JPH0272192A - 新規なフルオロホスホネートヌクレオチド誘導体類 - Google Patents

新規なフルオロホスホネートヌクレオチド誘導体類

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JPH0272192A
JPH0272192A JP1078743A JP7874389A JPH0272192A JP H0272192 A JPH0272192 A JP H0272192A JP 1078743 A JP1078743 A JP 1078743A JP 7874389 A JP7874389 A JP 7874389A JP H0272192 A JPH0272192 A JP H0272192A
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Patrick Casara
パトリック　キャサラ
Karin Jund
カリン　ジャンド
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Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ある種のヌクレオシドのフルオロメチルホス
ホネート誘導体、それらの製造方法及び抗ウィルス及び
抗腫瘍剤としての用途に関する。
より詳しくは、本発明は式 ％式％ の塩、好ましくはピリジン塩とジシクロへキシルカルボ
ジイミドと真水条件下で不活性雰囲気中で反応させ、続
いて任意のヒドロキシ深護基を除去することからなる方
法。
Ｃ のｉＪ［なフルオロメチルホスホネート誘導体又は製薬
上受は入れられるその塩に関し、ここで式中ｎは整数Ｏ
１１又は２であり、 Ｂは次のｔｉ造式 から選ばれる塩基であり、 ここで式中ＸはＳ叉はＳｅであり、 ＸｌはＮ叉はｃｙ、であり、Ｙ、はＩｌ、　ＣＨ，、Ｃ
２Ｈ５，１、Ｆ１１＝１、Ｂ　ｒ　、　Ｎ　ｔｌ　Ｒ，
Ｓ　Ｒ１−ｃ＝ｃｎ、−（ｎ＝ｃｏ２、又は−Ｃ１１＝
ＣＨＢｒ、（＋１２（Ｈ２ＣＩ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、又
は−ＣＨ２Ｃ，Ｈ４０ＣＨ２Ｃ６Ｈ５（メタ）であり、 ここてＲはＨ，ＣＨ３、Ｃ２１１５、ＣＭ２Ｃ＝ＣＨ，
Ｃ）１，２ＣＨ＝ＣＨ２又はＣｌ１２ＣＮであり、 Ｘ２は）１．　Ｆ、−ＣＨ３、又はＣＨ：ＣＨＢ　ｒで
あり、ｘ３はＨ１０■、ＣＩ、Ｎｉ２、ＳＣＨ３、叉は
Ｓ）ｌであり、ｘ４は■、Ｎｉ２、Ｆ、　Ｂｒ、ＣＩ、
又は１であり、ｘ５はＮ又はＣ１ｌであり、 ｘ′５はＮ又はＣ）ｌテあり、 Ｙ２はＨ又はＣ２Ｈ５であり、 Ｑは次の式の非環式又は環式部分であり、（ｅ） （ｆ）　　　　　　　　　　（ｇ） （ｈ） （ｍ） ココテＲ、＋、ｔ　Ｈ，Ｃ１２０Ｈ，Ｃ１１０１１ＣＩ
＋２Ｏｆ−１、Ｃｌ−１３、ＣＩｌ。Ｎ　Ｎ２、Ｃｌ２
ＣＨ２０Ｈ，ＣＨＯ，ＣｌＩ２Ｎ３であり、Ｒ２＋、ｔ
　Ｈ，ＣｌＩ２０Ｈ，Ｃ１１２ＣＨ２０Ｈ又はｃＨｏテ
アリ、Ｒ３はＮ５０）１．　ＣＨ２０Ｈであり、Ｒ，ｌ
は１１．１圓、Ｃ＋＋　２ＯＵであり、■ Ｒ５はＣ）１２１）Ｈ，）ｌＳＩＩｃＦ２ＣＩＩＯＨで
あり、Ｒ８はＣ１１Ｆ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ２ＯＨで
あり、Ｒ７はＨ，Ｆ、（＝１であり、 Ｒ８はＨ，ｌ圓、Ｆ、　Ｎ、、ＮＮ２、ＣＩであり、Ｒ
９はＨ５Ｉｌｌ、　Ｆ、　Ｎ３、Ｎｌ＋２、（：１であ
り、Ｒ１゜はＨ，Ｆ、　Ｃ１であり、但し点線が二重結
合を表わすときはＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ４゜は■であ
り、Ｒ１＋及びＲ＋’４はＨ叉はＯＨであり、Ｒ＋２及
びＲＩ４はＨてあって、Ｑが部分的構造（ｊ）で定義さ
れるときのみＴは０］１であり、それ以外の場合はＴは
Ｉであり、式（ｍ）の構造内の点線は汗雪付加的に二重
結合を表わすこともあり得ろことを表わし、その場合Ｒ
９及びＲ９は取り除かれ、そしてＲ７及びＲ１゜はＨで
あり、 ＲＩ５・Ｒ１６・Ｒ＋７・Ｒ＋ｅ及びＲＩ９は・各々独
立に■、塩基、−ＣＨ２塩基、−Ｃ１１２ＣＨ２塩基、
−ＣＩ−１２ＣＨ２Ｃ１１゜す、及びＲ１ｌ’ｌはまた
一１’ＩｃＨ２塩基（塩基はＢて定義される）でもあり
得、式（ｆ）〜（ｏ）の上記塩基及びＲ７５〜Ｒ１９は
、式（ａ）　〜（ｅ）である。
便宜のために、−数式Ｉの「Ｑ」部分は、式（ｆ）〜（
０）の点線内に描かれている。もちろん、構造（ａ）〜
（ｅ）の塩基部分は、式（ａ）〜（ｅ）の水平の点線を
横切っている結合を通してＱ又はＲ＋Ｆ＞、Ｒ４６、Ｒ
Ｉ７、ＲＩＲ叉はＲ１１部分についている。式■の化合
物を定義している構造式は、それらの立体化学を示して
いない。というのは、全ての立体配置が有用なものであ
ると信じられ、化合物の立体化学は限定するものとは解
釈されないからである。
描かれている塩基の構造式は、適用され得るときには互
変異性形の一つを表わすことに注意すべきである。しか
し、全ての互変異性形が本発明の範囲内に含まれるもの
と理解されるへきである。
実施に当たり、ピリミジン又はプリンの芯構造核の何れ
かを有する塩基を使用するのが好ましい（それらのラク
タム、ラクチム及び／又は互変異性形を含む）。好まし
いピリミジン型の塩基は、ウラシル、チミン、シトシン
、５−ハロゲン化（Ｆ、Ｂｒ又は１）又は５−カルボキ
シウラシル、及び５−メチル又は５−ヒドロキシメチル
シトシン類である。
好ましいプリン型塩基は、アデニン、グアニン、６−メ
チルアミノ又は６．６−ジメチルアミノプリン叉は６−
ＯＨプリン、８−アザグアニン、及び６−オキソ又は２
，６−シオキシブリン類である。そうでないと述べてい
ない限り、好ましい本発明の化合物はアデノシン、デオ
キシ７デノシン、グアノシン、デオキシグアノシン、シ
チジン、デオキシシチジン、ウリジン、デオキシウリジ
ン、チミジン、イノシン及びキサントシンなとのヌクレ
オシド部分を含有しているものである。
「装薬上受は入れられる塩ｊという用語は、良く知られ
、広く受は入れられており、温血動物の化学療法に有用
な塩である。治療用途に特に都合の良い塩は、製薬上受
は入れられる有機塩、例えば乳酸、酢酸、マレイン酸又
はｐ−）ルエンスルホン酸の塩、並びに製薬上受は入れ
られる鉱酸の塩例えば塩酸、臭化水素酸又はスルホン酸
の塩てある。
式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物を定義している式（ａ）
、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）の描かれた塩基の
最も好ましい部分の代表例は、 とロロ（２，３−ｄ）ピリミジン、 ピラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジン、 ８−７ザブリン、 ベンゾグアニン、 ２−アミノプリン、 ８−ヒドロキシプリン、 ８−メチルプリン、 ８−クロロアリン、 ８−ブロモプリン、 ８−ヨードプリン、 ８−アミノプリン、 ８−メチルアミノプリン、 ８−ジメチルアミノプリン、 ５−フルオロウラシル、 ５−メチルウラシル、 ５−ヒドロキシウラシル、 ５−ブロモウラシル、 ５−ヨードウラシル、 ５−クロロウラシル、 ５−ニトロウラシル、 ５−（２−ブロモビニル）ウラシル、 ５−ヒドロメチルウラシル、 ５−フルオロシトシン、 ５−ブロモシトシン、 ５−ヨードシトシン、 ５−ニトロシトシン、 ２−アミノ−６−クロロプリン、 ５−フルオロ−４−（ヌチルチオ）ピリミジン−２（Ｉ
Ｈ）オン、 ５−ブロモ−４−（メチルチオ）ピリミジン−２（Ｉ）
ｌ）オン、 ５−ヨード−４−（メチルチオ）ピリミジン−２（、Ｉ
Ｈ）オン、 ５−７ザシトシン、 ８−アミノグアニン、 ２．６−ジアミツプリン、 キサンチン、 ヒボキサンチン。
反応経路 八 本発明の所望の最終化合物であって、部分構造が式Ｉａ
によって表わされるものの製造は、フルオロメチルホス
フェート塩（３）を適当なヌクレオシド（４）と３〜５
当量のジクロロへキシル力ルボジイミＮ’　（ｎｃｃ）
の存在下で柵水条件下で、好ましくは不活性雰囲気中で
（窒素、又はアルゴンが好ましい）約２０〜４０　’ｃ
で１〜３日間相互作用させることによってカップリング
させることによって容易に実施される。反応が完了した
後、水で停止させＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を濾
過し、濾Ｉ夜をジエチルエーテルで洗浄し、水相から生
成物を単離し、そして再結晶化又は高性能液体クロマト
グラフィー（）ＩＰＬＣ）技術を用いて精製する。ＩＩ
　Ｐ　ＬＣの場合、強陰イオン相方ラム上で逆相を使用
するのが好ましい。
前記のものは、次の反応経路によって構造的に描かれる ＣＨ，Ｆ３−。
（Ｉａ） 〔式中ｎ、Ｑ、 ある〕。
Ｔ及びＢは式■て定義した通りで もちろん、Ｔ、Ｑ及びＢ部分玉に反応性の基が存在する
場合には、そのような基はこの技術で良く知られた適当
な保護基で（デ護され得る。カップリング反応の完了に
続いて保護基は容易に除去される。また、反応体の任意
の特定の組の経済性に依存して燐＃誘導体（２〉のカッ
プリングから生しる任意の異性体形を式（４）の保護さ
れていないヌクレオシドと共に分離するのが同様に都合
が良いことがあり得、その分離は、この分野で良く知ら
れた標準の技術によって実施される（例えば１−ＩＰＬ
Ｃ）。
化合物Ｎｈ）及び（Ｉｃ）を１１造することが望まれる
場合には、ジフルオロ燐酸のジエステルのりチオ誘導体
をヒドロキシ保護されたヌクレオシド含有反応体式（６
）又はく７）のヨード（又はトリフレート）誘導体と反
応させろことが好ましい。この反応は、この技術で良く
知られた手順に従って塩基性条件下で実施される。反応
体（６）及び（７〉は、知られているか又は以下の特定
の実施例で説明されろように標準のこの分野で知られた
手順により、容易に製造され得ろ。もちろん、ＲＩ５、
Ｒ１，５、ＲｌＴ、ＲＩＦＩ及びＲ１９部分上に反応性
の基が存在する場合には、そのような基はこの技術で良
く知られた適当な保護基でｆ呆護され得る。この反応に
続いてホスホネート誘導体のエステルを除去し、好まし
くはブロモトリメチルシランとの反応によって除去する
（又はエステルを酸に戻すための良く知られた池の任意
の方法にょる）。ヌクレオシドのヒドロキシ（又は池の
１警護）基は、次に標準のそして良く知られた手順、例
えば酸加水分解又は水素添加によって除去される。生し
る中間体く１０及び１１）は、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）と反応させることによって環化され
、まず中間体（１０及び１１）をピリジン（好ましくは
乾燥ピリジンの複数部を使用して）処理することによっ
て薔水条件を確実にする注意を払い、上記環化は不活性
雰囲気下で実権される（窒素又はアルゴンが好ましい）
。次に、必要であればＲ１５、Ｒｏ、３、ＲｌＴ、Ｒｊ
ｆｍ及びＲ＋９のヒドロキシ保護基を除去し、最終生成
物を与える。これらの反応は、次の描かれる反応経路に
よって式で表わされる。
反応経ｙ？４ 反応経路　Ｂ（っづき） 式中Ｘは１（ヨード）又は０ＴＦ（トリフレート）を表
わす。
Ｗはヒドロキシ（呆護基を表わす（これはＲＩ５、Ｒｊ
６、ＲｌＴ、ＲＩＲ及びＲ＋９の他のヒドロキシ保護基
の存在下で選択的に開裂され得る）、モしてＲ１５、Ｒ
Ｉ６、ＲｌＴ、ＲＩＲ及びＲＩ９は、式ｌに定義した通
りである。
フルオロメチルホスホン酸誘導体（２）の製造は、既に
この技術で知られた手順で容易に実施される。好ましく
は適当なモノ、ジ又はトリフルオロメチルホスホン酸（
２）を、１．　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｗ。
（ｏｍｍ＋＋ｎＩｃａｔ、ｉｏｎ　（１９７９）　７３
９　（シー、イー、マツケナ、ジェイ、シュミットハウ
ザー）によって概略を示された手順、及び５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ　８．　ＲＩ５（１！１１７９）及びＴｅｔ、ｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２３２３（１９８
３）に記載されたものなどにより得られる。これらの手
順はここに記載された特定の例示に詳細に記載されてい
る。
式４．６及び７（又はそれらの保護形）のヌクレオシド
含有化合物の多くは、既に先行技術で知られている。一
般にこれらの化合物は適当な炭水化物を良く知られ当業
者に認められている技術に従って、適当な塩基と化学的
に結合することによって製造される。そのようなヌクレ
オシドを製造する適当な開示は、ヨーロッパ特許出願公
開０１８４３６５てあって、１９８５年Ｉ＋月２５日に
出願されたもの、及び米国特許４．１４６．７１５によ
るものである。特定の塩基又は炭水化物が先に記載され
ていない場合には、そのような化合物はこの技術で知ら
れているものと類似の方法及び技術及び新規な非環式部
分の製造のための此に記載されている実施例に説明され
た技術によって製造される。同様に、そのような塩基及
び炭水化物の結合もこの技術で良く知られた標準手１１
Ｉａによって実施される。もちろん、上に引用した例中
に良く記載されているように新規なヌクレオシドの製造
が、任意の反応と干渉する反応性の部分を含んでいると
きは、そのときはそのような部分はまず保護されなけれ
ばならない。
もちろん、この技術も通常の化学者により容易に理解さ
れ、以下に詳しく記載されている。
〔実施例〕
次の実施例は、本発明の化合物に包含される化合物の製
造を説明し、本発明の一般的概念の範囲を制限するもの
とは解釈されるべきではない。
中間体の製造 フルオロメチル化ホスホネート類及びフルオロメチル（
ヒ燐酸 調製例　Ａ ジエチルジフルオロメチルホスホネート真水条件下て１
００１の蝿水テトラヒドロフラン中のジエチルホスフェ
−）（３６ミリモル）を５００ｍ　ｌの真水テトラヒド
ロフラン中の水素化ナトリウム（３６ミ１Ｉｔ１１）の
懸濁液に滴下した。室温で０．５時間後、クロロジフル
オロメタンを０℃に冷却した反応混合物中に１時間泡立
てた。−夜２０℃で攪拌後、反応を水で停止させた。ワ
ークアップし、そして蒸留（５０〜６０℃、０．２ｍｍ
Ｈｇ）　シたら、期待される化合物が得られた（７０％
収率）。
調製例　Ｂ ジエチルフルオロメチルホスホネート 同様の方法により、クロロフルオロメタンを使用し、そ
して前記の技術に従ってジエチルフルオロメタンホスホ
ネートも得られた。
５ＩＩｌ製例　Ｃ ジエチルトリフルオロメチルホスホネート過剰のヨート
ドリフルオロメタン（２１）をトノエチルホスファイト
（１，９３ｇ、１２ミリｔル、ナトリウム金属から斬た
に蒸留）を含有している５１フラスコ中に凝縮させた。
反応混合物を１０時間ブラック−レイ長波長紫外線光源
（３５０，０ｎｍ）で照射した。未反応のヨートドリフ
ルオロメタン及びトリフルオロヌダン副生物の蒸発１々
、残っている残留物を蒸留するとジエチルトリフルオロ
メタンホスホネートを得た（収率１．２ｇ、５１％）。
沸点６５〜６７゜５℃。
調製例　Ｄ ジフルオロメチルホスホン酸 ジエチルフルオロメタンホスホネート（ｌｏｇ、５３ミ
リモル）にブロモトリメチルシラン（１３３ミリモル、
２０．４ｇ）を加えた。−夜攪拌後、そして１時間還流
後、過剰の試薬を蒸発させた。ビストリメチルシｌルジ
フルオロメチルホスホネートを蒸留しく５０〜６０℃、
０．２ｍｍＨｇ）　、そして蒸留した生成物に１００１
の水を加えた。混合物を攪拌し、溶媒を真空で除去した
。Ｉｌｌ　ｆ寺される化合物が白色の吸水性の固体とし
て得られたく９０％収率）。同様の方法でフルオロメチ
ルホスホン酸及びトリフル才ロメチルホスホン酸がそれ
らの対応するジエチルエステルから得られた。
最終化合物の製造 実施例　■ 無水条件下で１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ
エタノール（２８，８４ｇ、　０．２モル）を１５０〜
１８０℃でポリ燐ｗｉ（４０ｍｌ）に滴下した。そのよ
うにして形成されたガス状の２．２．２−トリフルオロ
アセトアルデヒドを一７８℃で縮合した。この生成物を
次に集水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中のエチレ
ングツコールモノベンジルエーテル（２０ｇ、０．１３
２モル）の溶液中に０℃で泡立てた。室温で１．５時間
攪拌後、溶媒を蒸発させ、化合物が得られ、次の段階に
精製せずに使用した。
Ｉ　ｂ　）　　２，２．２−　トリフルオロ−１−（２
−（ベンジロキシ）エトキシ〕−エチルメタンスルホネ
ー２００１の無水ジクロロメタン中の３７．５ｇの２．
２．２−トリフルオロ−１−（２−（ヘンシロキシ）エ
トキシ〕−エタノールにＯ’′（：てピリジン（ＩＦｔ
ｍｌ、０．２２モル）を加え、次に無水メタンスルホン
酸（２５，３ｇ、　０．１４５モル）を加えた。窒素雰
囲気下で室温て一夜ｆｆ　ｌ”４！後、溶媒を蒸発させ
、残留物をジエチルエーテル中に溶解し、濾過し溶媒を
蒸発した。化合物をシリカゲル上で２０％酢酸エチル／
石油エーテルを溶離剤としてフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製した。収量３３ｇ、７６％。
無水１．２−ジクロロエタン（５００ｍｌ）中のび濁液
中の２−アミノ−６−クロロプリン（３，Ｉｇ、１８．
３ミリモ１１）にビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド（８，１９ｇ、４０．３ミＩＩＥｉ）を加え、混合物
を１時間還流した。還流混合物に２．２．２−　トリフ
ルオロ−１−（２−（ヘンシロキシ）エトキシ〕エチル
メタンスルホネート（６ｇ、＋　８　、３　ミＩＩ　ｔ
　ｎ　’）を加えた。還流１７時間後、混合物を飽和重
炭酸ナトリウム水溶ンαに注ぎ、そして１５分閘放置し
た。混合物をセライトを通して濾過し、有機相を乾燥し
く　Ｍｇ５Ｏ４）　、そして蒸発させた。
酢酸エチル／石油エーテルの勾配を用い、次に酢酸エチ
ル／エタノールを溶離剤とし、シリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーにより期待される化合物のＮ７ｕ
びＮ９異性体が分離された。
酢酸エチル／ペンタン中での再結晶の後、４％のＮ７ア
ルキル化異性体及び０．９％のＮ９アルキル化異性体が
得られた。
得られた。収＠０．３１０ｇ、８２．５％。
９−（２，２，２−）リフルオロ−１−（２−・＼ンジ
ロキシエトキシ〕−エチル〕−グアニン（０，２８７ｇ
、　０．７５ミリ【ル）にｌｏ、５ｍｌのシクロヘキセ
ン、２０．５ｍｌのエタノール及び０．０７ｇの炭素上
水酸化パラジウムを加えた。
混合物を一夜攪拌し、次に濾過した。溶媒を真空で除去
した。期待される化合物がエチルアルコール／ジエチル
エーテル／ペンタン中での残留物の再結晶の後に得られ
た。収１０．Ｉ９ｇ、８７％。
実施例　■ ６−クロロ−９−（２，２，２−トリフルオロ−１−（
２−（ベンジロキシ）エトキシ〕エチル〕グアニンを１
５時間６０〜７０℃で蟻酸（３０ｍｌ）、水（３０ｉ＋
Ｉ）、の混合物中で３日貨加熱した。溶媒を真空で除去
した。残留物を水に溶解し、Ｏ，１５ｍ１のトリエチル
アミンで処理し、蒸発させた。肋待される化合物がメタ
ノール／ジエチルエーテル／ペンタン中での再結晶後に
ドシン ２．２．２−　トリフルオロ−２−（２−（ヘンシロキ
シ）エトキシ〕−エチルメタンスルホネート及びＮ４−
アセチルシトシンから出発し、そして段階Ｉｃ）に用い
たのと同し手＋１１ｆｆを用いて所望の生成物が得られ
た。
収率３８％。
Ｈ４−アセチル−１−（２，２，２−）リフルオロ−１
−（２−（ヘンシロキシ）エトキシ〕エチル〕シトシン
をアンモニアで飽ｆ口させたメタノール溶液中に０℃で
溶解した。混合物を室温で加圧化で一夜攪拌した。真空
で溶媒を除去した後、生成物をエチルアルコール／ジエ
チルエーテルから再結晶させた。
無水条件下で一１０℃で！水ジクロロメタン（５０ｍｌ
）中の２．２−ジフルオロ−４−ペンテン−１−オール
（２，４４ｇ、２０ミリ七１１）の溶液にピリジン（２
３ミリモロ、１．８６ｍ１）を加え、次に無水トリフル
オロメタンスルホンＭ　（１，８２ｇ、２３ミ１Ｉｔ１
１）　ヲ加エタ。−１０℃で１０分後、混合物を室温で
１時間攪拌した。混合物を次に水（２０ｍｌ）中に注ぎ
、有機相を水（２５ｍｌ）及び塩水（２５ｍｌで２回）
で洗浄した。硫酸マグネシウム上で無水化して濾過した
後、溶媒を真空で除去した。クーゲルロア（１２ｍｍＨ
ｚ）中で蒸留後、期待される化合物が得られた。収率３
．７＋１（，８３％。
１−（２，２，２−トリフルオロード〔２−（ヘンシロ
キシ）エトキシ〕エチル〕シトシンから出発し、段階１
　ｅ）に用いた同し手１１１ｑを用いて所望生成物が得
られた。
実施例　１■ ９−（２，２−ジフルオロ−４，５−ジヒドロキシペン
チル）グアニン 薔水ジメチルホルムアミド（ＩＯｍｌ）中の６−クロロ
−２−７ミノプリン（０，１７ｇ、１ミリＥ１１）の溶
液に炭酸カリウムを加えた（０．６９ｇ、５ミリモ１１
）。１０分後、２．２−ジフルオロ−４−ペンテニル−
トリフルオロメタンスルホネートを加えた（　０．２２
４＄、１ミリモル）。室温で２０時間後、混合物を濾過
し、固体を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空で除去し
た。シリカゲル」二て溶離液として酢酸エチルでフラッ
シュクロマトグラフィーすることによりＩＩＩ特化合物
が白色の固体として得られた。収！　０．１９７ｇ、７
２％。
アセトン（５１）及び水（０，ｌ５ｍ１）の混合物中の
２−アミノ−６−クロロ−９−（２，２−ジフルオロ−
４−ペンテニル）プリン（０，１３５ｇ、０．５ミリｔ
ル）の溶液に４−メチルモルホリン−４−オキシド（ｏ
、ｏ７ｓｇ、０．６６５ミリｆニル）及び四酸化オスミ
ウム（０，０８ｍ１、ｔ−ブタノール中の０．１％ｉＷ
液）を加えた。１５時間還流後、混合物を水中に注いだ
。ナトリウムチオスルフェートを加えて、残っている四
酸化オスミウムを破壊した。
１０分間攪拌後、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲ
ルＥで２０％エチルアルコール／酢酸エチルをａＨ剤と
してフラッシュクロマトグラフィーにすることによって
精製した。期待される化合物がエチルアルコールから再
結晶により得られた。収率６６％。
グアニン ２−アミノ−６−クロロ−’Ａ　−（２、２−ジフルオ
ロ−４，５−ジヒドロキシペンチル）プリン（０，７８
４ｇ、　２．５５ミリモル）を５０ｍ１の塩酸（２Ｍ）
と共に３時間還流した。溶媒を蒸発して、再結晶後、表
題化合物が塩酸塩として得られた。収率９６％。
実施例　■ １−（２，２−ジフルオロ−４−ヒドロキシブチル）シ
トシン ＩＶａ）　　２．２−ジフルオロ−４−ペンテン−１−
オール真水条件下でｌ００ｍ１のエチルアルコール中の
水素１ヒホウ素ナトリウム（５，０■ｇ、１３５ミリｔ
ル）の冷却溶液（１０〜１５℃）にエチル−２，２−ジ
フルオロ−４−ペンテノエート（２Ｌ６４）（，１７５
ミリモル）を滴下した。
室温で２時間攪拌後、反応混合物を０℃で１００ｍ１の
１Ｍ硫酸で停止させた。ジクロロメタン（３００ｍｌ）
を加え、相を分離した。水相をより多くのジクロロメタ
ンで抽出し、有機相を塩水で洗浄した。分留によって期
待される化合物が溶媒から分離された（沸点５５〜６０
℃／Ｉ！ｎｎｍＨｇ、収率７０％）。
ｒＶ　ｂ　）　　２−（２，２−ジフルオロ−４−ベン
ジロキシ）０℃で無水条件下で無水ジクロロメタン（２
５０ｍ１）中の２．２−ジフルオロ−４−ペンテン−１
−オール（１３ｇ、０、Ｉ０７ミｌ＋（ル）及び触媒量
のｐ−トルエンスルホン酸の溶１αにジヒドロビラン（
１３，４３ｇ、０．１６モル）を加えた。反応を室温で
一夜攪拌し、次に重炭酸ナトリウム溶τα及び塩水で洗
浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を
真空で除去した。
期待されろ化合物がシリカゲル上で１％酢酸エチル／石
油エーテルをｍ　Ｉｆ剤として用いてフラッシュクロマ
トグラフィーを行なった後に得られた。
収量１９．４３Ｊｊ、９４％。
一７８℃でオゾンを無水ジクロロメタン（１２０ｍｌ）
及びエチルアルコール（１２０ｍｌ）中の２−（２，２
−ジフルオロ−４−ペンテニロキシ）テトラヒドロビラ
ン（１０ｇ、５１．５ＥｌｌＥ１１）の溶液中に青色が
持続するまで泡立てた。２１のメチルスルフィドで反応
を停止させた後、混合物を窒素圧によってエチルアルコ
ール（１００ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２゜
１６ｇ、０．０５７モル）の溶液中に−２０〜−１０℃
で送った。
室温で４時間ｆｆ　ｌ”ｌ後、反応をアセトンで停止さ
せ、溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶
解し、水中の塩化アンモニウムの溶液で洗浄し、有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空で除去した
。そのようにして得た化合物を、更に精製することなく
使用した。収量７．２７ｇ、７１％。
薔水条件下で無水テトラヒドロフラン（１２０ｍ１）中
の３．３−ジフルオロ−４−テトラヒドロビラニロキシ
ー１−ブタノール（７，０７ｇ、　３４ミリモル）及び
臭化ベンジル（６，７２ｇ、３９ミリ【ル）の溶液に、
数回、カリウム第三級ブトキシド　（４，４１ｇ、３９
ミリモル）を加えた。
反応混合物を一夜室温で攪拌し、次に塩化アンモニウム
の水溶液で停止させた。通常のワークアップの後、シリ
カゲル上で１０％酢酸エチル／石油エーテルを溶離剤と
して用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の
後、期待される化合物が得られた。
ＴＶｅ）４−ベンジロキシ−２，２−ジフルオロ−１−
ブタノール メチルアルコール中に溶解された２−（４−ベンジロキ
シ−２，２−ジフルオロアトキシ）テトラヒドロビラン
（Ｉｏ、２６３ｇ、３４ミリモル）に触媒量のｐ−トル
エンスルホン酸を加えた。−夜室温で攪拌の後、溶媒を
真空で除去した。シリカゲル上でｌＯ％ジエチルエーテ
ル／石油エーテルを溶離剤として用いるフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製の後、０待される化合物が
得られた。収量５．１ｇ１ｇ、８２％。
無水条件下で０℃で、無水ジクロロメタン（１６０−１
）及びとリジン（２，７５ｇ、３５ミリモル）の溶液中
の４−ペンジロキシー２．２−ジフルオロ−１−ブタノ
ール（５ｇ、２３ミリモル）にジクロロメタン（５０１
１１）中の無水トリフルオロメタンスルホン酸の、溶液
を滴下した。反応を一夜室温で攪拌し、次に水で洗浄し
た。有機相を乾燥し、溶媒を真空で除去した。期待され
る化合物が得られ（７，８６ｇ、９７％）、更に精製す
ることなく使用した。
ＩＶｆ）及びＮ４−７セチルシトシンから出発し、段階
ｍｂ）で使用したと同じ手順を使用して所望の生成物が
得られた。
ＩＶ　ｈ　）　　Ｉ−（４−ベンジロキシ−２，２−ジ
Ｔ７　ルオ１ｕｌｌブチル〕シトシン ＩＶ　ｇ　）から出発し、段階ｒｉｂ）中と同じ手１１
ｆｆを使用して所望生成物が得られた。
ＩＩ／　ｉ　）　　１−（２，２−ジフルオロ−４−ヒ
ドロキシアチル）シトシン ｒＶｈ）から出発し、段階■と同じ手順を使用して所望
生成物が得られた。
実施例　■ ３−ヒドロキシプロピル〕シトシン ロバノエート 無水条件下でバラホルムアルデヒド（０，３ｇ、３．３
ミリモル）　、　活性化亜鉛末　（０，７１５ｇ、　１
１ミリモル）　及び１５１のテトラヒドロフランの混合
物を１流した。
１５ｍ１のテトラヒドロフラン中に溶解したエチルブロ
モジフルオロアセテート（２，０３ｇ、　１０３９モル
）を滴下した。３０分ｉｉ後、反応を塩化アンモニウム
水溶液て停止Ｅさせた。通常のワークアップに続いて、
シリカゲル上で３５％ジエチルエーテル／石油エーテル
を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィー
によって期待される化合物が得られた。収９２００ｍ＊
、１３％。
無水条件下でエチル２．２−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シプロパノニー）　（０，＋３５ｇ、　０．８８ミリモ
ル）、ベンジルブロマイド、テトラブチルアンモニウム
アイドダイド（０，３２４ｇ、　０．８Ｒミリも３）及
びジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の混合物に一１０℃
で水素化ナトリウム（０，０４４ｇ、０．９２ミリモル
）を加えた。室温で４０時間攪拌後、反応を水で停止さ
せた。通常のワークアップ及びシリカゲル上の１５％酢
酸エチル／石油エーテルを溶離剤として使用するフラッ
シュクロマトグラフィーの後、期待される化合物が得ら
れた。収量０．１１４ｇ、５３％。
ＶＣ）　　２．２−ジフルオロ−３−ヘンシロキシプロ
パナール 概水条注下で１０１のジエチルエーテル中のエチル２，
２−ジフルオロ−３−ベンジロキシプロパノエート（１
，ｌＬｇ、　４．７ミリモル）に水素（ヒアルミニラム
リチウムを加えた（、　０．４５ｙ、、１１．７５ミリ
モル）。室温で１時間攪拌後、４５Ｂの水を加え、次に
４５毬の水酸化ナトリウム１５％水溶液を加え、次に１
３５ｍｇの水を加えた。硫酸マグネシウム上で乾燥後、
濾過及び溶媒の蒸発の後、生成物を更に使用する直前に
蒸留した。
Ｖｄ）　　３−ベンジロキシ−１−（２−ベンジロキシ
エトキシ）−２，２−ジフルオロ−１−プロパ〕−ル２
．２−ジフルオロ−３−ベンジロキシプロパナール及び
エチレングリコールモノベンジルエーテルの等モル混合
物を無水テトラヒドロフラン中に溶解した。反応時間：
室温で１５分。溶媒を蒸発し、シリカゲル上でフラッシ
ュクロマトグラフィーをしたのち（溶離剤：２０％酢酸
エチル／石油エーテル）期待される化合物が得られた。
によって期待される化合物が得られた。
Ｖｅ）及びＮ４−アセチルシトシンから出発し、段階Ｉ
ｃ）と同し手１１１１を使用して所望生成物が得られた
。
ルホネート 真水条件下で０１）で３−ベンジロキシ−１−（２−ベ
ンジロキシエトキシ）−２，２−ジフルオロ−１−プロ
パ〕−ル（０，３１ｇ、０．８８ミリモル）、ピリジン
（０，２５ｍ１）及び無水ジクロロメタンく３１）に２
１のジクロロメタン中の真水メタンスルホン酸（０，ｌ
５３ｇ、０．８８ミリ＊　ｎ　）の溶液を滴下した。室
温で２０時間攪拌後、反応を水で停止させ、有機相を０
．１Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空で除去した。
シリカゲル上で２０％酢酸エチル／石油エーテルを溶離
剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによる
精製シトシン Ｖｆ）から出発し、段階■ｂ）と同じ手順を使用して所
望生成物が得られた。
ン Ｖｇ）から出発し、段階■と同じ手順を使用して所望生
成物が得られた。
実施例　■ ９−（２，２−ジフルオロ−４−ヒドロキシアチル）グ
アニン Ｖｉａ）２−アミノ−６−クロロ−９−（４−ベンジロ
キシ−２，２−ジフルオロ−１，１−エタンジオールか
ら出発Ｊン ＩＶｅ）ｕび２−アミノ−６−クロログアニンから出発
し、「ｑ階ＩＴＩ　ｂ　）と同じ手順を使用して所望生
成物が得られた。
Ｖｒ　ｂ　’）　　９−（２，２−ジフルオロ−４−ヒ
ドロキシブチル）グアニン ２−アミノ−６−クロロ−９−（４−ヘンシロキシ−２
，２−ジフルオロ−４−ヒドロキシブチル）プリン（０
，１９３ｇ、０　、５２　：　’Ｉ　ｆ　Ｉｆ　）を２
Ｍ塩酸中で１０時間還流した。混合物を蒸発乾固し、そ
して残留物を水／エチルアルコール中でプロピレンオキ
シド処理後に再結晶させた。期待される化合物が良好な
収率て得られた：０．０７３ｇ、６４％。
実施例　■ し、段階Ｉａ）と同じ手順を使用して所望生成物が得ら
れた。
■ａ）から出発し、段階ｒｂ）と同し手１；Ｉａを使用
して所望生成物が得られた。
プリン ■ｂ）から出発し、段階Ｔｃ）と同じ手順を使用して所
望生成物が得られた。
■Ｃ）から出発して、段階１ｄ）と同し手順を使用して
所望生成物が得られた。
■ｄ）から出発し、段階■）と同し手順を使用して所望
生成物が得られた。
実施例　■ ＩＸ　ａ　）　　３．４−０−イソプロピリデン−２−
ベンシロキン ■ｈ）ＵびＮ４−７セチルシトシンから出発し、段階ｒ
ｃ）と同し手順を使用して所望生成物が得られた。
■ａ）から出発し、段階■ｂ）と同し手順を使用して所
望生成物が得られた。
■ｌ）　）から出発し、段階ｒｅ）と同し手順を使用し
て所望生成物が得られた。
実施例　■ １−〔（＋、ビージフルオロー２，４−ジヒドロキシ−
３−ブトキシ）メチル〕シトシン ル 無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の３．４−０・
イソプロピリデン川−（１，３−ジチアン）−２，３，
４−ブタン）　１７オール（２，５ｇ、　１０ミリｔ；
１）の溶ン夜を７ルゴン下で水素化ナトリウム（０，５
５ｇ、Ｉ　Ｉ　５１１モル、油中５０％）の懸濁液に加
えた。混合物を室温でガス発生が検出されなくなるまで
撹拌したく約３０分）。次にテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）中の塩化ベンジル（１゜２ｇ、１０ミリモル）及
びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（０，
０６１Ｂ）のイ溶液を加えた。混合物を室温で１２時間
攪拌し、次に塩化アンモニウムの水溶液で加水分解した
。通常のワークアップの後、生成物をシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製した（酢酸エチル：
ヘキサン、２：８）（１，５ｇ）。
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の３．４−０−イソ
ブロピリデンー２−ベンジロキシ−１−（１，３−ジチ
アン）−３゜４−ブタンジオール（Ｆｔｇ、２３．５ミ
リ１ｇ）の溶ｚ夜を１０分間テトラヒドロフラン：Ｈ２
Ｏ（８：２）中の酸化水１？Ｉ’（ｌｏ、５ｇ、４５ミ
リモｎ＞及び三フッ化ホウ素ニーテレｈ　　（ｆｉｍｌ
、４７ミ１Ｉｔｌｌ）の良く撹拌した懸濁液に滴下した
。混合物を室温で２４時間攪拌し、次に重炭酸ナトリウ
ム水溶液で中手口し、ジエチルエーテルで希釈し、セラ
イトの通路を通じて濾去した。通常のワークアップの後
生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン、２：８）で精製した（　３．
３ｇ＞。
酸物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
より（酢酸エチル：ヘキサン、８：２）精製した（　３
．３ｇ）。
１、ビージフルオロ−３、４−＋１−イソプロピリデン
−２−ヘンシロキシ−３，４−ブタンジオール（２，７
ｇ、１０ミリモル）を酢ｆｍ　：　ＪＯ：　８：Ｉ　（
ｌ０ｍ１）の混合物中に溶解し、５０℃で１．５時間加
熱した。反応混合物を次に濃縮し、生成物をシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン、１：１）によって精製した（　２．２ｇ）。
三フッ化ジメチルアミノ硫黄（１，６ｍｌ、１３ミリｔ
ル）の試料を無水ジクロロメタン（１００ｍ１）中の３
　、４−０−イソプロピリデン−２−ベンジロキシ−３
，４−ジヒドロキシープチルアルデヒト’　（３，３ｇ
、１３ミリモル）の溶液に窒素下で加えた。混合物を室
温で２４時間攪拌し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液で
中和し、ジクロロメタンで抽出した。通常のワークアッ
プの後、生−ル ジクロロメタン（５ｍｌ）中のｔ−ブチルジフェニルク
ロロシラン（２，７ｇ、ｌ　ミＩＩ　Ｅ　１１　）の溶
液をジクロロメタン（２５ミリ）中の１．ビージフルオ
ロ−２−ヘンシロキシ−３，４−ブタンジオール（２，
：３ｇ、１ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（
０，０５ｇ）及びトリエチルアミン（０，６５ｍ１．１
ミリ【ル）の溶液に加えた。混合物を１２時間室温で攪
拌し、次に通常のワークアップの後、生成物をシリカゲ
ル上でフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン、８５：１５）で精製した（　３．８ｇ）。
無水ジクロロメタン（１５ｍ１）中の１．１′−ジフル
オロ−２−ベンジロキシ−４−ｔ−ブチルジフェニルシ
リロキシ−３−ブタノール（２，３５ｇ、５ミリモル）
、ジヒドロビラン（５ｍｌ）　、ビリジニウムバラトル
エンスルホネー）　（０，Ｉｇ）の混合物を１２時間室
温で窒素下で攪拌した。通常のワークアップの後、生成
物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン、ｌ：９〉で精製した（１．７ｇ）
。
テトラヒドロフラン（１３１，１３ミリモル）中のテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドのＩＪ”８１
２をテトラヒドロフラン（３０ミリ）中の１．ビージフ
ルオロ−２−ヘンシロキシ−４−ｔ−ブチルジフェニル
シリロキシ−３−テトラヒトロビラニロキシブタン（３
，５ｇ、６３ミ１ＩＥ１１）の溶液に窒素下で室温で加
えた。混合物を一夜撹拌し、通常のワークアップの後、
生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン、２５ニア５）で精製したく２
ｇ）。
無水テトラヒドロフラン（１５ミリ）中の１．１′−ジ
フルオロ−２−ベンジロキシ−３−テトラヒドロビラニ
ロキシー４−ブタノールの溶液を室温で窒素下で無水テ
トラヒドロフラン（２０ミリ）中の水素化ナトリウム（
０，３５ｇ、油中５０％、６３ミリモ１１）の懸濁液に
加えた。ガスの発生が完了後（約３０分）、ペンシロブ
ロマイドの溶液（１，１ｇ、６３ミリモル）を加えた。
混合物を室温で４８時間攪拌し、次に通常のワークアッ
プの後、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィ−（酢酸エチル：ヘキサン、１５：８５）で精製
した（　２．２ｇ）。
［Ｘｉ）　　１．１−ジフルオロ−２，４−ジヘンジロ
キシー３−７タノール 無水エチルアルコール（７０ｍｌ）及びｐ−）ルエンス
ルホン酸（０，２ｇ）中の１．１′−ジフルオロ−２，
４−ジヘンジロキシー３−テトラヒドロビラニロキシブ
タン（２，２ｇ、５．５ミ１Ｈ１１）の溶液を室温で窒
素下で一夜放置した。溶媒を蒸発後、そして通常のワー
クアップの後、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、８：２）で精
製した（１．８ｇ）。
ドシン 蓄水１ＩｃＩカスの流れを無水１．２−ジクロロエタン
（３０ｍｌ）中の１．ビージフルオロ−２，４−ジベン
ジロキシー３−ブタノール（１，Ｉｇ、５．４ミリモル
）及びパラホルムアルデヒド（０，２ｇ、　０．０７モ
ル）の溶液中に０℃で５分間急速にバブルし、そして４
時間、よりゅっくりとした速度でバブルした。混合物を
次に一夜０℃で放置し、窒素でバージさせ、ＭｇＳＯ４
て乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を無水１．
２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中に溶解し、無水１．２
−ジクロロエタン（ｌＱｍｌ）中のビストリメチルシリ
ルｘＡ−７セチルシトシン（１，０５ｇ、３．４ミリし
ル）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド
（Ｑ、１ｇ、０．３ミリモル）の溶液に加えた。混合物
を５時間アルゴン下で加熱し、次にメチルアルコール（
２渭１）及び＋１２０（２ｍｌ）の数分間にわたる連続
添加によって加水分解し、次にジクロロメタンで抽出し
た。生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィー（メチルアルコール：ジクロロメタン、２：９８）
によって精製した（　０．４５ｇ）。融点１１０て〕。
無水エタノール（ｌＱｍｌ）中のＩ−〔（１，１’−ジ
フルオロ−２，４−ジヘンジロキシー３−アトキシ）メ
チル）Ｎ−７セチルシトシン（０，１２ｇ、Ｏ，００２
５モル）の溶液を０℃で無水ＮＨ３て飽和させる。フラ
スコを次に密封しく５ｃｅｌｌｅｄ）、そして１２時間
室温に放置する。
混合物を冷却して密封した（ｓｃｅｌｌｅｄ）フラスコ
の開ＩＴ′１．を可能とし、溶媒を真空で蒸発させる。
生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
により精製する（メチルアルコール：ジクロロメタン、
５：９５）　　（０，０６ｇ）。
ジクロロメタン中のＢＣｌ２（三塩化ホウ素＞（０，１
５１、ｌ　、５：すｔｌｌ）の１Ｍ溶液を無水ジクロロ
メタン中の１−〔（１，１’−ジフルオロ・２．４−ジ
ベンジロキシー３−ブトキシ）メチル〕シトシン（０，
０Ｒｇ、０．１３５ミリモル）の溶液に一７８゛Ｃで窒
素下で加える。溶解混合物を２時間−７８℃で攪拌し、
三塩化ホウ素（０，１５ｍ１）の１Ｍ溶液を加える。混
合物を史に１時間攪拌し、次にメチルアルコール：ジク
ロロメタン、ｌ：ｌ（１゜５ｍ１）の混合物を加え、溶
液を室温に温める。混合物を次に真空で濃縮して表題化
合物を得る（０゜０３ｇ〉。
実施例　Ｘ ２−〔（９−グアニル）メトキシ〕エチルジフルオロメ
９−〔（２−ヒドロキシエトキシ）メチルコグアニン（
０，Ｉｇ、　０．４４４ミリｔｎ）及びジフルオロメチ
ルホスホン酸（０，１３１ｇ、０．８９ミリＥ１１）を
２ｍｌの無水ピリジン中に溶解し、溶媒を真空で３５℃
で除去した。この手順を３回繰り返して無水の反応混合
物を得た。
残留物を５ｍｌの無水ピリジン中に溶解し、ジシクロへ
キシルカルボジイミド（０，３Ｆｉ７ｇ、１．７８ミリ
モル）を加えた。３５℃で窒素雰囲気下で２０時間撹拌
後、１０ｍ１の水を加え、混合物本１７２時間撹拌した
。混合物を濾過し、固体を水で洗って溶媒を蒸発させた
。水（５ｍｌ）を加え、真空で除去した。この手順を繰
り返して、残っているピリジンをなくした。
残留物を５ｍｌの酢酸（水中１０％）中に溶解し、１０
０℃で１．５時間加熱した。溶媒を蒸発した。水／エチ
ルアルコール中の残留物の再結晶化の後、収量は０．０
８４ｇ、５６％であった。
この生成物は、濃アンモニアで処理し、水／エチルアル
コール中で再結晶させることによってそのアンモニア塩
に転換した。
実施例　ＸＴ １．１−ジフルオロ−４−ヒドロキシブチル−１，４−
ホスホノラクトン 一７８℃で３０１のテトラヒドロフラン中のリチウムジ
イソプロピルアミド（３，３ミリモル）の溶液に２ｍｌ
の子トラヒドロフランで希釈したジエチルジフルオロメ
チルホスホネート（３ミリモル、０．５６４ｇ）を加え
た。１５分後、２ｍｌのテトラヒドロフラン中の１−ヨ
ード−３−テトラヒドロビラニロキシプロパン（３ミＩ
Ｉ　ｔ　１１．０．８１０ｇ）を加えた。反応混合物を
２時間攪拌後、塩化アンモニウムの水性溶液で停止させ
た。
通常のワークアップの後、シリカゲル上で１０％酢酸エ
チル／石油エーテルを溶離剤としてフラッシュクロマト
グラフィー精製を行なった後、期待される化合物が得ら
れた。収率６０％。
ＸＩｂ）ジエチル−１，１−ジフルオロ−４−ヒドロキ
シブチルホスホネート 触媒量のパラトルエンスルホン酸をメチルアルコール（
４０ｍｌ）中のジエチル−１，１−ジフルオロ−４−テ
トラヒドロビラニロキシホスホネート（１，８ミリモル
、０．５８８ｇ）の溶液に加えた。室温で一夜攪拌後、
そして通常のワークアップをしてからシリカゲル上て溶
離剤として７０％酢酸エチル／石油エーテルを用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーを行なった後に期待された
化合物が得られた。収率８７％。
Ｘｒｃ）１．１−ジフルオロ−４−ヒドロキシブチルホ
スホン酸 アロモトリメチルシラン（０，７１７ｇ、４．７ミリｔ
　Ｉ＋　）をジエチル−１，１−ジフルオロ−４−ヒド
ロキシブチルホスホネート（０，３８４ｇ、１．５６ミ
リモ１１）に加えた。４８時間攪拌後、揮発性の部分を
真空で蒸発させて除去し、残留物を一夜１０ｍ１の水と
共に攪拌した。濾過して真空で蒸発させると期待される
化合物が得られた。収率９５％。
１．１−ジフルオロ−４−ヒドロキシブチルホスホン酸
（０，２３５ｇ、　１．２４ミリモル）を２１の無水ピ
リジン中に溶解し、溶媒を３５Ｘ；で真空で除去した。
この手順を３回繰り返して無水の反応混合物を得た。残
留物を１０１の集水ピリジン中に溶解し、ジシクロへキ
シルカルボジイミド（１，２４ミリモル、０．２５６ｇ
）を加えた。２４時間室温で窒素雰囲気下で攪拌後、３
０ｍ１の水を加え、混合物を０．５時間攪拌した。混合
物を濾過し、同体を水で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残
留物をＤ＋）ＩＪＥＸ　ＡＧＲＩ　ｘ　４　（ＨＣＯＯ
−型）上のイオン交換クロマトグラフィーによって精製
した。
＋１１１待される化合物が得られた。収率７０％。
実施例　ＸＩＴ Ｘｒｌｂ）ジエチル−１，１ ジフルオロ−３−ヒドロキシ ＸｒＩａ）から出発し、段階Ｘ’Ｉｂ）と同し手順を使
用して所望生成物が得られた。
Ｘｎｃ）１．１−ジフルオロ−３−ヒドロキシブチルホ
スホネート Ｘｎｂ）から出発し、段階Ｘｒｃ）と同じ手順を使用し
て所望生成物が得られた。
ＸＩＴＣ）から出発し、段階ｘｒｄ）と同じ手順を使用
して所望生成物が得られた。
実施例　Ｘ■ ジエチルジフルオロメタンホスホネート及び１−ヨード
−２−テトラヒドロビラニロキシブロバンから出発し、
段階ＸＩａ）と同じ手順を使用して所望生成物が得られ
た。
スホネート ジエチルジフルオロメタンホスホネート及びアリルブロ
マイドから出発し、段階ＸＩＩａ）と同じ手順を使用し
て所望生成物が得られた。
Ｘｍｈ）ジエチル−１，１−ジ’７　／Ｌオ［：Ｉ−３
’、４４ボキシ０℃Ｔｌ０ｍ１（７）ジクロロメタン中
ノＸｍａ）（０，２２８ｇ、１ミリ〔ル）の溶ン夜にメ
タクロロ過安、ぎ、香酸（０，１７２ｇ、ＩミＩＩＨＩ
）を加えた。−夜室温で攪拌後通常のワークアップをし
、続いてフラッシュクロマトグラフィー精製を行なって
所望生成物が得られた。
収＄８０％。
無水ジクロロメタン（ＩＯｍｌ）中のＸｒｌＴｃ）（３
，４９ｇ、　ＩＯミリモル）の溶液にバラホルムアルデ
ヒド（０゜４５ｇ）を加えた。０℃に保持したこの混合
物中にガス状の塩酸をパラホルムアルデヒドが完全に溶
解するまでバブルさせた。０℃で４８時間後、反応混合
物を塩化カルシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸
発させた。開時される生成物が８３％収率で得られ、更
に精製することなく使用した。
テトラヒドロフラン（ＩＯｍｌ）中の水素化ナトリウム
（０，０４Ｆｌ＊、２ミ１ＩＥＩｌ）の懸濁液に１１の
テトラヒドロフラン中の無水ヘンシルアルコール（０，
２１６ｇ。
２　ミＩＩ　ｔ　１１　）を加えた。室温で１時間攪拌
後、Ｘｍｂ）を加えた（　０．２４４ｇ、２　ミＩＩ　
ｔ　ｎ　）。反応混合物を５時間還流し、次に塩水で序
１ヒさせた。通常のワークアップに続いてフラッシュク
ロマトグラフィー精製を行なった後、所望化合物が得ら
れた。収率６０％。
無水ジメチルホルムアミド中のＸ　ｒｌ　ｄ　）　（０
，３９７ｇ１１ミリモル）　の溶液に　ト　リ　エチル
　ア　ミ　ン　（２ミリモル、０゜１０２ｇ）及び２−
アミノ−６−クロロプリン（０，１７０ｇ、２ミＩＩ　
Ｅ　ｎ　）を加えた。室温で一夜攪拌後、溶媒を真空で
除去した。通常のワークアップ及びフラッシュクロマト
グラフィーによる精製によってＸ１１待される化合物が
得られた。収率２２％。
ジル〉メトキシ−４−ベンジルオキシブチルホスホネー
ト １０ｍ１の水中の蟻酸５０％溶液中のＸ　ＩＩＩ　ｅ　
）　（０，５３１ｇ、ｌ　ミＩＩ　Ｅ　ｎ　）の溶液を
６０℃で一夜加熱した。真空で蒸発し、フラッシュクロ
マトグラフィーによる精製の後に所望化合物が得られた
。収率８５％。
スホネート Ｘｍｆ）から出発し、段階Ｉと同じ手順を使用して所望
化合物が得られた。収率８５％。
ＸｒＩ′Ｉｇ）から出発し、段階ＸＴｃ）と同じ手順を
使用して所望化合物が得られた。収率９１％。
ラクトン ＸＩＩＴｈ）から出発し、段階Ｘ１ｄ）と同じ手順を使
用して所望生成物が得られた。収率８２％。
同様に実施例Ｘで反応体として使用された９−〔（２−
ヒドロキシエトキシ）メチルフグアニンを当改の実施例
１〜■で製造されたアルコールと置き換え、そして実施
例Ｘの手順を実質的に用いることによって対応するジフ
ルオロメチルホスホネート誘導体類が製造された。即ち
、 １　）２−（１−（９−グアニル）−２，２，２−）リ
フルオロエトキシ〕−エチルジフルオロメチルホスホネ
ート２）　２−（１−（１−シトシル）−２，２，２−
）リフルオロエトキシ〕エチルジフルオロメチルホスホ
ネート３、）５−（９−グアニル）−４，４−ジフルオ
ロ−２−ヒドロキシペンチルジフルオロメチルホスホネ
ート４）４−（１−シトシル）−３，３−ジフルオロブ
チルジフルオロメチルホスホネート ５　’）　２−（１−（＋−シトシル）−２，２−ジフ
ルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ〕エチルジフルオロ
メチルホスホネート ６　）　４−（９−グアニル）−３，３−ジフルオロブ
チルジフルオロメチルホスホネート ？　）　２−（１−（９−グアニル）−２，２−ジフル
才ロエトキシフエチルジフルオロメチルホスホネート８
　）２−（１−（＋−シトシル）−２，２−ジフルオロ
エトキシ〕エチルジフルオロメチルホスホネート９）２
・〔（１−シトシル）メトキシ〕−３−ヒドロキシ−４
，４−ジフルオロブチルジフルオロメチルホスホネート 本発明のフルオロメチルホスホン酸が５′に於いてヌク
レオシド又は類似体と結合される反応は、しはしは他の
ヒドロキシル基がフルオロメチルホスホン酸と反応する
ことから保護されなければならないか、又は何等かの方
法で分解されることから保護されなければならない性質
のものである。
保護基は、この目的の為に合成有機化学で使用されるも
のから選択される。化学者等は、ヒドロキシル基に効果
的に付けられる基を選択することに慣れており、所望の
反応が完了したときに容易にこれは除去できる。適当な
基は、標準の教科書、例えば有機化学における保護基第
３章、マツクオミー編、ブレナムプレス、ニューヨーク
（＋９７３）及び有機合成に於ける保護基第２章、グリ
ーネ。
ジョン　ウィリー　アント　サンズ、ニューヨーク（＋
９８１）に記載されている。
適当なヒドロキシ保護基には、ホルミル、２−クロロア
セチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメ
チル、４−ニトロベンジル、フェノキシカルボニル、ｔ
−ブチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ア
リル、テトラヒドロチエニル、２−メトキシエトキシメ
チル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、イソブ
チリル、エトキシカルボニル、ヘンシロキシカルボニル
などが含まれる。シリルヒドロキシ保護基は、しばしば
特に都合が良い。なぜならばそれらのうちの多くはフッ
素陰イオンで容易に選択的に開裂されるからである。そ
のような基は特にトリメチルシリルを含み、並びにイソ
プロピルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル
、トリイソプロピルシリルなとを含む。ｔ−ブチルジメ
チルシリル及びｔ−ブチルジフェニルシリル基は、特別
な場合であって、この合成に於いて保護基として好まし
い。
前記のフッ素化メチルホスホン酸誘導体をヌクレオシド
に結合する為の例に於いて記載されたエステル化技術に
従って（並びに、この目的を達成するのに知られた類似
の当業者に一般的に利用できる技術を適用することによ
って）、そして上記のヌクレオシドを５竜の適当な先行
技術のヌクレオシドと置き喚えることによって次の特定
の式■ａの化合物の５′−フルオロメチルホスホネート
、５′−ジフルオロメチルホスホネート及び５′−トリ
フルオロメチルホスホネートが製造される。
グアノシン、 アデノシン、 ウリジン、 シチジン、 ３′−アジド−３′−デオキシチミジン、３°−デオキ
シチミジン、 ２’、３’−ジブオシシチジン、 ２’、３’−ジデオキシシチジン−２′−エン、３′−
デオキシチミジン−２′−エン、３′−アジド−２’、
３’−ジデオキシ−５−ブロモウリジン、 ３−アジド−２’、３’−ジデオキシ−５−フルオロウ
リジン、 ３′−アジド−２’、３’−ジデオキシ−５−クロロウ
リジン、 ３′−アジド−２’　、３’−ジデオキシ−５−ヨード
ウリジン、 ２°、３′−ジブオキシブツノシン、 ２’、３’−ジデオキシ−２，６−ジアミツプリンリボ
シド、 ３′−アジド−２′、３゛−ジデオキシアデノシン、３
′−アジド−２’、３’−ジブオキシブツノシン、２　
’　、　３’−ジデオキシイノシン、２′−デオキシシ
チジン、 ２゛−デオキシ−５−フルオロシチジン、２′−デオキ
シ−５−ブロモシチジン、２′−デオキシ−５−ヨード
シチジン、２′−デオキシ−５−フルオロウリジン、２
′−デオキシ−５−ブロモウリジン、２′−デオキシ−
５−ヨードウリジン、２′−デオキシウリジン、 ２゛−フルオロ−２′−デオキシ−５−ヨード−アラビ
ノフラノシルシチジン、 ２°−フルオロ−２′−デオキシ−５−ヨード−アラビ
ノフラノシルウリジン、 ２゛−フルオロ−２′−デオキシ−５−メチル−アラビ
ノフラノシルウリジン、 ２′−フルオロ−２′−デオキシ−５−エチル−アラビ
ノフラノシルウリジン、 （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−１−β−１）−ア
ラビノフラノシルウリジン、 （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキシウ
リジン、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２′−デ
オキシシチジン、５−トリフルオロメチル−２′−デオ
キシウリジン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルチミジ
ン、９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン、１−β
−０−アラビノフラノシルシチジン、１−β−Ｄ・リボ
フラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキ
サミド、 ５−（２−クロロエチル）−２′−デオキシウリジン、
２．３′−ジデオキシ−２，６−ジアミツブリンリボシ
ト、１−β−０−アラビノフラノシル−５−フルオロウ
ラシル、 １−β−Ｄ−アラビノフラノシルー５−フルオロシトシ
ン、 ２’、３’−ジデオキシ−５−ブロモシチジン、２°３
　＋−ジデオキシ−５−フルオロシチジン、２’　、３
’−ジデオキシ−５−アザシチジン、２．２′−ジフル
オロ−２′−デオキシシチジン。
次の化合物も上記結合反応によって作られた。
４−（１−（９−グアニル）ブチル〕モノ−、シー及び
トリフルオロメチルホスホネート類、 ４−（１−（９−グアニル）−３−ヒドロキシメチル〕
モノ−。
ジ−及びトリフルオロメチルホスホネート類、４（１−
（９−グアニル）−３−（ヒドロキシメチル）アチル〕
モノ−、ジ−伎ひトリフルオロメチルホスホネート裏頁
、 １−（１−〔（９−グアニル））／チルチオ）−１（ヒ
ドロキシメチル）エチル〕モノ−、ジ−及びトリフルオ
ロメチルホスホネート類、 ３−（＋−（９−アデニル）−２−ヒドロキシプロピル
〕モノ−、シー及びトリフルオロメチルホスホネート類
、２−（１−〔（９−グアニル）−１−７ミノメチル）
エチル〕モノ−、シー及びトリフルオロメチルホスホネ
ート類、 ２−ＣＩ−（＋−（５−フルオロウラシル））メトキシ
エチル〕モノ−、ジ−及びトリフルオロメチルホスホネ
−１・頚、 ２−（１−〔（９−グアニル）−２，２，２−）リフル
オロエトキシ）エチル〕モノ−、ジ−及びトリフルオロ
メチルホスホネート類、 ２−（１−〔（＋−シトシル）−２，２，２−）リフル
オロエトキシ）エチル〕モノ−、ジ−及びトリフルオロ
メチルホスホネート類、 ２−（１−〔（２−シトシル）−２，２−ジフルオロエ
トキシ）エチル〕モノ−、ジ−及びトリフルオロメチル
ホスホネート寥ｎ、 ２−（１−〔（９−グアニル）−２，２−ジフルオロエ
トキシ）エチル〕モノ−、ジ−及びトリフルオロメチル
ホスホネート裏頁、 ４−（１−（９−グアニル）−２，２−ジフルオロブチ
ル〕モノ−、ジ−及びトリフルオロメチルホスホネート
ＩＱ、４−（１−（＋−シトシル）−２，２−ジフルオ
ロブチル〕モノ−、ジ・及びトリフルオロメチルホスホ
ネート類、５−〔１・（９−グアニル）−２，２−ジフ
ルオロ−４−ヒドロキシペンチル〕モノ−、ジ−及びト
リフルオロメチルホスホネート類、 ２−〔１・〔（９−グアニル）−２−（３−ヒドロキシ
−２，２−ジフルオロプロポキシ））エチル〕モノ−、
ジ−及びトリフルオロメチルホスホネート類、 ４−（３−〔（＋−シトシル）メトキシ）−１，１−ジ
フルオロ−２−ヒドロキシ）ブチル〕モノ−、ジ−及び
トリフルオロメチルホスホネート類、 本発明の化合物類（式ｌ）は、有用な抗ウィルス及び抗
腫瘍剤である。
より詳しくは、弐■の化合物は種々の類のＤＮＡウィル
スに対し、インビトロ及び生体内試験モデルで抗ウィル
ス活性を有する固有の性質を有している、特定のウィル
スはサイトメガロウィルス、アデノウィルス、特にアデ
ノウィルス５、メンゴ（Ｍｅｎｇｏ）ウィルス及びシン
ドパ−（Ｓｉｎｄｂａｒ）ウィルスである。かなりの活
性が庖疹及び庖疹ウィルス、例えば単純庖疹、帯状庖疹
及び水痘ウィルスに対して哺乳類で見出され、これは、
例えばうさぎの庖疹性の角膜炎及びマウスの庖疹性の賄
炎及び牛の鼻気管炎ウィルスとして病気を生じる。「抗
ウィルス」と云う用語の範囲内に含まれるのは、レトロ
ウィルス、例えば人免疫欠失ウィルス（例えばＨＩＶ）
であり、特定のレトロウィルスはこの技術で良く知られ
ている。標準の抗ウイルススクリーン及び技術は式ｌの
化合物の抗ウィルス活性を評価するのに使用出来、抗ウ
ィルス活性を有することが知られているものに対して結
果を比較するのに使用できる。それらの抗ウイルス効果
を達成する為に本発明の化合物は、毎日１〜４回投与す
る哺乳類の体重キログラム当たり約０．１〜２５０ｍｇ
、好ましくは１．０〜５０１Ｉ１ｇで投与できる（遊離
塩基として計算）。
それらの抗ウィルス剤としての用途に加えて、本発明の
化合物は、治療上有効量の弐Ｉの化合物を投与すること
によって哺乳類の感受性ある新生物を処置する方法を提
供する。式Ｉの化合物の抗腫瘍活性は、可能性のある抗
ｌ！瘍活性を持つ化合物を試験する為の当業者に一般的
に使用される標準のスクリーニングに於いて実証され得
る。これらのスクリーンはビンカアルカロイド類等の市
販の抗癌剤の抗腫瘍活性を実証するのに使用されている
のと同じスクリーンである（例えば、ミラー等、Ｊ、　
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｌｌ、　２０巻、　Ｎｏ、３〜４０９
　（１９７７）及びスウィーニー等、（ａｎｃｅｒ　Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ　３８．２８８６（１９７８）を参照）
。適当な式Ｉの化合物の効果を試験する方法は、人の白
血病細胞の生育の細胞性塞栓阻害（ＣＣＲＦ−ＣＥＭセ
ルライン）、リンパ球白血病を表わしているｌｌ＊瘍系
を有している動物、６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫、ＣＡ・７
５５腺癌、ＰＩ３３４．１リンパ白血病及び×５５６３
プラズマ細胞骨１１ｊｌｌＩである。
もちろん、式Ｉの化合物の用途は既知の抗ＩＩ瘍剤との
連係療法に於けるそれらの用途、例えば効率の増加及び
／又は毒性の減少を促進する連係応用を含んでいる。
「製薬上有効な敬」という用語は、哺乳類に化学療法を
提供することが出来る式Ｉの化合物の適当な量を指す。
抗腫瘍化合物は広い投与範囲にわたって有効である。例
えば−日当たりの投与量は、通常的０．１〜約２０ｍ）
（／体重ｋｌ（の範囲内にある。成人の人間を処置する
場合、単一又は分割投与に於いて約０．１〜約５０ｍｇ
／Ｊの範囲が好ましい。しかし実際に投与される化合物
の量は、処理されるべき症状、投与される特定化合物、
投与経路の選択、患者の年齢、体重及び応答、及び患者
の症状のひどさを含めた関連する状況に鑑みて、医者に
よって決定され、従って上記の投与範囲は本発明の範囲
を限定する意図のものではない。
「感受性の新生物」という用語は、本明、細書では式Ｉ
の化合物によって処置されることのできる哺乳類中の組
織の異常な生育を表わしている０式■の化合物は腫瘍に
対して有効であるが、化合物の細胞毒性のために急速に
分裂している細胞の生育を抑制するのに、固体及び非固
体型の両方の化合物が有効である。これらが広い活性ス
ペクトラムを有し、従って種々の腫瘍に対し、有効であ
るということは、これらの化合物の特殊な特徴である。
本発明の方法の化合物は、好ましくは製剤処方として投
与される。これらの製剤処方は、製薬担体、希釈剤又は
賦形薬と絹み合わせた式■の化合物からなっている。
活性成分は処方剤巾約１火〜約９０重量％の範囲で存在
する。活性成分は通常担体と混合されるか、又は担体で
希釈されるか、又は担体に包まれ、これはカプセル、サ
シニー、紙又は池の容器であり得る。担体が希釈剤とし
て役目をするときは、これは固体、半固体又は液体物質
であり得、活性成分の賦形薬、佐薬、又は媒体として作
用する。従って組成物は錠剤、丸薬、粉末、ロゼンジ、
サシニー、カシェ−、エルキシル、懸濁液、乳化液、溶
液、シロップ、エロゾル（固体として又は液体媒体中で
）、活性化合物を１０重量％まで例えば含有している軟
膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、座薬１．Ｗ菌注射
用溶液及び滅菌パッケージ粉末のＩ杉態であり得る。
適当な担体、佐薬、及び希釈剤の例には、乳頭、デキス
トロース、庶糖、ソルビトール、マンニラトール、澱粉
、アラビアゴム、珪酸カルシウム、徴拮晶セルロース、
ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メ
チルセルロース、メチル及びプロビルヒトロキシベンゾ
エー）　ＩＮ、滑石、ステアリン酸マグネシウム及び鉱
油が含まれる。
処方剤は、追加的に潤滑剤、水和剤、乳（ヒ及び懸濁剤
、防腐剤、甘味剤、又は香味剤を含み得る。
本発明の組成物はこの技術で良く知られた手順を用いろ
ことによって、患者に投与した後に活性成分のすはやい
持続した放出を与えるように処方され得る。
組成物が好ましくは、単位投与形であって約２〜約５０
０ｍｇ、より一般的には約２５〜約３００ｍｇの活性成
分を各投与物が含有している単位投与形に処方するのが
好ましい。「単位投与形」という用語は、人及び他の哺
乳類に対し、単一の投与物として適した。物理的に区別
される単位を指し、各単位は適当な製薬担体と絹み合わ
せられて所望の治療効果を生しるように計算された、予
め決められた肴の活性物質を含有しているものである。
薬剤として使用するのに適した多くの化合物がそうであ
るように、そのような発明の一般式で含まれる範囲内の
内のある種のサブグループ及びある種の特定の化合物が
他よりもより好ましい。本発明に於いては、好ましい式
Ｔａの化合物は、Ｑが式（ｆ）を表わすもの、特にＲ１
がＨ又はＣＨ２ＯＨのもの、式（ｈ）　（７）もの、特
にＲ３がＨ又はＣＨ２０Ｈのもの、サブグループ（ｇ）
のもの、特にＲ１がＨ又はＣＨ２０Ｎであり、Ｒ２が１
１であるもの、そして式（ｉ）のもの、特にＲ５が［は
ＣＨ２０Ｈのものである。前記の場合にｎが２であるの
が好ましい。前記の各々の場合、塩基は部分構造（ａ）
、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）によって包含され
る、好ましい塩基と土に述べられた全ての特定の塩基の
任意のものであり得る。本発明の化合物が式ＩＣで表わ
される場合には、ＲＩ７、Ｒｌｆ）又はＲ１９部分の一
つだけが水素以外のものであるのが好ましい。好ましく
はＲ１７はＣＨ２１１（４１，２塩基又は（ＣＨ２）３
塩基であって、ＲＩＲ及びＲＩ９がＨであり、Ｒ１８は
０Ｃ１１２塩基又はＣＨ２Ｃ）１２塩基てあって、Ｒｊ
７及びＲ＋９がＩである。化合物が式Ｔｂで表わされろ
場合には、Ｒｊ５が０ＣＨ２塩基、（ＣＨ２）２塩基、
（ＣＨ２）３塩基又はＣＨ２０ＣＩ１２塩基であって、
Ｒ１８が各々の場合にＨであり、そしてＲＩ８がＣＨ２
塩基又はＣ）Ｉ２Ｃ１２塩基であるときには、Ｒ１５は
■である。この場合も弐Ｉｂ及びＩｃの好ましい化合物
に対し、塩基は、部分構造（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（
ｄ）及び（ｅ）の好ましい塩基と上に述べられている特
定の塩基の任意の又は全てのものであり得る。
出願人　メレルダウ　ファーマスーティカルズインコー
ボレーテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 I ａ I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩〔式中ｎは
    整数０、１又は２であり、Ｂは次の構造式▲数式、化学
    式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります
    ▼ （ａ）（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （ｃ）（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｅ） から選ばれる塩基であり、 式中ＸはＳ又はＳｅであり、 Ｘ＿１はＮ又はＣＹ＿１であり、Ｙ＿１はＨ、ＣＨ＿３
    、Ｃ＿２Ｈ＿５、ｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨＲ、ＳＲ、
    −Ｃ＝ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ＿２、又は−ＣＨ＝ＣＨＢｒ
    、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃｌ、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｆ、又
    は−ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿４ＯＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５（メ
    タ）であり、 ここでＲはＨ、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ＣＨ＿２Ｃ≡
    ＣＨ、ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２又はＣＨ＿２ＣＮ、 Ｘ＿２はＨ、Ｆ、−ＣＨ＿３、又はＣＨ＝ＣＨＢｒであ
    り、Ｘ＿３はＨ、ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ＿２、ＳＣＨ＿３、
    又はＳＨであり、Ｘ＿４はＨ、ＮＨ＿２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ
    ｌ、又はｌであり、Ｘ＿５はＮ又はＣＨであり、 Ｘ′＿５はＮ又はＣＨであり、 Ｙ＿２はＨ＿又はＣ＿２Ｈ＿５であり、 Ｑは次の式の非環式又は環式部分であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （ｆ）（ｇ） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （ｈ）（ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （ｊ）（ｋ） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （ｌ）（ｍ） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （ｎ）（ｏ） ここでＲ＿１はＨ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ＿２Ｏ
    Ｈ、ＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＮＨ＿２、ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ
    Ｈ、ＣＨＯ、ＣＨ＿２Ｎ＿３であり、Ｒ＿２はＨ、ＣＨ
    ＿２ＯＨ、ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ又はＣＨＯであり、Ｒ
    ＿３はＨ、ＯＨ、ＣＨ＿２ＯＨであり、 Ｒ＿４はＨ、ＯＨ、ＣＨ＿２ＯＨであり、 Ｒ＿５はＣＨ＿２ＯＨ、Ｈ、ＨＣＦ＿２ＣＨＯＨであり
    、Ｒ＿６はＣＨＦ＿２、ＣＦ＿３、ＣＦ＿２ＣＨ＿２Ｏ
    Ｈであり、Ｒ＿７はＨ、Ｆ、Ｃｌであり、 Ｒ＿８はＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｎ＿３、ＮＨ＿２、Ｃｌであり
    、Ｒ＿９はＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｎ＿３、ＮＨ＿２、Ｃｌであ
    り、Ｒ＿１＿０はＨ、Ｆ、Ｃｌであり、 Ｒ＿１＿１及びＲ＿１＿３はＨ又はＯＨであり、Ｒ＿１
    ＿２及びＲ＿１＿４はＨであって、Ｑが部分的構造（ｊ
    ）で定義されるときのみＴはＯＨであり、それ以外の場
    合はＴはＨであり、式（ｍ）の構造内の点線は任意付加
    的に二重結合を表わすこともあり得ることを表わし、そ
    の場合Ｒ＿８及びＲ＿９は取り除かれ、そしてＲ＿７及
    びＲ＿１＿０はＨであり、 Ｒ＿１＿５、Ｒ＿１＿６、Ｒ＿１＿７、Ｒ＿１＿８及び
    Ｒ＿１＿９は、各々独立にＨ、塩基、−ＣＨ＿２塩基、
    −ＣＨ＿２ＣＨ＿２塩基、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２
    塩基、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
    学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２塩基、及びＲ
    ＿１＿８はまた−ＯＣＨ＿２塩基（塩基はＢで定義され
    る）でもあり得る〕。 ２、塩基がウラシル、チミン、シトシン、５−ハロ又は
    ５−カルボキシウラシル、５−メチル又は５−ヒドロキ
    シメチルシトシン、アデニン、グアニン、６−メチルア
    ミノ、６，６−ジメチルアミノ、６−ＯＨ、６−オキシ
    又は６，６−ジオキシプリン類又は８−アザグアニンで
    ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、構造式 I ａを有し、ｎが１で、Ｑが（ｆ）、（ｇ
    ）、（ｈ）又は（ｉ）群の部分をあらわす特許請求の範
    囲第２項に記載の化合物。 ４、Ｑ部分が（ｆ）であり、Ｒ＿１がＨ又はＣＨ＿２Ｏ
    Ｈである特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５、Ｑ部分が（ｇ）であり、Ｒ＿１がＨ又はＣＨ＿２Ｏ
    Ｈであり、Ｒ＿２がＨである特許請求の範囲第３項に記
    載の化合物。 ６、Ｑが（ｈ）であり、Ｒ＿３がＨ又はＣＨ＿２ＯＨで
    あり、Ｒ＿４がＨである特許請求の範囲第３項に記載の
    化合物。 ７、Ｑが（ｉ）であり、Ｒ＿５がＨ又はＣＨ＿２ＯＨで
    ある特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ８、構造式 I ｂを有しており、Ｒ＿１＿５が（ＣＨ＿
    ２）＿２塩基、（ＣＨ＿２）＿３塩基又はＣＨ＿２ＯＣ
    Ｈ＿２塩基であって、Ｒ＿１＿６がＨである特許請求の
    範囲第２項に記載の化合物。 ９、構造式 I ｂを有しており、Ｒ＿１＿６がＣＨ＿２
    塩基又はＣＨ＿２ＣＨ＿２塩基であり、Ｒ＿１＿５がＨ
    である特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 １０、構造式 I ｃを有しており、ここでＲ＿１＿７が
    ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２塩基又は（ＣＨ＿２）＿３塩基であ
    って、Ｒ＿１＿８及びＲ＿１＿９がＨである特許請求の
    範囲第２項に記載の化合物。 １１、構造式 I ｃを有しており、Ｒ＿１＿８がＯＣＨ
    ＿２塩基又はＣＨ＿２ＣＨ＿２塩基であって、Ｒ＿１＿
    ７及びＲ＿１＿９がＨである特許請求の範囲第２項に記
    載の化合物。 １２、９−（４′−ヒドロキシ−１，２′−ブタジエニ
    ル）アデニンのモノ−、ジ−又はトリフルオロメチルホ
    スフェート誘導体である特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。 １３、化合物が１−（４′−ヒドロキシ−１′，２′−
    ブタジエニル）シトシンのモノ−、ジ−又はトリフルオ
    ロメチルホスフェート誘導体である特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。 １４、化合物が５′−（３′−アジド−３′−デオキシ
    チミジル）ジフルオロメチルホスフェートである特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 １５、化合物が５′−（２′−デオキシ−５−フルオロ
    ウラシリル）ジフルオロメチルホスフェートである特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。 １６、化合物が２−〔（９−グアニル）メトキシ〕エチ
    ルジフルオロメチルホスフェートである特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。 １７、化合物が２−〔（９−アデニル）メトキシ〕エチ
    ルジフルオロメチルホスフェートである特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。 １８、化合物が２−〔（９−グアニル）メトキシ〕３−
    ヒドロキシプロピルジフルオロメチルホスフェートであ
    る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １９、１，１−ジフルオロ−３−（９−グアニジル）メ
    トキシ−４−ヒドロキシブチル−１，４−ホスホノラク
    トンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２０、化合物が１，１−ジフルオロ−２−〔２−（９−
    グアニル）エチル〕−３−ヒドロキシプロピル−１，３
    −ホスホノラクトンである特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。２１、化合物が１，１−ジフルオロ−２−〔
    ２−（９−グアニル）エチル〕−４−ヒドロキシブチル
    −１，４−ホスホノラクトンである特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。 ２２、化合物が１，１−ジフルオロ−３−（９−アデニ
    ル）メトキシ−４−ヒドロキシブチル−１，４−ホスホ
    ノラクトンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物
    。 ２３、化合物が１，１−ジフルオロ−２−〔２−（９−
    アデニル）エチル〕−３−ヒドロキシプロピル−１，３
    −ホスホノラクトンである特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。２４、化合物が１，１−ジフルオロ−２−〔
    ２−（９−アデニル）エチル〕−４−ヒドロキシブチル
    −１，４−ホスホノラクトンである特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。 ２５、以下の式の一つ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 I ａ I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩〔式中ｎは
    整数０、１又は２であり、Ｂは次の構造式▲数式、化学
    式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります
    ▼ （ａ）（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （ｃ）（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｅ） から選ばれる塩基であり、 式中ＸはＳ又はＳｅであり、 Ｘ＿１はＮ又はＣＹ＿１であり、Ｙ＿１はＨ、ＣＨ＿３
    、Ｃ＿２Ｈ＿５、ｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨＲ、ＳＲ、
    −Ｃ＝ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ＿２、又は−ＣＨ＝ＣＨＢｒ
    、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃｌ、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｆ、又
    は−ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿４ＯＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５（メ
    タ）であり、ここでＲはＨ、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、
    ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２又はＣＨ＿
    ２ＣＮ、 Ｘ＿２はＨ、Ｆ、−ＣＨ＿３、又はＣＨ＝ＣＨＢｒであ
    り、Ｘ＿３はＨ、ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ＿２、ＳＣＨ＿３、
    又はＳＨであり、Ｘ＿４はＨ、ＮＨ＿２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ
    ｌ、又はｌであり、Ｘ＿５はＮ又はＣＨであり、 Ｘ＿５′はＮ又はＣＨであり、 Ｙ＿２はＨ又はＣ＿２Ｈ＿５であり、 Ｑは次の式の非環式又は環式部分であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （ｆ）（ｇ） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （ｈ）（ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （ｊ）（ｋ） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （ｌ）（ｍ） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （ｎ）（ｏ） ここでＲ＿１はＨ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ＿２Ｏ
    Ｈ、ＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＮＨ＿２、ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ
    Ｈ、ＣＨＯ、ＣＨ＿２Ｎ＿３であり、Ｒ＿２はＨ、ＣＨ
    ＿２ＯＨ、ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ又はＣＨＯであり、Ｒ
    ＿３はＨ、ＯＨ、ＣＨ＿２ＯＨであり、 Ｒ＿４はＨ、ＯＨ、ＣＨ＿２ＯＨであり、 Ｒ＿５はＣＨ＿２ＯＨ、Ｈ、ＨＣＦ＿２ＣＨＯＨであり
    、Ｒ＿６はＣＨＦ＿２、ＣＦ＿３、ＣＦ＿２ＣＨ＿２Ｏ
    Ｈであり、Ｒ＿７はＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｎ＿３、ＮＨ＿２、
    Ｃｌであり、Ｒ＿８はＨ、Ｆ、Ｃｌであり、 Ｒ＿９はＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｎ＿３、ＮＨ＿２、Ｃｌであり
    、Ｒ＿１＿０はＨ、Ｆ、Ｃｌであり、 Ｒ＿１＿１及びＲ＿１＿３はＨ又はＯＨであり、Ｒ＿１
    ＿２及びＲ＿１＿４はＨであって、Ｑが部分的構造（ｊ
    ）で定義されるときのみＴはＯＨであり、それ以外の場
    合はＴはＨであり、式（ｍ）の構造内の点線は任意付加
    的に二重結合を表わすこともあり得ることを表わし、そ
    の場合Ｒ＿８及びＲ＿９は取り除かれ、そしてＲ＿７及
    びＲ＿１＿０はＨであり、 Ｒ＿１＿５、Ｒ＿１＿６、Ｒ＿１＿７、Ｒ＿１＿８及び
    Ｒ＿１＿９は、各々独立にＨ、塩基、−ＣＨ＿２塩基、
    −ＣＨ＿２ＣＨ＿２塩基、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２
    塩基、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
    学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２塩基、であり
    、そしてＲ＿１＿８はまた−ＯＣＨ＿２塩基（塩基はＢ
    で定義される）でもあり得る〕の化合物を製造する方法
    に於いて ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ （１０）（１１） の化合物をピリジンの存在下で無水条件下で不活性雰囲
    気中でジシクロヘキシルカルボジイミドで処理し、続い
    て任意のヒドロキシ保護基を除去し、そして ｂ）式ＨＯ−Ｃ（Ｔ）（Ｈ）−Ｑ−Ｂの化合物を▲数式
    、化学式、表等があります▼ の塩、好ましくはピリジン塩とジシクロヘキシルカルボ
    ジイミドと無水条件下で不活性雰囲気中で反応させ、続
    いて任意のヒドロキシ保護基を除去することからなる方
    法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5349018A (en) * 1991-01-17 1994-09-20 Tomoegawa Paper Co., Ltd. Polyamide-hydrogenated polybutadiene-acrylonitrile copolymers
JP2009029764A (ja) * 2007-07-31 2009-02-12 Tosoh F-Tech Inc 含フッ素非環状ｎ，ｏ−アセタール化合物の製造方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2085446T3 (es) * 1990-07-04 1996-06-01 Merrell Pharma Inc Derivados de acido 9-purinil fosfonico.
JPH09506333A (ja) * 1993-09-17 1997-06-24 ギリアード サイエンシーズ，インコーポレイテッド 治療化合物の投薬方法
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
CN102079760A (zh) * 2010-12-24 2011-06-01 南京师范大学 α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法
EP3292912B1 (de) * 2016-09-09 2019-12-25 Loesche GmbH Verfahren zum betrieb eines multizyklons zum trennen von fein- und feinstkorn sowie multizyklon

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU729196A1 (ru) * 1976-11-26 1980-04-25 Московский Ордена Ленина И Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им.М.В.Ломоносова Способ получени фосфонатных эфиров нуклеозидов
US4266282A (en) * 1979-03-12 1981-05-05 International Business Machines Corporation Vertical semiconductor integrated circuit chip packaging
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
CS263951B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
DE3790883T1 (ja) * 1987-01-20 1988-12-08
GB8921469D0 (en) * 1989-09-22 1989-11-08 Erba Carlo Spa 5'-alkylphosphonylnucleosides as antivirals

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5349018A (en) * 1991-01-17 1994-09-20 Tomoegawa Paper Co., Ltd. Polyamide-hydrogenated polybutadiene-acrylonitrile copolymers
JP2009029764A (ja) * 2007-07-31 2009-02-12 Tosoh F-Tech Inc 含フッ素非環状ｎ，ｏ−アセタール化合物の製造方法

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