KR20080094890A - 젬시타빈 및 관련 중간체의 제조 방법 - Google Patents

젬시타빈 및 관련 중간체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 젬시타빈의 제조 방법 및 젬시타빈의 생성에 유용한 중간체를 제공한다. 예시적 중간체는 본 발명에 따라 선택적 결정화에 의해 바람직한 이성질체를 분리시킬 수 있는 것으로부터의 에틸 3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 및 D-트레오 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 또한 본 발명은 신규한 알킬 (D-에리스로)-3-히드록시-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트 중간체, 및 젬시타빈을 생성하는데 사용할 수 있는 신규한 리보 락톤을 제공한다.

Description

젬시타빈 및 관련 중간체의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING GEMCITABINE AND ASSOCIATED INTERMEDIATES}
상표 Gemzar®로 Eli Lilly사에서 시판하는 젬시타빈 HCl은 항종양 활성을 나타내는 뉴클레오시드 유사체이며 대사길항물질로 공지된 화학요법 약물의 일반적인 군에 속한다. 젬시타빈은 핵산의 합성을 방해함으로써 세포가 DNA 및 RNA를 생성하는 것을 방지하여 암세포의 성장을 멈추고 암세포를 죽게 한다.
젬시타빈은 4-아미노-1-(2-데옥시-2,2-디플루오로-β-D-리보푸라노실)-피리미딘-2(1H)-온 또는 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘(β 이성질체)으로 화학적으로 기술되는 시토신의 합성 글루코시드 유사체이다. 젬시타빈 HCl은 하기의 구조로 표시된다:
Figure 112008046099875-PCT00001
Gemzar®은 살균한 동결건조 분말로서 아세트산나트륨(각각 12.5 mg 또는 62.5 mg) 및 만니톨(각각 200 mg 또는 1 g)과 조제된 젬시타빈 HCl(유리 염기로서) 200 mg 또는 1 g을 함유하고 살균한 형태의 염산염으로서 병에 정맥 주사용으로만 공급된다. pH 조절을 위해 염산 및/또는 수산화나트륨이 첨가되었을 수도 있다.
미국 특허 제4,808,614호('614 특허)는 젬시타빈의 합성 제조 공정을 기술하며, 이 공정은 일반적으로 하기 반응식 1에 예시된다:
Figure 112008046099875-PCT00002
D-글리세르알데히드 케탈(2)을 활성 아연의 존재 하에 브로모디플루오로아세트산 에틸 에스테르(BrCF2COOEt)와 반응시켜 에틸 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)-프로피오네이트(3)를 3-R 이성질체와 3-S 이성질체의 혼합물로서 얻는다. 3-R 이성질체 대 3-S 이성질체 비율은 약 3:1이다. 3-R 이성질 체는 목적하는 에리스로 (3-R) 리보스 구조를 생성하는데 필요한 입체화학 특성을 가지며, 3-S 이성질체로부터 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
생성된 생성물을 산성 이온 교환 수지, 예컨대 Dowex 50W-X12로 처리하여 고리화하여 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-에리스로-펜탄산-γ-락톤(4)을 생성한다. 락톤의 히드록시기를 tert-부틸디메틸실릴(TBDMS) 보호기로 보호하여, 보호된 락톤 3,5-비스-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-데스옥시-2,2-디플루오로-1-옥소리보스(5)를 얻고, 생성물을 환원시켜 3,5-비스-(tert-부틸디메틸실릴)-2-데스옥시-2,2-디플루오로리보스(6)를 얻는다.
이탈기, 예를 들어 화합물(6)과 염화메탄설포닐을 반응시켜 형성된 메탄설포닐옥시(메실레이트)를 도입함으로써 탄수화물의 제1 위치를 활성화하여 3,5-비스-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-메탄설포닐옥시-2-데스옥시-2,2-디플루오로리보스(7)를 얻는다. 트리플루오로메탄설포닐옥시 트리메틸실란(트리메틸실릴 트리플레이트)과 같은 반응 개시제의 존재 하에 화합물(7)과 N,O-비스-(트리메틸실릴)-시토신(8)을 반응시켜 염기 고리를 탄수화물에 커플링한다. 보호기를 제거하고, 크로마토그래피로 정제하여 젬시타빈 유리 염기를 얻는다.
미국 특허 번호 4,526,988은 알킬 3-디옥솔라닐-2,2-디플루오로-3-히드록시-프로피오네이트를 약산성 이온 교환 수지로 가수분해함으로써 고리화를 실시하는 유사한 공정을 기술한다. 또한 문헌[Hertel et al. in J. Org. Chem. 53, No. 11, 2406 (1988)] 참조.
미국 특허 번호 4,965,374('374 특허)는 하기 화학식의 중간체 3,5-디벤조일 리보 보호된 락톤으로부터 젬시타빈을 제조하는 공정을 기술한다:
Figure 112008046099875-PCT00003
이때, 목적하는 에리스로 이성질체는 에리스로 이성질체와 트레오 이성질체의 혼합물로부터 결정형으로 단리될 수 있다. '374 특허에 기술된 공정은 일반적으로 하기 반응식 2에 개시된다:
Figure 112008046099875-PCT00004
3차 아민 또는 촉매, 예컨대 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘의 존재 하에 염화벤조일, 브롬화벤조일, 시안화벤조일, 아지드화벤조일 등(예, PhCOX, 이때 X = Cl, Br, CN 또는 N3임)과 반응시켜 벤조일 보호기로 화합물(3)의 3-히드록시기를 에스테르화하여 에틸 2,2-디플루오로-3-벤조일옥시-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)-프로피오네이트(9)를 얻는다.
예를 들어 에탄올 중 진한 황산과 같은 강산을 사용함으로써 9의 이소알킬리덴 보호기를 선택적으로 제거하여 에틸-2,2-디플루오로-3-벤조일옥시-4,5-디히드록시펜타노에이트(9A)를 생성한다. 생성물을 고리화하여 락톤(10)을 얻고, 이를 디벤조에이트 에스테르로 전환하여 락톤 2-데옥시-2,2-디플루오로펜토푸라노스-1-울로스-3,5-디벤조에이트(11)를 에리스로 이성질체와 트레오 이성질체의 혼합물로서 생성한다. '374 특허는 선택적 침전에 의해 혼합물로부터 적어도 일부분의 에리스로 이성질체를 단리시키는 단계를 기술한다. 또한 문헌[Chou et al., Synthesis, 565-570, (1992)] 참고.
이후 화합물(11)을 환원시켜 2-데스옥시-2,2-디플루오로펜토푸라노스-디벤조에이트의 α 아노머와 β 아노머의 혼합물(12)을 얻고, 염화메탄설포닐로 활성화하여 메실레이트의 아노머 혼합물인 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노실-3,5-디-O-벤조일-1-O-β-메탄설포네이트(13)를 얻고, N,O-비스(트리메틸실릴)-시토신(8)과 커플링하여 실릴 보호형 뉴클레오시드의 디벤조에이트 에스테르(14)를 α-아노머와 β-아노머의 혼합물(약 1:1 α/β 아노머 비율)로서 얻는다. 에스테르 및 실릴 보호기를 제거하여 β-아노머(젬시타빈)와 α-아노머의 혼합물(약 1:1 α/β 아노머 비율)을 제공한다. '374 특허는 아노머 혼합물의 염, 예를 들어 염산염 또는 브롬화수소산염을 형성함으로써 β-아노머(젬시타빈)를 선택적으로 단리하고, 선택적으로 침전시켜 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘을 염으로서 1:4 α/β 비율로 얻는 단계를 기술한다. 또한 '374 특허는 β-아노머를 유리 염기 형태로 약염기성 수용액에 선택적으로 침전시키는 단계를 기술한다. 이러한 공정 중 하나는 1:1 α/β 아노머 혼합물을 고온의 산성수(pH가 2.5∼5.0으로 조절됨)에 용해시키고, 상기 혼합물이 실질적으로 용해되면 pH를 7.0∼9.0으로 높이고, 이 용액을 냉각시켜 결정체를 생성하고, 여과에 의해 단리시키는 단계를 포함한다.
미국 특허 번호 5,521,294('294 특허)는 1-알킬설포닐-2,2-디플루오로-3-카르바모일 리보스 중간체 및 이로부터 유도된 뉴클레오시드에 관한 것이다. 이 화합물은 특히 2'-데옥시-2',2'-디플루오로-β-시티딘 및 다른 β-아노머 뉴클레오시드의 제조에 유용하다. '294 특허는 특히 디플루오로리보스 중간체 상에 3-히드록시 카르바모일기를 사용하여 목적하는 β 아노머 뉴클레오시드 유도체의 형성을 향상시키는 단계를 교시한다. 디플루오로리보스 중간체 상에 3-히드록시 카르바모일기를 사용하는 공정은 락톤(11)을 (두 단계 반응으로) 전환하여 디벤조일 메실레이트(13)를 형성한 후, 제3 위치에서 탈보호하여 5-모노벤조일 메실레이트 중간체(15)를 얻고, 이를 다양한 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 16의 화합물을 얻는 단계를 포함한다. 다음 단계는 이전 특허에 기술된 바와 같이 커플링과 탈보호이다. 공정과 중간체 15 및 16은 일반적으로 하기 반응식 3에 예시된다:
Figure 112008046099875-PCT00005
알킬설포네이트 중간체의 아노머 혼합물을 분리하는 공정도 또한 기술되었다. 미국 특허 번호 5,256,797 및 4,526,988은 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노실-1-알킬설포네이트의 아노머를 분리하는 공정을 기술하고, 미국 특허 번호 5,256,798은 α-아노머가 농축된 리보푸라노실 설포네이트를 얻는 공정을 기술한다.
젬시타빈의 제조에 유용할 수 있는 다른 중간체가 개시되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,480,992는, 예컨대 아지드화물을 얻기 위해 2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보푸라노실-3,5-디-O-벤조일-1-O-β-메탄설포네이트와 아지드 구핵 분자, 예컨대 아지드화리튬을 반응시켜 제조할 수 있는 2,2-디플루오로리보실 아지드와 해당 아민 중간체의 아노머 혼합물을 기술한다. 아지드화물을 환원시켜 해당 아민 을 생성하여, 뉴클레오시드로 합성적으로 전환할 수 있다. 또한 미국 특허 번호 5,541,345 및 5,594,155호 참조.
기타 공지된 중간체는, 예를 들어 트리틸화(tritylated) 중간체(미국 특허 번호 5,559,222), 2-데옥시-2,2-디플루오로-β-D-리보-펜토피라노스(미국 특허 번호 5,602,262), 2-치환-3,3-디플루오로퓨란 중간체(미국 특허 번호 5,633,367) 및 α,α-디플루오로-β-히드록시 티올 에스테르(미국 특허 번호 5,756,775 및 5,912,366)를 포함한다.
특히 이성질체의 생성 및 분리를 필요로 하는 공정에 대한 젬시타빈의 생성과 관련된 고유한 문제가 존재하며, 상업적 규모로는 불량한 수율을 생성하는 경향이 있다. 따라서, 특히 상업적 규모에서 젬시타빈의 생성을 용이하게 하는 젬시타빈 및 이의 중간체의 개선된 제조 방법이 필요한 실정이다. 본 발명은 이러한 방법 및 중간체를 제공하며, 본원에 제공된 본 발명의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
발명의 개요
본 발명은 바람직하게는 하기 화학식의 화합물을 젬시타빈으로 전환시키는 단계, 및 경우에 따라 젬시타빈을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 젬시타빈의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008046099875-PCT00006
바람직하게는, X는 O 또는 S이고, R은 포화 및 불포화된 C1-C8 알킬, 치환 및 비치환된 아릴, 포화 및 불포화된 C1-C8 알킬설포닐, 및 치환 및 비치환된 아릴설포닐로 이루어진 군에서 선택된다.
예를 들어, 화학식 10A의 화합물은 본원에 참고 인용되는, 미국 특허 출원 번호 60/712,217(2005년 8월 29일 출원)로부터 우선권을 청구하는 PCT/US2006/033431에 기술된 하나 이상의 공정을 포함하는 임의의 적당한 공정을 사용하여 젬시타빈으로 전환시킬 수 있다. 바람직하게는, 본 발명은 화학식 10A의 화합물의 5-히드록실을 보호하는 단계, 락톤 카르보닐을 환원시켜 3-카르바모일-5-히드록실-보호-2-데옥시-2,2-디플루오로-D-리보퓨라노스를 생성하는 단계, 보호된 N-1-보호된 시토신과 커플링하여 N-1-보호-3'-카르바모일-5'-히드록실-보호-2'-데옥시-2,2-디플루오로-시티딘을 생성하는 단계, 3'-카르바모일, N-1 보호기 및 5'-히드록실 보호기를 제거하여 젬시타빈을 생성하는 단계, 및 경우에 따라 젬시타빈을 염으로 전환하는 단계(여기서 X, Alk 및 R은 본원에 정의된 바와 같음)를 포함한다.
임의의 적당한 보호기는 5-히드록실을 보호하는데 사용할 수 있다. 바람직하게는, 보호기는 에스테르, 예컨대 벤조일이다. 화학식 10A의 화합물은 임의의 적당한 공정에 의해 얻을 수 있으며, 바람직하게는 이를 하기 화학식
Figure 112008046099875-PCT00007
의 화합물의 고리화에 의해 얻어서 화학식 10A의 화합물을 생성하고, 이때 X 및 R은 본원에 정의된 바와 같고, Alk는 C1-6 알킬이다.
하나의 구체예에 있어서, 화학식 1OA의 화합물은 하기 화학식
Figure 112008046099875-PCT00008
의 D-에리스로 및 D-트레오 이성질체의 혼합물로부터 D-에리스로 이성질체를 분리시키는 단계에 의해 얻고 D-에리스로 이성질체를 고리화하여 화학식 10A의 화합물(여기서 X, Alk 및 R은 본원에 정의된 바와 같음)을 얻는다. D-에리스로 및 D-트레오 이성질체의 그러한 혼합물은 바람직하게는 하기 화학식
Figure 112008046099875-PCT00009
의 화합물을 화학식 R-N=C=X의 화합물과 반응시켜 얻어서 D-에리스로 및 D-트레오 이성질체의 혼합물로서 해당 카르바메이트(여기서 X, Alk 및 R은 본원에 정의된 바와 같음)를 생성한다.
또다른 구체예에 있어서, 화학식 10A의 화합물은 하기 화학식
Figure 112008046099875-PCT00010
의 화합물을 화학식 R-N=C=X의 화합물과 반응시켜 얻어서 하기 화학식
Figure 112008046099875-PCT00011
의 화합물을 생성하고 고리화하여 화학식 10A의 화합물(여기서 X, Alk 및 R은 본원에 정의된 바와 같음)을 생성한다.
본 발명은 젬시타빈의 제조에 유용한 중간체를 추가로 제공하며, 이의 중간체는 하기 화학식 9B의 에틸 3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 및 D-트레오 (3R 및 3S) 부분입체이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다:
Figure 112008046099875-PCT00012
여기서, X는 O 또는 S이고, R은 포화 및 불포화된 C1-C8 알킬, 치환 및 비치 환된 페닐, 포화 및 불포화된 C1-C8 알킬설포닐, 및 치환 및 비치환된 페닐설포닐로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 9B의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 이의 공정은 바람직하게는, 예를 들어 화학식 3의 에틸 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 및 D-트레오 부분입체이성질체의 혼합물을 화학식 RNCX의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시키는 단계(여기서 X 및 R은 본원에 정의되 바와 같음)를 포함한다.
본 발명에 따라, 화학식 9B의 중간체는 약 95.3% 이상, 바람직하게는 약 97.4% 이상의 수율로 단리될 수 있다.
본 발명의 중간체는 또한 하기 화학식 9C로 표시되는 에틸 (3R)-3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 부분입체이성질체(여기서 X 및 R은 본원에 정의된 바와 같음)를 포함할 수 있다:
Figure 112008046099875-PCT00013
본 발명은 화학식 9C로 표시되는 에틸 (3R)-3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 부분입체이성질 체를 선택적으로 단리시키는 정제 방법을 추가로 제공한다. 본 발명의 정제 방법은 바람직하게는 비극성 용매 중 화학식 9C의 화합물의 D-에리스로 및 D-트레오 (3R 및 3S) 부분입체이성질체의 혼합물을 용해시키는 단계, 상기 용액을 약 -20℃∼약 10℃ 범위의 온도로 냉각시키는 단계, 및 결정체의 형태로 D-에리스로 이성질체를 회수하는 단계에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 정제 방법은 고순도, 예컨대 약 96.5% 이상, 더욱 바람직하게는 약 98.5% 이상의 순도로 화학식 9C의 중간체를 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 바람직하게는 화학식 9C의 화합물인 출발 재료로부터 하기 화학식 3C로 표시되는 에틸 (D-에리스로)-3-히드록시-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008046099875-PCT00014
상기 공정은 바람직하게는 화학식 9C의 화합물을 1차 또는 2차 아민과 루이스산의 촉매량의 존재 하에 무수 용매에서 반응시키는 단계를 포함한다. 반응 종료 후, 여과에 의해 부산물을 분리하여 여과물로서 부산물을 얻을 수 있다. 감압 하에 용매를 제거하여 오일을 생성하고, 이는 유기 용매로부터 침전시킬 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 10A로 표시되는 리보 락톤 3-(N-카르바모일옥시)-2-데옥시-2,2-디플루오로-D-에리스로-펜토퓨라노스-1-울로스의 제조 방법(여기 서 X 및 R은 본원에 정의된 바와 같음)을 제공한다:
화학식 10A
Figure 112008046099875-PCT00015
하나의 구체예에 있어서, 상기 공정은 산을 함유하는 용매 혼합물(예, 아세토니트릴, 물 및 트리플루오로아세트산의 혼합물)에서 화학식 9C로 표시되는 D-에리스로 이성질체를 환류시킨 후 물을 공비적으로 증류시키는 단계를 포함한다.
본 발명에 따라, 하기 반응식 6에 표시되고, 본원에 상세하게 추가 기술된 바와 같이 화학식 10A의 락톤으로부터 젬시타빈을 얻을 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따라, 3-(N-카르바모일옥시)-2-데옥시-2,2-디플루오로-D-에리스로-펜토퓨라노스-1-울로스 중간체를 제조하여 고수율 및 고순도를 얻을 수 있다. 본 발명의 중간체는 특히 젬시타빈의 생성에 유용하다.
중간체들은 화학식 9B로 표시되는 에틸 3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 에리스로 및 트레오(3R 및 3S) 이성질체의 혼합물을 포함할 수 있고, 여기서 R은 포화 및 불포화된 C1-C8 알킬, 치환 및 비치환된 아릴, 포화 및 불포화된 C1-C8 알킬설포닐, 및 치환 및 비치환된 아 릴설포닐로 이루어진 군에서 선택되고, X는 O 또는 S이다:
화학식 9B
Figure 112008046099875-PCT00016
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 젬시타빈의 합성에 유용한 중간체의 제조 방법을 제공하고, 이의 공정은
a) 톨루엔에서 화학식 3의 에틸 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 및 D-트레오 부분입체이성질체의 혼합물을 제공하는 단계;
b) 경우에 따라 물의 공비 증류로 혼합물을 가열하여 톨루엔을 건조시키는 단계; 및
c) 염기의 존재 하에 톨루엔에서 화학식 3의 에틸 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)-프로피오네이트의 D-에리스로 및 D-트레오 부분입체이성질체의 혼합물을 화학식 RNCX(여기서 X 및 R은 본원에 정의된 바와 같음)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 D-에리스로 및 D-트레오 에틸 3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 혼합물을 얻는 단계
를 포함한다.
본 발명의 한 측면에 따라, 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 약 2시간 동안 환류 온도에서 혼합물을 가열함으로써 톨루엔을 건조시켜 물의 공비 증류를 수행한다.
본 발명에 따라, 상기 반응에 사용된 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트는, 예를 들어 2-클로로에틸 이소티오시아네이트, 5-클로로-2-메틸페닐 이소티오시아네이트, 2-클로로-4-니트로페닐 이소티오시아네이트, 2-클로로페닐 이소티오시아네이트, 3-클로로페닐 이소티오시아네이트, 4-클로로페닐 이소티오시아네이트, 3-아세틸페닐 이소티오시아네이트, 4-아세틸페닐 이소티오시아네이트, 2-(클로로메틸)페닐 이소시아네이트, 2-클로로-5-메틸-페닐 이소시아네이트, 2-클로로-6-메틸페닐 이소시아네이트, 3-클로로-2-메틸페닐 이소시아네이트, 3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트, 4-(클로로메틸)-페닐 이소시아네이트, 4-클로로-2-메틸페닐 이소시아네이트, 5-클로로-2-메틸페닐 이소시아네이트, 2-클로로-4-니트로페닐 이소시아네이트, 2-클로로-5-니트로페닐 이소시아네이트, 4-클로로-2-니트로페닐 이소시아네이트, 4-클로로-3-니트로페닐 이소시아네이트, 2-클로로-2-니트로페닐 이소시아네이트, 2-클로로페닐 이소시아네이트, 3-클로로페닐 이소시아네이트, 4-클로로페닐 이소시아네이트, 3-아세틸페닐 이소시아네이트, 페닐 이소시아네이트, N-벤젠설포닐 이소시아네이트, p-톨루엔설포닐 이소시아네이트, 또는 o-톨루엔설포닐 이소시아네이트를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 이소시아네이트는 4-니트로페닐 이소시아네이트, 4-클로로페닐 이소시아네이트, 3-아세틸페닐 이소시아네이트, 또는 페닐 이소시아네이트이다.
염기는 바람직하게는 트리에틸 아민, 루티딘, 모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2-(디메틸아미노)-피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘 등, 및 이의 조합에서 선택된 유기 염기이다. 바람직한 구체예에 있어서, 염기는 4-(디메틸아미노)피리딘이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 9B의 에틸 3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 이성질체의 제조 방법은 톨루엔에서 화학식 3의 에틸 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 에리스로 및 트레오 (3R 및 3S) 이성질체의 혼합물을 제공하는 단계 및 물이 이로부터 공비적으로 제거되는 온도에서 혼합물을 환류시키는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 혼합물은 에틸 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 1 g 당 톨루엔 약 1 ㎖ 이상, 및 더욱 바람직하게는 약 5 ㎖∼약 10 ㎖를 포함한다. 혼합물이 충분하게 건조되는 경우, 이를 냉각시키고 염기를 첨가한 후, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 첨가할 수 있다. 바람직하게는 충분한시간 동안 적당한 온도로 혼합물을 가열하여 반응을 완료할 수 있다.
일단 반응이 완료되면, 부산물의 결정질 잔류물로부터 반응 혼합물을 분리시킨 후 산성 용액 및 물로 세척하고나서 층을 분리하고 황산마그네슘 하에 유기 층을 건조시킬 수 있다. 통상 용매를 증발시켜 고체로서 생성물을 얻고 바람직하게는 생성물을 결정화시킨다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 약 95.3 이상, 바람직하게는 약 97.4% 이상의 범위의 고수율로 화학식 9B의 에틸 3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 및 D-트레오 이성질체의 혼합물을 얻는다.
본 발명은 또한 하기 화확식 9C로 표시되는 에틸 (3R)-3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 부분입체이성질체를 제공한다:
화학식 9C
Figure 112008046099875-PCT00017
본 발명은 또한 선택적 결정화에 의해 화학식 9B의 에틸 3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 및 D-트레오 이성질체의 혼합물로부터 D-에리스로 이성질체를 분리시키는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 공정은
a) 유기 용매 중에, 경우에 따라 고온에서, 화학식 9B의 D-에리스로 및 D-트레오 에틸 3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 미정제 혼합물을 용해시키는 단계;
b) 상기 용액을 예를 들어 밤새 약 -20℃∼약 10℃ 범위의 온도로 충분하게 냉각시켜 결정체를 생성하는 단계; 및
c) 상기 결정체를 여과로 회수하고, 이 결정체를 유기 용매로 세척하고, 경우에 따라 고온에서, 건조시키는 단계
를 포함한다.
화학식 9C의 에틸 3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 이성질체를 제조하는 예시 방법은 하기 반응식 4에 제시된다:
Figure 112008046099875-PCT00018
반응식 4에 제시된 공정에 있어서, R은 바람직하게는 포화 또는 불포화된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 포화 또는 불포화된 C1-C8 알킬설포닐, 또는 치환 또는 비치환된 아릴설포닐이다.
화학식 9C의 화합물을 결정화하는데 사용될 수 있는 적당한 용매는, 예를 들 어 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 1-프로필 아세테이트, 2-프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트, o-크실렌, m-크실렌, o-디클로로벤젠, 톨루엔, 등, 또는 이의 혼합물 등의 유기 용매를 포함한다. 화학식 9C의 화합물을 결정화하는데 바람직한 용매는 톨루엔이다.
얻어진 결정체를 세척하는데 사용될 수 있는 적당한 유기 용매는, 예를 들어 톨루엔, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 석유 에테르, 시클로헥산, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 얻어진 결정체를 세척하는데 바람직한 용매는 톨루엔 및 톨루엔/헥산 혼합물, 예컨대 톨루엔과 헥산의 1:1 (v/v) 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따라, 화학식 9C로 표시되는 D-에리스로 부분입체이성질체 에틸(3R)-3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트는 약 96.5% 이상, 바람직하게는 약 98.5% 이상의 범위의 순도를 갖도록 단리될 수 있다.
본 발명은 화학식 9C로 표시되는 에틸 (3R)-3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 부분입체이성질체로부터 바람직하게 선택되는 출발 재료로부터 화학식 3C로 표시되는 에틸 (D-에리스로)-3-히드록시-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 제조 방법을 추가로 제공한다:
화학식 3C
Figure 112008046099875-PCT00019
예시적 출발 재료는 화학식 9E의 에틸 (D-에리스로)-3-(4-니트로페닐카르바모일)-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트, 에틸 (D-에리스로)-3-(4-클로로페닐카르바모일)-2, ,화학시 9F의 2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트, 화학식 9G의 에틸 (D-에리스로)-3-(3-아세틸페닐카르바모일)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트, 및 화학식 9H의 에틸 (D-에리스로)-3-(페닐카르바모일)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일)프로피오네이트, 바람직하게는 화학식 9E의 에틸 (D-에리스로)-3-(4-클로로페닐카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일)프로피오네이트를 포함할 수 있다.
하나의 구체예에 있어서, 상기 공정은
a) 톨루엔과 예를 들어 루이스산 등의 촉매의 혼합물을 물의 공비 증류를 이용하여 가열하여 톨루엔을 건조시키는 단게;
b) 화학식 9C의 에틸 3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 이성질체를 첨가하고 혼합물을 환류시키는 단계;
c) 염기, 바람직하게는 1차 또는 2차 아민을 첨가하고, 반응이 완료될 때까 지 환류 온도를 유지하는 단계;
d) 여과에 의해 결정체로서 부산물을 분리시켜 여과물을 얻는 단계;
e) 여과물을 세척하고, 경우에 따라 감압 하에, 용매를 증발시켜 오일을 얻는 단계; 및
f) 유기 용매에서 오일을 용해시키고 냉각시켜 목적하는 생성물의 결정체를 생성하는 단계
를 포함한다.
적당한 결정체는, 예를 들어 아세트산제2구리, 염화제1주석, 옥살산제1주석, 알콕시화알루미늄 등 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 바람직한 촉매는 아세트산제2구리이다.
적당한 염기는, 예를 들어 1차 및 2차 아민, 예컨대 n-프로필 아민, n-부틸 아민, n-헥실아민, 디프로필아민, 디부틸아민, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 피페리딘, 2,6-디메틸피페리딘 등, 또는 이의 조합과 같은 유기 염기를 포함할 수 있다. 바람직한 유기 염기는 모르폴린이다.
얻어진 오일을 용해시키는데 적당한 용매는, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 1-프로필 아세테이트, 2-프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 오일을 용해시키는데 바람직한 용매는 tert-부틸 메틸 에테르이다.
본 발명은 또한 화학식 9C의 에틸 (3R)-3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오 로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 부분입체이성질체를 고리화시켜 화학식 10A로 표시되는 3-(N-카르바모일옥시)-2-데옥시-2,2-디플루오로-D-에리스로-펜토퓨라노스-1-울로스의 수득 방법을 제공한다:
화학식 10A
Figure 112008046099875-PCT00020
여기서, X는 O 또는 S이고, R은 바람직하게는 포화 또는 불포화된 C1-C8 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 상기 공정은 바람직하게는
a) 산을 함유하는 용매 혼합물 중 화학식 9C의 에틸 (3R)-3-(카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 부분입체이성질체의 용액을 제공하고 충분한시간 동안 가열하여 반응을 실질적으로 완료시키는 단계;
b) 상기 용액의 부피를 증류에 의해 감소시키는 단계;
c) 톨루엔을 첨가하고 공비 증류로 혼합물을 건조시키는 단계; 및
d) 용매 혼합물을 추가 증류 제거하여 고체로서의 생성물을 얻는 단계
를 포함한다.
산을 함유하는 용매 혼합물은 바람직하게는 아세토니트릴, 물 및 트리플루오로아세트산의 혼합물을 포함한다. 예시적인 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 의 비율은 30:0.64:0.14 v/v/v, 40:1.0:0.21 v/v/v, 및 30:1.5:0.15 v/v/v를 포함할 수 있다.
딘-스타크 트랩을 사용하여 물의 공비 증류를 실시하여, 예를 들어 약 5.5∼7시간 동안 환류 온도에서 혼합물을 가열하여 톨루엔을 건조시킬 수 있다.
본 발명에 따라, 고수율, 예컨대 약 95.5% 이상, 바람직하게는 약 98.4% 이상의 수율로 화학식 10A로 표시되는 3-(N-카르바모일옥시)-2-데옥시-2,2-디플루오로-D-에리스로-펜토퓨라노스-1-울로스를 얻을 수 있다.
화학식 10A로 표시되는 3-(카르바모일옥시)-2-데옥시-2,2-디플루오로-D-에리스로-펜토퓨라노스-1-울로스를 제조하는 예시적인 방법은 하기 반응식 5에 제시된다:
Figure 112008046099875-PCT00021
반응식 5에 제시된 공정에 있어서, R은 바람직하게는 포화 및 불포화된 C1-C8 알킬, 치환 및 비치환된 아릴, 포화 및 불포화된 C1-C8 알킬설포닐, 및 치환 및 비치환된 아릴설포닐로 이루어진 군에서 선택된다.
하기 반응식 6에 따르면, 젬시타빈은 '294 특허에 기술된 공정보다 적은 단 계를 포함하는 공정으로, 예를 들어 하기 단계를 추가 실시에 의해 화학식 1OA의 락톤으로부터 얻을 수 있다:
a) 락톤 1OA를 산 염화물 또는 산 브롬화물과 반응시켜 화학식 17로 표시되는 3-카르바모일 락톤 중간체(여기서, X는 O 또는 S이고 R은 포화 및 불포화된 C1-C8 알킬, 치환 및 비치환된 페닐로 이루어진 군에서 선택됨)를 얻는 단계;
b) 유기 종매에서 화학식 17의 3-카르바모일 락톤 중간체를 적당한 환원제로 환원시켜 락톨 중간체를 얻고, 이를 염기의 존재 하에서 염화메탄설포닐과 반응시켜 화학식 16A의 설포네이트 중간체를 얻는 단계;
c) 유기 용매 중 촉매를 사용하여 바람직하게는 상온에서 화합물 16A를 비스(트리메틸실릴)-N-아세틸시토신과 커플링하여 3,5-이중보호된-N-1-트리메틸실릴아세틸-2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘의 α 및 β 아노머의 혼합물을 얻는 단계;
d) 3,5-이중보호된-N-1-트리메틸실릴아세틸-2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘의 β 이성질체를 침전시켜, 여과에 의해 두개의 이성질체를 분리시키는 단계;및
e) 가수분해에 의해 보호기를 제거하여 젬시타빈을 얻는 단계.
따라서, 본 발명에 따라, 출발 재료인 화학식 10A로 표시되는 3-(카르바모일옥시)-2-데옥시-2,2-디플루오로-D-에리스로-펜토퓨라노스-1-울로스를 사용한 공정은, 반응식 2 및 3에 제시된 바와 같이, 본 발명이 보다 적은 합성 단계를 필요로 하는 공정을 제공하고 또한 에리스로 이성질체 10A가 고순도 및 고수율로 얻어지기 때문에 젬시타빈을 얻는 일반적인 공정보다 유리하다.
Figure 112008046099875-PCT00022
반응식 6에 제시된 공정에 있어서, X는 O 또는 S이고 R은 바람직하게는 포화 또는 불포화된 C1-C8 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
예를 들어 반응식 6에 제시된 바와 같이, 예를 들어 리튬 알루미늄 수소화물, 디이소부틸 알루미늄 수소화물, 및 나트륨 비스-(2-메톡시에톡시)-알루미늄 수소화물 등 또는 이의 조합과 같은 임의의 적당한 환원제를 사용하여 락톤 10A의 환원을 실시할 수 있다. 예를 들어 반응식 6에 제시된 바와 같은 환원은 특히 저 분자량 및 비교적 높은 환원 능력(분자 당 4개의 이용가능한 H)의 측면에서 상업상의 규모를 위해 리튬 알루미늄 수소화물을 사용하여 실시하는 것이 바람직하다. 또한 디이소부틸 알루미늄 수소화물(예, 미국 특허 번호 4,808,614 및 문헌[Chou et al, Synthesis, 565-570 (1992)]에 교시된 바와 같은 것)을 사용하여 환원을 실시할 수 있지만, 디이소부틸 알루미늄 수소화물은 이의 분자량 및 환원을 위해 이용가능한 H 원자가 하나뿐이라는 사실의 측면에서 덜 선호된다.
예컨대 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔 및 크실렌에서 선택된 하나 이상의 유기 용매를 포함할 수 있는 임의의 적당한 용매에서, 예를 들어 반응식 6에 제시된 바와 같은 커플링 반응을 실시할 수 있다. 하나의 구체예에 있어서, 1,2-디클로로에탄에서 커플링 반응을 수행한다. 경우에 따라, 예컨대 트리메틸실릴 트리플레이트(Me3SiOTf)와 같은 적당한 촉매 시약을 사용하여 커플링 반응을 용이하게 할 수 있다.
염기성 가수분해, 예를 들어 메탄올 중 20% 암모니아를 포함할 수 있는 임의의 적당한 조건을 사용하여, 예를 들어 반응식 6에 제시된 바와 같이 보호기를 제거할 수 있다.
다음의 실시예는 일부 구체예로 본 발명의 실시를 예시하지만, 실시예들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해해서는 안된다. 기타 구체예들은 명세서 및 실시예의 고려 사항으로부터 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 1
이 실시예는 에틸 (D-에리스로)-3-(4-니트로페닐카르바모일옥시)-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트(9E)의 제조를 설명한다.
2시간 동안 딘-스타크 트랩을 사용하여 환류 온도 하에서 톨루엔(50 ㎖) 중 에틸 (D-에리스로 및 D-트레오의 2.6:1 혼합물)-3-(히드록시)-2,2-디플루오로-3- (2,2-디메틸디옥살란-4-일)프로피오네이트(5.5 g)의 용액을 가열하여 혼합물을 건조시켰다. 상기 용액을 질소 하에서 상온으로 냉각시킨 후, 4-(디메틸아미노)피리딘(0.05 g) 및 4-니트로페닐 이소시아네이트(3.8 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 80∼90℃에서 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 1,3-디(4-니트로페닐)우레아의 황색 결정체를 여과로 회수하였다. 여과물을 물, 1 N HCl, 및 물(각 50 ㎖)로 세척하고 MgSO4 하에 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하여 고체 에틸 (D-에리스로, D-트레오)-3-(4-니트로페닐-카르바모일)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일)프로피오네이트, 수율: 7.2 g (96%)을 얻었다. 미정제 생성물을 톨루엔(15 ㎖) 중에서 가열하면서 용해시키고 이 용액을 밤새 5℃에서 냉각시켰다. 결정체를 여과에 의해 회수하고, n-헥산으로 세척하고 밤새 50℃에서 건조시켜 에틸 (D-에리스로)-3-(4-니트로페닐-카르바모일)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트(9E); 수율: 2.1 g(28%)을 얻었다; [α]D 25- 17,5°(c 1, 아세토니트릴); mp. 126-128℃. HPLC 분석은 (D-트레오)-이성질체 1.3%로 순도 96.5%가 제시됨.
1H NMR (CDCl3): δ - 1.36 (t, 3 H, CH2 CH 3 ), 1-35, 1.39[d, 6 H, C(CH3)2], 4.09 (m, 2 H, CH2) , 4.34 (m, 2 H, CH 2 CH3 및 1 H, H-4), 5.60 (m, 1 H, H-3), 7.65 (d, 2 H 방향족), 7.88 (S, 1 H, NHCO), 8.21 (d, 2 H 방향족).
13C NMR (CDCl3): δ = 13.8 (CH2 CH3), 24.9, 26.1 [C(CH3)2], 63.7 (CH2CH3), 65.6 (C-5), 72.0 (C-3, J C-F = 22.O5 26.0 Hz), 72.2 (C-4), 110.4 [C(CH3)J, 112.7 (C-2, J C-F = 252, 252 Hz), 118.3, 125.2, 143.42, 143.46 (C 방향족), 151.2 (OCONHAr), 162.1 (C-1, J C-F = 31 ,31 Hz). ESI (음성)/MS: m/z = 417.1 [M-H+].
실시예 2
이 실시예 에틸 (D-에리스로)-3-(4-클로로페닐카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트(9F)의 제조를 설명한다.
톨루엔(300 ㎖) 중 에틸 (D-에리스로 및 D-트레오의 2.85:1 혼합물)-3-(히드록시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥살란-4-일)프로피오네이트(3)(60.0 g)의 용액을 2시간 동안 딘-스타크 트랩으로 환류 온도 하에서 가열하여 혼합물을 건조하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서 상온으로 냉각시킨 후,4-(디메틸-아미노)피리딘(0.50 g) 및 4-클로로페닐 이소시아네이트(35.0 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 80∼90℃에서 가열한 후, 1,3-디(4-클로로페닐)우레아의 결정체를 고온 여과에 의해 회수하였다. 여과물을 물, 1 N HCl, 및 다시 물(각 50 ㎖)로 세척하고, MgSO4 하에 건조시키고 활성 탄소를 처리하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 97.4% 수율로 고체 에틸 (D-에리스로, D-트레오)-3-(4-클로로페닐카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트 77.8 g을 얻었다. 미정제 생성물을 톨루엔 (100 ㎖) 중에 가열하면서 용해시키고, 상기 용액을 여과시 켰다. 여과물을 밤새 5℃로 냉각시켰다. 여과에 의해 무색 결정체를 회수하고, 톨루엔-n-헥산 (1:1) 혼합물로 세척하고 밤새 50℃에서 건조시켜 수율 47.2%로 에틸 (D-에리스로)-3-(4-클로로페닐카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트(9F) 37.7 g을 얻었고, HPLC로 측정시 순도가 98.5%이다: (D-트레오 이성질체 0.09%); [α]D 25- 10.2°(c 1.0, 아세토니트릴); mp 120∼122℃.
1H NMR (CDCl3): δ - 1.33 (t, 3 H, CH2 CH 3 ), 1.33, 1.37 [d, 6 H, C(CH3)2], 4.07 (m, 2 H, CH2), 4.32 (m, 2 H, CH 2 CH3 및 1 H, H-4), 5.56 (m, 1 H, H-3), 7.27 (m, 2 H 방향족 및 1 H, NHCO), 7.37 (d, 2 H 방향족).
13C NMR (CDCl3): δ = 13.8 (CH2 CH3), 25.0, 26.0 [C(CH3)2], 63.6 (CH2CH3), 65.6 (C-5), 71.6 (C-3, J C-F = 22.0, 26.0 Hz), 72.3 (C-4), 110.3[C(CH3)2], 112.8 (C-2, J C-F = 256, 256 Hz), 120.1, 129.2, 135.8 (C 방향족), 151.4 (OCONHAr)5 162.2 (C-1, J C-F = 31 ,31 HZ). 19F NMR은 주로 하나의 플루오루화물을 함유하는 생성물이 존재하는 것을 제시하였다. APCI (음성)MS: m/z = 406.2 [M-H+].
실시예 3
이 실시예는 에틸 (D-에리스로)-3-(3-아세틸페닐카르바모일옥시)-2,2-디플루 오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트(9G)의 제조를 설명한다.
톨루엔(50 ㎖) 중 에틸 (D-에리스로, D-트레오의 2.6:1 혼합물)-3-(히드록시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥살란-4-일)프로피오네이트(3)(5.0 g)의 용액을 2시간 동안 딘-스타크 트랩으로 환류 온도 하에 가열하여 혼합물을 건조하였다. 혼합물을 질소 하에 상온으로 냉각시킨 후, 4-(디메틸-아미노)피리딘(0.025 g) 및 3-아세틸페닐 이소시아네이트(3.05 g)를 첨가하였다. 6시간 동안 반응 혼합물을 80∼90℃에서 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 여과에 의해 1,3-디(3-아세틸페닐)우레아의 결정체를 회수하였다. 여과물을 물, 1 N HCl 및 다시 물(각 50 ㎖)로 세척하고, MgSO4 하에 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하여 96.5% 수율로 오일로서 에틸 (D-에리스로, D-트레오)-3-(3-아세틸페닐카르바모일)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트 6.3 g을 얻었다. 미정제 생성물을 톨루엔(7 ㎖) 중에 가열하면서 용해시키고 용액을 밤새 5℃로 냉각시켰다. 여과에 의해 결정체를 회수하고, 선냉각된 톨루엔-n-헥산 (1:1, v/v) 혼합물로 세척하고 50℃에서 밤새 건조하여 30.6% 수율의 에틸 (D-에리스로)-3-(3-아세틸페닐카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트(9G)를 얻었다; [O]D 25 -14.5° (c 1, 아세토니트릴); mp 92∼93℃. APCI (음성)MS: m/z - 414.2 [M-H+].
1H NMR (CDCl3): δ = 1.34 (t, 3 H, CH2 CH 3 ), 1.34, 1.38 [d, 6 H, C(CH3)2], 2.62 [s, 3 H, C(O)CH3], 4.03, 4.12 (2m, 2 H, CH2) , 4,33 (m, 2 H, CH 2 CH3 및 1 H, H-4), 5.60 (m, 1 H, H-3), 7.44 (t), 7.69 (d), 7.84 (d), 8.00 (s) (4 H 방향족), 8.05 (s, 1 H, NHCO).
13C-NMR (CDCl3): δ = 13.8 (CH2 CH3), 25.0, 26.0 [C(CH3)2], 26.7 [C(O)CH3], 63.5(CH2CH3), 65.6 (C-5), 71.4 (C-3, J C-F = 20.0, 22.0 Hz), 72.3 (C-4), 110.2 [C(CH3)2], 112.9 (C-2, J c-F = 250, 250 Hz), 118.3, 123.3, 123.9, 129.5, 137.8, 138.2 (C 방향족), 151.6 (OCONHAr), 162.2 (C-1, J C-F = 30,30 HZ), 198.4 [C(O)CH3].
19F NMR은 주로 하나의 플루오르화물을 함유하는 생성물이 존재하는 것을 제시하였다.
실시예 4
이 실시예는 에틸 (D-에리스로)-3-(페닐카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트(9H)의 제조를 설명한다.
톨루엔(100 ㎖) 중 에틸 (D-에리스로, D-트레오의 2.6:1 혼합물)-3-(히드록시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥살란-4-일)프로피오네이트(3)(10.0 g)의 용액을 2시간 동안 딘-스타크 트랩으로 환류 온도 하에 가열하여 혼합물을 건조하였다. 이 혼합물을 질소 하에 상온으로 냉각시킨 후, 4-(디메틸-아미노)피리딘(0.1 g)과 페닐 이소시아네이트(4.59 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃ 에서 가열하고, 상온으로 냉각하고, 여과에 의해 1,3-디페닐우레아의 결정체를 회수하였다. 여과물을 물, 1 N HCl, 및 다시 물(각 50 ㎖)로 세척하고, MgSO4 하에 건조시켜, 활성 탄소로 처리하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 수율 95.3%의 오일로서 미정제 에틸 (D-에리스로, D-트레오)-3-(페닐카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥살란-4-일)프로피오네이트 11.2 g을 얻었다. 미정제 생성물을 톨루엔(7 ㎖) 중에 가열하면서 용해시켜 용액을 5일 동안 -20℃에서 냉각시켰다. 여과에 의해 결정체를 회수하고, 선냉각된 톨루엔-n-헥산(1:1, v/v) 혼합물 용액으로 세척하고 밤새 50℃에서 건조시켜 25.5% 수율로 에틸 (D-에리스로)-3-(페닐카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트(9H) 3.0 g을 얻었다; mp 75∼77℃.
1HNMR (CDCl3): δ - 133 (t, 3 H, CH2 CH 3 ), 1.34, 1.38 [d, 6 H, C(CH3)2], 4.08 (m, 2 H, CH2) ,4.35 (m, 2 H, CH 2 CH3 및 1 H, H-4), 5.58 (m, 1 H, H-3), 7.09 (t), 7.31 (t), 7.41 (d) (5 H 방향족), 7.40 (s, 1 H, NHCO).
13C NMR (CDCl3): δ = 13.9 (CH2CH3), 25.1, 26.1 [C(CH3)2], 63.5 (CH2CH3), 65.7(C-5), 71.5 (C-3, J C-F = 22.O, 25.0 Hz), 72.4 (C-4), 110.2 [C(CH3)2], 112.9 (C-2, J C-F = 248, 248 Hz), 118.8, 124.2, 129.2, 137.2 (C 방향족), 151.4 (OCONHPh), 162.2 (C-1, J C-F = 31, 31 Hz). 19F NMR은 주로 하나의 플루오르화물을 함유하는 생성물이 존재하는 것을 제시하였다. ESI (음성)MS: m/z = 372.1 [M-H+].
실시예 5
이 실시예는 에틸 (D-에리스로)-3-(히드록시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트(3B)의 제조를 설명한다
2.5시간 동안 딘-스타크 트랩으로 환류 온도 하에 톨루엔(120 ㎖)과 아세트산제2구리 1수화물(0.17 g)의 혼합물을 가열하여 혼합물을 건조시켰다. 이 혼합물에 에틸 (D-에리스로)-3-(4-클로로페닐카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일)프로피오네이트(9E)(10.0 g)를 80℃에서 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 환류 온도 하에 가열하고 모르폴린(2.8 ㎖)을 3시간 동안 적하하였다. 3시간 동안 환류를 계속하고, 이 혼합물을 상온으로 냉각시키고 밤새 5℃에서 유지하였다. 1,1-디에틸옥시 3-(4-클로로페닐)우레아의 결정체를 여과에 의해 회수하고 톨루엔으로 세척하였다. 여과물을 물(3 x 30 ㎖)로 세척하고 MgSO4 하에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거 건조하여 오일을 얻었다. 상기 오일을 tert-부틸 메틸 에테르(15 ㎖) 중에 용해시키고 이 용액을 밤새 5℃에서 유지하였다. 추가량의 부산물 1,1-디에틸옥시 3-(4-클로로페닐)우레아를 여과에 의해 회수하고, 여과물로부터 용매를 제거 건조하여 오일로서(97.6%) D-에리스로)-3-(히드록시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트(3B) 6.0 g을 얻었다. GC 분석은 화 합물의 순도가 81.7%임을 제시하였다.
1HNMR (CDCl3): δ - 1.36 (t, 3 H, CH2 CH 3 ), 1.34, 1.39 [d, 6 H, C(CH 3 )2], 3.57 (bs, 1 H) , 4.04-4.40 (일련의 m, 6 H).
13C-NMR (CDCl3): δ = 13.8 (CH2 CH3) 25.0, 26.0 [C(CH3)2], 63.1(CH2CH3), 65.8 (C-5), 71.7 (C-3, J C-F = 20.0, 22.0 Hz), 73.5 (C-4), 109.8 [C(CH3)2], 114.1 (C-2, J C-F = 250, 250 Hz), 163.3 (C-1, J C-F = 30,30 Hz).
실시예 6
이 실시예는 3-(4-니트로페닐카르바모일옥시)-2-데옥시-2,2-디플루오로-D-에리스로-펜토퓨라노스-1-울로스(10B)의 제조를 설명한다.
(D-에리스로)-3-(4-니트로페닐카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트(9E)(1.4 g), 아세토니트릴(30 ㎖), 트리플루오로아세트산(0.14 ㎖) 및 물(0.64 ㎖)의 혼합물을 5.5시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 농축시키고 아세토니트릴을 톨루엔으로 교체하였다. 포트 온도가 95∼100℃에 도달할 때까지 딘-스타크 물 분리기를 사용하여 반응 혼합물을 공비 증류에 의해 건조시켰다. 진공 하에 용매를 증발시켜 95.5% 수율로 고체 3-(4-니트로페닐카르바모일옥시)-2-데옥시-2,2-디플루오로-D-에리스로-펜토퓨라노스-1-울로스(10B) 1.05 g을 얻었다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화 시켜 무색 결정체를 얻었다; [α]D 25 + 22.8°(c 1, 아세토니트릴), mp. 155∼156.5 ℃.
1H NMR (DMSO-d 6): δ = 3.87 (m, 2 H), 4.89 (m, 1 H), 5.59 (s, 1 H)5 5.70 (m, 1 H) 7.74, 7.77 (d, 2 H 방향족), 8.24, 8.27 (d, 2 H 방향족), 10.97 (s, 1 H, NHCO). 13C NMR (DMSO-d 6): δ = 59.6 (C-5), 69.3 (C-3, J C-F = 21.8, 25.8 Hz)5 81.6 (C-4, JC-F = 7.0 Hz), 112.2 (C-2, J C-F = 252, 252 Hz), 118.3, 125.1, 142.4, 144.6 (C 방향족), 151.4 (OCONHAr), 163.6 (C-1. J C-F = 31, 31 Hz).
실시예 7
이 실시예는 3-(4-클로로페닐카르바모일옥시)-2-데옥시-2,2-디플루오로-D-에리스로-펜토퓨라토스-1-울로스(10C)의 제조를 설명한다.
(D-에리스로)-3-(4-클로로페닐카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트(9F)(4.0 g), 아세토니트릴(40 ㎖), 트리플루오로아세트산(0.21 ㎖) 및 물(1.0 ㎖)의 혼합물을 7시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 농축하고 아세토니트릴을 톨루엔으로 교체하였다. 포트 온도가 95∼100℃에 도달할 때까지 딘-스타크 물 분리기를 사용하여 반응 혼합물을 공비 증류에 의해 건조시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 98.4% 수율로 고체 3-(4-클로로페닐카르바모일옥시)-2-데옥시-2,2-디플루오로-D-에리스로-펜토퓨라노스-1-울로 스(10C) 3.1 g을 얻었다. 미정제 생성물을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 무색 결정체를 얻었다; [α]D 25 +33.4°(c 1, 아세토니트릴), mp 129∼131℃.
1H NMR (DMSO-d 6): δ = 3.86 (s, 2 H), 4.89 (m, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 5.68 (m, 1 H) 7.38, 7.41 (d, 2 H 방향족), 7.55, 7.57 (d, 2 H 방향족), 10.42 (s, 1 H, NHCO). 13C NMR (DMSO-d 6): δ = 59.6 (C-5), 68.9 (C-3, J C-F = 21.8, 25.8 Hz), 81.6 (C-4, J C-F = 7.0 Hz), 112.3 (C-2, J C-F = 251, 251 Hz), 120.2, 127.2, 128.9, 137.3 (C 방향족), 151.5 (OCONHAr), 163.8 (C-I5 J C-F = 31,31 HZ).
실시예 8
이 실시예는 3-(페닐 카르바모일옥시)-2-데옥시-2,2-디플루오로-D-에리스로-펜토퓨라노스-1-울로스(1OD)의 제조를 설명한다.
(D-에리스로)-3-페닐카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트(9H)(2.9 g), 아세토니트릴(30 ㎖), 트리플루오로아세트산(0.015 ㎖) 및 물(1.5 ㎖)의 혼합물을 5.5시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 농축하고 아세토니트릴을 톨루엔으로 교체하였다. 포트 온도가 95∼100℃에 도달할 때까지 딘-스타크 물 분리기를 사용하여 반응 혼합물을 공비 증류에 의해 건조시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 98.2% 수율로 고체 3-(페닐카르바모일옥시)-2-데옥시-2,2-디플루오로-D-에리스로-펜토퓨라노스-1-울로스(10D) 2.2 g을 얻었다. 미정제 생성물을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 무색 결정체를 얻었다; [α]D 25 + 36.1° (c 1, 아세토니트릴), mp 119∼121℃.
1H NMR (DMSO-d 6): δ - 3.82 (s, 2 H), 4.86 (m, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 5.65 (m, 1 H) 7.06 (t, 1 H 방향족), 7.33 (t, 2 H 방향족), 7.51 (d, 2 H 방향족), 10.24 (s, 1 H, NHCO). 13C NMR (DMSO-d 6): δ = 59.6 (C-5), 68.7 (C-3, J C-F = 21.8, 25.8 Hz), 81.6 (C-4, J C-F = 7.0 Hz), 112.3 (C- 2, J C-F = 251, 251 Hz), 118.6, 123.3, 128.9, 138.2 (C 방향족), 151.5 (OCONHAr), 163.8 (C-1, C-F = 31,31 HZ).

Claims (32)

  1. 하기 화학식 10A로 표시되는 화합물:
    [화학식 10A]
    Figure 112008046099875-PCT00023
    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고, R은 포화 또는 불포화된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 포화 또는 불포화된 C1-C8 알킬설포닐, 또는 치환 또는 비치환된 아릴설포닐이다.
  2. a) 산을 함유하는 용매 혼합물 중 하기 화학식 9C의 에틸 (3R)-3-N-(카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 부분입체이성질체의 용액을 제공하고 충분한 시간 동안 가열하여 반응을 실질적으로 완료하는 단계:
    [화학식 9C]
    Figure 112008046099875-PCT00024
    b) 증류에 의해 상기 용액의 부피를 감소시키는 단계;
    c) 톨루엔을 첨가하고 공비 증류에 의해 혼합물을 건조시키는 단계; 및
    d) 용매 혼합물을 추가 증류 제거하여 고체를 얻는 단계
    를 포함하는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 산을 함유하는 용매 혼합물은 아세토니트릴, 물 및 트리플루오로아세트산의 혼합물인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산의 비율은 30:0.64:0.14 v/v/v, 40:1.0:0.21 v/v/v, 및 30:1.5:0.15 v/v/v로 이루어진 군에서 선택하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 물의 공비 증류는 약 5.5∼7시간 동안 환류에서 수행하는 방법.
  6. 제2항에 있어서, 화학식 10A로 표시되는 3-(N-카르바모일옥시)-2-데옥시-2,2-디플루오로-D-에리스로-펜토퓨라노스-1-울로스는 약 98.4% 이상의 수율로 얻어지는 방법.
  7. 하기 화학식의 화합물을 고리화시키는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 10A의 화합물의 생성 방법:
    Figure 112008046099875-PCT00025
    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고, Alk는 C1-6 알킬이고, R은 포화 또는 불포화된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 포화 또는 불포화된 C1-C8 알킬설포닐, 또는 치환 또는 비치환된 아릴설포닐이다.
  8. 제7항에 있어서, 화학식
    Figure 112008046099875-PCT00026
    의 화합물로부터 D-에리스로 이성질체를 분리시키고 D-에리스로 이성질체를 고리화시켜 화학식 10A의 화합물을 얻 는 단계(여기서, X, Alk 및 R은 제7항에 정의된 바와 같음)를 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 화학식
    Figure 112008046099875-PCT00027
    의 화합물을 화학식 R-N=C=X의 화합물과 반응시켜 화학식
    Figure 112008046099875-PCT00028
    의 화합물을 생성하고, D-에리스로 이성질체를 분리시키고, D-에리스로 이성질체를 고리화시켜 화학식 10A의 화합물을 생성하는 단계(여기서, X, Alk 및 R은 제8항에 정의된 바와 같음)를 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    화학식
    Figure 112008046099875-PCT00029
    의 화합물을 화학식 R-N=C=X의 화합물과 반응시키고, 고리화시켜 화학식 10A의 화합물을 생성하는 단계(여기서, X, Alk 및 R은 제9항에 정의된 바와 같음)를 포함하는 방법.
  11. 하기 화학식 9B의 화합물:
    [화학식 9B]
    Figure 112008046099875-PCT00030
    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고, R은 포화 또는 불포화된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 포화 또는 불포화된 C1-C8 알킬설포닐, 또는 치환 또는 비치환된 아릴설포닐이다.
  12. 제9항에 있어서,
    a) 톨루엔 중 화학식 3의 에틸 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 및 D-트레오 부분입체이성질체의 혼합물을 제조하는 단계;
    b) 경우에 따라 상기 혼합물을 물의 공비 증류로 가열하여 톨루엔을 건조시키는 단계;
    c) 염기의 존재 하에 톨루엔 중 화학식 3의 에틸 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 및 D-트레오 부분입체 이성질체의 혼합물을 화학식 RNCX(여기서 X 및 R은 제9항에 정의된 바와 같음)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 D-에리스로 및 D-트레오 에틸 3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 혼합물을 얻는 단계
    를 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트는 2-클로로에틸 이소티오시아네이트, 5-클로로-2-메틸페닐 이소티오시아네이트, 2-클로로-4-니트로페닐 이소티오시아네이트, 2-클로로페닐 이소티오시아네이트, 3-클로로페닐 이소티오시아네이트, 4-클로로페닐 이소티오시아네이트, 3-아세틸페닐 이소티오시아네이트, 4-아세틸페닐 이소티오시아네이트, 2-(클로로메틸)페닐 이소시아네이트, 2-클로로-5-메틸-페닐 이소시아네이트, 2-클로로-6-메틸페닐 이소시아네이트, 3-클로로-2-메틸페닐 이소시아네이트, 3-클로로-4-메틸페닐 이소시아네이트, 4-(클로로메틸)-페닐 이소시아네이트, 4-클로로-2-메틸페닐 이소시아네이트, 5-클로로-2-메틸페닐 이소시아네이트, 2-클로로-4-니트로페닐 이소시아네이트, 2-클로로-5-니트로페닐 이소시아네이트, 4-클로로-2-니트로페닐 이소시아네이트, 4-클로로-3-니트로페닐 이소시아네이트, 2-클로로-2-니트로페닐 이소시아네이트, 2-클로로페닐 이소시아네이트, 3-클로로페닐 이소시아네이트, 4-클로로페닐 이소시아네이트, 3-아세틸페닐 이소시아네이트, 페닐 이소시아네이트, N-벤젠설포닐 이소시아네이트, p-톨루엔설포닐 이소시아네이트, 또는 o-톨루엔설포닐 이소시아네이트인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트는 4-니트로페닐 이소시아네이트, 4-클로로페닐 이소시아네이트, 3-아세틸페닐 이소시아네이트, 또는 페닐 이소시아네이트인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 염기는 트리에틸 아민, 하나 이상의 루티딘, 모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2-(디메틸아미노)-피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 및 이의 조합에서 선택하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 염기는 4-(디메틸아미노)-피리딘인 방법.
  17. 제12항에 있어서, D-에리스로 및 D-트레오 에틸 3-(N-아릴카르바모일)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 미정제 혼합물은 약 97.4% 이상의 미정제 수율로 얻어지는 방법.
  18. 하기 화학식 9C의 화합물:
    [화학식 9C]
    Figure 112008046099875-PCT00031
    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고, R은 포화 또는 불포화된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 포화 또는 불포화된 C1-C8 알킬설포닐, 또는 치환 또는 비치환된 아릴설포닐이다.
  19. a) 유기 용매에 화학식 9B의 D-에리스로 및 D-트레오 에틸 3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 혼합물을, 경우에 따라 고온에서, 용해시키는 단계;
    b) 상기 용액을 약 -20℃∼약 10℃ 범위의 온도로 충분하게 냉각시켜 결정체를 생성하는 단계; 및
    c) 상기 결정체를 여과에 의해 회수하고, 유기 용매로 결정체를 세척하고, 경우에 따라 고온에서, 건조시키는 단계
    를 포함하는 화학식 9C의 에틸 3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 부분입체이성질체의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 결정화 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 1-프로필 아세테이트, 2-프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트, o-크실렌, m-크실렌, o-디클로로벤젠, 톨루엔, 또는 이의 혼합물인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 결정화 용매는 톨루엔인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 얻어진 결정체를 세척하는데 사용된 유기 용매는 톨루엔, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 석유 에테르, 시클로헥산, 또는 이의 혼합물인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 결정체를 세척하는데 사용된 유기 용매는 톨루엔 또는 톨루엔과 헥산의 혼합물인 방법.
  24. 제19항에 있어서, 에틸 (3R)-3-(카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 부분입체이성질체는 약 98.5% 이상의 순도로 단리되는 방법.
  25. a) 톨루엔과 촉매의 혼합물을 물의 공비 증류로 가열하여 톨루엔을 건조시키는 단계;
    b) 화학식 9E의 에틸 (D-에리스로)-3-(4-니트로페닐카르바모일)-3-(2,2-디메 틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트, 화학식 9F의 에틸 (D-에리스로)-3-(4-클로로페닐카르바모일)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트, 화학식 9G의 에틸 (D-에리스로)-3-(3-아세틸페닐카르바모일)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트, 또는 화학식 9H의 에틸 (D-에리스로)-3-(페닐카르바모일)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일)프로피오네이트인 에틸 3-(N-카르바모일옥시)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트의 D-에리스로 이성질체를 첨가하고 이 혼합물을 환류시키는 단계;
    c) 하나 이상의 1차 및 2차 아민에서 선택된 염기를 첨가하고, 반응이 실질적으로 완료될 때까지 환류를 유지하는 단계;
    d) 부산물의 결정체를 여과에 의해 분리시키는 단계;
    e) 여과물을 세척하고, 경우에 따라 감압 하에, 용매를 증발시켜 오일을 얻는 단계; 및
    f) 상기 오일을 유기 용매에 용해시키고 냉각하여 형성된 부산물 결정체를 버리고 생성물을 단리시키는 단계
    를 포함하는 화학식 9C의 출발 재료로부터 하기 화학식 3C로 표시되는 에틸 (D-에리스로)-3-히드록시-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)프로피오네이트를 제조하는 방법:
    [화학식 3C]
    Figure 112008046099875-PCT00032
  26. 제25항에 있어서, 상기 촉매는 아세트산제2구리, 염화제1주석, 옥살산제1주석, 알콕시화알루미늄 또는 이의 조합인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 촉매는 아세트산제2구리인 방법.
  28. 제25항에 있어서, 염기는 n-부틸 아민, n-헥실아민, 디프로필아민, 디부틸아민, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 피페리딘, 2,6-디메틸피페리딘, 및 이의 조합으로부터 선택하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 염기는 모르폴린인 방법.
  30. 제25항에 있어서, 얻어진 오일을 용해시키는데 사용된 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 1-프로필 아세테이트, 2-프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 또는 이의 혼합물인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 용매는 tert-부틸 메틸 에테르인 방법.
  32. 제2항에 있어서,
    a) 락톤 1OA를 산 염화물 또는 산 브롬화물과 반응시켜 화학식 17로 표시되는 3-카르바모일 락톤 중간체(여기서 X는 O 또는 S이고 R은 포화 또는 불포화된 C1-C8 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 페닐임)를 얻는 단계;
    b) 유기 용매 중 환원제로 화학식 17의 3-카르바모일 락톤 중간체를 환원시켜 락톨 중간체를 얻는 단계;
    c) 염기의 존재 하에서 락톨 중간체를 염화메탄설포닐과 반응시켜 화학식 16A의 설포네이트 중간체를 얻는 단계;
    d) 유기 용매 중 촉매의 존재 하에 화학식 16A의 화합물을 비스(트리메틸실릴)-N-아세틸시토신과 커플링하여 3,5-이중보호된-N-1-트리메틸실릴아세틸-2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘의 α 및 β 아노머의 혼합물을 얻는 단계;
    e) 3,5-이중보호된-N-1-트리메틸실릴아세틸-2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘의 β 이성질체를 침전시키고, 이 이성질체를 분리시키는 단계; 및
    f) 보호기를 제거하여 젬시타빈을 얻는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
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