JP2009526782A - ゲムシタビンおよび関連中間体の製造方法 - Google Patents

ゲムシタビンおよび関連中間体の製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ゲムシタビンの製造における中間体として有用な新規な化学物質の製造方法、およびこれを用いてゲムシタビンを製造する方法を提供する。代表的な中間体には、3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸塩のD-エリスロおよびD-スレオ(3R-および3S-)異性体混合物が含まれる。この塩のD-エリスロおよびD-スレオ異性体を少なくとも約95％の純度で選択的に単離する新規な方法も提供する。さらに、ヌクレオシド類自体（例えば、ゲムシタビンおよび中間体ならびにその類似体）を製造するためにこれらを用いる方法も提供する。

Description

ジェムザール(Gemzar)(登録商標)という商品名でイーライリリーより市販されているゲムシタビンHClは、抗腫瘍活性を有するヌクレオシド類似体であり、代謝拮抗剤として公知の化学療法薬剤の一般的なグループに属する。ゲムシタビンは、核酸の合成を妨げることによって細胞内のDNAおよびRNA合成を阻止し、これにより、癌細胞の増殖を停止させ、その死滅を引き起こす。
ゲムシタビンは、シトシンの合成グルコシド類似体であり、化学的に、4-アミノ-1-(2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-β-D-リボフラノシル)-ピリミジン-2(1H)-オンまたは2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン(β異性体)と記述される。ゲムシタビンHClは下記の構造を有する。
Figure 2009526782
ジェムザール(登録商標)は、滅菌形態の塩酸塩としてバイアルで、静脈注射用にのみ提供され、200mgまたは1gのいずれかのゲムシタビンHCl(遊離塩基として算出)を含有し、マンニトール(それぞれ200mgまたは1g)および酢酸ナトリウム(それぞれ12.5mgまたは62.5mg)と共に滅菌凍結乾燥粉末として処方される。塩酸および／または水酸化ナトリウムが、pH調整のために加えられ得る。
米国特許第4,808,614号（「'614特許」）は、ゲムシタビンを合成的に製造する方法を開示しており、この方法は典型的にスキーム１で図示される。
Figure 2009526782
D-グリセルアルデヒド ケタール２を、活性亜鉛の存在下でブロモジフルオロ酢酸エチルエステル(BrCF2COOEt)と反応させて、2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)-プロピオン酸エチル３を、3-R-および3-S-異性体混合物として得る。3-R異性体と3-S異性体との比は約3:1である。3-R異性体は、所望のエリスロ(3-R)リボース構造を製造するために必要な立体化学を有し、クロマトグラフィーによって3-S異性体から分離することができる。
得られる生成物を、Dowex 50W-X12などの酸性イオン交換樹脂を用いた処理によって環化させて、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペンタン酸-γ-ラクトン４を得る。ラクトンのヒドロキシ基をtert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)保護基で保護して、保護ラクトン3,5-ビス-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-デオキシ2,2-ジフルオロ-1-オキソリボース５を得、さらにこの生成物を還元して、3,5-ビス-(tert-ブチルジメチルシリル)-2-デオキシ2,2-ジフルオロリボース６を得る。
例えば化合物６を塩化メタンスルホニルと反応させることにより形成される、メタンスルホニルオキシ(メシレート)などの脱離基の導入によって、炭水化物の１位を活性化して、3,5-ビス-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-メタンスルホニルオキシ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロリボース７を得る。例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシトリメチルシラン(トリメチルシリルトリフレート)などの反応開始剤の存在下で、化合物７をN,O-ビス-(トリメチルシリル)-シトシン８と反応させることによって、塩基環を前記炭水化物にカップリングさせる。保護基の除去およびクロマトグラフィーによる精製によって、ゲムシタビン遊離塩基が得られる。
米国特許第4,526,988号は、3-ジオキソラニル-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-プロピオン酸アルキルを酸性イオン交換樹脂で温和に加水分解することによって環化を行う、同様の方法を開示している。Hertelらの J. Org. Chem. 53, 2406 (1998)も参照されたい。
米国特許第4,965,374号（「'374特許」）は、下記式：
Figure 2009526782
 の中間体3,5-ジベンゾイルリボ保護ラクトンからゲムシタビンを製造する方法を開示している。ここで、所望のエリスロ異性体は、エリスロ-およびスレオ-異性体混合物から、結晶形態で単離することができる。'374特許で開示されたこの方法は、一般にスキーム２で概説される。
Figure 2009526782
３級アミンまたは触媒（例えば、4-ジメチルアミノピリジンもしくは4-ピロリジノピリジンなど）の存在下、塩化ベンゾイル、臭化ベンゾイル、ベンゾイルシアニド、ベンゾイルアジド等(例、PhCOX(式中、X＝Cl、Br、CN、またはN3))と反応させることによって、化合物３の3-ヒドロキシ基をベンゾイル保護基でエステル化して、2,2-ジフルオロ-3-ベンゾイルオキシ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸エチル９を得る。
エタノール中、例えば濃硫酸などの強酸を用いることによって、９のイソアルキリデン保護基を選択的に除去して、2,2-ジフルオロ-3-ベンゾイルオキシ-4,5-ジヒドロキシペンタン酸エチル９Ａを製造する。この生成物を環化させてラクトン１０とし、ジ安息香酸エステルに変換して、ラクトン１１（2-デオキシ-2,2-ジフルオロペントフラノース-1-ウロース-3,5-ジ安息香酸）をエリスロ-およびスレオ-異性体混合物として製造する。この'374特許は、少なくともエリスロ異性体の一部を、混合物から選択的に沈殿させることによる単離を開示する。Chou et al., Synthesis, 565-570, (1992)も参照されたい。
その後、化合物１１を還元して2-デオキシ-2,2-ジフルオロペントフラノースジベンゾエート１２のαおよびβアノマーの混合物を得、塩化メタンスルホニルで活性化して、メシレートである2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノシル-3,5-ジ-O-ベンゾイル-1-O-β-メタンスルホネート１３のアノマー混合物を得、さらにN,O-ビス(トリメチルシリル)-シトシン８とカップリングさせて、ジ安息香酸エステルであるシリル保護ヌクレオシド１４を、α-およびβ-アノマーの混合物(約1:1のα／βアノマー比)として得る。エステルおよびシリル保護基の除去により、βアノマー(ゲムシタビン)およびα-アノマーの混合物(約1:1α／βアノマー比)がもたらされる。この'374特許は、アノマー混合物の塩(例、塩酸塩もしくは臭化水素酸塩)を形成させ、選択的に沈殿させて、2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジンを1:4のα／β比の塩として得ることによる、β-アノマー(ゲムシタビン)の選択的な単離を記載している。この'374特許はまた、わずかに塩基性の水性溶液中で遊離塩基形態のβ-アノマーを選択的に沈殿させる方法を記載している。このような方法の１つは、熱酸性水(pHを2.5〜5.0に調整)中に1:1のα／βアノマー混合物を溶解させる工程、混合物が十分に溶解すると直ぐにpHを7.0〜9.0に上げる工程、および溶液を放冷して結晶を製造する工程を含み、この結晶をろ過により単離する。
アルキルスルホネート中間体のアノマー混合物を分離する方法も開示されている。米国特許第5,256,797号および同第4,526,988号は、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノシル-1-アルキルスルホネートのアノマーを分離する方法を開示し、米国特許第5,256,798号は、α-アノマーが富化されたリボフラノシルスルホネートを得る方法を開示している。
ゲムシタビンを調製するのに役立ち得る、他の中間体が開示されている。例えば、米国特許第5,480,992号は、例えば、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-リボフラノシル-3,5-ジ-O-ベンゾイル-1-O-β-メタンスルホネートを、アジ化リチウムなどのアジド求核試薬と反応させて、アジドを得ることによって調製することができる、アジ化2,2-ジフルオロリボシルおよび対応するアミン中間体のアノマー混合物を開示している。このアジドの還元により対応するアミンを製造し、これを合成的にヌクレオシドに変換し得る。米国特許第5,541,345号および同第5,594,155号も参照されたい。
他の公知の中間体には、例えば、トリチル化中間体(米国特許第5,559,222号)、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-β-D-リボ-ペントピラノース(米国特許第5,602,262号)、2-置換-3,3-ジフルオロフラン中間体(米国特許第5,633,367号)、およびα,α-ジフルオロ-β-ヒドロキシチオールエステル(米国特許第5,756,775号および同第5,912,366号)が挙げられる。
米国特許第4,808,614号 米国特許第4,965,374号
ゲムシタビンの製造に関して、特に、異性体の製造および分離を必要とするプロセスにおいて、商業規模では製造収量が乏しい傾向にあるという特有の問題が存在する。従って、ゲムシタビンの製造を特に商業規模で容易にする、ゲムシタビンおよびその中間体の製造のための改良方法が必要とされている。本発明は、このような方法および中間体を提供する。
本発明は、ゲムシタビンの製造中間体として用いることができる新規な化合物を提供する。一つの態様では、本発明は、下記構造式１５：
Figure 2009526782
 （式中、Ｍ＋は、Li+、Na+、K+、Ca2+、Ba2+、またはR1R2R3NH+であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、飽和C1-C10アルキル、飽和C3-C8シクロアルキル、非置換および置換フェニル、ならびに非置換および置換ヘテロシクロアルキルから選択される。）
を有する、3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸塩のD-エリスロおよびD-スレオ(3R-および3S-)異性体混合物の製造方法を提供する。本方法は、好ましくは、式３Ａ：
Figure 2009526782
 の2,2-ジフルオロ-3-(ヒドロキシ)-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸エステルのD-エリスロおよびD-スレオ(3R-および3S-)異性体混合物を、水中、水混和性溶媒中、または水と水混和性溶媒との混合物中の適切な塩基（例えば、無機塩基または有機塩基）と反応させる工程を含む。この場合において、無機塩基は、水酸化リチウム、重炭酸リチウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酸化バリウム、水酸化バリウム、炭酸バリウム、水酸化アンモニウムであり、有機塩基は、一般式R1R2R3NH+を有する（Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上述により定義した通りである）。式３ＡのＲ置換基には、任意の好適な置換基、例えば、式３Ａの化合物の式１５の化合物への変換を可能にする基が含まれる。式３Ａの好適なＲ置換基には、例えば、置換もしくは非置換アルキル（例えば、置換もしくは非置換の飽和C1-C10アルキル、置換もしくは非置換の飽和C1-C6アルキル、または置換もしくは非置換の飽和C1-C4アルキル、例えば、エチル）、置換もしくは非置換アリール（例えば、置換もしくは非置換のフェニル）などが含まれる。
本発明は、 一般構造式１５Ａ：
Figure 2009526782
 （式中、Ｍ＋、ならびにＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、上述により定義した通りである）
の(3R)-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸塩のD-エリスロ異性体を、式１５の化合物のD-エリスロおよびD-スレオ(3R-および3S-)異性体混合物から、95％より高い純度、好ましくは98.5％より高い純度、より好ましくは99％より高い純度で選択的に単離する方法も提供する。本方法は、好ましくは、前記D-エリスロおよびD-スレオ(3R-および3S-)異性体のジアステレオ混合物を少なくとも１種の溶媒に、場合により昇温させた温度にて溶解させる工程、この溶液を結晶化させるために十分冷却する工程、および沈殿したD-エリスロ異性体を採取する工程を含む。
加えて、本発明は、 構造式４：
Figure 2009526782
 を有する化合物を製造するための高収率の方法を提供する。この方法は、好ましくは、式１５ＡのD-エリスロ異性体を、加水分解剤として酸を用いて加水分解する工程と、その後好ましくは共沸蒸留によって水を除去する工程とを含む。
本発明はさらに、構造式１５Ｂ：
Figure 2009526782
 を有する、D-スレオ異性体〔(3S)-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩〕を、前記D-エリスロ異性体を選択的に沈殿させた後に得られる濾液から、96.5％より高い純度、好ましくは99％より高い純度、より好ましくは99.7％より高い純度で選択的に単離する方法も提供する。この方法は、
場合により前記濾液の体積を蒸発により減少させる工程；
D-スレオ異性体の結晶を沈殿させる工程；
前記結晶を濾過により採取する工程；および
場合により前記結晶を洗浄し、乾燥させる工程
を含む。
本発明はさらに、構造式４Ｂ：
Figure 2009526782
 を有するキシロラクトンの製造方法も提供する。この方法は、式１５ＢのD-スレオ異性体を、加水分解剤として酸を用いて加水分解する工程と、その後好ましくは共沸蒸留によって水を除去する工程とを含む。
本発明はさらに、構造式１１Ａを有する3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース、および式１１Ｂを有する3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-スレオ-ペントフラノース-1-ウロース：
Figure 2009526782
 〔式中、Ｒは、任意の適切な置換基であり、これらだけに限定されないが、フェニル、2-フェニルエテニル（シンナモイルエステルを形成させるためのもの）、1-ナフチルメチル、2-メチルベンジル、または4-メチルベンジルなどである〕
の製造方法も提供する。この方法は、リボラクトン４またはキシロラクトン４Ｂをシリル化剤またはアシル化剤と反応させる工程を含む。
驚くべきことに、3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸塩のD-エリスロおよびD-スレオ(3R-および3S-)異性体混合物を、容易に分離して、例えば、D-エリスロ異性体を、95％より高い純度、好ましくは98.5％より高い純度、さらに好ましくは99％より高い純度で得ることができることを見いだした。本発明によれば、このようなジアステレオマー混合物を、ゲムシタビンの製造中間体として利用することができる。
一態様では、本発明は、下記構造式１５：
Figure 2009526782
 （式中、Ｍ＋は、Li+、Na+、K+、Ca2+、Ba2+、またはR1R2R3NH+であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同じであるかまたは異なり、それぞれ、水素、飽和C1-C10アルキル、飽和C3-C8シクロアルキル、非置換および置換フェニル、ならびに非置換および置換ヘテロシクロアルキルから選択される）
を有する、3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸塩のD-エリスロおよびD-スレオ(3R-および3S-)異性体混合物を製造するための新規な方法を提供する。この方法は、好ましくは、式３Ａ：
Figure 2009526782
 の2,2-ジフルオロ-3-(ヒドロキシ)-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸エステルのD-エリスロおよびD-スレオ(3R-および3S-)異性体混合物を、水中、水混和性溶媒中、または水と水混和性溶媒との混合物中に懸濁させた塩基（例えば、無機塩基または有機塩基）と反応させる工程を含む。この場合において、無機塩基は、水酸化リチウム、重炭酸リチウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酸化バリウム、水酸化バリウム、炭酸バリウム、水酸化アンモニウムであり、有機塩基は、一般式R1R2R3NH+を有する（Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上述により定義した通りである）。式３ＡのＲ置換基には、任意の好適な置換基、例えば、式３Ａの化合物の式１５の化合物への変換を可能にする基が含まれる。式３ＡのＲ置換基には、例えば、置換もしくは非置換アルキル（例えば、置換もしくは非置換の飽和C1-C10アルキル、置換もしくは非置換の飽和C1-C6アルキル、置換もしくは非置換の飽和C1-C4アルキル、例えば、エチル）、置換もしくは非置換アリール（例えば、置換もしくは非置換のフェニル）などが含まれる。
別の実施態様では、本発明は、3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸塩のD-エリスロおよびD-スレオ(3R-および3S-)異性体混合物の製造方法であって、
式３Ａの化合物を、場合により昇温させた温度にて、水中、水混和性溶媒中、または水と水混和性溶媒との混合物中に懸濁させた塩基と反応させる工程；
前記反応混合物を十分に冷却し、生じた沈殿を濾過により単離する工程；
場合により、前記固体沈殿を、場合により昇温させた温度にて、有機溶媒中でスラリー化する工程；および
前記生成物を例えば濾過によって採取し、場合により洗浄し、および／または乾燥させる工程
を含む。
好適な塩基には、無機塩基および有機塩基が含まれ得る。好ましくは、塩基は、有機塩基（例えば、有機アミン）であり、n‐ブチルアミン、sec‐ブチルアミン、イソブチルアミン、n-ペンチルアミン、n -ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロヘプチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、2,6-ジメチルピペリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、ベンジルアミンなど、およびこれらの組合せから選択される。好ましい無機塩基には、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなど、およびこれらの組合せが含まれる。
代表的な水混和性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、アセトニトリル、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、およびこれらの組合せから選択される１種以上の溶媒が含ま得る。好ましい溶媒には、アセトニトリルおよび2-プロパノールが含まれる。
得られた沈殿をスラリー化するための代表的な溶媒には、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n‐プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテルなど、およびこれらの混合物から選択される１種以上の溶媒が含まれ得る。好ましい溶媒には、tert-ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチルが含まれる。
(3R)-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸のD-エリスロ異性体の代表的な塩には、一般構造式１５Ａ：
Figure 2009526782
 （式中、Ｍ＋は、Li+、Na+、K+、Ca2+、Ba2+、またはR1R2R3NH+であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書において定義した通りであり、例えば、アンモニウム塩、n-ブチルアンモニウム塩、sec-ブチルアンモニウム塩、イソブチルアンモニウム塩、n-ペンチルアンモニウム塩、n-ヘキシルアンモニウム塩、シクロヘキシルアンモニウム塩、シクロヘプチルアンモニウム塩、ジプロピルアンモニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩、ジブチルアンモニウム塩、ジイソブチルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩、モルホリニウムアンモニウム塩、ピペリジニウム塩、2,6-ジメチルピペリジニウム塩、4-(ジメチルアミノ)ピリジニウム塩、またはベンジルアンモニウム塩などが含まれる）
を有する化合物が含まれる。
本発明は、3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸塩のD-エリスロおよびD-スレオ(3R-および3S-)異性体混合物を分離して、一般構造式１５ＡのD-エリスロ異性体を得る新規な方法を提供する。好ましくは、この分離方法は、
3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸塩のD-エリスロおよびD-スレオ(3R-および3S-)異性体混合物を、場合により昇温させた温度にて、少なくとも１種の溶媒に懸濁させる工程；
前記混合物を、結晶化させるために十分な時間置く工程；および
形成された結晶を例えば濾過により採取し、場合により洗浄し、および／または乾燥させる工程
を含む。
3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸塩のD-エリスロおよびD-スレオ(3R-および3S-)異性体混合物を懸濁させるために用いる代表的な溶媒には、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n‐プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチル、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、アセトニトリル、アセトン、水など、およびこれらの混合物が含まれる。好ましい溶媒には、アセトニトリルと水との混合物、2-プロパノールと酢酸エチルとの混合物など、およびこれらの組合せが含まれる。
本発明の方法は、一般式１５Ａの(3R)-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸塩の前記D-エリスロ異性体を、95％より高い純度、好ましくは98.5％より高い純度、より好ましくは99％より高い純度で得ることができる。
さらに別の実施態様では、本発明は、ゲムシタビンの合成において前駆体として有用である、構造式４：
Figure 2009526782
 の2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロースを製造するための高収率の方法を提供する。この製造方法は、式１５ＡのD-エリスロ異性体を、加水分解剤として酸を用いて加水分解した後、好ましくは共沸蒸留によって水を除去することによる。この方法は、好ましくは、
式１５ＡのD-エリスロ異性体と、水混和性溶媒、水、および酸を含む混合物とを混合する工程；
前記混合物を、反応を完結させるために十分な時間加熱する工程；
場合により前記溶液の体積を蒸発によって減少させる工程；
水不混和性溶媒を添加し、好ましくは共沸蒸留によって前記水を除去する工程；
前記溶媒混合物をさらに蒸留して、生成物を得る工程；
有機溶媒を添加し、アンモニウム塩副生成物を沈殿させる工程；および
前記溶媒を蒸発させて生成物を得る工程
を含む。
代表的な水混和性溶媒には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、およびこれらの混合物が含まれる。好ましい水混和性溶媒は、アセトニトリルである。
代表的な酸には、メタンスルホン酸、硫酸、およびトリフルオロ酢酸、ならびにこれらのぃ、お合わせが含まれる。好ましい酸には、トリフルオロ酢酸、硫酸、およびこれらの組合せが含まれる。
水混和性溶媒、水、および酸の混合物の代表的な例には、アセトニトリル、水、およびトリフルオロ酢酸の混合物〔好ましくは、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸の比100:5:2.8 (v/v/v)もしくは100:10:2.0 (v/v/v)のもの〕、およびアセトニトリル、水、および硫酸の混合物〔アセトニトリル：水：硫酸の比100:5:1.2 (v/v/v)もしくは100:10:1.2 (v/v/v)のもの〕が含まれる。
代表的な水不混和性溶媒には、トルエン、o -キシレン、m-キシレン、p-キシレン、ジエチルベンゼンなど、およびこれらの混合物が含まれる。好ましい水不混和性溶媒は、トルエンである。
アンモニウム塩副生成物を沈殿させ、かつ、蒸発させて生成物を得るために用いる溶媒の代表的な例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n‐プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチルなど、およびこれらの混合物が含まれる。これらのうち、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルが好ましい。
水の共沸蒸留は、Dean-Starkトラップを用いて例えば混合物を加熱還流させて、例えばトルエンを乾燥させるために用いて実施することができる。
式４の化合物の製造実験結果を、下記の表にまとめる。
Figure 2009526782
本発明によれば、式４の2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロースを、高収率、例えば、少なくとも約95％の収率、好ましくは少なくとも約99％の収率、さらに好ましくは少なくとも約99.9％の収率で得ることができる。
本発明はさらに、 構造式１５Ｂ：
Figure 2009526782
 を有する、D-スレオ異性体〔(3S)-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩〕を、D-エリスロ異性体の選択的な沈殿後に得られた濾液から、96.5％より高い純度、好ましくは99％より高い純度、より好ましくは99.7％以上の純度で選択的に単離す方法を提供する。この単離方法は、好ましくは、
場合により前記濾液の体積を蒸発により減少させる工程；
D-スレオ異性体の結晶を沈殿させる工程；
前記結晶を濾過により採取する工程；および
場合により得られた結晶を洗浄し、および／または乾燥させる工程
を含む。
得られた結晶の洗浄に用いる溶媒の代表的な例には、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n‐プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチル、アセトンなど、およびこれらの混合物が含まれる。結晶の洗浄のための好ましい溶媒は、アセトニトリルである。
さらに別の実施態様では、本発明は、構造式４Ｂ：
Figure 2009526782
 を有するキシロラクトン〔2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-スレオ-ペントフラノース-1-ウロース〕の製造方法を提供する。この方法は、好ましくは、式１５ＢのD-スレオ異性体を、加水分解剤として酸を用いて加水分解した後、好ましくは共沸蒸留によって水を除去する工程を含む。
さらに別の実施態様では、本発明は、構造式１１Ａを有する3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース、および式１１Ｂを有する3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-スレオ-ペントフラノース-1-ウロース：
Figure 2009526782
 （式中、Ｒは、任意の適切な溶媒であり、これらだけに限定されないが、アセチル、フェニル、2-フェニルエテニル（シンナモイルエステルを形成させるためのもの）、フェニルアセチル、1-ナフチルメチル、ベンジル、2-メチルベンジル、4-メチルベンジル、2-クロロベンジル、および4-クロロベンジルなどである）
の製造方法を提供する。この方法は、好ましくは、リボラクトン４Ａまたはキシロラクトン４Ｂを、シリル化剤またはアシル化剤と反応させる工程を含む。
構造式１１Ａを有する3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロースの製造方法の代表的な例は、
構造４Ａを有する2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロースを、場合により不活性雰囲気下で、有機溶媒に溶解させる工程；
少なくとも１種の塩基と、酸クロライドとを、場合により滴下により、添加する工程；
前記混合物を、反応を完結させるために十分な時間還流させる工程；
アンモニウム塩副生成物を除去し、濾液を冷却して第二の部分を得、前記溶媒を蒸発させて固体を得る工程；および
場合により生成物を精製する工程
を含む。
この方法に用いる溶媒の代表的な例は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n‐プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチルなど、およびこれらの組合せからなる群から選択させる。好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
本発明によれば、ヒドロキシ基をエステル化するために有用な好ましい酸クロライドには、シンナモイルクロライド、1-ナフトイルクロライド、1-ナフチルアセチルクロライド、4-メチルフェニルクロライド、アセチルクロライド、フェニルクロライド、1-ナフチルメチルクロライド、ベンジルクロライド、2-メチルベンジルクロライド、4-メチルベンジルクロライド、2-クロロベンジルクロライド、および4-クロロベンジルクロライドなどからなる群から選択される１種以上の酸クロライドが含まれる。
塩基には、無機塩基および有機塩基が含まれ得るが、本反応に用いる塩基は、好ましくは、トリエチルアミン、ルチジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2-(ジメチルアミノ)ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンなど選択される少なくとも１種の有機塩基である。
本発明によれば、構造式１１Ａまたは構造式１１Ｂの化合物を、本分野で公知の従来の方法、これらだけに限定されないが、沈殿、結晶化、スラリー化、適切な溶媒中での洗浄、充填カラムを通す濾過、および、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル）に溶解し、前記化合物が不溶性である第二の溶媒を添加することによって再沈殿させる方法、またはこれらの方法の任意の組合せによって精製することができる。
本発明によれば、構造式１１Ａまたは構造式１１Ｂの化合物を、スラリー化および／または洗浄するために好適な溶媒には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n‐プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチル、トルエン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテルなど、およびこれらの混合物が含まれる。好ましくは、トルエン、酢酸エチル、または酢酸エチルとヘキサンとの混合物である。
本発明によれば、構造式１１Ａまたは構造式１１Ｂの化合物を、高収率、例えば約94％の収率で得ることができ、少なくとも約98.2％の純度、さらに好ましくは少なくとも約99％の純度、さらにより好ましくは少なくとも99.7％の純度を有する。
スキーム３に、式３Ａの2,2-ジフルオロ-3-(ヒドロキシ)-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸エステルのD-エリスロおよびD-スレオ(3R-および3S-)異性体混合物を出発化合物とする、ゲムシタビンまたはその塩を製造するための本発明の方法の概要を示す。
Figure 2009526782
以下の実施例で本発明をさらに説明するが、これらが本発明の範囲をいかなる態様で限定するものとも解釈されるべきものではないことは言うまでもない。
［実施例１］
本実施例では、D-エリスロ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩の調製を記述する（方法Ａ）。
水（250 ml）中の、(D-エリスロ, D-スレオ)-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸エチルの異性体混合物〔（ＨＰＬＣで）88.7％の純度を有し、D-エリスロ異性体とD-スレオ異性体との比が2.78対1であるもの；50.0 g、0.175モル〕およびジシクロヘキシルアミン〔45.5 g、50.0 ml、0.0248 mol、D-エリスロ-およびD-スレオ-異性体混合物に対して1.4当量〕を、80〜95℃に約1時間加熱して懸濁液を得た。この懸濁液を周囲温度に3時間保つと、その間に結晶性固体が形成された。これを濾過によって集め、tert-ブチルメチルエーテル（MTBE）（100 ml）中、還流温度にて1時間スラリー化させた。この混合物を周囲温度に冷却した。この結晶性生成物を濾過により採取し、MTBEで洗浄し、50℃にて一晩乾燥して、39.8 gのD-エリスロ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩を、55.9％（D-エリスロ異性体から算出して76.0％）の収率で得た。純度はＨＰＬＣで97.34％であった（1.63％のD-スレオ異性体を含有していた）。残った溶媒混合物を、一部減圧下で除去し、残渣を5℃で2時間冷却した。無色結晶を濾過によって集め、冷アセトニトリルで洗浄し、50℃で一晩乾燥して、3.8 gの追加量の塩を得た。純度は、ＨＰＬＣで95.9％の純度であった（0.67％のD-スレオ異性体を含有していた）。
この塩を、アセトニトリル（320 ml）と水（32 ml）との混合物中に、還流下で溶解させた。この溶液を周囲温度に冷却し、この温度にて一晩保った。無色の結晶を濾過によって集め、冷アセトニトリルで洗浄し、50℃にて一晩乾燥させて、36.6 gの塩を得た。純度はＨＰＬＣで99.2％であり（0.09％のD-スレオ異性体を含有していた）、収率は51.4％であった（D-エリスロ異性体から算出して69.9％）。
融点210〜212℃。[α]D 25 +14.6°〔c 1、アセトニトリル（92％）−水（8％）〕。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.22-2.08 (m, 20 H, シクロヘキシル中のCH2), 1.40, 1.47 [d, 6 H, C(CH3)2], 3.08 (m, 2 H, シクロヘキシル中のCH), 4.16 (m, 2 H, 5-CH2 および 1 H, 4-CH), 4.38 (q, 1 H, 3-CH), 4.74 (s, I H 3-OH), 8.88 (s, 2 H, +NH2シクロヘキシル2). 13C NMR (CDCl3): δ= 24.8, 25.1 および 29.1 (シクロヘキシル中のCH2), 25.6, 26.5 [C(CH3)2], 53.4 (シクロヘキシル中のCH), 65.4 (C-5, J C-F = 5 Hz), 71.8 (C-3, J C-F = 21.8, 25.8 Hz), 74.3 (C-4), 109.1 [C(CH3)2], 114.4 (C-2, J C-F = 252, 252 Hz), 167.9 (C-I, J C-F = 30,30 Hz). 19F NMRは、フッ素を含有する生成物が１種だけ存在することを示した。
［実施例２］
本実施例では、D-スレオ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩の調製を記述する（方法Ａ）。
実施例１の濾液を24時間置くと、D-スレオ異性体の結晶が沈殿した。この結晶を濾過により集め、アセトニトリルで洗浄し、50℃にて一晩乾燥して3.8 gの粗(D-スレオ)-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩１５Ｂを得た。純度は、（ＨＰＬＣで）95.4％であり、2.68％のD-エリスロジアステレオマーを含有していた。融点184.0〜187.0℃。[α]D 25 -14.6°〔c 1.01、アセトニトリル（92％）−水（8％）〕。
［実施例３］
本実施例では、D-エリスロ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩の調製を記述する（方法Ｂ）。
(D-エリスロ, D-スレオ)-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸エチルの異性体混合物〔（ＨＰＬＣで）88.7％の純度を有し、D-エリスロ異性体とD-スレオ異性体との比が2.78対1であるもの；10.0 g、0.035モル〕およびジシクロヘキシルアミン〔9.1 g、5.0 ml、0.050 mol、1.4当量〕を、アセトニトリル：水（10:1、88 ml）の混合物中に懸濁させ、約1時間還流下で加熱して、溶液を得た。この溶液を周囲温度に冷却し、この温度に3時間保った。無色の結晶を濾過により集め、アセトニトリル（10 ml）で洗浄し、50℃にて一晩乾燥させて、8.1 gのD-エリスロ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩を、56.8％（D-エリスロ異性体から算出して77.2％）の収率で得た。純度はＨＰＬＣで97.6％であった（1.25％のD-スレオ異性体を含有していた）。
［実施例４］
本実施例では、D-スレオ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩の調製を記述する（方法Ｂ）。
実施例３の濾液を、その体積の約2/3に濃縮し、周囲温度で冷却した。1時間後に、結晶を濾過により集め、アセトニトリルで洗浄し、50℃にて一晩乾燥して2.0 gの粗(D-スレオ)-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩１５Ｂを得た。純度は、（ＨＰＬＣで）96.5％であり、2.73％のD-エリスロジアステレオマーを含有していた。
［実施例５］
本実施例では、D-エリスロ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジメチル(4-ピリジル)アンモニウム塩の調製を記述する。
(D-エリスロ, D-スレオ)-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸エチルの異性体混合物〔（ＨＰＬＣで）88.7％の純度を有し、D-エリスロ異性体とD-スレオ異性体との比が2.78対1であるもの；5.0 g、0.0175モル〕および(4-ジメチルアミノ)ピリジン〔2.35 g、0.019 mol、1.1当量〕を、2-プロパノール：水（1:1、100 ml）の混合物中に懸濁させ、約6時間還流下で加熱して、溶液を得た。溶媒を減圧下で乾燥するまで除去して、オイルを得た。酢酸エチル（2 ml）と2-プロパノール（2 ml）とをこのオイルに添加し、混合物を周囲温度にて4時間スラリー化した。無色結晶を濾過により集め、50℃にて一晩乾燥して2.2 gのD-エリスロ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジメチル(4-ピリジル)アンモニウム塩を、36.1％の収率で得た。純度はＨＰＬＣで96.2％であった（5.2％のD-スレオ異性体を含有していた）。この塩（2.2 g）を、2-プロパノール：酢酸エチルの混合物（2:1、18 ml）中、還流下で加熱して、溶液を得た。この溶液を、周囲温度に冷却し、この温度にて3時間保った。無色結晶を濾過により集め、50℃にて一晩乾燥して、1.8 gの最終生成物を29.5％の収率で得た（D-エリスロジアステレオマーから算出して40.1％）。純度はＨＰＬＣで98.2％であった（1.1％のD-スレオ異性体を含有していた）。
融点166〜168℃。[α]D 25 +8.9°〔c 1、アセトニトリル〕。
1H NMR (D2O): δ = 1.36, 1.43 [d, 6 H, C(CH3)2], 3.18 [s, 6 H, N(CH3)2], 4.03-4.36(m, 2 H, 5-CH2, 1 H, 4-CH および 1 H, 3-CH), 4.84 [s, 2 H 3-OH および HN+(CH3)2C5H4N], 6.84, 6.86 (d, 2 H5 4-ピリジル), 8.00, 8.03 (d, 2 H, 4-ピリジル)。13C NMR (D2O): δ= 24.4, 25.4 [C(CH3)2], 53.4 [N(CH3)2], 64.8 (C-5), 70.6 (C-3, J C-F = 21.8, 25.8 Hz), 73.8 (C-4, J C-F = 5 Hz), 109.9 [C(CH3)2], 115.9 (C-2, J-F = 252, 252 Hz), 106.8, 138.3 および 157.4 (C5H4N), 168.7 (C-I, J C-F = 3O,3O Hz)。19F NMRは、フッ素を含有する生成物が１種だけ存在することを示した。
［実施例６］
本実施例では、D-エリスロ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸シクロヘキシルアンモニウム塩の調製を記述する。
(D-エリスロ, D-スレオ)-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸エチルの異性体混合物〔（ＨＰＬＣで）88.7％の純度を有し、D-エリスロ異性体とD-スレオ異性体との比が2.78対1であるもの；10.0 g、0.035モル〕およびシクロヘキシルアミン〔5.2 g、6.0 ml、0.052 mol、1.5当量〕を、アセトニトリル：水（10:1、88 ml）の混合物中に懸濁させ、約1時間還流下で加熱して、溶液を得た。この溶液を周囲温度に冷却し、この温度に4時間保った。無色の結晶を濾過により集め、アセトニトリル（10 ml）で洗浄し、50℃にて一晩乾燥させて、5.3 gのD-エリスロ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸シクロヘキシルアンモニウム塩を、46.5％（D-エリスロジアステレオマーから算出して63.2％）の収率で得た。純度はＨＰＬＣで98.6％であった（1.4％のD-スレオ異性体を含有していた）。融点209〜211℃。[α]D 25 +17.5°〔c 1、アセトニトリル（92％）−水（8％）〕。
1H NMR (D2O): δ = 1.08-2.01 (m, 10 H, シクロヘキシル中のCH2), 1.38, 1.44 [d, 6 H, C(CH3)2], 3.15 (m, 2 H, シクロヘキシル中のCH), 4.04-4.26 (m, 2 H, 5-CH2 および 1 H, 4-CH), 4.35 (q, 1 H, 3-CH), 4.80 (s, 4H, 3-OH および +NH3シクロヘキシル)。13C NMR (D2O): δ= 24.5, 24.9 および 31.0 (シクロヘキシル中のCH2), 24.8, 25.9 [C(CH3)2], 51.0 (シクロヘキシル中のC), 65.4 (C-5), 71.2 (C-3, J C-F = 21.8, 25.8 Hz), 74.3 (C-4, J C-F = 5 Hz ), 109.1 [C(CH3)2], 116.4 (C-2, J C-F = 252, 252 Hz), 169.6 (C-1, J C-F = 25 , 25 Hz)。19F NMRは、フッ素を含有する生成物が１種だけ存在することを示した。
［実施例７］
本実施例では、D-エリスロ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ベンジルアンモニウム塩の調製を記述する。
(D-エリスロ, D-スレオ)-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸エチルの異性体混合物〔（ＨＰＬＣで）88.7％の純度を有し、D-エリスロ異性体とD-スレオ異性体との比が2.78対1であるもの；5.0 g、0.0175モル〕およびベンジルアミン〔2.8 g、2.9 ml、0.026 mol、1.5当量〕を、アセトニトリル：水（10:1、40 ml）の混合物中に懸濁させ、約1時間還流下で加熱して、溶液を得た。この溶液を周囲温度に冷却し、この温度に4時間保った。無色の結晶を濾過により集め、アセトニトリル（5 ml）で洗浄し、50℃にて一晩乾燥させて、2.8 gのD-エリスロ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ベンジルアンモニウム塩を、48.0％（D-エリスロジアステレオマーから算出して65.2％）の収率で得た。純度はＨＰＬＣで97.6％であった（1.5％のD-スレオ異性体を含有していた）。融点160〜162℃。[α]D 25 +14.8°〔c 1、アセトニトリル（92％）−水（8％）〕。
1H NMR (D2O): δ = 1.36, 1.43 [d, 6 H, C(CH3)2],4.03- 4.26 (m, 2 H, 5-CH2 および 1 H, 4-CH), 4.18 (s, 2 H , CH2Ph中のCH2), 4.33 (q, 1 H, 3-CH), 4.79 (s, 4H, 3-OH および +NH3ベンジル), 7.47 (m, 5 H芳香族)。13C NMR (D2O): δ= 24.8, 25.9 [C(CH3)2], 43.8 (ベンジル中のCH2), 65.4 (C-5), 71.2 (C-3, J C-F = 21.8, 25.8 Hz), 74.3 (C-4, J C-F = 5 Hz ), 110.6 [C(CH3)2, 116.4 (C-2, J C-F = 252, 252 Hz), 129.5, 129.9 および 133.2 (C芳香族), 169.6 (C-1 , J C-F = 25, 25 Hz). 19F NMRは、フッ素を含有する生成物が１種だけ存在することを示した。
［実施例８］
本実施例では、D-エリスロ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ナトリウム塩の調製を記述する。
(D-エリスロ, D-スレオ)-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸エチルの混合物（ＩＶ）（94.0％の純度、ＲとＳとの比は、3対1、10.0 g、0.037 mol）および46％水性NaOH溶液（3.5 g、0.040 g、1.1当量）の水（30 ml）中の混合物を、80℃で約0.5時間加熱して、黄色溶液を得た。その後、減圧下、水を前記溶媒から除去して、茶色がかったオイルを得た。このオイルを、酢酸エチル−ジエチルエーテル（3:7）混合物（100 ml）中に加熱して溶解し、この溶液を5℃に一晩保った。無色の沈殿を濾過により採集し、4時間送風乾燥して粗生成物（3.5 g、15％のD-スレオ異性体を含む）を得た。濾液を加熱還流下で0.5時間活性炭で処理した。活性炭を濾過により採集し、その濾液を周囲温度に2時間保った。無色針状結晶を濾過により集め、50℃にて一晩乾燥させて、(D-エリスロ)-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ナトリウム塩（ＶＩｅ）〔1.6 g、HPLCによる純度：96.4％（D-スレオ異性体3.6％）〕を得た。前記粗生成物（3.5 g）を、酢酸エチル（10 ml）に加熱還流下で溶解させ、この溶液を周囲温度に一晩保った。無色の沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル−酢酸エチル（2:1）混合物で洗浄し、50℃にて一晩乾燥させて追加の(D-エリスロ)-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ナトリウム塩（ＩＶｅ）〔1.9 g、HPLCによる純度：96.5％（D-スレオ異性体3.5％）〕を得た。合計収率：3.5 g（38％）。この生成物（3.5 g）を酢酸エチル（10 ml）から再結晶して純粋な(D-エリスロ)-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ナトリウム塩（ＶＩｅ）〔1.9 g、HPLCによる純度：96.5％（D-スレオ異性体3.5％）〕を得た。合計収率3.5 g。この生成物（3.5 g）を酢酸エチル（10 ml）から再結晶させて純粋な(D-エリスロ)-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジ
オキソラン-4-イル)プロピオン酸ナトリウム塩（ＩＶｅ）を収率2.9 g（31％）で得た。HPLCによる純度：98.5％（D-スレオ異性体1.5％）。融点117〜120℃。[α]D 25 +17.07°〔c 1.01、アセトニトリル（92％）−水（8％）〕。
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.26, 1.32 [d, 6 H, C(CH3)2], 3.88 (m, 2 H, 5-CH2 ), 4.07 (t, 1 H, 4-CH), 4.17 (m, 1 H, 3-CH), 6.02 (s, IH, 3-OH)。13C NMR (D2O ): δ= 25.7, 26.4 [C(CH3)2], 64.3 (C-5), 70.4 (C-3, J C-F = 22.9, 25.0 Hz), 74.4 (C-4), 108.0 [C(CH3)2], 116.02 (C-2, J C-F = 264, 264 Hz), 169.6 (C-1, J C-F = 25.0, 25.0 Hz)。19F NMRは、フッ素を含有する生成物が１種だけ存在することを示した。
［実施例９］
本実施例では、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース（リボラクトン）４の調製を記述する（プロセスＡ）。
D-エリスロ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩〔99.0％の純度を有し、（ＨＰＬＣで）0.04％のD-スレオ異性体を含有するもの；10 g、0.024モル〕、トリフルオロ酢酸（4.2 g、2.8 ml、0.036 mol、1.5当量）、水（5 ml）、およびアセトニトリル（100 ml）の混合物を、約78℃にて3時間還流させた。次いで、溶媒（約50 ml）を蒸留して除き、トルエン（15 ml）を加えた。共沸混合物（約15 ml）を蒸留により除き、トルエン（15 ml）を再び加えた。この操作を、ポット温度が95〜100℃に達するまで繰り返した。その後、溶媒を除去して減圧下で乾燥させて、無色の半固体の生成物を得た。ジエチルエーテル（80 ml）をこの生成物に加え、混合物を周囲温度にて0.5時間、5℃にて2時間撹拌した。トリフルオロ酢酸のジシクロヘキシルアンモニウム塩の無色の結晶を濾過により採取した（50℃で一晩乾燥させた後7.0 g；収率96.7％）。溶媒は減圧下で乾燥するまで除去して、4.4 gの2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース４をオイルとして99.9％の収率で得た。純度はＧＣにより93.2％であった。
［実施例１０］
本実施例では、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース（リボラクトン）４の調製を記述する（プロセスＢ）。
D-エリスロ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩〔99.0％の純度を有し、（ＨＰＬＣで）0.45％のD-スレオ異性体を含有するもの；10 g、0.024モル〕、トリフルオロ酢酸（2.94 g、2.0 ml、0.0257 mol、1.05当量）、水（10 ml）、およびアセトニトリル（100 ml）の混合物を、約78℃にて10時間還流させた。次いで、溶媒（約50 ml）を蒸留して除き、トルエン（15 ml）を加えた。共沸混合物（約15 ml）を蒸留により除き、トルエン（15 ml）を再び加えた。この操作を、ポット温度が95〜100℃に達するまで繰り返した。その後、溶媒を除去して減圧下で乾燥させて、無色の半固体の生成物を得た。酢酸エチル（40 ml）をこの生成物に加え、混合物を5℃にて一晩冷却した。トリフルオロ酢酸のジシクロヘキシルアンモニウム塩の無色の結晶を濾過により採取し、冷酢酸エチル（10 ml x 2回）で洗浄した。濾液を、セライト（2 g）を用いて周囲温度にて2時間処理し、このセライトを濾過により採取し、酢酸エチル（10 ml）で洗浄した。溶媒を減圧下で乾燥するまで除去して、4.3 gの2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース４をオイルとして99.9％の収率で得た。純度はＧＣにより88.1％であった。
［実施例１１］
本実施例では、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース（リボラクトン）４の調製を記述する（プロセスＣ）。
D-エリスロ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩〔（ＨＰＬＣで）99.0％の純度を有し、0.45％のD-スレオ異性体を含有するもの；10 g、0.0245モル〕、水（10 ml）、アセトニトリル（100 ml）、および硫酸（1.2 ml、約98％純度、0.9 mol）の混合物を、約78℃にて3時間還流させた。次いで、反応混合物から溶媒（約50 ml）を蒸留して除き、トルエン（75 ml）を加えた。共沸混合物（約75 ml）を、ポット温度が95〜100℃に達するまで蒸留により除いた。その後、溶媒を除去して減圧下で乾燥させて、無色の半固体の生成物を得た。ジエチルエーテル（70 ml）をこの生成物に加え、混合物を5℃にて一晩冷却した。ジシクロヘキシルアミン硫酸塩の無色の結晶を濾過により採取し、冷ジエチルエーテル（10 ml x 4回）で洗浄した。溶媒を減圧下で乾燥するまで除去し、残渣を50℃で一晩乾燥させて、4.12 gの2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロースを粘稠なオイルとして99.9％の収率で得た。純度はＧＣにより87.6％であった。
［実施例１２］
本実施例では、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース（リボラクトン）４の調製を記述する（プロセスＤ）。
D-エリスロ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩〔（ＨＰＬＣで）99.0％の純度を有し、0.45％のD-スレオ異性体を含有するもの；10 g、0.0245モル〕、水（10 ml）、アセトニトリル（100 ml）、および硫酸（1.2 ml、約98％の純度、0.9 mol）の混合物を、約78℃にて3時間還流させた。次いで、溶媒（約50 ml）を蒸留して除き、トルエン（75 ml）を加えた。共沸混合物（約75 ml）を、ポット温度が95〜100℃に達するまで蒸留により除いた。その後、溶媒を除去して減圧下で乾燥させて、無色の半固体の生成物を得た。酢酸エチル（50 ml）をこの生成物に加え、混合物を5℃にて2時間冷却した。ジシクロヘキシルアミン硫酸塩の無色の結晶を濾過により採取し、冷酢酸エチル（10 ml x 3回）で洗浄した。濾液を塩水（12 ml）で洗浄し、固体の塩化ナトリウムを濾過により除いた。有機相を集め、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で乾燥するまで除去し、残渣を50℃で一晩乾燥させて、3.73 gの2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロースを無色の粘稠なオイルとして90.5％の収率で得た。純度はＧＣにより93.4％であった。
［実施例１３］
本実施例では、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース（リボラクトン）４の調製を記述する（プロセスＥ）。
D-エリスロ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩〔（ＨＰＬＣで）99.0％の純度を有し、0.45％のD-スレオ異性体を含有するもの；10 g、0.0245モル〕、水（5 ml）、アセトニトリル（100 ml）、および硫酸（1.2 ml、約98％の純度、0.9 mol）の混合物を、約78℃にて3時間還流させた。次いで、反応混合物から溶媒（約80 ml）を蒸留して除き、トルエン（80 ml）を加えた。この混合物を、Dean-Starkトラップを用いる共沸蒸留によって2時間乾燥させた。この混合物を窒素下で周囲温度まで冷却し、5℃に一晩保った。ジシクロヘキシルアミン硫酸塩の無色の結晶を濾過により採取し、冷酢酸エチル（10 ml x 3回）で洗浄した。溶媒を、減圧下、60℃で乾燥するまで除去し、5.2 gの粗3,5-ジヒドロキシリボラクトンを得た。この粗ラクトンを真空（2 mBar）下で蒸留して3.4 gの純粋な生成物を無色の粘稠なオイルとして82.5％の収率で得た。純度はＧＣにより98.69％であった。
[α]D 20.8 +53.79°（c 1.02、アセトニトリル）。GC/MS(CI): m/z = 169.0 [M+H]+
［実施例１４］
本実施例では、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-スレオ-ペントフラノース-1-ウロース（キシロラクトン）４Ｂの調製を記述する。
D-スレオ-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩〔（ＨＰＬＣで）99.0％の純度を有し、1.8％のD-エリスロ異性体を含有するもの；10 g、0.0245モル〕、水（5 ml）、アセトニトリル（100 ml）、および硫酸（1.2 ml、約98％の純度、0.9 mol）の混合物を、約78℃にて3時間還流させた。次いで、反応混合物から溶媒（約70 ml）を蒸留して除き、トルエン（70 ml）を加えた。この混合物を、Dean-Starkトラップを用いる共沸蒸留によって2時間乾燥させた。この混合物を窒素下で周囲温度まで冷却し、5℃に一晩保った。ジシクロヘキシルアミン硫酸塩の無色の結晶を濾過により採取し、冷酢酸エチル（10 ml x 3回）で洗浄した。溶媒を、減圧下、60℃で乾燥するまで除去し、粗3,5-ジヒドロキシキシロラクトン（5.2 g）を得た。この粗ラクトンを酢酸エチル（50 ml）に溶解させ、塩水（12 ml）で処理して固体の塩化ナトリウムを濾過により除いた。有機相を集め、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で乾燥するまで除去し、残渣を50℃で一晩乾燥させて、3.7 gの2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-スレオ-ペントフラノース-1-ウロースを無色の粘稠なオイルとして89.9％の収率で得た。純度はＧＣにより96.1％であった。3.01％のリボラクトンを含有していた。
[α]D 20.8 +13.66°（c = 0.98、アセトニトリル）。GC/MS(CI): m/z = 169.0 [M+H]+
［実施例１５］
本実施例では、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース-3,5-ジシンナメートの調製を記述する。
プロセスＣで得られた3,5-ジヒドロキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース（4.15 g、0.0245 mol）を、窒素下、乾燥させた酢酸エチル（70 ml）に60℃にて溶解させた。無水ピリジン（7.9 ml、0.098 mol、4.0当量）および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（DMAP）（0.73 g、0.0061 mol、0.25当量）を、この溶液に添加した。次いで、酢酸エチル（20 ml）中のシンナモイルクロライド（8.57 g、0.051 mol、2.1当量）を、周囲温度にて10分間かけてこの混合物に滴下した。この反応混合物を60℃にて6時間加熱した。その後、混合物を0〜5℃に冷却し、ピリジニウム塩酸塩を濾過により集めて、冷酢酸エチル（10 ml x 3回）で洗浄した。濾液を0℃にて2時間冷却し、追加の画分であるピリジニウム塩酸塩を濾過により採取した。溶媒を、減圧下、乾燥するまで除去して、無色の半固体の粗生成物を得た。この粗生成物を、酢酸エチル（30 ml）に溶解し、この溶液にヘキサン（60 ml）を滴下により添加した。この混合物を周囲温度にて2時間攪拌し、無色の沈殿物を濾過により集め、酢酸エチル：n-ヘキサンの1:2の混合物（10 ml x 3回）で洗浄し、50℃にて一晩乾燥して8.0 gの2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース-3,5-ジシンナメートを得た。純度はＨＰＬＣで98.7％であった。溶媒は、減圧下で乾燥するまで除去し、残渣を、トルエン（15 ml）中、周囲温度で4時間スラリー化させた。次いで、無色の沈殿物を濾過により集め、酢酸エチル：n-ヘキサンの1:2の混合物（3 ml x 3回）で洗浄し、50℃にて一晩乾燥して追加の0.8 gの生成物を得た。純度はＨＰＬＣで98.2％であった。合計収量は8.8 gであり、ジシクロヘキシルアンモニウム塩から83.8％であった。全収率（式３Ａの化合物から）53.6％。
融点130.0〜131.0℃。[α]D 20.8 +114.0°（c 1.0、アセトニトリル）。
1H NMR (DMSO-d6): δ = 4.65 (m, 2 H, H-5), 5.21 (q, 1 H, H-4), 5.98 (sex, 1 H, H-3), 6.65 (d, J=160 Hz, 1 H, CH=), 6.78 (d, J=160 Hz, 1 H, CH=), 7.42 (m, 6 H芳香族), 7.68, 7.75 (2m, CH=中の1 H および 4 H芳香族), 7.85 (d, J=160 Hz, 1 H, CH=)。13C NMR (DMSO-d6): δ= 65.41 (C-5), 68.74 (C-3, J C-F = 26.8, 30.0 Hz), 77.72 (C-4 J C-F =5.7 Hz), 111.99 (C-2, J C-F= 250, 264 Hz), 115.67 (CH=), 117.00 (CH=), 128.49, 128.80, 128.99, 129.06, 130.78, 131.18, 133.60, 133.78 (C芳香族), 145.67 (CH=), 147.52 (CH=),163.07 (C-1, J C-F = 30, 32 Hz), 164.79 [OC(O)CH=CHPh), 165.62 [OC(O)CH-CHPh]。GC/MS (CI): m/z = 429.2 [M+H]+.
［実施例１６］
本実施例では、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース-3,5-ジベンゾエートの調製を記述する。
プロセスＡで得られた3,5-ジヒドロキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース（4.3 g。0.0245 mol）を、窒素下、乾燥させた酢酸エチル（70 ml）に60℃にて溶解させた。無水ピリジン（7.9 ml、0.098 mol、4.0当量）および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（DMAP）（0.73 g、0.0061 mol、0.25当量）を、この溶液に添加した。次いで、酢酸エチル（20 ml）中のベンゾイルクロライド（7.2 g、0.051 mol、2.1当量）を、60℃にて15分間かけてこの混合物に滴下した。この反応混合物を60〜65℃にて6時間加熱した。その後、混合物を0〜5℃に冷却し、ピリジニウム塩酸塩を濾過により集めて、冷酢酸エチル（10 ml x 3回）で洗浄した。濾液を0℃にて2時間冷却し、追加の画分であるピリジニウム塩酸塩を濾過により採取した。溶媒を、減圧下、乾燥するまで除去して、無色の半固体の粗生成物を得た。この粗生成物を、乾燥させたトルエン（20 ml）に加熱下で溶解し、この混合物を、周囲温度に冷却し、5〜10℃にて3時間保った。無色の沈殿物を濾過により集め、トルエン：n-ヘキサンの1:2の混合物（10 ml x 3回）で洗浄し、50℃にて一晩乾燥して6.5 gの2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース-3,5-ジベンゾエートを得た。純度はＨＰＬＣで99.72％であった。溶媒は、減圧下で乾燥するまで除去し、得られた残渣を、トルエン（10 ml）中、周囲温度で4時間スラリー化させた。次いで、無色の沈殿物を濾過により集め、トルエン：n-ヘキサンの1:2の混合物（5 ml x 3回）で洗浄し、50℃にて一晩乾燥して追加の0.7 gの生成物を得た。純度はＨＰＬＣで99.12％であった。合計収量は7.2 gであり、ジシクロヘキシルアンモニウム塩から78.1％であった。全収率（式（ＩＶ）の化合物から）40.1％。
融点120〜121℃。[α]D 20.5 +69.67°（c = 1.0、アセトニトリル）。
1H NMR (DMSO-d6): δ = 4.81 (m, 2 H, H-5), 5.43 (q, 1 H, H-4), 6.12 (m, 1 H, H-3), 7.45-7.78 (m, 6 H芳香族), 7.97 (m, 2 H芳香族), 8.08 (w, 2 H芳香族)。13C NMR (DMSO-d6): δ= 63.04 (C-5), 69.23 (C-3, J C-F = 26.5, 30.0 Hz), 77.72 (C-4, J C-F =5.6 Hz), 111.95 (C-2, J C-F = 258, 260 Hz), 127.7, 128.75, 128.88, 128.96, 129.30, 129.80, 133.69, 134.40(C芳香族), 163.04 (C-1, J C-F = 32, 34 Hz), 164.36 [OC(O)Ph], 165.17 [OC(O)Ph]. GC/MS (CI): m/z = [M+H]+
［実施例１７］
本実施例では、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース-3,5-ジ(4-クロロベンゾエート)の調製を記述する。
プロセスＢで得られた3,5-ジヒドロキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース（4.3 g。0.0245 mol）を、窒素下、乾燥させた酢酸エチル（70 ml）に60℃にて溶解させた。無水ピリジン（7.9 ml、0.098 mol、4.0当量）および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（DMAP）（0.73 g、0.0061 mol、0.25当量）を、この溶液に添加した。次いで、酢酸エチル（20 ml）中の4-クロロベンゾイルクロライド（8.9 g、0.051 mol、2.1当量）を、周囲温度にて10分間かけてこの混合物に滴下した。この反応混合物を60〜65℃にて6時間加熱した。その後、混合物を0〜5℃に冷却し、ピリジニウム塩酸塩を濾過により集めて、冷酢酸エチル（10 ml x 3回）で洗浄した。濾液を0℃にて2時間冷却し、追加の画分であるピリジニウム塩酸塩を濾過により採取した。溶媒は、減圧下、60℃にて乾燥するまで除去して、無色の半固体の粗生成物を得た。この粗生成物に、トルエン（50 ml）を、攪拌を維持しながら添加した。その後、トルエンを、減圧下で乾燥するまで除去した。この操作を2回繰り返して、痕跡量のピリジンを粗生成物から除去して、粗固体を得た。この粗固体を、乾燥させたトルエン（20 ml）に加熱下で溶解させた。この混合物を、周囲温度に2時間冷却し、4-クロロ安息香酸の沈殿物を濾過により集めた。この濾液にn-ヘキサン（20 ml）を添加し、混合物を5℃にて一晩保った。無色の沈殿物を濾過により集め、トルエン：n-ヘキサンの1:2の混合物（10 ml x 3回）で洗浄し、50℃にて一晩乾燥して5.9 gの2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース-3,5-ジ(4-クロロベンゾエート)を得た（収率54.1％）。純度はＨＰＬＣで99.33％であった。全収率（式（ＩＶ）の化合物から）35.9％。
融点101〜103℃。[α]D 20.5 +75.93°（c = 0.99、アセトニトリル）。
1H NMR (DMSO-d6): δ = 4.79 (m, 2 H, H-5), 5.41 (m, 1 H, H-4), 6.08 (m, 1 H, H-3), 7.58 (d, 2 H芳香族), 7.65 (d, 2 H芳香族), 7.96 (d, 2 H芳香族), 8.05 (d, 2 H芳香族)。13C NMR (DMSO-d6): δ= 63.16 (C-5), 69.25 (C-3, J C-F = 25, 28 Hz), 77.48 (C-4, J C-F =5.7 Hz), 111.84 (C-2, J C-F = 258, 260 Hz), 126.55, 127.70, 128.97, 129.15, 131.12, 131.60, 138.72, 139.43(C芳香族), 162.88 (C-I, J C-F = 32, 34 Hz), 163.54 [OC(O)C6H4Cl-4], 164.36 [OC(O)C6H4Cl-4]. GC/MS (CI): m/z = [M+H]+
［実施例１８］
本実施例では、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース-3,5-ビス(フェニルアセテート)の調製を記述する。
プロセスＢで得られた3,5-ジヒドロキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース（4.15 g、0.0245 mol）を、窒素下、乾燥させた酢酸エチル（70 ml）に60℃にて溶解させた。無水ピリジン（7.9 ml、0.098 mol、4.0当量）および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（DMAP）（0.73 g、0.0061 mol、0.25当量）を、この溶液に添加した。次いで、酢酸エチル（20 ml）中のフェニルアセチルクロライド（7.9 g、0.051 mol、2.1当量）を、周囲温度にて10分間かけてこの混合物に滴下した。この反応混合物を60〜65℃にて6時間加熱し、周囲温度に一晩保った。その後、混合物を0〜5℃に冷却し、ピリジニウム塩酸塩を濾過により集めて、冷酢酸エチル（10 ml x 3回）で洗浄した。濾液を0℃にて2時間冷却し、追加の画分であるピリジニウム塩酸塩を濾過により採取した。この濾液から、減圧下、乾燥するまで酢酸エチルを除去して、粗生成物を粘稠なオイルとして得た。この粗生成物に、トルエン（50 ml）を、攪拌を維持しながら添加した。その後、トルエンを、減圧下で乾燥するまで除去した。この操作を2回繰り返して、痕跡量のピリジンを粗生成物から除去した。この粗生成物を、乾燥させた酢酸エチル（50 ml）に溶解させた。この混合物を、5％NaHCO3（30 ml x 3回）および塩水（20 ml x 3回）で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒（30 ml）を蒸留によって除去し、得られた残渣にn-ヘキサン（60 ml）を加えた。この混合物を-20℃に一晩保った。2層からなるこの混合物を分離し、下層の液体相を集めて減圧下、50℃にて一晩乾燥させて、9.2 gの2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース-3,5-ビス(フェニルアセテート)を、オイルとして92.9％の収率で得た。全収率（式３Ａの化合物から）59.5％。 [α]D 20.5 +°（c 1.0、アセトニトリル）。
1H NMR (DMSO-d6): δ = 3.69(s, 2 H, CH2Ph), 3.84(J, 2 H, CH2Ph), 4.49 (octet, 2 H, H-5), 5.03 (sextet, 1 H, H-4), 5.76 (sextet, 1 H, H-3), 7.23-7.35 (m, 10 H芳香族)。13C NMR (CDCl3): δ= 39.50 (CH2Ph), 40.02 (CH2Ph), 62.58 (C-5), 68.76(C-3, J C-F = 25, 28 Hz), 77.74 (C-4, J C-F = 5.6 Hz), 111.85 (C-2, J C-F = 258, 260 Hz), 127.07, 127.26, 128.50, 128.54, 129.23, 129.49, 133.36 および 133.96 (C芳香族), 162.99 (C-I, J C-F = 32, 34 Hz), 170.21 [OC(O)CH2Ph], 170.79 [OC(O)CH2Ph]。GC/MS (CI): m/z = [M+H]+
［実施例１９］
本実施例では、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース-3,5-ジアセテートの調製を記述する。
プロセスＢで得られた3,5-ジヒドロキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース（4.3 g。0.0245 mol）を、窒素下、乾燥させた酢酸エチル（70 ml）に60℃にて溶解させた。無水ピリジン（7.9 ml、0.098 mol、4.0当量）および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（DMAP）（0.73 g、0.0061 mol、0.25当量）を、この溶液に添加した。次いで、酢酸エチル（20 ml）中のアセチルクロライド（3.85 ml、0.051 mol、2.1当量）を、周囲温度にて10分間かけてこの混合物に滴下した。この反応混合物を60〜65℃にて6時間加熱し、周囲温度に一晩保った。その後、混合物を0〜5℃に冷却し、ピリジニウム塩酸塩を濾過により集めて、冷酢酸エチル（10 ml x 3回）で洗浄した。濾液を0℃にて2時間冷却し、追加の画分であるピリジニウム塩酸塩を濾過により採取した。この濾液から、減圧下、乾燥するまで酢酸エチルを除去して、粗生成物をオイルとして得た。この粗生成物に、トルエン（50 ml）を、攪拌を維持しながら添加した。その後、トルエンを、減圧下で乾燥するまで除去した。この操作を2回繰り返して、痕跡量のピリジンおよび酢酸を粗生成物から除去した。この粗生成物を、減圧下、50℃にて一晩乾燥させて、5.8 gの2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース-3,5-ジアセテートを、オイルとして94.0％の収率で得た。全収率（式３Ａの化合物から）60.1％。[α]D 20.5 +°（c 1.0、アセトニトリル）。
1H NMR (DMSO-d6): δ = (s, 2 H, CH3), (s, 3 H, CH3), ( , 2 H, H-5), ( , 1 H, H-4), ( ,1 H, H-3)。13C NMR (DMSO-d6): δ= (CH3), (CH3), (C-5), (C-3, J C-F = 25, 28 Hz), (C-4, J C-F =5.6 Hz), (C-2, J C-F = 258, 260 Hz), (C-1, J C-F = 32, 34 Hz)5 [OC(O)CH3], [OC(O)CH3]. GC/MS (CI): m/z = [M+H]+
［実施例２０］
本実施例では、2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-スレオ-ペントフラノース-1-ウロース-3,5-ジシンナメートの調製を記述する。
3,5-ジヒドロキシ-2,2-ジフルオロ-D-スレオ-ペントフラノース-1-ウロース（キシロラクトン）（3.7 g。0.022 mol）を、窒素下、乾燥させた酢酸エチル（70 ml）に60℃にて溶解させた。無水ピリジン（7.2 ml、0.088 mol、4.0当量）および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（DMAP）（0.66 g、0.0055 mol、0.25当量）を、この溶液に添加した。次いで、酢酸エチル（20 ml）中のシンナモイルクロライド（7.7 g、0.046 mol、2.1当量）を、周囲温度にて10分間かけてこの混合物に滴下した。この反応混合物を60℃にて6時間加熱した。その後、混合物を0〜5℃に冷却し、ピリジニウム塩酸塩を濾過により集めて、冷酢酸エチル（10 ml x 3回）で洗浄した。濾液を0℃にて2時間冷却し、追加の画分であるピリジニウム塩酸塩を濾過により採取した。酢酸エチルを、減圧下、乾燥するまで除去して、粗生成物を無色オイルとして得た。この粗生成物に、トルエン（50 ml）を、攪拌を維持しながら添加した。その後、トルエンを、減圧下で乾燥するまで除去した。この操作を2回繰り返して、痕跡量のピリジンを粗生成物から除去した。この粗生成物を、酢酸エチル（50 ml）に溶解し、5％NaHCO3（30 ml x 3回）および塩水（20 ml x 3回）で処理した。有機相をMgSO4で乾燥させ、酢酸エチルを減圧下、60℃にて乾燥するまで除去した。この混合物を周囲温度にて2時間攪拌し、無色の沈殿物を濾過により集め、酢酸エチル：n-ヘキサンの1:2の混合物（10 ml x 3回）で洗浄し、50℃にて一晩乾燥して7.3 gの2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-スレオ-ペントフラノース-1-ウロース-3,5-ジシンナメートを得た。収率（式１５Ｂのジシクロヘキシルアンモニウム塩から）69.5％。融点℃。[α]D 20.8 +°（c 1.0、アセトニトリル）。
1H NMR (DMSO-d6): δ = (m, 2 H, H-5), (q, 1 H, H-4), (sex, 1 H, H-3), (d, J=160 Hz, 1 H, CH=), (d, J=I 60 Hz, 1 H, CH=), (m, 6 H芳香族), (2m, CH=中の1 H および 4 H芳香族), (d, J=I60 Hz, 1 H, CH=)。13C NMR (DMSO-d6): δ= (C-5), (C-3, J C-F = 26.8, 30.0 Hz), (C-4 J C-F =5.7 Hz), (C-2, J C-F = 250, 264 Hz), (CH=), (CH=), (C芳香族), (CH= ), (CH=), (C-1, J C-F =30, 32 Hz), [OC(O)CH=CHPh), [OC(O)CH=CHPh]。GC/MS (CI): m/z = 429.2 [M+H]+
本明細書において引用した刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、参照することにより各参考文献が本明細書中に組み込まれることが個々にかつ明確に示されており、本明細書中にその全体が示されているとした場合と同じ程度まで、参照により本明細書中に組み込まれているものとする。
本発明を説明する上で(とりわけ添付した特許請求の範囲に関して)、単数および単数並びに同様な指示語の使用は、別段本明細書中で示される場合または内容により明らかに矛盾する場合を除き、単数および複数の両方を包含すると解釈されるものとする。用語「含む(comprising)」、「有する(having)」、「含む(including)」および「含む(containing)」は、特に示さない限り、制限のない単語(すなわち、「〜を含むがこれに限定されるものではない」を意味する)として解釈されるものとする。本明細書中の値の範囲の列挙は、別段本明細書中で示される場合を除き、単に、該範囲内に収まる各離れた値に個々に言及する簡便な方法として働くことを意図し、さらに、あたかもそれらが本明細書中に個々に列挙されるかのように、各離れた値が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の全ての方法は、別段示される場合または内容により明らかに矛盾する場合を除き、任意の好適な順序によりなされ得る。本明細書中に提供される、任意のおよび全ての例、または例示的な語(例えば「例えば、」)の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図し、別段要求されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる語も、任意の請求されていない構成要素を本発明の実施に不可欠なものとして示すものと解釈されるべきではない。
本発明の好ましい実施形態を、本発明者らが知りうる中で本発明を実施する最良の形態を含め、本明細書中に記載している。これらの好ましい実施形態のバリエーションは、前述の説明を読むことにより当業者に明らかとなり得る。本発明者らは当業者がそのようなバリエーションを必要に応じて用いることを予期し、かつ本発明者らは、本発明が本明細書記載の具体例とは別の態様で実施されることを意図する。従って、本発明は、準拠法の許す限り、本明細書添付の特許請求の範囲記載の対象の、全ての変形および等価物を含む。さらに、本明細書中で別段示される場合または内容により明らかに矛盾する場合を除き、その可能な全バリエーションにおける上記の構成要素の任意の組み合わせが、本発明に含まれるものとする。

Claims (36)

  1. 下記構造式１５：
    Figure 2009526782
     （式中、Ｍ＋は、Li+、Na+、K+、Ca2+、Ba2+、またはR1R2R3NH+であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、飽和C1-C10アルキル、飽和C3-C8シクロアルキル、非置換もしくは置換フェニル、または非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルである）
    を有する、3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸塩のD-エリスロおよびD-スレオ(3R-および3S-)異性体混合物。
  2. 請求項１に記載のD-エリスロおよびD-スレオ(3R-および3S-)異性体混合物の製造方法であって、
    式３Ａ：
    Figure 2009526782
     （式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである）
    の化合物を、場合により昇温させた温度にて、水、水混和性溶媒、または水と水混和性溶媒との混合物中に懸濁させた塩基と反応させる工程；
    前記反応混合物を十分に冷却し、生じた沈殿物を濾過により単離する工程；
    場合により、前記固体沈殿物を、有機溶媒中、場合により昇温させた温度にて、スラリー化する工程；および
    前記生成物を濾過によって採取し、洗浄し、乾燥させる工程
    を含む、方法。
  3. 前記塩基が、水酸化リチウム、重炭酸リチウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酸化バリウム、水酸化バリウム、炭酸バリウム、水酸化アンモニウム、n‐ブチルアミン、sec‐ブチルアミン、イソブチルアミン、n-ペンチルアミン、n -ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロヘプチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、2,6-ジメチルピペリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、ベンジルアミン、またはこれらの組合せである、請求項２に記載の方法。
  4. 前記塩基が、水酸化ナトリウム、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、または4-(ジメチルアミノ)ピリジンである、請求項３に記載の方法。
  5. 前記水混和性溶媒が、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、アセトニトリル、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、またはこれらの組合せである、請求項２に記載の方法。
  6. 前記水混和性溶媒が、アセトニトリルまたは2-プロパノールである、請求項５に記載の方法。
  7. 得られた沈殿物をスラリー化する前記溶媒が、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n‐プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、またはこれらの混合物を含む、請求項２に記載の方法。
  8. 得られた沈殿物をスラリー化する前記溶媒が、tert-ブチルメチルエーテルまたは酢酸エチルである、請求項７に記載の方法。
  9. 一般構造式１５Ａ：
    Figure 2009526782
     （式中、Ｍ＋は、Li+、Na+、K+、Ca2+、Ba2+、アンモニウム、n-ブチルアンモニウム、sec-ブチルアンモニウム、イソブチルアンモニウム、n-ペンチルアンモニウム、n-ヘキシルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、シクロヘプチルアンモニウム、ジプロピルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、ジブチルアンモニウム、ジイソブチルアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、ピペリジニウム、2,6-ジメチルピペリジニウム、4-(ジメチルアミノ)ピリジニウム、またはベンジルアンモニウムである）
    を有する、(3R)-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸塩のD-エリスロ異性体。
  10. Ｍ＋が、Na+、シクロヘキシルアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、または4-(ジメチルアミノ)ピリジニウムである請求項９に記載のD-エリスロ異性体。
  11. 請求項１に記載のD-エリスロおよびD-スレオ(3R-および3S-)異性体混合物から前記D-エリスロ異性体を得る方法であって、
    前記3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸の有機塩のD-エリスロおよびD-スレオ(3R-および3S-)異性体混合物を、場合により昇温させた温度にて、少なくとも１種の溶媒に懸濁させる工程；
    前記混合物を、結晶化させるために十分な時間冷却する工程；
    形成された結晶を濾過により採取する工程；
    場合により前記結晶を洗浄する工程；および
    場合により前記結晶を乾燥させる工程
    を含む、方法。
  12. D-エリスロおよびD-スレオ(3R-および3S-)異性体混合物を懸濁させるために用いる前記少なくとも１種の溶媒が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n‐プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチル、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、アセトニトリル、アセトン、水、またはこれらの混合物である、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記溶媒が、アセトニトリルと水との混合物、または2-プロパノールと酢酸エチルとの混合物である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記D-エリスロ異性体〔一般構造式１５Ａの(3R)-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸塩〕が、少なくとも約95％の純度で得られる、請求項１１に記載の方法。
  15. 構造式４：
    Figure 2009526782
     の2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロースの製造方法であって、
    式１５Ａ：
    Figure 2009526782
     のD-エリスロ異性体の、水混和性溶媒、水、および酸中の混合物を、反応を実質的に完結させるために十分な時間加熱する工程；
    場合により前記溶液の体積を蒸発によって減少させる工程；
    水不混和性溶媒を添加し、前記混合物から水を除去する工程；および
    前記溶媒混合物をさらに蒸留して、式４の化合物を得る工程
    を含む、方法。
  16. 前記水混和性溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、またはこれらの混合物である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記水混和性溶媒が、アセトニトリルである、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記酸が、メタンスルホン酸、硫酸、またはトリフルオロ酢酸である、請求項１５に記載の方法。
  19. 前記酸が、トリフルオロ酢酸または硫酸である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記溶媒混合物が、アセトニトリル、水、およびトリフルオロ酢酸を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸の比100:5:2.8 (v/v/v)もしくは100:10:2.0 (v/v/v)で含むか、あるいはアセトニトリル、水、および硫酸を、アセトニトリル：水：硫酸の比100:5:1.2 (v/v/v)もしくは100:10:1.2 (v/v/v)で含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記水不混和性溶媒が、トルエン、o -キシレン、m-キシレン、p-キシレン、ジエチルベンゼン、またはこれらの組合せである、請求項１５に記載の方法。
  22. 沈殿に効果的な量の少なくとも１種の溶媒を添加することによって、前記反応混合物からアンモニウム塩副生成物を沈殿させる工程を含み、
    前記少なくとも１種の溶媒が、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n‐プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチル、またはこれらの混合物である、請求項１５に記載の方法。
  23. 前記水不混和性溶媒が、トルエンである、請求項２１に記載の方法。
  24. 式４の前記2-デオキシ-2,2-ジフルオロ- D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロースが、少なくとも約95％の収率で得られる、請求項１５に記載の方法。
  25. 構造式１５Ｂ：
    Figure 2009526782
     を有する、D-スレオ異性体〔(3S)-3-(ヒドロキシ)-2,2-ジフルオロ-3-(2,2-ジメチルジオキソラン-4-イル)プロピオン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩〕を、前記D-エリスロ異性体を選択的に沈殿させた後に得られる濾液から単離する方法であって、
    場合により前記濾液の体積を蒸発により減少させる工程；
    D-スレオ異性体の結晶を沈殿させる工程；
    前記結晶を濾過により採取する工程；
    場合により前記結晶を洗浄する工程；および
    場合により前記結晶を乾燥させる工程
    を含む、方法。
  26. 結晶の洗浄に用いる前記溶媒が、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n‐プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチル、アセトン、またはこれらの混合物である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記式１５Ｂの化合物が、少なくとも約96.5％の純度で得られる、請求項２５に記載の方法。
  28. 構造式４Ｂ：
    Figure 2009526782
     を有するキシロラクトン〔2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-スレオ-ペントフラノース-1-ウロース〕の製造方法であって、
    式１５ＢのD-スレオ異性体を、加水分解剤として酸を用いて加水分解して、前記式４Ｂの化合物を生成させる工程を含む、方法。
  29. 構造式１１Ａを有する3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロース、および式１１Ｂを有する3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-スレオ-ペントフラノース-1-ウロース：
    Figure 2009526782
     （式中、Ｒは、アセチル、フェニル、2-フェニルエテニル、フェニルアセチル、1-ナフチルメチル、ベンジル、2-メチルベンジル、4-メチルベンジル、2-クロロベンジル、または4-クロロベンジルである）
    の製造方法であって、
    相当する2-デオキシ-2,2-ジフルオロペントフラノース-1-ウロースを、場合により不活性雰囲気下で、有機溶媒に溶解させる工程；
    少なくとも１種の塩基と、酸クロライドとを添加する工程；
    前記混合物を、エステル化反応を実質的に完結させるために十分な時間還流させる工程；
    アンモニウム塩副生成物を除去する工程；
    濾液を冷却して第二の部分を得る工程；
    前記溶媒を蒸発させて固体を得る工程；および
    場合により生成物を精製する工程
    を含む、方法。
  30. 前記反応溶媒が、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n‐プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチル、またはこれらの組合せである、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記酸クロライドが、シンナモイルクロライド、1-ナフトイルクロライド、1-ナフチルアセチルクロライド、4-メチルフェニルクロライド、アセチルクロライド、フェニルクロライド、1-ナフチルメチルクロライド、ベンジルクロライド、2-メチルベンジルクロライド、4-メチルベンジルクロライド、2-クロロベンジルクロライド、または4-クロロベンジルクロライドである、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記塩基が、トリエチルアミン、ルチジン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2-(ジメチルアミノ)ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、またはこれらの混合物である、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記構造式１１Ａまたは式１１Ｂの化合物を、沈殿、結晶化、スラリー化、適切な溶媒中での洗浄、充填カラムを通す濾過、適切な溶媒に溶解し、前記化合物が不溶性である第二の溶媒を添加することによって再沈殿させる方法、またはこれらの方法の組合せによって精製する、請求項２９に記載の方法。
  34. 前記構造式１１Ａまたは式１１Ｂの化合物をスラリー化および／または洗浄するための溶媒が、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n‐プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチル、トルエン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、またはこれらの混合物である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記構造式１１Ａまたは式１１Ｂの化合物が、少なくとも約94％の収率および少なくとも約98.2％の純度で得られる、請求項２９に記載の方法。
  36. 式１１Ａの3,5-ジ置換-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-エリスロ-ペントフラノース-1-ウロースをゲムシタビンに変換する工程を含む、ゲムシタビンの製造方法。
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