JPH06263793A

JPH06263793A - ピラノース型ヌクレオシド誘導体

Info

Publication number: JPH06263793A
Application number: JP5139791A
Authority: JP
Inventors: Toshiaki Waga; 俊明和賀; Hiromu Meguro; 煕目黒; Hiroshi Orui; 洋大類
Original assignee: Asahi Breweries Ltd
Current assignee: Asahi Breweries Ltd
Priority date: 1993-03-04
Filing date: 1993-03-04
Publication date: 1994-09-20

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】抗ウイルス剤としての可能性を有するピラノー
ス型ヌクレオシド誘導体の提供。【構成】一般式（Ｉ）で表される特定の化合物及びその
薬学的に許容されるエステル、エーテル及び塩類である
ピラノース型ヌクレオシド誘導体、それらの製造方法な
らびに当該誘導体を活性成分として含む医薬組成物。〔式中、Ｂはアデニン、グアニン等のプリン塩基、チミ
ン、ウラシル、シトシン等のピリミジン塩基、４−エト
キシ−５−メチル−２−オキソピリミジン等の２−オキ
ソピリジン基であり；Ｒ^１，Ｒ^２はＯＨ，Ｈであるかま
たは一緒になって結合を示し；Ｒ^３は（但し、ｎ＝０，１〜３）であり；Ｒ^４はＨまたは低級
アルコキシである〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ウィルス剤としての
可能性、さらに抗腫瘍活性も期待されるピラノース型ヌ
クレオシド誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ウィルスは、以前から人類にとって厄介
で壊滅的な感染症の原因であることが知られてきた。近
年、このパターンは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）により代表されている。ＡＩＤＳは、ＡＩＤＳウィ
ルス（ＨＩＶ）による疾患で、現在、欧米諸国やアフリ
カを中心に世界中において重大な社会問題となってい
る。また、その患者数が今もなお増加傾向にあること
は、その治療法や予防法の確立が、現代医療の直面する
最も重要、かつ緊急な課題といっても過言ではない。現
在、ＡＩＤＳに対して有効な治療法は確立されていない
が、その対策が種々検討されている。

【０００３】即ち、１）抗ＨＩＶ剤による治療、２）免
疫増強剤による治療、３）ワクチンの開発であり、１）
の範疇に属するヌクレオシド誘導体、アジドチミジン
（ＡＺＴ、ＥＰ86307071.0）やＤＤＣ（2', 3'−ジデオ
キシシチジン、ＰＣＴ／ＵＳ86／01826)がすでに認可、
臨床使用されている。しかし、ＡＺＴは骨髄抑制にとも
なう重篤な貧血を引き起こすこと、生物学的利用率が低
く４時間ごとに服用しなければならないこと、また、Ｄ
ＤＣはＡＺＴよりも強力であるが、非常に毒性が強く、
しばしば重度の末梢神経障害を誘発する欠点を持ってい
る。従って、さらに選択毒性の高い新しい抗ＨＩＶ剤の
開発は、緊急の課題であり世界各国で激しい開発競争が
繰り広げられている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ＡＺＴが抗ＨＩＶ剤と
して開発されて以来、数多くのヌクレオシド誘導体が合
成され、それらの抗ウイルス、抗腫瘍活性が検討されて
きた。アシクロビル、オキセタノシン、アラＡ等はその
代表的な化合物であり、これらの構造上の共通点は、核
酸塩基−Ｃ−原子−Ｃ−CH₂OH なる構造を持ち、これが
天然ヌクレオシドと同様のコンホメーションをとり得る
ことである。ここで、これらの機能発現のためには核酸
塩基との空間的な距離が重要であるとの仮説を立て、実
際にはこのような原子結合配列を有さないが、同じ空間
的距離をとり得るピラノース骨格を持つヌクレオシドを
デザインし、合成した。本化合物のようなピラノース環
を有するヌクレオシド類の合成研究は、エシェンモセル
(A. Eschenmoser) らによって行われているが、本発明
の化合物は、それとは核酸塩基の結合位置が全く異な
り、全てが新規化合物である。また、これらの化合物は
抗ＨＩＶ剤となる可能性があるばかりなく、抗腫瘍やＨ
ＩＶ以外の抗ウイルス剤としての可能性も秘めており、
幅広い活性が期待できる。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、ピラノース型
ヌクレオシド誘導体、すなわち、一般式（Ｉ）

【０００６】

【化５】

【０００７】［式中、Ｂは、アデニン、グアニン、チミ
ン、ウラシル、シトシン、ヒポキサンチン、キサンチ
ン、５−メチルシトシン、４−エトキシ−５−メチル−
２−オキソピリミジン、４−イソプロポキシ−５−メチ
ル−２−オキソピリミジン、または、５−メチル−２−
オキソピリミジンであり、Ｒ¹ およびＲ² は、同一かま
たは異なり、そしてそれぞれヒドロキシ基または水素で
あるか、または一緒になって結合を示し、Ｒ³ は、

【０００８】

【化６】

【０００９】（式中、ｎは０、１または３である）であ
り、Ｒ⁴ は、水素または低級アルコキシ基である］で表
される化合物及びその薬学的に許容されるエステル、エ
ーテル及び塩類である。本発明の化合物のより好ましい
特定の一例は、次の１〜４で示される化合物とその薬学
的に許容される塩である。１．一般式（Ｉ）の式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ がヒド
ロキシ基であり、Ｒ⁴ は低級アルコキシ基である化合
物。２．一般式（Ｉ）の式中、Ｒ¹ が水素であり、Ｒ² およ
びＲ³ がヒドロキシ基であり、Ｒ⁴ は低級アルコキシ基
である化合物。３．一般式（Ｉ）の式中、Ｒ¹ およびＲ² が水素であ
り、Ｒ³ がヒドロキシ基であり、Ｒ⁴ は低級アルコキシ
基である化合物。４．一般式（Ｉ）の式中、Ｒ¹ およびＲ² が一緒になっ
て結合を示し、Ｒ³ がヒドロキシ基であり、Ｒ⁴ は低級
アルコキシ基である化合物。

【００１０】さらに、これらのグループの代表的な化合
物としては、メチル２−（アデニン−９−イル）−２−デオキシ−
α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２−デオキシ−２−（グアニン−９−イル）−
α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２−（シトシン−１−イル）−２−デオキシ−
α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２−デオキシ−２−（チミン−１−イル）−α
−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２−デオキシ−２−（ウラシル−１−イル）−
α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２−（アデニン−９−イル）−２，３−ジデオ
キシ−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２，３−ジデオキシ−２−（グアニン−９−イ
ル）−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２−（シトシン−１−イル）−２，３−ジデオ
キシ−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２，３−ジデオキシ−２−（チミン−１−イ
ル）−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２，３−ジデオキシ−２−（ウラシル−１−イ
ル）−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２−（アデニン−９−イル）−２，３，４−ト
リデオキシ−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２，３，４−トリデオキシ−２−（グアニン−
９−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２−（シトシン−１−イル）−２，３，４−ト
リデオキシ−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２，３，４−トリデオキシ−２−（チミン−１
−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２，３，４−トリデオキシ−２−（ウラシル−
１−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２−（アデニン−９−イル）−２−デオキシ−
α−Ｄ−マンノピラノシドメチル２−デオキシ−２−（グアニン−９−イル）−
α−Ｄ−マンノピラノシドメチル２−（シトシン−１−イル）−２−デオキシ−
α−Ｄ−マンノピラノシドメチル２−デオキシ−２−（チミン−１−イル）−α
−Ｄ−マンノピラノシドメチル２−デオキシ−２−（ウラシル−１−イル）−
α−Ｄ−マンノピラノシトなどと、その薬学的に許容される塩を挙げることができ
る。

【００１１】本発明の新規なピラノース型ヌクレオシド
誘導体は、不斉炭素を有し、β−Ｄ−もしくはα−Ｌ−
形態を含む光学活性体またはラセミ体として製造され
る。特記しない限り、この明細書に記載されている化合
物は、すべてβ−フラノシル立体配置である。しかしな
がら、この明細書における主発明の範囲は、この形態に
限定されるものではなく、対象化合物の全ての光学異性
体及びその混合物を包含することができる。

【００１２】本発明の化合物（Ｉ）は医薬として用いる
場合、遊離の形で用いることができるほか、薬学的に許
容されるエステル、エーテル及び塩類の形で使用するこ
ともできる。薬学的に許容されるエステル及びエーテル
は、一般式（Ｉ）中の酸素または窒素原子に、例えば基
−Ｃ(＝Ｏ)−Ｗ（式中、Ｗは１から20個の炭素原子を含
むアルキル基、アダマンチル、アリール、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、１から20個の炭素原子
を含むアルコキシ基で示される基である) の付加により
アシル化されている。特に好ましいエステルは、アダマ
ントエート及びパルミトエートである。さらに本発明の
化合物はまた一般式（Ｉ）で示される化合物のメチル、
イソプロピル及びベンジルエーテルも含む。

【００１３】薬学的に許容される塩類としては、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のごときアル
カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のごとき
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、エチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリ
エタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジメ
チルアミノエタノール塩、アルギニン塩またはエチレン
ジアミン塩等のごときアミン塩が挙げられる。さらに、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等のごとき無
機酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマ
ール酸塩、メタンスルホン酸塩等のごとき有機酸塩が挙
げられる。これらの塩は、通常の手段で生成させること
ができ、例えば、塩が不溶な溶媒または媒質中で、ある
いは真空乾燥または凍結乾燥によって除去できる水のよ
うな溶媒中で、遊離の酸または塩基の形にある化合物
を、１等量またはそれ以上の適当な塩基や酸と反応させ
るか、適当なイオン交換樹脂にて、現存の塩のイオンを
他のイオンに交換することにより生成させることができ
る。

【００１４】以下、本発明に記載されている様々な語の
意味及び範囲の説明を記す。アルキル基は、１から20個
の炭素原子を有する環状、分枝鎖状または直鎖状の炭化
水素基を示す。例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、オクチル、イソオクチル、デシル、
ノナデシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル基等が挙げられる。

【００１５】アルコキシ基は、一般に酸素原子を経て結
合したアルキル基を示し、例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブ
トキシ基等を挙げることができる。アリール基は、一般
に６から12個の炭素原子を有する芳香族基を示し、例え
ばフェニル、ナフチル、ビフェニル基等が挙げられる。
アシル基は、式−Ｃ(＝Ｏ)−Ｗ（式中、Ｗは１から20個
の炭素原子を含むアルキル基、アリール基、アルコキシ
基である) で示される基であり、例えば、ホルミル、ア
セチル、ベンゾイル、アニソイル、フランカルボニル基
などが挙げられる。

【００１６】脱離基は、スルホン酸エステル及びハロゲ
ンなどが挙げられ、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素を挙げることができる。スルホン酸エステルは、
メタンスルホニルエステル、トルエンスルホニルエステ
ル、トリフルオロメタンスルホニルエステル等を挙げる
ことができる。ヒドロキシ基の保護基としては、エーテ
ル系保護基、アシル系保護基、シリル系保護基、アセタ
ール系保護基が挙げられる。

【００１７】エーテル系保護基は、一般に、ヒドロキシ
基の酸素原子にアルキル基、アリール基が結合しヒドロ
キシ基を保護したもので、例えば、メチルエーテル、第
３級ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテ
ル、トリチルエーテル、メトキシベンジルエーテル、ジ
メトキシトリチルエーテル基などが挙げられる。アシル
系保護基は、一般にヒドロキシ基の酸素原子にアシル基
が結合しヒドロキシ基を保護したもので、例えば、アセ
チル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、アニソイ
ル、メタンスルホニル、トルエンスルホニル基等が挙げ
られる。

【００１８】シリル系保護基は、一般にヒドロキシ基の
酸素原子にシリル原子を経てアルキル基及びアリール基
が結合してヒドロキシ基を保護したもので、例えば、第
３級ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、第３級ブチルジフェニルシリル、トリイソ
プロピルシリル基等が挙げられる。アセタール系保護基
は、２つのヒドロキシ基を１つの保護基で同時に保護す
るもので、例えば、イソプロピリデン、エチリデン、メ
チリデン、ベンジリデン等が挙げられる他、１つのヒド
ロキシ基のみを保護するテトラヒドロピラニル、メトキ
シメチル基等も挙げられる。

【００１９】核酸塩基とは、プリン塩基とピリミジン塩
基に大別でき、プリン塩基は含窒素２環式複素環に包含
され、代表的なものは、天然プリン類、アデニン（また
は６−アミノプリン）、ヒポキサンチン（または６−ヒ
ドロキシプリン）、グアニン（２−アミノ−６−オキソ
プリン）が含まれる。これらの化合物は、天然または合
成起原のものであり、化学的、生化学的または酵素学的
方法を単独または組み合わせて用いることにより単離ま
たは製造される。

【００２０】ピリミジン塩基は含窒素単環式複素環に包
含され、代表的なものは、天然ピリミジン類、シトシン
（４−アミノ−２−オキソピリミジン）、ウラシル
（２, ４−ジオキソピリミジン）、５−メチルシトシン
（４−アミノ−５−メチル−２−オキソピリミジン）及
びチミン（５−メチル−２, ４−ジオキソピリミジン）
が含まれる。また、ここで使用されているピリミジンと
いう語は、母骨格の置換による誘導体化または修飾され
た部分、例えば、４−エトキシ−５−メチル−２−オキ
ソピリミジン、４−イソプロポキシ−５−メチル−２−
オキソピリミジン及び５−メチル−２−オキソピリミジ
ンなどを含む。これらの化合物は、天然または合成起源
のものであり、化学的、生化学的または酵素学的方法を
単独または組み合わせて用いることにより単離または製
造される。

【００２１】本発明によれば、一般式（Ｉ）の新規なピ
ラノース型ヌクレオシド誘導体は、一般式(II)

【００２２】

【化７】［式中、Ｒ⁴ は、水素または低級アルコキシ基であり、
Ｒ⁵ およひＲ⁶ は、同一かまたは異なる適当なヒドロキ
シ基の保護基である］で示される糖と、核酸塩基または
アシル基で保護された核酸塩基を結合させ、必要ならば
ヒドロキシ基の保護基を除去し、さらに必要ならば公知
の方法によりデオキシ化体、２重結合体、リン酸化体へ
誘導することにより製造される。

【００２３】さらに、一般式（Ｉ) の化合物は、一般式
(III)

【００２４】

【化８】

【００２５】［式中、Ｒ⁴ は、水素または低級アルコキ
シ基でり、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は、同一かまたは異な
る適当なヒドロキシ基の保護基であり、Ｘは、適当な脱
離基である］で示される糖と、核酸塩基またはアシル基
で保護された核酸塩基を結合させ、必要ならばヒドロキ
シ基の保護基を除去し、さらに必要ならば公知の方法に
よりデオキシ化体、２重結合体、リン酸化体へ誘導する
ことにより製造される。一般式(II)および(III) の化合
物は部分的に公知である。

【００２６】以下、本発明の製造方法を詳しく説明す
る。最終生成物（Ｉ）は、一般式（II) で示される糖か
ら、すでに公知の方法によって製造される。すなわち、
核酸塩基またはアシル基で保護された核酸塩基と、例え
ば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等の
適当な塩基の存在下、必要ならばクラウンエーテル等を
添加し、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、スル
ホラン、ジメチルスルホキシド等の溶媒中で反応させる
ことで得られる。反応温度は−20℃〜200 ℃程度が好ま
しく、原料や生成化合物の種類によって適宜選択され
る。［ラマサミィー等、テトラヘドロン・レター（Tetr
ahedron Lett.) 28、5107頁（1987年)、キム等、ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Ch
em.) 34、2286頁、(1991年)］。

【００２７】デオキシ化の方法は、公知の方法［バート
ン等、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・
パーキントランスアクション・Ｉ（J. Chem. Soc. Perk
in.Ｉ）1574頁 (1975年) ］、すなわち、デオキシ化す
るヒドロキシ基を有する糖と、例えば、クロロチオノギ
酸フェニル、チオカルボニルジイミダゾール等を、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の
溶媒中で、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等の塩基
の存在下に反応させるか、または、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、二硫化
炭素、ヨウ化メチル、イミダゾール等を、水素化ナトリ
ウム等の塩基の存在下に反応させ、フェノキシチオカル
ボニル誘導体、チオカルボニルイミダゾール誘導体、メ
チルジチオカルボネート誘導体、イミダゾリルジチオカ
ルボネート誘導体等へ導いた後、トルエン、ベンゼン等
の溶媒中で、水素化トリブチルスズ等のラジカル還元剤
とアゾビスイソブチロニトリル等のラジカル発生剤の存
在下に還元することにより製造される。また、デオキシ
化するヒドロキシ基を公知の方法によりハロゲン化（例
えば、ヨウ素化、臭素化、塩素化）、または、スルホン
酸エステル体（例えばメタンスルホン酸エステル、トル
エンスルホン酸エステル、トリフルオロスルホン酸エス
テル）に導き、適当な還元剤、例えば、水素化リチウム
アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、スーパーハイ
ドライド、水素化トリブチルスズ等の存在下、必要なら
ば、アゾビスイソブチロニトリル等を添加し、還元する
ことにより製造される。

【００２８】２重結合体は、すでに公知の方法に従い製
造することができる。代表的な公知の方法としては、白
上等「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー」（J. Org. Chem.) 53、5170頁（1988年)、マンスリ
ー等「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー」（J. Org. Chem.) 54、4780頁（1989年)、リン等
「テトラヘドロン・レター」（Tetrahedron Lett.) 3
1、3829頁（1990年) 等が挙げられる。

【００２９】リン酸化は、すでに公知の方法に従い、ピ
リジン中、クロルリン酸ジエステル（ジベンジル、ジフ
ェニルエステル）を作用させることにより製造される。
代表的な公知の方法としては、5'−モノリン酸エステル
は、今井等「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー」（J. Org. Chem.) 34、1547頁（1969年) に記
載された方法を用い、母体ヌクレオシドから出発して製
造される。また、5'−トリリン酸エステルは、ボード等
「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエティー」（J. Am. Chem. Soc) 87、1785頁（1965
年) に記載された方法を用い、モノホスフェートから出
発して製造される。

【００３０】一般式（Ｉ）で示されるエステルの製造方
法は、ピリジン中、式（Ｉ）で示される化合物及び触媒
（例えば４−ジメチルアミノピリジン）に、そのまま、
あるいは溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン
など）中、付加させるアシル基の適当な酸塩化物（例え
ばアダマンタンカルボン酸クロリド、パルミチン酸クロ
リド、イソプロピオン酸クロリド）を滴下することによ
り、化合物（Ｉ）の薬学的に許容されるエステルを製造
する。

【００３１】かくして得られる縮合物は、反応混合物か
ら通常の分離精製手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾
過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマト
グラフィー等の手段を用いることによって単離、精製す
ることができる。縮合物は必要であるならば、塩酸、ト
リフルオロ酢酸、キ酸等を用いた酸処理、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、飽和ア
ンモニア−メタノール等のアルカリ処理、パラジウム−
黒、パラジウム−炭素、酸化白金等の金属触媒を使用し
た接触還元をはじめとする公知の方法によって脱保護を
行い、希望する生成物を得ることができる。

【００３２】本発明の新規な式（Ｉ）の化合物、または
その塩及びエステル、エーテルから成るピラノース型ヌ
クレオシド誘導体は、医薬中の活性化合物として使用さ
れる。この新規な活性化合物は、通常の方法で、不活性
な、無毒性で薬学的に適当な賦形剤、または浴剤を用い
て、通常の配合剤、例えば錠剤、カプセル、糖衣剤、丸
薬、細粒剤、顆粒剤、エアロゾル、シロップ、乳化液、
懸濁剤及び液剤にすることができる。治療に有効な化合
物は、それぞれの場合、配合剤全体に対して、約0.5 な
いし90重量％の濃度、すなわち上述した治療を達成する
のに十分な量を含むように存在させることができる。配
合剤は、例えば活性化合物を溶媒及び／または賦形剤
で、もし適当ならば、乳化剤及び／または懸濁剤を用い
て増量して製造される。稀釈剤として水を使用する場合
は、もし適当ならば、補助溶剤として有機溶剤を使用す
ることもできる。補助剤として、例えば水、非毒性有機
溶剤、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油、胡麻油）及びアルコール類（例えば
エタノール及びグリセリン）、賦形剤、例えば粉末にし
た天然鉱物（例えばクレー、アルミナ、タルク及びチョ
ーク）、粉末状合成鉱物（例えば高度分散性シリカ及び
珪酸塩）、糖類（例えばショ糖、ラクトース及びデキス
トロース）、乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸
エステル及びポリオキシエチレン脂肪酸アルコールエー
テル、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸
塩）、懸濁剤（例えばリグニン亜硫酸廃棄液、メチルセ
ルロース、澱粉及びポリビニールピロリドン）及び滑剤
（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリ
ン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。

【００３３】投与は通常の方法、好ましくは経口で用い
られるか、または非経口的にも投与される。その特別な
場合、経舌的にまたは静脈内に行うこともできる。注射
用媒体としては、特に水を使用し、これは注射溶液で常
用の安定化剤、溶解補助剤及び／または緩衝液を含有す
る。このような添加剤は、例えば酒石酸塩緩衝液、ホウ
酸塩緩衝液、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯化
剤（例えばエチレンジアミンテトラ酢酸）、粘度調整の
ための高分子ポリマー（例えば液状ポリエチレンオキシ
ド）または水素化ソルビタンのポリエチレン誘導体であ
る。経口投与の場合、特に水性懸濁剤の場合、矯味矯臭
剤あるいは着色剤を先に挙げた補助剤とともに活性化合
物に添加することができる。

【００３４】投与量は投与経路のほか、受容者の年齢、
健康状態及び体重、病気の程度、同時に、場合により実
施される他の治療の種類、治療の頻度及び所望の作用の
種類に依存する。通例、１日用量は、活性化合物0.01〜
150mg/体重kgである。所望の結果を得るためには、通例
1.5〜75、好ましくは５〜30mg/kg が１日当り１回また
は数回の使用で有効である。

【００３５】

【発明の効果】本発明によれば、医薬品として有用で新
規な式（Ｉ）の化合物、またはその塩及びエステル、エ
ーテルから成るピラノース型ヌクレオシド誘導体を提供
することができる。

【００３６】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明の範囲がこれに限定されるものではない。実施例１メチル２−（アデニン−９−イル）−４，
６−ベンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−アルトロピ
ラノシドアデニン（2.0g) と無水炭酸カリウム（2.0g) をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ 100ml) に懸濁し、80
℃で１時間加熱した。得られた懸濁液に、18−クラウン
−６（2.0g) とメチル２，３−アンヒドロ−４，６−ベ
ンジリデン−α−Ｄ−アロピラノシド（2.0g) (J. Am.
Chem. Soc., 63, 1727 (1941) に従い調製) を加え 120
℃で16時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝30：１）で精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンから再結晶し、メチル２−（アデニン−９−イ
ル）−４，６−ベンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−
アルトロピラノシド（2.7g,91％）を無色結晶として得
た。

【００３７】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：8.34 (1
H, s), 8.19 (1H, s), 7.30-7.46 (5H, m), 5.57 (1H,
s),5.13 (1H, d, J=2.7), 5.10 (1H, s), 4.76 (2H, br
s),4.59 (1H, ddd, J=10, 9.8, 5.1), 4.45 (1H, dd, J
=5.1, 10),4.34 (1H, m), 3.86 (1H, t, J=10), 3.74
(1H, dd, J=2.9, 9.8),3.56 (3H, s)

【００３８】実施例２メチル２−（アデニン−９−
イル）−２−デオキシ−α−Ｄ−アルトロピラノシド実施例１で得られた結晶（500mg)を、70％トリフルオロ
酢酸水溶液（15ml) に溶解し、室温で１時間攪拌した。
反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精
製後、メタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、メ
チル２−（アデニン−９−イル）−２−デオキシ−α
−Ｄ−アルトロピラノシド（320mg, 82 ％）を無色結晶
として得た。

【００３９】¹H-NMR(D₂O) δ(ppm；J(Hz))：8.30 (1H,
s), 8.25 (1H, s), 5.28 (1H, d, J=4.9),4.72 (1H, d
d, J=4.9, 8.1), 4.45 (1H, dd, J=3.9, 8.1), 4.17 (1
H, s),4.02 (1H, dd, J=3.9, 5.9), 3.95 (2H, m), 3.4
1 (3H, s)

【００４０】実施例３メチル４，６−ベンジリデン
−２−デオキシ−２−（ウラシル−１−イル）−α−Ｄ
−アルトロピラノシド実施例１と同様に反応と処理を行い、ウラシル（1.6g)
とメチル２，３−アンヒドロ−４，６−ベンジリデン
−α−Ｄ−アルトロピラノシド（1.5g) からメチル
４，６−ベンジリデン−２−デオキシ−２−（ウラシル
−１−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシド（1.6g、75
％）を無色結晶として得た。

【００４１】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：8.65 (1
H, brs), 7.79 (1H, d, J=8.2), 7.36-7.48 (5H, m),5.
79 (1H, d, J=8.2), 5.64 (1H, s), 4.86 (1H, s), 4.8
4 (1H, d, J=2.4) 4.38-4.48 (2H, m), 4.16 (1H, m), 3.84 (1H, t, J=1
2),3.71 (1H, dd, J=3.2, 9.3), 3.49 (3H, s)

【００４２】実施例４メチル２−デオキシ−２−
（ウラシル−１−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシド実施例３で得られた結晶（450mg)をメタノール（30ml)
に溶解し、パラジウム−黒（220mg)を加え、水素気流
下、３時間振盪した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝５：１）で精製後、メタノール−ジエチルエー
テルから再結晶し、メチル２−デオキシ−２−（ウラ
シル−１−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシド（300m
g, 87 ％）を無色結晶として得た。¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm；J(Hz))：7.72 (1H, d, J=8.1),
5.89 (1H, d, J=8.1), 5.12 (1H, d, J=5.4) 4.45-4.28 (2H, m), 4.02-4.08 (2H, m), 3.86-3.84 (2
H, d, J=5.1),3.44 (3H, s)

【手続補正書】

【提出日】平成６年６月６日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４２】実施例４メチル２−デオキシ−２−
（ウラシル−１−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシド実施例３で得られた結晶（450mg)をメタノール（30ml)
に溶解し、パラジウム−黒（220mg)を加え、水素気流
下、３時間振盪した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝５：１）で精製後、メタノール−ジエチルエー
テルから再結晶し、メチル２−デオキシ−２−（ウラ
シル−１−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシド（300m
g, 87 ％）を無色結晶として得た。¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm；J(Hz))：7.72 (1H, d, J=8.1),
5.89 (1H, d, J=8.1), 5.12 (1H, d, J=5.4) 4.45-4.28 (2H, m), 4.02-4.08 (2H, m), 3.86-3.84 (2
H, d, J=5.1),3.44 (3H, s)実施例５メチル４，６−ベンジリデン−３−アセチ
ル−２−デオキシ−２−（チミン−１−イル）−α−Ｄ
−アルトロピラノシドチミン（7.2g) と60％水素化ナトリウム（2.3g）をＤＭ
Ｆ（300ml)に懸濁し、80℃で１時間加熱攪拌した。得ら
れた懸濁液に、メチル２，３−アンヒドロ−４，６−
ベンジリデン−α−Ｄ−アロピラノシド（6.0g) を加
え、120℃で48時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧濃縮
し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝30：１）で粗精製した。得られた
粗生成物（6.8g) をピリジン（80ml) に溶解し、無水酢
酸（6.5ml)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合液
を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝4
0：１：30：10）で精製し、メチル４，６−ベンジリ
デン−３−アセチル−２−デオキシ−２−（チミン−１
−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシド（2.8g, 28％)
を無色結晶として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：9.14(1H, s), 7.52(1
H, d, J=1.2), 7.32-7.42(5H, m), 5.61(1H, s), 5.39-
5.43(1H, m), 4.85(1H, s), 4.69-4.72(1H, m), 4.31-
4.43(2H, m), 3.78-3.92(2H, m), 3.45(3H, s), 2.14(3
H, s), 1.97(3H, d, J=1.2) 実施例６メチル４，６−ベンジリデン−２−デオキ
シ−２−（チミン−１−イル）−α−Ｄ−アルトロピラ
ノシド実施例５で得られた結晶（2.8g) を飽和アンモニア−メ
タノール溶液（100ml)に溶解し、室温で16時間攪拌し
た。得られた反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝20：２：15：５）で精
製し、メチル４，６−ベンジリデン−２−デオキシ−
２−（チミン−１−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシ
ド（2.4g, 95％）を無色結晶として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：8.88(1H, s), 7.58(1
H, d, J=1.2), 7.34-7.49(5H, m), 5.65(5H, s), 4.87(1
H, s), 4.81(1H, d, J=2.0), 4.38-4.48(2H, m), 4.14-
4.17(1H, m) 3.85(1H, t, J=12), 3.73(1H, dd, J=3.2, 9.3), 3.49
(3H, s), 1.97(3H, d, J=1.2) 実施例７メチル２−デオキシ−２−（チミン−１−
イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシド実施例４と同様に反応と処理を行い、メチル２−デオ
キシ−２−（チミン−１−イル）−α−Ｄ−アルトロピ
ラノシド（1.7g, 91％) を無色結晶として得た。 ¹H-NMR(D₂O) δ(ppm；J(Hz))： 7.54(1H, brs), 5.09-5.
12(1H, m), 4.28-4.50(2H, m), 4.03-4.07(2H, m), 3.83
-3.87(2H, m), 3.43(3H,s), 1.90(3H, d, J=1.0) 実施例８メチル２−デオキシ−２−（シトシン−１
−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシド実施例１及び２と同様に反応と処理を行い、メチル２
−デオキシ−２−（シトシン−１−イル）−α−Ｄ−ア
ルトロピラノシド（410mg, 53％）を淡黄色結晶として
得た。 ¹H-NMR(D₂O) δ(ppm；J(Hz))：7.68(1H, d, J=7.6), 6.
06(1H, d, J=7.6), 5.14-5.18(1H, m), 4.33-4.38(1H,
m), 3.99-4.10(3H, m), 3.80-3.88(2H, m), 3.42(3H,
s) 実施例９メチル３−ベンゾイル−４，６−ベンジリ
デン−２−（アデニン−９−イル）−２−デオキシ−α
−Ｄ−マンノピラノシドアデニン（1.5g) と無水炭酸カリウム (1.5g) をＤＭＦ
（100ml)に懸濁し、80℃で１時間加熱攪拌した。得られ
た懸濁液に、18−クラウン−６（1.5g) とメチル３−
ベンゾイル−４，６−ベンジリデン−２−トリフルオロ
メタンスルホニル−α−Ｄ−グルコピラノシド（2.8g）
［Carbohydr. Res. 97, 151(1981) に従い調製］を加
え、120℃で１時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧濃縮
し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール：酢酸エチル＝20：２：15）で精製
し、メチル３−ベンゾイル−４，６−ベンジリデン−
２−（アデニン−９−イル）−２−デオキシ−α−Ｄ−
マンノピラノシド（1.2g, 44％）を無色結晶として得
た。 ¹H-NMR(CDCl₃+D₂O) δ(ppm；J(Hz))：8.40(1H, s), 7.7
8(1H,s), 7.19-7.52(10H, m), 5.96(1H, dd, J=4.9, 1
1), 5.56(1H, s), 5.54(1H, d, J=4.9), 5.13(1H, s),
4.46(1H, dd, J=4.9, 11) 4.23-4.33(1H, m), 4.04(1H, t, J=11), 3.99(1H, t, J
=11), 3.54(3H, s) 実施例10 メチル２−（アデニン−９−イル）−２−
デオキシ−α−Ｄ−マンノピラノシド実施例９で得られた結晶（1.2g）を飽和アンモニア−メ
タノール溶液（50ml）に溶解し、室温で16時間攪拌し
た。得られた反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル：酢酸エチル＝20：２：15）で精製し、メチル４，
６−ベンジリデン−２−デオキシ−２−（アデニン−１
−イル）−α−Ｄ−マンノピラノシド（680mg, 75％）
を無色結晶として得た。さらに，得られた結晶（550mg)
を、70％トリフルオロ酢酸水溶液（15ml) に溶解し、室
温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた
残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、メ
チル２−（アデニン−９−イル）−２−デオキシ−α
−Ｄ−マンノピラノシド（420mg, 98％）を無色結晶と
して得た。 ¹H-NMR(D₂O) δ(ppm；J(Hz))：8.57(1H, s), 8.33(1H,
s), 5.17(1H, d, J=5.3), 5.14(1H, s), 4.30(1H, dd, J
=5.3, 9.9), 3.84-4.01(3H, m), 3.71(1H, t, J=9.9),
3.49(3H, s) 実施例11 メチル４，６−ベンジリデン−２−（アデ
ニン−９−イル）−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−アル
トロピラノシド実施例１で得られた結晶（1.3g）と４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン（1.2g）のジクロロメタン（65ml) 溶液に
クロロチオノギ酸フェニル(900μl)を滴下し、室温で一
晩攪拌した。溶媒を留去後、残渣に水を加えクロロホル
ム抽出し、無水硫酸マグネシウム（MgSO₄)で乾燥した。
減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
20：３：15：５）で精製し、無色結晶（1.7g, 90％）を
得た。水素化トリブチルスズ（2.6g) と２，２’−アゾ
ビスイソブチロニトリル（550mg)のトルエン（100ml)溶
液を60℃に加熱し、上で得られた結晶（1.7g) のベンゼ
ン (50ml) 溶液を滴下した。反応液を３時間加熱還流
し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸エ
チル＝10：１：３）で精製し、メチル４，６−ベンジ
リデン−２−（アデニン−９−イル）−２，３−ジデオ
キシ−α−Ｄ−アルトロピラノシド（1.25g, 98％）を
無色結晶として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：8.41(1H, s), 8.39(1
H, s), 7.32-7.46(5H, m), 6.04(2H, brs), 5.51(1H,
s), 5.04-5.05(2H, m), 4.36(1H, dd, J=4.4, 10), 4.04
-4.13(1H, m), 3.85(1H, t, J=10), 3.66-3.75(1H, m),
3.52(3H, s), 2.32-2.53(2H, m) 実施例12 メチル２−（アデニン−９−イル）−２，
３−ジデオキシ−α−Ｄ−アルトロピラノシド実施例２と同様に反応と処理を行い、メチル２−（ア
デニン−９−イル）−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−ア
ルトロピラノシド（990mg, 99％) を無色結晶として得
た。 ¹H-NMR(D₂O) δ(ppm；J(Hz))： 8.38(1H, s), 8.20(1H,
s), 5.14(1H, s), 4.83(1H, m), 3.78-4.00(4H, m), 3.5
4(3H, s), 2.18-2.42(2H, m) 実施例13 メチル４，６−ベンジリデン−２，３−ジ
デオキシ−２−（チミン−１−イル）−α−Ｄ−アルト
ロピラノシド実施例11と同様に反応と処理を行い、メチル４，６−
ベンジリデン−２，３−ジデオキシ−２−（チミン−１
−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシド（710mg, 46％)
を無色結晶として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))： 8.45(1H, brs), 7.73
(1H, d, J=1.2), 7.34-7.49(5H, m), 5.58(1H, s), 4.78
-4.82(1H, m), 4.77(1H, s), 4.34(1H, dd, J=4.6, 1
0), 3.92-4.02(1H, m), 3.81(1H, t, J=10), 3.67-3.77
(1H, m), 3.46(3H, s), 2.14-2.37(2H, m), 1.98(3H, d,
J=1.2) 実施例14 メチル２，３−ジデオキシ−２−（チミン
−１−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシド実施例４と同様に反応と処理を行い、メチル２，３−
ジデオキシ−２−（チミン−１−イル）−α−Ｄ−アル
トロピラノシド（220mg, 70％) を無色結晶として得
た。 ¹H-NMR(D₂O) δ(ppm；J(Hz))： 7.77(1H, s), 4.97(1H,
d, J=3.0), 4.61-4.67(1H, m), 3.85-3.99(3H, m), 3.72
-3.83(1H, m), 3.46(3H, s), 2.20-2.30(1H, m), 1.97-
2.08(1H, m), 1.90(3H, s) 実施例15 メチル２−（アデニン−９−イル）−２−
デオキシ−６−tert−ブチルジメチルシリル−α−Ｄ−
アルトロピラノシド実施例２で得られた結晶（3.0g) とイミダゾール（1.7
g) 及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（1.6g) の
ＤＭＦ（50ml) 混合液を０℃で16時間攪拌した。反応混
合液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝20：１）により精製し、メチル
２−（アデニン−９−イル）−２−デオキシ−６−tert
−ブチルジメチルシリル−α−Ｄ−アルトロピラノシド
（3.3g, 80％）を無色結晶として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：8.16(1H, s), 8.09(1
H, s), 6.12(2H, brs), 5.16(1H, d, J=3.6), 4.84-4.89
(1H, m), 4.46-4.51(1H, m), 3.96-4.05(4H, m), 3.43
(3H, s), 0.95(9H, s), 0.16(3H, s), 0.15(3H, s) 実施例16 メチル２−（アデニン−９−イル）−２，
３，４−トリデオキシ−３，４−ジデヒドロ−６−tert
−ブチルジメチルシリル−α−Ｄ−アルトロピラノシド実施例15で得られた結晶（3.3g) をＤＭＦ（50ml) に溶
解し、攪拌下でチオカルボニルジイミダゾール（1.7g)
を加えた。反応溶液を80℃で１時間加熱し、減圧濃縮
後、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝20：２：15：５）に
より精製し、淡黄色結晶（2.7g, 75％）を得た。更にこ
の結晶（1.2g) を無水テトラヒドロフラン(20ml)に溶解
し、０℃で１，３−ジメチル−２−フェニル−１，３，
２−ジアザホスホリジン（1.0g) を滴下した。反応液を
窒素ガス気流下、０℃で10分攪拌し、さらに室温で３時
間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール：酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝20：２：15：５）により精製し、メチル２−
（アデニン−９−イル）−２，３，４−トリデオキシ−
３，４−ジデヒドロ−６−tert−ブチルジメチルシリル
−α−Ｄ−アルトロピラノシド（1.7g, 76％）を無色結
晶として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：8.37(1H, s), 8.15(1
H, s), 6.29(1H, d, J=11), 5.94-6.02(1H, m), 5.72(2
H, brs), 5.04-5.08(1H, m), 4.79(1H, s), 4.31-4.37
(1H, m), 3.84-3.95(2H, m), 3.51(3H, s), 0.95(9H,
s), 0.15(3H, s), 0.13(3H, s) 実施例17 メチル２−（アデニン−９−イル）−２，
３，４−トリデオキシ−３，４−ジデヒドロ−α−Ｄ−
アルトロピラノシド実施例16で得られた結晶 (1.7g) を無水ＴＨＦ（30ml）
に溶解し、０℃攪拌下で１Ｍテトラブチルアンモニウム
フロライド−ＴＨＦ溶液（6.7ml)を滴下した。反応液を
室温で40分攪拌後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をメタノー
ルから再結晶し、メチル２−（アデニン−９−イル）
−２，３，４−トリデオキシ−３，４−ジデヒドロ−α
−Ｄ−アルトロピラノシド（900mg, 73％）を無色結晶
として得た。 ¹H-NMR(D₂O) δ(ppm；J(Hz))： 8.20(1H, s), 8.19(1H,
S), 6.39-6.43(1H, m), 6.10-6.16(1H, m), 4.81-4.97(2
H, m), 4.45-4.50(1H, m), 3.94(1H, dd, J=3.3, 12),
3.87(1H, dd, J=4.3, 12), 3.57(3H, s) 実施例18 メチル６−tert−ブチルジメチルシリル−
２−デオキシ−２−（チミン−１−イル）−α−Ｄ−ア
ルトロピラノシド実施例15と同様に反応と処理を行い、メチル６−tert
−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−２−（チミン
−１−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシド（2.8g, 68
％）を無色結晶として得た。 ¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：8.90(1H, s), 7.40(1
H, s), 4.94(1H, d, J=3.3), 4.51-4.55(1H, m), 4.15-
4.22(1H, m), 3.87-3.98(4H, m), 3.44(3H, s), 1.90(3
H, s), 0.93(9H, s), 0.12(3H, s), 0.11(3H, s) 実施例19 メチル６−tert−ブチルジメチルシリル−
２，３，４−トリデオキシ−３，４−ジデヒドロ−２−
（チミン−１−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシド実施例16と同様に反応と処理を行い、メチル６−tert
−ブチルジメチルシリル−２，３，４−トリデオキシ−
３，４−ジデヒドロ−２−（チミン−１−イル）−α−
Ｄ−アルトロピラノシド（960mg, 41％) を無色結晶と
して得た。 ¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))： 8.73(1H, s), 7.32(1
H, d, J=1.3), 6.27-6.33(1H, m), 5.69-5.77(1H, m),
4.96-5.01(1H, m), 4.70(1H, s), 4.24-4.30(1H, s), 3.
87(1H, dd, J=5.0, 11), 3.79(1H, dd, J=5.3, 11), 3.
47(3H, s), 1.89(3H, d, J=1.3), 0.93(9H, s), 0.11(6
H, s) 実施例20 メチル２，３，４−トリデオキシ−３，４
−ジデヒドロ−２−（チミン−１−イル）−α−Ｄ−ア
ルトロピラノシド実施例17と同様に反応と処理を行い、メチル２，３，
４−トリデオキシ−３，４−ジデヒドロ−２−（チミン
−１−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシド（600mg, 9
8％）を無色結晶として得た。 ¹H-NMR(D₂O) δ(ppm；J(Hz))：7.70(1H, d, J=1.3), 6.
37-6.42(1H, m), 5.85-5.91(1H, m), 4.88-4.91(1H, m),
4.86(1H, s), 4.36-4.42(1H, m), 3.92(1H, dd, J=3.3,
12), 3.87(1H, dd, J=3.6, 12), 3.52(3H, s), 1.85(3
H, d, J=1.3) 実施例21 メチル２，３，４−トリデオキシ−２−
（チミン−１−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシド実施例20で得られた結晶（500mg)をメタノール（25ml)
に溶解し、10％パラジウム−炭素（200mg)触媒を加え水
素ガス気流下で攪拌した。触媒をろ過し、減圧濃縮後、
残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝20：２：15：５）
で精製し、メチル２，３，４−トリデオキシ−２−
（チミン−１−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシド(4
00mg, 79％）を無色結晶として得た。 ¹H-NMR(D₂O) δ(ppm；J(Hz))：7.93(1H, d, J=1.0), 4.
90(1H, d, J=2.0), 4.39-4.43(1H, m), 3.97-4.06(1H,
m), 3.74(1H, dd, J=4.0, 12), 3.68(1H, dd, J=5.9, 1
2), 3.46(3H, s), 2.07-2.21(1H, m), 1.91-2.00(1H,
m), 1.91(3H, d, J=1.0), 1.59-1.72(2H, m)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｂは、アデニン、グアニン、チミン、ウラシ
ル、シトシン、ヒポキサンチン、キサンチン、５−メチ
ルシトシン、４−エトキシ−５−メチル−２−オキソピ
リミジン、４−イソプロポキシ−５−メチル−２−オキ
ソピリミジン、または、５−メチル−２−オキソピリミ
ジンであり、Ｒ¹ およびＲ² は、同一かまたは異なり、そしてそれぞ
れヒドロキシ基または水素であるか、または一緒になっ
て結合を示し、Ｒ³ は、【化２】（式中、ｎは０、１または３である）であり、Ｒ⁴ は、水素または低級アルコキシ基である］で表され
る化合物及びその薬学的に許容されるエステル、エーテ
ル及び塩類であるピラノース型ヌクレオシド誘導体。
【請求項２】Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ がヒドロキシ基で
あり、Ｒ⁴ は低級アルコキシ基である請求項１記載の誘
導体。
【請求項３】Ｒ¹ が水素であり、Ｒ²およびＲ³がヒ
ドロキシ基であり、Ｒ⁴ は低級アルコキシ基である請求
項１記載の誘導体。
【請求項４】Ｒ¹ およびＲ² が水素であり、Ｒ³ がヒ
ドロキシ基であり、Ｒ⁴ は低級アルコキシ基である請求
項１記載の誘導体。
【請求項５】Ｒ¹ およびＲ² が一緒になって結合を示
し、Ｒ³ がヒドロキシ基であり、Ｒ⁴ は低級アルコキシ
基である請求項１記載の誘導体。
【請求項６】メチル２−（アデニン−９−イル）−２
−デオキシ−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２−デオキシ−２−（グアニン−９−イル）−
α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２−（シトシン−１−イル）−２−デオキシ−
α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２−デオキシ−２−（チミン−１−イル）−α
−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２−デオキシ−２−（ウラシル−１−イル）−
α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２−（アデニン−９−イル）−２，３−ジデオ
キシ−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２，３−ジデオキシ−２−（グアニン−９−イ
ル）−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２−（シトシン−１−イル）−２，３−ジデオ
キシ−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２，３−ジデオキシ−２−（チミン−１−イ
ル）−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２，３−ジデオキシ−２−（ウラシル−１−イ
ル）−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２−（アデニン−９−イル）−２，３，４−ト
リデオキシ−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２，３，４−トリデオキシ−２−（グアニン−
９−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２−（シトシン−１−イル）−２，３，４−ト
リデオキシ−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２，３，４−トリデオキシ−２−（チミン−１
−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２，３，４−トリデオキシ−２−（ウラシル−
１−イル）−α−Ｄ−アルトロピラノシドメチル２−（アデニン−９−イル）−２−デオキシ−
α−Ｄ−マンノピラノシドメチル２−デオキシ−２−（グアニン−９−イル）−
α−Ｄ−マンノピラノシドメチル２−（シトシン−１−イル）−２−デオキシ−
α−Ｄ−マンノピラノシドメチル２−デオキシ−２−（チミン−１−イル）−α
−Ｄ−マンノピラノシドメチル２−デオキシ−２−（ウラシル−１−イル）−
α−Ｄ−マンノピラノシトのいずれかである請求項１記載の誘導体。
【請求項７】活性物質として請求項１ないし６のいず
れか１項に記載の誘導体を、場合により１種またはそれ
以上の不活性担体及び／または稀釈剤とともに含む医薬
組成物。
【請求項８】一般式（II) 【化３】［式中、Ｒ⁴ は、水素または低級アルコキシ基であり、Ｒ⁵ およひＲ⁶ は、同一かまたは異なる適当なヒドロキ
シ基の保護基である］で示される糖と、核酸塩基または
アシル基で保護された核酸塩基を結合させ、必要ならば
ヒドロキシ基の保護基を除去し、さらに必要ならば公知
の方法によりデオキシ化体、２重結合体、リン酸化体へ
の誘導を包含する請求項１記載の誘導体の製造方法。
【請求項９】一般式(III) 【化４】［式中、Ｒ⁴ は、水素または低級アルコキシ基でり、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は、同一かまたは異なる適当なヒ
ドロキシ基の保護基であり、Ｘは、適当な脱離基であ
る］で示される糖と、核酸塩基またはアシル基で保護さ
れた核酸塩基を結合させ、必要ならばヒドロキシ基の保
護基を除去し、さらに必要ならば公知の方法によりデオ
キシ化体、２重結合体、リン酸化体への誘導を包含する
請求項１記載の誘導体の製造方法。