합물은 여러가지 방법들을 적당하게 조합하여 수집, 분리 및 정제할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 물에 붓고, 얻어진 혼합물을 벤젠, 에테르 및 에틸 아세테이트와 같은 물과 혼화되지 않는 용매로 추출하고, 용매를 추출물로 부터 증류 제거하여 목적하는 화합물을 얻는다. 필요하다면, 얻어진 화합물을, 예를 들면 활성탄과 실리카겔과 같은 여러가지 담체를 사용한 흡착 및 이온 교환 크로마토그래피, 세파덱스 컬럼을 사용한 겔여과 또는 에테르, 에틸아세테이트 및 클로로포름과 같은 유기 용매를 사용한 재결정을 행할 수 있다.
(단계 15)
이 단계는 불활성 용매하에 화합물(10)상에 히드록실기 제거제를 작용시켜 화합물(11)을 제조하는 단계이다.
사용가능한 용매로서는, 예컨대, 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 및 시클로헥사논과 같은 케논, 니트로에탄 및 니트로벤젠과 같은 니트로화합물, 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸 포스포로트리아미드와 같은 아미드 및 디메틸술폭시드와 술폴란과 같은 술폭시드를 언급할 수 있고, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소가 바람직하다.
사용가능한 시약으로는, 티오카르보닐 디이미다졸 및 페녹시티오카르보닐 클로라이드와 같은 티오카르보닐기를 갖는 화합물을 언급할 수 있다.
반응은 -10 내지 50℃에서, 바람직하게는 실온에서 수행된다.
반응시간은 보통 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 3시간 내지 10시간이다.
이로써 얻어진 목적하는 화합물은 여러가지 방법들을 적당히 조합하여 수집, 분리 및 정제할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 물에 붓고, 얻어진 혼합물을 벤젠, 에테르 및 에틸아세테이트와 같은 물과 혼화되지 않는 용매로 추출하며, 용매를 추출물로 부터 증류 제거하여 원하는 화합물을 얻는다. 필요하다면, 얻어진 화합물을, 예를 들면 활성탄 및 실리카겔과 같은 여러가지 담체를 사용한 흡착 및 이온교환 크로마토그래피, 세파덱스 컬럼을 이용한 겔여과, 또는 에테르, 에틸 아세테이트 및 클로로포름과 같은 유기용매를 사용한 재결정을 행할 수 있다.
(단계 16)
이 단계는 불활성 용매하에 화합물(11)상에 히드록실기 탈보호제를 작용시켜 본원 발명의 목적하는 화합물(2a)를 제조하는 단계이다.
보호부분의 제거는 보호잔기에 따라 다르나, 본 분야에 공지된 방법에 의하여 보통 수행된다. 보호잔기가 바람직한 보호기인 트리아릴메틸인 경우에, 다음과 같이 수행된다.
사용가능한 용매는 이 반응에 참가하지 않는한, 특별한 제한은 없으며, 바람직한 것은 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 및 이러한 유기용매와 물의 혼합용매이다.
사용가능한 시약은 보통 산이다. 산은 브뢴스테드산으로서 사용되는 한 특별한 제한은 없으며, 바람직한 것은 염산 및 황산과 같은 무기산, 아세트산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산이다. 또한 도웩스(Dowex) 50W와 같은 강산성 양이온 교환수지가 사용될 수 있다.
반응은 보통 0∼50℃, 바람직하게는 실온에서 수행된다.
반응시간은 출발물질, 산의 종류등에 따라 다르나, 보통 10분 내지 18시간, 바람직하게는 30분 내지 5시간이다.
이로써 얻어진 목적하는 화합물은 여러가지 방법들을 적당히 조합하여 수집, 분리 및 정제할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 물에 붓고, 얻어진 혼합물을 벤젠, 에테르 및 에틸 아세테이트와 같은 물과 혼화되지 않는 용매로 추출하고, 용매를 추출물로 부터 증류 제거하여 원하는 화합물을 얻는다. 필요하다면, 얻어진 화합물을, 예를 들면 활성탄 및 실리카겔과 같은 여러가지 담체를 사용한 흡착 또는 이온교환 크로마토그래피, 세파덱스 컬럼을 사용한 겔여과, 에테르, 에틸아세테이트 및 클로로포름과 같은 유기 용매를 사용한 재결정을 행할 수 있다.
본 발명을 실시하기 위한 최상의 형태
본 발명을 실시예, 참조예 및 제조예를 참조하여 더욱 상세히 설명할 것이다. 실시예에서, TIPDS는 (1, 1, 3, 3-테트라이소프로필디실옥스-1, 3-디일)을 나타낸다.
실시예 1
1-[2'-시아노-3', 5'-O-(1, 1, 3, 3-테트라이소프로필디실옥스-' 1, 3-디일)-β-D-리보푸라노실] 티민
15ml의 에테르-물(2 : 1)에 997mg의 1-(3, 5-O-TIPDS-β-D-에리트로-펜토푸란-2-우로실) 티민을 용해시키고, 얻어진 용액에 196mg의 시안화나트륨 및 336mg의 탄산수소나트륨을 가하고, 이어서 36시간동안 실온에서 교반한다. 반응 종결후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 물로 3회 세척한다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 증발 제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼(2.4×9.5cm)을 사용한 컬럼 크로마토그래피(2 : 1의 핵산/에틸아세테이트로 용리함)로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 1.03g(97.5%)을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
9.20 및 8.52(1H, bs) 7.43 및 7.36(1H, d, J=6.8Hz)
6.22 및 6.00(1H, s) 5.08(1H, bs) 4.32∼3.94(4H, m)
1.92(3H, d, J=1.7Hz) 1.12∼1.07(28H, m)
실시예 2
1-(2'-시아노-2'-데옥시-3', 5'-O-TIPDS-β-D-아라비노푸라노실) 티민
2ml의 무수 아세토니트릴에 100mg의 실시예 1의 화합물 및 10mg의 4, 4-디메틸아미노피리딘(이후에는 DMAP로 약칭함)을 용해시키고, 얻어진 용액에 39㎕의 페녹시카르보닐 클로라이드 및 40㎕의 트리에틸아민을 0℃에서 아르곤 가스 기류하에 가한 다음, 3시간 동안 교반한다. 반응종결후, 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 물로 3회 세척한다. 혼합물을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 용매를 증발 제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼(1.6×10cm)을 사용한 컬럼 크로마토그래피(1 : 99의 메탄올/클로로포름으로 용리함)로 정제하여 황백색 발포체로서 표제 화합물 71mg(73.3%)를 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
7.36(1H, d, J=1.2Hz) 6.28(1H, d, J=7.3Hz) 4.67(1H, dd, J=8.3, 9.3Hz)
4.17(1H, dd, J=2.2, 13.2Hz)
4.04(1H, dd, J=2.9, 13.2Hz) 3.78(1H, ddd, J=2.2, 2.9, 8.3Hz) 3.58(1H, dd, J=7.3, 9Hz)
1.94(1H, d, J=1.2Hz) 1.15∼1.04(28H, m)
실시예 3
1-(2'-시아노-2'-데옥시-β-D-아라비노푸라노실) 티민
3ml의 무수 테트라히드로푸란(THF)에 178mg의 실시예2의 화합물을 용해하고, 얻어진 용액에 20㎕의 아세트산 및 1M-THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 0.70ml를 0℃에서 아르곤 가스 기류하에 가한 다음, 1.5시간 동안 교반한다. 반응종결후, 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 컬럼(1.8×8cm)을 사용한 컬럼 크로마토그래피(8-10 : 91-90의 에탄올/클로로포름으로 용리함)로 정제하여 에테르 및 에탄올로부터 결정화하여 백색 결정인 표제 화합물 27mg을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
11.49(1H, s) 7.85(1H, d, J=1.1Hz) 6.25(1H, d, J=6.0Hz) 6.20(1H, d, J=7.1Hz)
5.30(1H, t, J=4.9Hz) 4.47(1H, ddd, J=6.0, 8.2, 8.8Hz) 3.89(1H, dd, J=7.1, 8.8Hz)
3.74(1H, ddd, J=2.2, 3.3, 8.2Hz) 3.62(1H, ddd, J=3.3, 4.9, 11.1Hz) 1.78(3H, d, J=1.1Hz)
실시예 4
1-(2'-시아노-2'-데옥시-3', 5'-O-TIPDS-β-D-아라비노푸라노실)-N4-벤조일시토신
294mg의 N4-벤조일-1-(3', 5'-O-TIPDS-β-D-에리트로펜토푸란-2-우로실) 시토신을 사용하여 실시예 1의 과정과 유사하게 반복한다. 또한, 얻어진 조생성물을 사용하여 실시예 2의 과정과 유사하게 반복하여 황백색 고체로서 표제 화합물 174mg(49.1%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
8.89(1H, bs) 8.11(1H, d, J=7.7Hz) 7.93∼7.45(5H, m) 7.67(1H, d, J=7.7Hz)
6.36(1H, d, J=6.6Hz) 4.67(1H, t, J=8.1Hz) 4.18(1H, dd, J=2.9, 13.2Hz)
4.10(1H, dd, J=2.9, 13.2Hz) 3.91(1H, ddd, J=2.9, 2.9, 8.1Hz) 3.75(1H, dd, J=6.6, 8.1Hz)
1.15∼1.04(28H, m)
실시예 5
1-(2'-시아노-2'-데옥시-β-D-아라비노푸라노실)-N4-벤조일시토신
100mg의 실시예 4의 화합물을 사용하여 실시예 3의 과정과 유사하게 반복하고 메탄올로 부터 결정화를 행하여 백새 결정으로서 표제 화합물 25mg을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
11.34(1H, bs) 8.45(1H, d, J=7.7Hz) 8.00(2H, m) 7.66∼7.49(3H, m) 7.42(1H, d, J=7.7Hz)
6.29(1H, d, J=5.5Hz) 6.25(1H, d, J=7.1Hz) 5.28(1H, bs) 4.47(1H, ddd, J=5.5, 7.1, 7.7Hz)
3.94(1H, dd, J=7.1, 7.7Hz) 3.86(1H, ddd, J=2.5, 3.8, 7.1Hz) 3.79(1H, bd, J=12.5Hz)
3.65(1H, bd, J=12.5Hz)
실시예 6
1-(2'-시아노-2'-데옥시-3', 5'-O-TIPDS-β-D-아라비노푸라노실)-N4-아세틸시토신
2g의 N4-아세틸-1-(3, 5-O-TIPDS-β-D-에리트로펜토푸란-2-우로실) 시토신을 사용하여 실시예 4의 과정과 유사하게 반복하고, 정제한 다음, 용매를 증발시켜 얻어진 결정을 에테르-헥산으로 여과수집하여 백색 결정으로서 표제 화합물 703mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
9.92(1H, bs) 8.07(1H, d, J=7.7Hz) 7.55(1H, d, J=7.7Hz) 6.34(1H, d, J=7.0Hz)
4.63(1H, 5, J=8.8Hz) 4.18(1H, dd, J=2.4, 13.4Hz) 4.06(1H, dd, J=2.7, 13.4Hz)
3.89(1H, ddd, J=2.4, 2.7, 8.8Hz) 3.72(1H, dd, J=7.0, 8.8Hz) 2.30(3H, s)
1.13∼1.03(28H, m)
실시예 7
1-(2'-시아노-2'-데옥시-β-D-아라비노푸라노실)-N4-아세틸시토신
1.07g의 실시예 6의 화합물을 사용하여 실시예 3의 과정과 유사하게 반복하고, 정제한 다음, 용매의 증발로 얻어진 결정을 에테르-헥산으로 여과 수집하여 백색 결정으로서 표제 화합물 480mg을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
10.97(1H, bs) 8.36(1H, d, J=7.7Hz) 7.26(1H, d, J=7.7Hz) 6.27(1H, d, J=6.1Hz)
6.22(1H, d, J=7.1Hz) 5.24(1H, bs) 4.43(1H, ddd, J=6.1, 7.1, 7.1Hz) 3.92(1H, t, J=7.1Hz)
3.84(1H, ddd, J=2.8, 3.3, 7.1Hz) 3.76(1H, bd, J=12.1Hz) 3.63(1H, bd, J=12.1Hz)
2.11(3H, s)
실시예 8
1-(2'-시아노-2'-데옥시-β-D-아라비노푸라노실)-시토신
55ml의 메탄올 실시예 7의 화합물 100mg을 용해하고, 얻어진 용액에 2.5ml의 아세트산을 가한 다음, 5일 동안 오일욕에서 가열하면서 환류한다. 반응 종결후, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼(1.8×7cm)(12-15 : 88∼85의 메탄올/클로로포름으로 용리함)상에서, 이어서 HPLC(D-ODS-5.5%메탄올-물) 상에서 정제한 다음 에탄올-에테르로부터 결정화하여 백색 결정으로서 표제 화합물 29mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
7.83(1H, d, J=7.1Hz) 7.27(2H, bs) 6.17(1H, d, J=6.6Hz) 6.15(1H, d, J=7.1Hz)
5.79(1H, d, J=7.6Hz) 5.14(1H, t, J=4.9Hz) 4.40(1H, ddd, J=6.6, 7.1, 7.7Hz)
3.77(1H, t, J=7.1Hz) 3.74(1H, ddd, J=2.8, 4.5, 7.7Hz) 3.73(1H, ddd, J=2.8, 4.9, 12.6Hz)
3.60(1H, ddd, J=2.8, 4.9, 12.6Hz)
실시예 9
1-[2'-시아노-2'-데옥시-β-D-아라비노푸라노실) 시토신 모노히드로클로라이드
5ml의 3% 염산-메탄올에 실시예 8의 화합물 40mg을 용해시킨 다음, 실온에서 50분 동안 교반한다. 반응 종결후, 에탄올-에테르를 사용하여 결정화를 행한 다음 백색 결정으로서 표제 화합물 26mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
9.80(1H, s) 8.75(1H, s) 8.30(1H, d, J=7.7Hz) 6.21(1H, d, J=7.2Hz) 6.12(1H, d, J=7.7Hz)
4.43(1H, dd, J=7.1, 7.7Hz) 3.97(1H, t, J=7.1Hz) 3.83(1H, ddd, J=2.8, 3.3, 7.7Hz)
3.76(1H, dd, J=2.8, 12.6Hz) 3.62(1H, dd, J=3.8, 12.6Hz)
실시예 10
1-(2'-시아노-2'-데옥시-3', 5'-O-TIPDS-β-D-리보푸라노실) 티민
4ml의 무수 톨루엔에 400mg의 3', 5'-O-TIPDS-2'-O-페녹시티 오카르보닐티미딘을 현탁시키고, 얻어진 현탁액에 1.98ml의 5-부틸이소니트릴을 가한 다음, 100℃의 오일욕에서 아르곤 가스 기류하에 가열한다. 얻어진 혼합물에 톨루엔중의 아조이소부티로니트릴(50mg) 및 트리부틸린 히드라이드(0.25mml)의 용액 4ml를 주사기 펌프를 사용하여 1시간에 걸쳐 적가한다. 적가한후 3시간 경과한 다음, 혼합물에 0.25ml의 트리부틸틴 히드라이드를 가하고, 혼합물을 19시간 동안 교반한후, 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼(2.2×8cm)을 사용한 컬럼 크로마토그래피(클로로포름으로 용리함)로 정제하여 황색 발포체로서 표제 화합물 70mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
8.57(1H, bs) 7.83(1H, d, J=1.1Hz) 6.01(1H, d, J=2.6Hz) 6.22∼4.01(4H, m)
3.48(1H, dd, J=2.6, 4.8Hz) 1.90(3H, d, J=1.1Hz) 1.10∼1.01(28H, m)
실시예 11
1-(2'-시아노-2'-데옥시-β-D-리보푸라노실) 티민
실시예 10의 화합물 70mg을 사용하여 실시예 3의 과정과 유사하게 반복하고, 정제한후, 용매를 증발시켜 얻어진 고체를 에테르를 사용한 여과로 수집하여 황백색 고체로서 표제 화합물 17mg을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
11.49(1H, bs) 7.64(1H, d, J=1.1Hz) 6.32(1H, d, J=5.5Hz) 6.27(1H, d, J=8.2Hz)
5.22(1H, bs) 4.37(1H, ddd, J=2.8, 5.5, 5.5Hz) 3.93(1H, m) 3.75(1H, dd, J=5.5, 8.2Hz)
3.66∼3.51(2H, m) 1.78(3H, d, J=1.1Hz)
실시예 12
1-(2'-시아노-2', 3'-데옥시-2', 3'-디데히드로-β-D-리보푸라노실) 티민
3ml의 아세트산에 참조예 3의 화합물 112mg을 용해시키고 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 종결후, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼(1.6×8.5cm)(8 : 92의 에탄올/클로로포름으로 용리함)상에서 정제한다. 용매를 증발시키고 침전된 결정을 에테르-헥산을 사용한 여과로 수집하여 결정으로서 표제 화합물 22mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
11.53(1H, bs) 7.81(1H, d, J=1.1Hz) 7.63(1H, d, J=1.7Hz) 7.02(1H, dd, J=1.7, 3.9Hz)
5.33(1H, t, J=4.9Hz) 5.05(1H, ddd, J=2.8, 2.8, 3.9Hz) 3.74(1H, ddd, J=2.8, 4.9, 12.6Hz)
3.67(1H, ddd, J=2.8, 4.9, 12.6Hz) 1.75(3H, d, J=1.1Hz)
실시예 13
1-(2'-시아노-2', 3'-디데옥시-2', 3'-디데히드로-β-D-아라비노푸라노실)-N4-아세틸시토신
참조예 4의 화합물 70mg을 사용하여 실시예 12의 과정과 유사하게 반복한다. 실리카겔 컬럼(1.8×7cm)(10 : 90의 메탄올/클로로포름으로 용리함) 상에서 정제한 후, 에탄올-에테르로 부터 결정화를 행하여 결정으로서 표제 화합물 14mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
11.02(1H, s) 8.33(1H, d, J=7.1Hz) 7.65(1H, t, J=1.7Hz) 7.24(1H, d, J=7.1Hz)
7.12(1H, dd, J=1.7, 3.3Hz) 5.30(1H, t, J=4.9Hz) 5.12(1H, m) 3.74(1H, dd, J=3.3, 12.6Hz)
3.67(1H, dd, J=3.3, 12.6Hz) 2.12(3H, s)
실시예 14
N4-벤질옥시카르보닐시티딘
피리딘에 4.86g의 시티딘을 가능한 충분하게 용해시키고, 얻어진 용액을 2번 공비 증류시켜 이로부터 함유된 습기를 제거한다. 잔사에 100ml의 피리딘을 가하고, 얻어진 혼합물에 12.6ml의 트리메틸클로로실란을 빙냉하에 가한 다음, 30분동안 교반한다. 얻어진 혼합물에 49ml의 카르보벤족시클로라이드(30 내지 35% 톨루엔 용액)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 혼합물을 밤새동안 방치한다. 혼합물에 40ml의 물을 가하고 얻어진 혼합물을 1.5시간 동안 교반한다. 염화메틸렌 첨가후, 유기층을 분리하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 이어서 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 톨루엔과 에탄올로 3회 공비증류시켜, 결정성 잔사로서 표제 화합물 6.13g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
8.40(1H, d, J=7.3Hz) 7.31∼7.55(5H, m), 7.02(1H, d, J=7.3Hz), 5.77(1H, d, J=2.4Hz),
5.19(2H, s), 3.88∼3.99(3H, m)
실시예 15
3', 5'-O-TIPDS-N4-벤질옥시카르보닐시티딘
피리딘에 6.0g의 실시예 4의 화합물을 용해시키고, 얻어진 용액을 2번 공비 증류시켜 이로부터 함유된 습기를 제거한다. 잔사를 200ml의 피리딘에 용해시키고, 여기에 5.09ml의 1, 3-디클로로-1, 1, 3, 3-테트라이소프로필디실옥산을 가한 다음, 실온에서 교반한다. 혼합물을 2일동안 방치한 후, 용매를 증발시킨다. 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고, 용액을 연속하여 물, 0.5N염산, 포화 염화나트륨 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 잔사를 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 10.23g을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
10.83(1H, bs), 8.12(1H, d, J=7.8Hz), 7.32∼7.43(5H, m), 7.03(1H, d, J=7.3Hz),
5.59(1H, s) 5.19(1H, s), 3.91∼4.24(5H, m), 0.80∼1.14(28H, m)
실시예 16
N4-벤질옥시카르보닐-1-(3, 5-O-TIPDS-β-D-에리트로펜토푸란-2-우로실) 시토신
70ml의 염화메틸렌에 13.16g의 피리디늄 디크로메이트, 3.31ml의 아세트산 무수물, 0.94ml의 피리딘 및 2.5g의 셀라이트를 가하고, 얻어진 혼합물을 40분 동안 교반한다. 이와 별도로, 실시예 15의 화합물 7.23g을 30ml의 염화메틸렌에 용해시키고, 얻어진 용액을 상기에서 제조된 혼합물에 첨가한다. 이로써 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 여기에 에틸 아세테이트를 가하고 염화메틸렌을 증류 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 불용성 물질을 여과 제거한다. 여액을 1N염산, 포화 염화나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 여액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(염화메틸렌/메탄올=99 : 1)상에서 정제하여 표제 화합물 2.84g을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
10.98(1h, bs), 8.15(1H, d, J=7.3Hz), 7.32∼7.44(5H, m), 7.09(1H, d, J=7.3Hz), 5.49(1H, s),
5.20(2H, s), 5.07(1H, d, J=8.3Hz), 3.95∼4.04(3H, m), 0.92∼1.12(28H, m)
실시예 17
N4-벤질옥시카르보닐-2'-시아노-3', 5'-O-TIPDS-β-D-아라비노푸라노실토신
25ml의 테트라히드로푸란에 실시예 16의 화합물 2.71g에 용해시키고, 여기에 13ml의 물을 가한 다음 교반한다. 얻어진 혼합물에 436mg의 시안화나트륨을 빙냉하에 첨가한다. 이어서, 혼합물에 740mg의 탄산수소나트륨을 가한 다음, 실온에서 7시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉장고에서 밤새 동안 방치하고, 여기에 217mg의 시안화나트륨을 추가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 3회 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(99.25 : 0.75의 염화에틸렌/메탄올로 용리함)상에서 정제하고 아세토니트릴로 부터 결정화하여 392mg의 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
11.00(1H, bs), 8.05(1H, d, J=7.3Hz), 7.83(1H, bs), 7.33∼7.44(5H, m),
7.13(1H, d, J=7.8Hz), 5.93(1H, s), 5.21(2H, s), 3.93∼4.33(4H, m), 0.96∼1.07(28H, m)
실시예 18
N4-벤질옥시카르보닐-2'-시아노-데옥시-3', 5'-O-TIPDS-β-D-아라비노푸라노실시토신
8ml의 톨루엔에 참조예 5의 0.40g을 용해하고 얻어진 용액에 질소기류하에서 13.4mg의 α, α'-아조비스이소부티로니트릴 및 0.20ml의 트리부틸틴 히드라이드를 순서대로 첨가한 다음, 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(99 : 1의 염화메틸렌/메탄올로 용리함)상에서 정제하여 202mg의 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
10.96(1H, bs), 8.02(1H, d, J=7.3Hz), 7.32∼7.44(5H, m), 7.12(1H, d, J=7.8Hz),
6.20(1H, d, J=7.8Hz), 5.20(2H, s), 3.91∼4.72(5H, m), 0.95∼1.23(28H, m)
실시예 19
N4-벤질옥시카르보닐-2'-시아노-2'-데옥시-β-D-아라비노푸라노실시토닌
5ml의 테트라히드로푸란에 192mg의 실시예 18의 화합물을 용해하고, 얻어진 용액을 질소기류하에 빙냉한후, 여기에 1.2ml의 테트라히드로푸란중에 용해된 0.02ml의 아세트산 및 168mg의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 첨가한 다음, 빙냉하에 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(95 : 5의 염화메틸렌/메탄올로 용리함) 상에서 정제하여 94mg의 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
10.92(1H, bs), 8.36(1H, d, J=7.3Hz), 7.34∼7.44(5H, m), 7.11(1H, d, J=7.8Hz),
6.25(1H, d, J=5.4Hz), 6.20(1H, d, J=6.8Hz), 5.24(1H, d, J=4.4Hz), 5.20(2H, s),
4.43(1H, q, J=7.3, 12.7Hz), 3.61∼3.93(4H, m)
실시예 20
2'-시아노-2', 3'-디데옥시-2', 3'-디데히드로-β-D-리보푸라노실시토닌
실시예 8의 화합물 300mg을 사용하여 실시예 12의 화합물의 합성과정과 유사하게 반복하여 60mg의 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
7.79(1H, d, J=7.3Hz) 7.55∼7.56(1H, m), 7.36(2H, d, J=7.3Hz),
7.07(1H, dd, J=1.96, 3.90Hz), 5.78(1H, d, J=7.3Hz), 5.18∼5.21(1H, m),
5.01∼5.03(1H, m), 3.65∼3.70(2H, m)
참조예 1
1-[2'-시아노-2'-디데옥시-5'-O-(4, 4'-디메톡시트리페닐메틸)-β-D-아라비노푸라노실] 티민
7ml의 무수 피리딘에 실시예 3의 화합물 267mg을 용해시키고 얻어진 용액에 508mg의 4, 4'-디메톡시트리페닐메틸 클로라이드를 가한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 아르곤 가스 기류하에 교반한다. 반응종결후, 용매를 증류 제거하고, 잔사에 100ml의 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 50ml의 물로 3회 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼(1.8×8.5cm : 1∼2 : 99∼88의 에탄올/클로로포름으로 용리함) 상에서 정제하여 황백색 발포체인 표제 화합물 574mg을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
8.40(1H, bs) 7.50(1H, d, J=1.2Hz), 4.77∼7.26(9H, m), 6.90∼6.80(4H, m)
6.27(1H, d, J=6.8Hz) 4.74(1H, d, J=6.8Hz) 3.93(1H, m) 3.79(6H, s) 3.62(1H, m)
3.61(1H, m) 3.30(2H, m) 1.67(1H, d, J=1.2Hz)
참조예 2
1-[2'-시아노-2'-데옥시-5'-O-(4, 4'-대메톡시트리페닐메틸)-β-D-아라비노푸라노실]-N4-아세틸시토신
실시예 7의 화합물 194mg을 사용하여 참조예 1의 과정과 유사하게 반복하여 황백색 발포체로서 표제 화합물 326mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
8.80(1H, bs) 8.19(1H, d, J=7.6Hz), 7.41∼7.14 및 6.89∼6.76(14H, m)
6.30(1H, d, J=6.1Hz) 4.79(2H, m) 4.08(2H, m) 3.79(6H, s) 3.56(2H, m) 2.09(3H, s)
참조예 3
1-[2'-시아노-2', 3'-데옥시-2', 3'-디데히드로-5'-O-(4, 4'-대메톡시트리페닐메틸)-β-D-리보푸라노실] 티민
3ml의 무수 디메틸포름아미드에 참조예 1의 화합물 200mg을 용해시키고, 얻어진 용액에 94mg의 티오카르보닐디이미다졸을 가한 다음, 실온에서 13시간 40분 동안 아르곤 가스 기류하에서 교반한다. 반응 종결후, 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 물로 3회 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼(2×6.5cm : 1 : 1 : 내지 1 : 2의 헥산/에틸 아세테이트로 용리함) 상에서 정제하여 백색 카라멜로서 표제 화합물 162mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
8.40(1H, bs) 7.45(1H, d, J=1.1Hz) 7.10(1H, d, J=1.8Hz) 7.06(1H, dd, J=1.8, 4.0Hz)
5.10(1H, ddd, J=2.6, 3.3, 4.0Hz), 4.12(3H, s) 3.61(1H, dd, J=2.6, 11.0Hz)
3.45(1H, dd, J=3.3, 11.0Hz) 1.90(3H, d, J=1.1Hz)
참조예 4
1-[2'-시아노-2', 3'-디데옥시-2', 3'-디데히드로-O-(4, 4'-디메톡시트리페닐메틸)-β-D-아라비노푸라노실]-N4-아세틸시토신
326mg의 참조예 2의 화합물을 사용하여 참고예 3의 과정과 유사하게 반복하고, 정제한후, 에테르로 부터 결정화를 수행한후 결정으로서 표제 화합물 163mg을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
9.22(1H, s) 8.16(1H, d, J=7.3Hz) 7.35∼7.22(9H, m) 6.95(1H, dd, J=1.8, 4.0Hz) 6.90∼6.84(5H, m) 6.68(1H, dt, J=1.8) 5.08(1H, ddd, J=2.6, 2.9, 4.0Hz) 3.82(6H, s)
3.71(1H, dd, J=2.9, 11.7Hz) 3.59(1H, dd, J=2.6, 11.7Hz) 2.24(3H, s)
참조예 5
N4-벤질옥시카르보닐-2'-시아노-2'-페녹시티오카르보닐-3', 5'-O-TIPDS-β-D-아라비노푸라노실시토신
피리딘에 525mg의 실시예 17의 화합물을 용해하고, 공비증류에 의하여 함유된 습기를 제거한 후, 잔사를 5ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 얻어진 용액에 빙냉하 질소기류하에서 40mg의 디메틸아미노피리딘, 0.17ml의 페닐 클로로티오노포르메이트 및 0.17ml의 트리에틸아민을 순서대로 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 빙냉하에 교반한다. 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드를 가하고, 얻어진 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액, 0.1N 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(99.5 : 0.5의 염화메틸렌/메탄올로 용리함)상에서 정제하여 0.46g의 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δppm :
11.02(1H, bs), 8.00(1H, d, J=7.8Hz), 7.31∼7.98(10H, m), 7.11(1H, d, J=7.8Hz)
6.29(1H, s), 5.75(1H, bs), 5.20(2H, s), 3.98∼4.17(3H, m), 1.00∼1.12(28H, m)
(제제예 1) 경질 캡슐
표준 이분식 경질 젤라틴 캡슐의 각각에 100mg의 실시예 1의 분말상 복합체, 150mg의 락토스, 50mg의 셀룰로스 및 6mg의 마그네슘 스테아레이트를 넣어 단위 캡슐을 제조한다. 이로써 얻어진 캡슐을 세척하고 건조하여 경질 캡슐제를 제조한다.
(제제예 2) 정제
100mg의 실시예 1의 복합체, 0.2g의 콜로이드성 이산화규소, 5mg의 마그네슘 스테아레이트, 275mg의 미세결정성 셀룰로스, 11mg의 전분 및 98.8mg의 락토스를 혼합하고 혼합물을 펠렛화하여 정제를 제조한다.
또한, 필요에 따라 정제를 피복시킨다.
(제제예 3) 주사제
10부피%의 프로필렌 글리콜에 실시예 1의 복합체, 1.5중량%를 넣어 교반시킨다. 이어서 주사용 증류수로 예정된 부피 만큼 혼합물을 만든 다음, 멸균하여 주사제를 얻는다.
(제제예 4) 현탁제
5ml중에 100mg의 실시예 1의 미세 분마랑 복합체, 100mg의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 5mg의 나트륨 벤조에이트, 1.0g의 소르비톨 용액(일본 약국방) 및 0.025ml의 바닐린을 혼합하고 균일하게 현탁하여 현탁제를 얻는다.
발명의 효과
시험예
1. 실험관내 항종양 활성의 평가법
실험관내의 항종양 활성을 사람의 암주를 사용하여 특정한다. 암세포의 배양액으로는, 10%의 고정화소의 태아혈청 50㎍/ml의 카나마이신을 함유하는 RPMI 1640 용액을 사용한다. 암세포(1×104세포/ml)를 각각 상이한 농도의 시료를 함유하는 배양액 1ml에 접종하여 37℃의 이산화탄소 가스 인큐베이터에서 72시간동안 배양한다.
암세포의 생존율을, 생존 세포수에 비례하여 발색하는 [3-(4, 5-디메틸티아졸-2-일)-2, 5-디페닐-테트라졸륨 브로마이드]를 사용한 가시광 강도를 기준으로, 시료를 함유하는 배양액과 함유하지 않는 배양액(무처리군)에서의 생존 세포의 양을 측정하는 MTT법으로 결정한다. 항종양 활성의 강도는 IC50값(세포의 증식을 50%로 저해시키는데 필요한 농도(㎍/ml))으로 표시한다. IC50값은 시료 첨가군의 암세포의 증식율%(무처리군에 대한 %)과 시료의 농도(대수적)간의 관계를 도시하는 그래프로 부터 얻어진다.
그 결과를 [표 4]에 나타내었다.
[표 4]
실험관내의 항종양 활성
L1210 : 마우스 백혈병 세포
KB : 사람의 구강 유표피암
2. 독성시험
실시예 9의 화합물 최대내량 60mg/kg(마우스에 1일 1회 14일간 연속하여 경구투여)
최대내량은 일정 조건하에서 동물의 죽음을 초래하지 않는 약물의 최대량이다.
산업상 이용가능성
본 발명의 화합물(1) 및 (2)는 마우스에 이식한 P388세포 및 사람의 여러가지 암에 대하여 강력한 항종양 활성을 보여준다. 이들은 경구흡수성이 좋고 저독성과 함께 부작용을 완화시킨다. 따라서, 이들은 신규한 피리미딘 뉴클레오시드형 항종양제로서 종양성 질환의 치료 또는 예방에 매우 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물(1) 및 (2)는 우수한 항종양제를 제조하기 위한 중간체로서 매우 유용하다. 본 발명의 피리미딘 뉴클레시오시드 유도체는 인간을 포함한 온혈동물에 투여될 수 있다. 투여 형태로서는 정맥내주사, 피하주사, 근육내주사, 좌제에 의한 비경구투여법, 정제, 캡슐, 산제 및 과립제에 의한 경구투여법을 포함한다.
성인에 대한 투여량은 대상질병, 투여경로, 투여횟수 및 투여기간에 따라 변할 것이지만, 통상 1일 0.01 내지 5g의 양으로 1회 또는 수회 분할하여 투여된다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 항종양제, 예컨대 5Fu, AraC, ACNU 및 BCNU와 같은 니트로소우레아계 약제, 시스플라틴, 다우노마이신, 아드라아마이신, 미토마이신 C 또는 에토포시드와 병행하여 사용될 수 있다.
이외에도 피리미딘 뉴클레오시드 유도체는 임의적인 관용적 방법을 사용하여 원하는 투여 형태로 제조될 수 있다. 따라서 본 발명은 의약용으로 적합한 피리미딘 뉴클레오시드 유도체를 포함하는 제제, 조성물을 포함한다.
주사용 조성물은 단위 투여량 앰플 또는 다중 투여량 용기중에 제공된다. 조성물은 현탁제, 안정화제 및 분산제와 같은 첨가제를 함유하며, 보통 사용하기 전에 적당한 용매, 예컨대 발열물질을 함유하지 않는 멸균 수성매체에 재용해되는 분말이다. 이러한 체제는 예컨대 피리미딘 뉴클레오시드 유도체를 아세톤에 용해시키고, 바이알에 붓고 물을 첨가후 동결건조하여 제조될 수 있다. 또한 경구투여용 조성물은 투여에 적당한 양의 피리미딘 뉴글레오시드 유도체를 함유하는 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제 및 시럼의 형태로 제공될 수 있다.

Claims (39)

  1. 하기 일반식(1) 또는 (2)의 화합물 및 그의 약리학적 허용가능 무독성염.
    또는
    상기식에서, R1은 히드록실기 또는 하기의 A 또는 B군으로부터 선택된 치환체를 가질 수도 있는 아미노기를 나타내며 R2는 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타내고 R3는 수소원자 또는 히드록실기를 나타내며 R4및 R5는 각각 수소원자를 나타내거나 함께 R6R7Si-O-SiR6'R7'-(식중, R6, R7, R6'및 R7'은 서로 동일하거나 상이하며 각각 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타낸다)의 기를 형성할 수 있다.
    [A군]
    탄소수 1∼4의 지방족 아실기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 7∼11의 방향족 아실기
    [B군]
    C1∼4알킬기를 가진 알콕시카르보닐, C2∼4알케닐기를 가진 알케닐옥시카르보닐기, 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 8∼12의 아르알킬옥시카르보닐기.
  2. 제1항에 있어서, R1이 히드록실기 또는 하기의 A' 또는 B'군으로 부터 선택된 치환체를 가질 수도 있는 아미노기이고 R2가 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알킬기이며 R3가 수소원자 또는 히드록실기이고 R4및 R5는 각각 수소원자를 나타내거나 함께 테트라이소프로필디실옥스디일기를 나타내는 화합물.
    [A'군]
    탄소수 1∼2의 지방족 아실기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 7의 방향족 아실기
    [B'군]
    C1∼C4알킬기를 가진 알콕시카르보닐기, C3알케닐기를 가진 알케닐옥시카르보닐기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 8∼9의 아르알킬옥시카르보닐기.
  3. 제1항에 있어서, R1이 히드록실기 또는 하기의 A'군으로부터 선택된 치환체를 가질 수도 있는 아미노기이고 R2가 수소원자 또는 메틸기이며 R3가 수소원자 또는 히드록실기이고 R4및 R5가 각각 수소원자인 화합물.
    [A'군]
    탄소수 1∼2의 지방족 아실기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 7의 방향족 아실기.
  4. 제1항에 있어서, R1이 히드록실기 또는 아미노기이고 R2가 수소원자 또는 메틸기이며 R3가 수소원자 또는 히드록실기이고 R4및 R5가 각각 수소원자인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 1-(2'-시아노-β-D-아라비노푸라노실)시토신 및 그의 약리학적 허용 가능염으로 부터 선택된 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 1-(2'-시아노-β-D-아라비노푸라노실)우라실 및 그의 약리학적 허용가능염으로 부터 선택된 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 1-(2'-시아노-β-D-아라비노푸라노실)티민 및 그의 약리학적 허용가능염으로 부터 선택된 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 1-(2'-시아노-β-D-리보푸라노실)시토신 및 그의 약리학적 허용가능염으로 부터 선택된 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 1-(2'-시아노-β-D-아라비노푸라노실)우라실 및 그의 약리학적 허용가능염으로 부터 선택된 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 1-(2'-시아노-β-D-리보푸라노실)티민 및 그의 약리학적 허용가능염으로 부터 선택된 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-아라비노푸라노실)시토신 및 그의 약리학적 허용가능염으로 부터 선택된 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-아라비노푸라노실)우라실 및 그의 약리학적 허용가능염으로 부터 선택된 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-아라비노푸라노실)티민 및 그의 약리학적 허용가능염으로 부터 선택된 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-리보푸라노실)시토신 및 그의 약리학적 허용가능염으로 부터 선택된 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-리보푸라노실)시토신 및 그의 약리학적 허용가능염으로 부터 선택된 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-리보푸라노실)티민 및 그의 약리학적 허용가능염으로 부터 선택된 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 1-(2'-시아노-β-D-2', 3'-디데히드로-2', 3'-디데옥시리보푸라노실)시토신 및 그의 약리학적 허용가능염으로 부터 선택된 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 1-(2'-시아노-β-D-2', 3'-디데히드로-2', 3'-디데옥시리보푸라노실)우라실 및 그의 약리학적 허용가능염으로 부터 선택된 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 1-(2'-시아노-β-D-2', 3'-디데히드로-2', 3'-디데옥시리보푸라노실)티민 및 그의 약리학적 허용가능염으로 부터 선택된 화합물.
  20. 제1항의 화합물로 부터 선택한 화합물의 유효량을, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 함유하는 항종양제.
  21. 제2항의 화합물로 부터 선택한 화합물의 유효량을, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 함유하는 항종양제.
  22. 제3항의 화합물로 부터 선택한 화합물의 유효량을, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 함유하는 항종양제.
  23. 제4항의 화합물로 부터 선택한 화합물의 유효량을, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 함유하는 항종양제.
  24. 하기의 화합물 또는 그의 역리학적 허용가능염으로부터 선택한 화합물의 유효량을, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 함유하는 항종양제
    1-(2'-시아노-β-D-아라비노푸라노실) 시토신.
    1-(2'-시아노-β-D-아라비노푸라노실) 우라실.
    1-(2'-시아노-β-D-아라비노푸라노실) 티민.
    1-(2'-시아노-β-D-리보푸라노실) 시토신.
    1-(2'-시아노-β-D-리보푸라노실) 우라실.
    1-(2'-시아노-β-D-리보푸라노실) 티민.
    1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-아라비노푸라노실) 시토신.
    1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-아라비노푸라노실) 우라실.
    1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-아라비노푸라노실) 티민.
    1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-리보푸라노실) 시토신.
    1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-리보푸라노실) 우라실.
    1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-리보푸라노실) 티민.
    1-(2'-시아노-β-D-2', 3'-디데히드로-2', 3'-디데옥시-리보푸라노실) 시토신.
    1-(2'-시아노-β-D-2', 3'-디데히드로-2', 3'-디데옥시-리보푸라노실) 우라실, 및
    1-(2'-시아노-β-D-2', 3'-디데히드로-2', 3'-디데옥시-리보푸라노실) 티민.
  25. 제1항의 화합물로 부터 선택한 화합물의 유효량을 사람을 제외한 암 질환의 포유 동물에게 투여하는 치료 또는 예방방법.
  26. 제2항의 화합물로 부터 선택한 화합물의 유효량을 사람을 제외한 암 질환의 포유 동물에게 투여하는 치료 또는 예방방법.
  27. 제3항의 화합물로 부터 선택한 화합물의 유효량을 사람을 제외한 암 질환의 포유 동물에게 투여하는 치료 또는 예방방법.
  28. 제4항의 화합물로 부터 선택한 화합물의 유효량을 사람을 제외한 암 질환의 포유 동물에게 투여하는 치료 또는 예방방법.
  29. 하기의 화합물 또는 그의 약리학적 허용가능염으로 부터 선택한 화합물의 유효량을 사람을 제외한 암 질환의 포유동물에게 투여하는 치료 또는 예방방법.
    1-(2'-시아노-β-D-아라비노푸라노실) 시토신.
    1-(2'-시아노-β-D-아라비노푸라노실) 우라실.
    1-(2'-시아노-β-D-아라비노푸라노실) 티민.
    1-(2'-시아노-β-D-리보푸라노실) 시토신.
    1-(2'-시아노-β-D-리보푸라노실) 우라실.
    1-(2'-시아노-β-D-리보푸라노실) 티민.
    1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-아라비노푸라노실) 시토신.
    1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-아라비노푸라노실) 우라실.
    1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-아라비노푸라노실) 티민.
    1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-리보푸라노실) 시토신.
    1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-리보푸라노실) 우라실.
    1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-리보푸라노실) 티민.
    1-(2'-시아노-β-D-2', 3'-디데히드로-2', 3'-디데옥시-리보푸라노실) 시토신.
    1-(2'-시아노-β-D-2', 3'-디데히드로-2', 3'-디데옥시-리보푸라노실) 우라실, 및
    1-(2'-시아노-β-D-2', 3'-디데히드로-2', 3'-디데옥시-리보푸라노실) 티민.
  30. 하기 일반식
    으로 나타낸 화합물에 환원제와 시아노화제를 작용시킴을 특징으로 하는 하기일반식.
    을 가진 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R1은 히드록실기 또는 하기의 A 또는 B군으로부터 선택된 치환체를 가질 수도 있는 아미노기를 나타내고 R2는 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타내며 R4a및 R5a는 함께 -R6R7Si-O-SiR6'R7'(식중, R6, R7, R6'및 R7은 서로 동일하거나 상이하며 각각 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내고 R9는 C1∼C|4의 알킬기를 가진 알콕시티오카르보닐기 또는 C5∼C10의 알릴기를 가진 아릴티오카르보닐기를 나타낸다.
    [A군]
    탄소수 1∼4의 지방족 아실기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 7∼11의 방향족 아실기.
    [B군]
    C1∼C4알킬기를 가진 알콕시카르보닐기, C1∼C4알케닐기를 가진 알케닐옥시카르보닐기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 8∼12의 아르알킬옥시카르보닐기.
  31. 하기 일반식
    으로 나타낸 화합물에 시아노화제를 작용시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식
    을 가진 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R1은 히드록실기 또는 하기의 A 또는 B군으로부터 선택된 치환체를 가질 수도 있는 아미노기를 나타내고 R2는 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타내며 R4a및 R5a는 함께 R6R7Si-O-SiR6'R7'-(식중, R6, R7, R6'및 R7'은 서로 동일하거나 상이하며 각각 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타낸다.
    [A군]
    탄소수 1∼4의 지방족 아실기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 7∼11의 방향족 아실기.
    [B군]
    C1∼C4알킬기를 가진 알콕시카르보닐기, C2∼C4알케닐기를 가진 알케닐옥시카르보닐기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 8∼12의 아르알킬옥시카르보닐기.
  32. 하기 일반식
    으로 나타낸 화합물에 탈보호제를 작용시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식
    을 가진 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R1은 히드록실기 또는 하기의 A 또는 B군으로부터 선택된 치환체를 가질 수도 있는 아미노기를 나타내고 R2는 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타내며 R4a및 R5a는 함께 -R6R7Si-O-SiR6'R7'-(식중, R6, R7, R6'및 R7'은 서로 동일하거나 상이하며 각각 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타낸다.
    [A군]
    탄소수 1∼4의 지방족 아실기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 7∼11의 방향족 아실기.
    [B군]
    C1∼C4알킬기를 가진 알콕시카르보닐기, C2∼C4알케닐기를 가진 알케닐옥시카르보닐기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 8∼12의 아르알킬옥시카르보닐기.
  33. 제32항의 제조방법에 따라 합성한 하기 화합물의 합성법.
    1-(2'-시아노-β-D-아라비노푸라노실) 시토신.
    1-(2'-시아노-β-D-아라비노푸라노실) 우라실.
    1-(2'-시아노-β-D-아라비노푸라노실) 티민.
    1-(2'-시아노-β-D-리보푸라노실) 시토신.
    1-(2'-시아노-β-D-리보푸라노실) 우라실, 및
    1-(2'-시아노-β-D-리보푸라노실) 티민.
  34. 하기 일반식
    으로 나타낸 화합물에 환원제를 작용시킴을 특징으로 하는 하기 일반식
    을 가진 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R1은 히드록실기 또는 하기의 A 또는 B군으로부터 선택된 치환체를 가질 수도 있는 아미노기를 나타내고 R2는 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타내며 R4a및 R5a는 함께 -R6R7Si-O-SiR6'R7'-(식중, R6, R7, R6'및 R7'은 서로 동일하거나 상이하며 각각 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내고 R9은 C1∼C|4알킬기를 가진 알콕시티오카르보닐기 또는 C6∼C10아릴기를 가진 아릴티오카르보닐기를 나타낸다.
    [A군]
    탄소수 1∼4의 지방족 아실기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 7∼11의 방향족 아실기.
    [B군]
    C1∼C4알킬기를 가진 알콕시카르보닐기, C2∼C4알케닐기를 가진 알케닐옥시카르보닐기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 8∼12의 아르알킬옥시카르보닐기.
  35. 하기 일반식
    으로 나타낸 화합물에 탈보호제를 작용시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식
    으로 나타낸 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R1은 히드록실기 또는 하기의 A 또는 B군으로 부터 선택된 치환체를 가질 수도 있는 아미노기를 나타내고 R2는 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타내며 R4a및 R5a는 함께 -R6R7Si-O-SiR6'R7'-(식중, R6, R7, R6'및 R7'은 서로 동일하거나 상이하며 각각 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타낸다.
    [A군]
    탄소수 1∼4의 지방족 아실기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 7∼11의 방향족 아실기.
    [B군]
    C1∼C4알킬기를 가진 알콕시카르보닐기, C2∼C4알케닐기를 가진 알케닐옥시카르보닐기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 8∼12의 아르알킬옥시카르보닐기.
  36. 제35항의 제조방법에 따라 합성한 하기 화합물의 합성법.
    1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-아라비노푸라노실) 시토신.
    1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-아라비노푸라노실) 우라실.
    1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-아라비노푸라노실) 티민.
    1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-리보푸라노실) 시토신.
    1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-리보푸라노실) 우라실.
    1-(2'-시아노-β-D-2'-데옥시-리보푸라노실) 티민.
  37. 하기 일반식
    으로 나타낸 화합물에 5' 위치의 히드록실기의 보호기의 탈보호제를 작용시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식
    을 가진 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R1은 히드록실기 또는 하기의 A 또는 B군으로 부터 선택된 치환체를 가질 수도 있는 아미노기를 나타내고 R2는 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타내며 R10는 히드록실기의 보호기를 나타낸다.
    [A군]
    탄소수 1∼4의 지방족 아실기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 7∼11의 방향족 아실기.
    [B군]
    C1∼C4알킬기를 가진 알콕시카르보닐기, C2∼C4알케닐기를 가진 알케닐옥시카르보닐기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 8∼12의 아르알킬옥시카르보닐기.
  38. 1-(2'-시아노-β-D-2', 3'-디데히드로-2', 3'-디데옥시-리보푸라노실) 시토신.
    1-(2'-시아노-β-D-2', 3'-디데히드로-2', 3'-디데옥시-리보푸라노실) 우라실, 및
    1-(2'-시아노-β-D-2', 3'-디데히드로-2', 3'-디데옥시-리보푸라노실) 티민.
  39. 하기 일반식
    으로 나타낸 화합물에 환원제를 작용시킴을 특징으로 하는 하기 일반식
    을 가진 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R1은 히드록실기 또는 하기의 A 또는 B군으로부터 선택된 치환체를 가질 수도 있는 아미노기를 나타내고 R2는 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타내며 R10는 히드록실기의 보호기를 나타낸다.
    [A군]
    탄소수 1∼4의 지방족 아실기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 7∼11의 방향족 아실기.
    [B군]
    C1∼C4알킬기를 가진 알콕시카르보닐기, C2∼C4알케닐기를 가진 알케닐옥시카르보닐기 및 고리상에 치환체를 가질 수 있는 탄소수 8∼12의 아르알킬옥시카르보닐기.
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