HU204535B - Process for producing fluorophosphate derivatives of nukleozides - Google Patents

Process for producing fluorophosphate derivatives of nukleozides Download PDF

Info

Publication number
HU204535B
HU204535B HU891608A HU160889A HU204535B HU 204535 B HU204535 B HU 204535B HU 891608 A HU891608 A HU 891608A HU 160889 A HU160889 A HU 160889A HU 204535 B HU204535 B HU 204535B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
compounds
water
preparation
Prior art date
Application number
HU891608A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49627A (en
Inventor
Patrick Casara
Karin Jund
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP88400806A external-priority patent/EP0339161A1/en
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HUT49627A publication Critical patent/HUT49627A/hu
Publication of HU204535B publication Critical patent/HU204535B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6518—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6521—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás bizonyos nukleozidok új fluor-foszfonát-származékainak előállítására, mely vegyületek vírusok és daganatok elleni szerek hatóanyagaként felhasználhatók.
A találmány tárgya közelebbről eljárás új (0 általá- 5 nos képletű fluor-foszfonát-származékok - ahol n jelentése 0,1 vagy 2,
B jelentése egy (a) vagy (b) általános képletű bázisos csoport, ahol
Xi jelentése CY! általános képletű csoport, ahol 10 Υχ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
Y2 jelentése hidrogénatom,
X3 jelentése hidroxicsoport,
X4 jelentése aminocsoport, 15
Q jelentése (i) képletű, vagy (m) általános képletű csoport, ahol
Rs jelentése N3 csoportés gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. 20 Az egyszerűség kedvéért a „Q” molekularészt az (i) képletű és (m) általános képletű molekularészek rajzán a szaggatott vonalak között ábrázoltuk. A rajzok természetesen úgy értendők, hogy az (a) és (b) általános képletű bázisos csoportok a vízszintes pontozott vona- 25 Ion áthaladó kötéssel vagy a Q molekularészhez kapcsolódnak.
Az (I) általános képletű vegyületek rajza nem mutatja a vegyületek sztereokémiái felépítését, mert a gyarkolatban feltehetőleg mindegyik konfiguráció alkal- 30 mázható, így a sztereokémiái szerkezet nemkorlátozza a találmány oltalmi kőrét. A bázisok rajzain csak az egyik tautomer forma szerepel, de a találmány oltalmi köre minden tautomer formára kiterjed.
A „gyógyászatilag elfogadható só” jól ismert és álta- 35 Iánosan használt kifejezés a melegvérű állatok kemoterápiájában alkalmazható sókra. E célra különösen alkalmasak a gyógyászatilag elfogadható szerves savak mint például tejsav, ecetsav, maleinsav, vagy p-íoluolszulfonsav - valamint a gyógyászatilag elfogadható 40 ásványi savak - mint például sósav, hidrogén-bromid, késav - sói.
Az általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (ΠΙ) általános képletű fluor-metil-foszfonátsőt kb. 20-40 °C-os hőmérsékleten 3-5 ekvivalensnyi 45 diciklohexil-karbodiimid (DCC) jelenlétében, vízmentes közegben, előnyösen inért (például nitrogén- vagy argon-) atmoszférában 1-3 napon át a megfelelő (IV) általános képletű nukleoziddal reagáltatunk (kapcsolási reakció). A reakció lejátszódása után azt vízzel befa- 50 gyasztjuk, az Ν,Ν’-dicikIohexil-karbamidot leszűrjük, a szűrletet dietil-éterrel mossuk, a vizes fázisból a tennéket izoláljuk, és átkristályosítással vagy nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) tisztítjuk. Ez utóbbi módszert előnyösen fordított fázi- 55 sú eljárással, valamely erős anionos fázist tartalmazó oszlopon alkalmazzuk.
A fentieket az A reakcióvázlaton ábrázoltuk, ahol n,
Q és B jelentése az (I) általános képletnél megadott
A (II) általános képletű fluor-melil-foszfonsav-szár- 60 mazékok a szakmában jól ismert módszerekkel állíthatók elő, például a McKenna és J. Schmídhauser [J. Chem. Soc. Chem. Communication (1979) 739 (C. E.)] által a Synthesis 8, 615 (l979)-ben és a Tetrahedron Letters 2323 (l983)-ban leírt eljárásokkal, melyek során előnyösen a megfelelő mono-, di- vagy trifluorfoszfonsav-származékot kapjuk. Ezen eljárásokat részletesen a későbbi példákban írjuk le.
A nukleozid-tartalmú (IV) általános képletű vegyületek (illetve ezek védőcsoportokat tartalmazó formáinak) többsége a technika állásában ismert Ezeket általában úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő szénhidrátokat a szakmában jól ismert módszerek alkalmazásával a megfelelő nitrogénbázissal reagáltatjuk. Az ilyen nukleozid-szánnazékok előállítására szolgáló módszerek megtalálhatók a 0184365 számú európai szabadalmi leírásban (benyújtva 1985. november 25.) és a 41476 715 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Ha valamelyik bázis vagy szénhidrát előállításának leírása nem található meg az irodalomban, ezek a vegyületek a szakmában ismertekkel analóg módszerekkel, illetve az alábbi példákban az új aciklusos molekularészek előállítására leírt módszerekkel állíthatók elő. Az említett bázisok és szénhidrátok között lejátszódó kapcsolási reakciót ugyancsak a szakmában szokásosan alkalmazott módszerekkel hajtjukvégre.
Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják.
Az A)-D) példák az intermedierek, az 1-4 példák pedig a végtermékek előállítására vonatkoznak.
A) példa
Dietil-difluar-metil-foszfonát előállítása mmől nátrium-hidridet 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és vízmentes körülmények között cseppenként hozzáadunk 36 mmől dietílfoszfátot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0 °C-ra hűtjük, és 1 órán át klór-difluor-metánt buborékoltatunk bele. Ezután egy éjszakán át 20 °C-os hőmérsékleten keveqük, majd a reakciót vízzel befagyasztjuk. Feldolgozás és 50-60 °C-on, 26,7 Pa nyomáson történő desztillálás után 70%-os kihozatallal megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
B) példa
Dietil-fluor-metil-foszfonát előállítása
A fentiekhez hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy ittklőr-fluormetánt alkalmazunk.
C) példa
Dietil-trifluor-metil-foszfonát előállítása
Fémnátriumról frissen ledesztillált 1,93 g (12 mmól) trietil-foszfitot 5 ml-es lombikba töltünk és feleslegben (2 ml) jód-trifluor-metánt kondenzálunk bele. A reakcióelegyet 10 órán át 350,0 nm-es ultraibolya sugárzás hatásának tesszük ki Black-Ray Long Wavelenglh Ultravíolet sugárforrás alkalmazásával. A visszamaradt
HU 204 535 Β jód-trifluor-metán és a melléktermékként képződő trifluor-metán elpárologtatása után a maradékot ledesztilláljuk, így 1,2 g-ot (51%) kapunk a cím szerinti vegyületből.
Forráspont 65-67,5 °C.
D) példa
Difluor-metil-foszfonsav előállítása
10,0 g (53 mmól) difluor-metil-foszfonáthoz 20,4 g (133 mmól) bróm-trimetil-szilánt adunk, a reakcióelegyet egy éjszakán át keveqük, 1 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd a kindulási anyag feleslegét elpárologtatjuk. Az így kapott bisz(trimetil-szilil)-difluor-metil-foszfonátot 50-60 °C-on, 26,7 Pa nyomáson ledesztilláljuk és 100 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet keveqük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A cím szerinti vegyületet fehér, higroszkópos szilárd anyag alakjában kapjuk meg 90%-os kihozatallal. Hasonló módon állítjuk elő a fluor-metil-foszfonsavat és a üifluor-metil-foszfonsavat a megfelelő dietil-észterekből kiindulva.
1. példa
2-[(9-guanil)-metoxi]-etil-difluor-metil-foszfonát
0,1 g (0,444 mmól) 9-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-guanint és 0,131 g (0,89 mmól) difluor-metil-foszfonsavat 2 ml vízmentes piridinben oldunk, és az oldószert 35 °C-on vákuumban eltávolítjuk. Ezt az eljárást háromszor megismételjük, hogy a reakcióelegy vízmentessé váljék. A maradékot 5 ml vízmentes piridinben oldjuk, és 0,367 g (1,78 mmól) diciklobexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át 35 ’Con, nitrogén-atmoszférában keveqük, majd 10 ml vizet adunk hozzá, további 1/2 órán át keveq'ük, azután leszűq'ük. A szilárd anyagot vízzel mossuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz 5 ml vizet adunk, majd vákuumban bepároljuk. Ezt az eljárást a visszamaradt piridin eltávolítására megismételjük. A maradékot 5 ml 10%-os vizes ecetsav-oldatban oldjuk, 1,5 órán át 100 °C-on melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. Víz és etil-alkohol elegyéből történő átkristályosítás után a kihozatal 0,084 g, 56%.
A terméket úgy alakítjuk át ammónium-sóvá, hogy tömény ammóniával kezeljük, majd víz és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk.
Rf=0,43 (ammónium-acetátlM/atanol: 2/5) ’H NMR (360 MHz, D2O): δ ppm 7,85 (s, IH, H-8); 5,92 (td, IH, CHF2 Jh.f = 24 Hz); 5,55 (s, 2H, 0CH2N); 4,12 (m, 2H, CCH2O); 3,75 (m, 2H, POCH2) !9FNMR (360 MHz, D2O): δ ppm -58,95 (dd, CHF3 JP.F= 81 Hz, JH_F = 49 Hz)
IR: (KBr) 2800-3500 (OH, NH); 1687,1623,1599 (Gua); 1216 (P=O), 1108,1074 (C-O-C)
2. példa
Monofluormetilfoszfonsav-3’azido-2’ ,3’ -didezoxi-5me1il-5’-uridil-észter
0,2 g (0,75 mmól) 3’azido-3’-didezoxitimidint (AZT), (Sigma) és 0,71 g, (1,5 mmól) fluor-metil-foszfonsavat feloldunk 2 ml vízmentes piridinben és az oldószert vákuumban, 35 °C hőmérsékleten eltávolítjuk. Ezt a műveletet háromszor megismételjük és így vízmentes reakcióelegyet kapunk. A maradékot 20 ml vízmentes piridinben feloldjuk, majd 0,619 g (3 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet 35-40 °C-on, 2 órán át keveq'ük, majd 10 ml vizet adunk hozzá és még fél órán át keveq'ük. A kivált szilárd anyagot kiszűq'ük és vízzel mossuk. Az oldószert eltávolítjuk. A maradékot újból feloldjuk vízben és a pH-t In NH4OH-dal 6-7-re állítjuk be. A kapott terméket ioncserélő kromatográfiával (Dowex AG 1x4 formiát forma) tisztítjuk, az eluálást 600 ml vízzel, majd 4n HCOOH-val (300 ml), 0,ln HG-dal (300 ml), 0,3n HCl-dal (300 ml) végezzük. A hangyasavas frakció tartalmazza a fluormetil-foszfonsav felesleget. A kívánt termék a sósavas frakciókban van, melyek 20% fluor-metil-foszfonsavat tartalmaznak. Ezeket a frakciókat bepárlás után tovább tisztítjuk nagy nyomású folyadékkromatográfiával Merck-oszlopon (Licbrosorb RP 18,250/8,7pmól eluens: víz, 9 ml/perc). A fluor-metilfoszfonsav az oldószerrel eltávozik és a kapott termék retenciós ideje 12 perc. Liofilizálás és vákuumban való szárítás után megkapjuk a kívánt terméket, fehér higroszkópos szilárd anyagként (0,150 g, 57%).
Elemanalízis CnH^OgP képlet alapján számított C 35,49; H4,33; N 18,81;
talált C 35,56; H4,31; N 18,05.
Ή NMR (360 MHz, D2O); δ ppm 7,73 (s, IH, H-6);
6,32 (t, IH, H-l ’); 4,75 (dd, 2H, CH2F); 4,55 (m, IH, H-3’); 4,25 (m, 2H, H-4’ + H-5’) 2,57 (t, 2H, H-2’); 1,97 (s, 3H, Me) 19F NMR (338,8 MHz, D2O): δ ppm -169,78 (dt, CH2F, Jp.f = 59 Hz, JH.F = 47 Hz) 31P NMR (145,8 MHz, D2O):’H(szétkapcsoIt) : δ ppm -14,6 (td, PCH2F, JP.F = 59 Hz) IR: (KBr 28003500 (OH, NH); 2114 (N3) 1700 (N-C=O); 1476 (C-CH3);1274 (P=O), 1110 (C-O-C); 1055 (P-O-C)
3. példa
D ifluormetilfoszfonsav-3 ’-azido-2' ,3 ’ -didezoxi-5 meti 1-5 ’-uridil-észler
0,267 g (1 mmól) AZT-t (Sigma) és 0,264 g (2 mmól) difluor-metil-foszfonsavat feloldunk 2 ml vízmentes piridinben és az oldószert vákuumban 35 °C hőmérsékleten eltávolítjuk. Ezt a műveletet háromszor megismételve vízmentes reakcióelegyet kapunk. Amaradékot 40 ml vízmentes piridinben feloldjuk és 0,825 g (4 mmól) diciklohexil-karbodiimidet szilárd anyagként egy adagban hozzáadunk. Negyven órán át, 35-40 °C-on keveq'ük, majd 10 ml vizet adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten további 0,5 órán át keveq'ük. A szilárd anyagot kiszűq'ük és vízzel mossuk. Az oldószert eltávolítjuk. A maradékot újból feloldjuk vízben és a pH-t In NH4OH-dal 6-7-re beállítjuk. Az oldatot egy ioncserélő oszlopra felvisszük (Dowex AG 1x4, formiát forma, 0,074-0,037 mm szitalyukbőség, 10 g). Az eluálást 500 ml vízzel (a visszamaradt diciklohexil-karbamidot és a nem reagált AZT-t eltávolítjuk), majd 300 ml 0,3 n HCl-dal végezzük. A 0,3n HCl-os frakciókat egyesítjük, bepároljuk (1333 Pa, 3035 °C) és a maradékot tovább tisztítjuk nagy nyomású
I
HU 204535 Β folyadékkromaíográfíával egy Lichrosorb RP18 oszlopon 250/20,5 pmól (Bischof), az eluálást vízzel végezzük (10 ml/perc). A megmaradó foszfonsav az oldószenei eltávozik, a kívánt termék retenciós ideje 25 perc. Liofilizálás és vákuumban történő szántás után a kívántvegyületet fehér higroszkópos szilárd anyagként kapjuk meg. (0,325 g, 85%).
Elemanalízis a C11HI4F2N5O6xH2O képletre: számított: C 33,85; H3,87; N 17,95;
talált C 33,61; H4.0I; N 18,20.
Rf=0,64 (izopropanol/vfz/ammónia: 7/2/1), Cellulose G1440 Schleicher-Schüle.
Ή NMR (360 MHz, D20): δ ppm 7,67 (d, IH, H-6);
6,28 (t, IH, Η-Γ); 6,00 (td, IH, CHF2, JH.F = 49 Hz) JP.H = 22,5 Hz); 4,51 (m, IH, H-3’); 4,26 (m, 2H, H-5’); 4,18 (m, 2H, H-4’);2,50 (m, IH, H-2’);l,91 (s, 3H,Me).
19FNMR (360 MHz, D20): δ ppm-58,72 (dt, CHF2 Jf.f=81Hz, JH.F=49Hz).
31P NMR (360 MHz, D20), ÍRszétkapcsoIt) δ ppm 20 4,2 (t, PCHF2, JP.F = 81 Hz).
IR: (KBr) 2800-3500 (OH, NH); 2115 (N3); 1700 (N-C=O); 1476 (C-CH3); 1275 (P=O); Ilii (C-O-C);
1055 (P-O-C).
4. példa
Trifluormetilfoszfonsav 3’-azido-2’ ,3' -didezoxi-5metil-5’-uridil-észter
0,267 g (1 mmól) ATZ-t (Sigma) és 0,164 g (2 mmól) trifluor-metil-foszfonsavat feloldunk 5 ml víz- 30 mentes pűidinben és az oldószert vákuumban (1333 Pa), 35 °C hőmérsékleten eltávolítjuk. Ezt a műveletet háromszor megismételjük és így vízmentes reakcióelegyet kapunk. A maradékot feloldjuk 30 ml vízmentes pirídinben és 0,025 g (4 mmól) diciklohexil-karbodr- 35 imidet adunk hozzá szilárd anyagként, egy adagban. Negyven órán át, 35-40 °C hőmérsékleten keveqük, majd 10 ml vizet adunk hozzá és az elegyet fél órán át tovább keveqük. A szilárd anyagot kiszűqük és vízzel mossuk. Az oldószert eltávolítjuk. A maradékot vízben 40 újból feloldjuk és a pH-t In NH4OH-dal 6-7-re beállítjuk. A terméket ioncserélő kromatográfiával tisztítjuk 10 g Dovex AG 1x4 formátot használva, az eluálást 500 ml vízzel, azután 0,ln HCI-dal, majd 600 ml és 300 ml 0,3n HCI-dal végezzük. A kívánt terméket a 45 300 ml 0,In HCl és az első 600 ml 0,3n HCl frakciók bepárlásával állítjuk elő. A trifluormetil-foszforsav felesleget a 0,3n HCl utolsó 300 ml-es frakcióiból nyerjük vissza. Liofiziálás és vákuumban történő szárítás után a cím. szerinti terméket állítjuk elő (0,304 g, 73 50 %).
Elemanalízís a C11Hi3F3N5O6P képlet alapján számított C 31,07; H3,02; N 16,79;
talált C 31,80; H3,39; N 16,90.
NMR Ή (360 MHz, D20): δ ppm 7,65 (s, IH, H-6); 55 6,28 IH, H-Γ, Jhf.h2· = 7 Hz); 4,55 (m, IH, H-3’);
4,32 (m, 2H, H-5’); 4,20 (m, 2H, H-4’); 2,52 (m, 2H,
H-2’); 1,91 (t, 3H, Me)
NMR 19F (338,8 MHz, D20): δ ppm 2,77 (d, CF3 Jp.f=109Hz) 60
IR: (KBr) 2800-3500 (OH, NH); 2116 (N3); 1702 (N-C=O); 1476 (C-CH3); 1276 (P=O); 1133 (C-OQ; 1052 (P-O-C)
Ha a találmány szerinti eljárás során a fluor-metil5 foszfonsav-származékokat az 5’ pozícióban kapcsoljuk a nukleozidhoz vagy azzal analóg vegyülethez, akkor a többi hidroxí-csoportot sok esetben védeni kell attól, hogy a fluor-meíil-foszfonsavval reakcióba lépjen vagy más módon károsodjék. A védőcsoportokat a szerves kémiában e célra ismert hidroxivédő csoportok közül választjuk, melyek a kívánt reakció lejátszódása után könnyen eltávolíthatók. Ilyenek leírása megtalálható például az alábbi könyvekben: Protective Groupes in Organic Chemistry, Chapter 3, McOmie, Ed., Plenum
Press, New York (1973), továbbá: Protective Groupes in Organic Synthesis, Chapter 2, Greene, John Wiley and Sons, New York (1981).
Tipikus hidroxivédő csoportok például a formil-, 2-klőr-acetil-, benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, 4nrtro-benzíl-, fenoxi-karbonil-, t-butil-, metoxi-metil-, tetrahidropiranil-, allil-, tetrahidrotíenil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, metoxi-acetil-, fenoxi-acetil-, izobutiril-, etoxi-karbonil- és a benzil-oxi-kabonil-csoport. Hidroxivédő csoportként sok esetben előnyösek a szililcsoportok, mert fluorid anionnal többnyire könnyen és szelektíve lehasíthatók. Ilyen például a trimetil-szilil-, továbbá az izopropil-dűnetil-szilil-, a metil-düzopropil-sztlil- és a triizopropil-szilil-csoport. A találmány szerinti eljárásban különösen előnyösen alkalmazható e célra a t-butil-dimetil-szilil- és a t-butil-difenil-szilil-csoport A találmány szerinti eljárással előállított φ általános képletű vegyületek daganatok és vírusok elleni szerként használhatók.
Közelebbről: az φ általános képletű vegyületek in vitro és in vivő vizsgálatokban jelentős hatást fejtenek ki a különböző osztályokba tartozó DNA és RNA vírusokkal szemben. Ilyenek például a citromegalovírus, adenovíras, (különösen az adenovírus 5), Mengo vírus és a Sindbar vírus. E vegyületek számottevő hatást mutatnak az emlősök tehénhimlő és herpeszvírusaival - mint például a simplex, yoster és varicella - szemben, melyek például a nyulaknál herpeszes szaruhártya-gyulladást, az egereknél herpeszes agyvelőgyulladást okoznak, továbbá hatásosak a szarvasmarhák rhinotracitis vírusai ellen is. A „vírus elleni” kifejezésbe beleértjük a retrovírusokat, például a humán immunhiányt okozó (mint például a HTV), a szakmában jól ismert speciális retrovírusokat. Az (I) általános képletű vegyületek vírus elleni hatásának kimutatására a szokásos módszerek alkalmazhatók, és az eredmények összemérhetők az ismert vírus elleni szerek hatásával. A vírus elleni hatás kifejtéséhez a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből (szabad bázisra és az elmős 1 testömegkg-jára számítva) körülbelül 0,150 mg-ot, előnyösen 1,0-50 mg-ot kell alkalmazni, napi 1-4 szeri beadással.
A vírus elleni hatáson kívül az (I) általános képletű vegyületek az emlősök daganatképződési hajlamának kezelésére is alkalmazhatók terápiásán, hatásos menynyiség beadásával. A vegyületek tumor elleni hatása
HU 204 535 Β ugyanolyan módszerekkel mulatható ki, mint amilyeneket a kereskedelemben hozzáférhető, rák elleni szerek (például a vinka-alkaloidok) tumor elleni hatásának kimutatására használnak, lásd pl. a Miller és munkatársai [J. Med. Chem. Vol. 20, No. 3-409 (1977)], valamint a Sweeney és munkatársai [Cancer Research 38, 2886 (1987)] által leírt eljárás. Az (I) általános képletű vegyületek hatásosságának vizsgálatára alkalmas módszer az emberi leukémiasejtek (CCRF-CEM sejtvonal), valamint az állati daganatrendszerek (mint például limphocytás leukémia, 6C 3HED limphosaicoma, CA-755 adenocarcinoma, P1534J lymphaticus leukémia vagy X5563 plazmasejtes myeloma) fejlődésének citosztatikus inhibeálása.
Természetesen az (I) általános képletű vegyületek ismert daganat elleni szerekkel együttesen is alkalmazhatók. Ez a konjunktív terápia növeli a hatásosságot és/vagy csökkenti a toxicitási
A „gyógyászatilag hatásos mennyiség” kifejezés az (I) általános képletű vegyületek azon mennyiségét jelenti, mely emlősök kemoterápiás kezelésére alkalmas. A találmány szerinti eljárással előállított daganat elleni szerek széles dózistartományban hatásosak. A napi dózis például általában kb. 0,1-től kb. 20 mg/testtömegkg-ig teq'ed. Felnőtt emberek kezelésében előnyösen kb. 0,1 és kb. 50 mg/kg közötti egyszeri vagy osztott dózisokat alkalmazunk. A ténylegesen beadandó mennyiséget azonban az orvosnak kell meghatároznia olyan tényezők figyelembevételével, mint a kezelendő állapota, a beadandó hatóanyag, a beadás módja, a beteg életkora, súly és reagálása az alkalmazott gyógyszerre, a tünetek súlyossága. Tehát a fenti dózishatárok a találmány oltalmi körét nem befolyásolják.
A „daganatképződési hajlam” kifejezésen itt emlősöknél fellépő abnormális szövetszaporodást értünk, ami valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmazó készítmény beadásával kezelhető. Ezek a vegyületek mind tömött, mind pedig nem tömött daganatok ellen hatásosak, mert citotoxikus jellegük folytán a gyorsan osztódó sejtek szaporodását gátolják. Különös jellemzőjük, hogy hatásuk széles spektrumú, így sokféle daganat kezelésében felhasználhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen gyógyszerkészítmények formájában adjuk be, melyek az (I) általános képletű vegyületek mellett valamely gyógyászatilag elfogadható hordozó-, hígító- vagy kötőanyagot tartalmaznak. A készítmény hatóanyag tartalma körülbelül 1 és körülbelül 90 tömeg% között változhat. A hatóanyagot általában valamely hordozóanyaggal keverjük vagy hígítjuk, vagy abba csomagoljuk. Ez utóbbi esetben a hordozóanyag lehet kapszula, tasak, papír vagy egyéb csomagolóanyag. Ha a hordozóanyagot hígítóként alkalmazzuk, akkor lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag, amely a hatóanyag számára vivő-, kötővagy ágyazóanyagként szolgál. Tehát a készítmények formája lehet tabletta, pirula, por, rombuszgyógyszer, tasakba vagy ostyába csomagolt készítmény, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd anyagként vagy folyékony közegben), kenőcs, mely például legfeljebb 10 tömeg% hatóanyagot tartalmaz, kemény vagy lágy zselatinkapszula, végbélkúp, steril, injektálható oldat vagy steril, csomagolt por.
Hordozó-, kötő- és hígítóanyagként alkalmazható például laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, akácmézga, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, poli-(vinil-piirolidon), celuulóz, víz, szirup, metil-cellulóz, metil- és polihidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát, ásványolaj. A készítmények ezenkívül tartalmazhatnak még lubrikáló-, nedvesítő-, emulgeáló- és szuszpendálószereket, továbbá tartósító, édesítő és ízesítő anyagokat. A szakmában jól ismert módszerek alkalmazásával előállíthatunk olyan készítményeket, melyek a hatóanyagot gyorsan vagy késleltetetten adják le.
A készítményeket előnyösen egységdózisforma alakjában állítjuk elő úgy, hogy az egyes dózisok körülbelül 5-körülbelül 500 mg, előnyösen körülbelül 25-körülbelül 300 mg hatóanyagot tartalmazzanak. Az „egységdózisfoima” kifejezés embereknek vagy más emlősöknek egységdózisként beadható, fizikailag különálló egységeket jelent, melyek mindegyike a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.
Néhány találmány szerinti vegyület hatásosságát az alábbi farmakológiai vizsgálat eredményei igazolják.
A felsorolt találmány szerinti vegyületek terovírusok elleni aktivitását oly módon határoztuk meg, hogy az XC-plakk vizsgálat során Moloney-R leukémiavírust (MoLV) alkalmaztunk mintegy modelljét a humán HÍV vírusnak, lényegében Bowlin és Proffit [J. Interferon Rés., (1983) 3, 19] által leírtak szerint. A Moloney leukémiái vírus citopatikus hatásának 50%-os csökkentéséhez szükséges minimális gátló koncentrációértékeket (IC50) az alábbi táblázat tartalmazza.
1. táblázat
Vegyület IC50(Ug/ml) MoLV
74481 0,50
73513 0,20
74231 0,05
74481= Monofluormetilfoszfonsav 3’-azido-2’,3’didezoxi-5-metil-5’-uridil észter
73513= Difluormetilfoszfonsav 3’-azido-2’,3’-didezoxi-5-metil-5’-uridil észter 74231= Trífluormetilfoszfonsav 3’-azido-2’,3’-didezoxi-5-metil-5’-uridil észter
A trifluonnetilfoszfonsav 3’-azido-2’,3’-didezoxi-5metil-5’-uridil észter vírusellenes hatását Friend leukémiái vírus ellen, in vivő határoztuk meg. Hím DCF1 egereket Friend leukémiái vírust tartalmazó lépszuszpenziónak (1:50000 tömeg/térfogat) intravénás bein5
HU 204535 Β jekciőzásával megfertőztünk, és a különböző mennyiségekkel kezelt csoportokat egymástól elkülönítettük. Voltak kezeletlen kontrolláltatok, és egyszer naponta, l-től 13 napon át, különböző mennyiségű, 5-től 100 mg/kg hatóanyagot tartalmazó készítménnyel kezelt állatok. A 14. napon az állatokat leöltük, a lépeket eltávolítottuk és megmértük, valamint vérmintákat vettünk. A virémíát úgy határoztuk meg, hogy megmértük a szérumban a reverz transzkriptáz aktivitást. Ez utóbbit radioaktív DNS nukleotid. vizsgálattal végeztük. Az 5’-0-(trifluor-metil-foszfmil)-3’-azido-3’-dezoxitimidin Friend leukémia, vírus elleni, ín vivő mért aktivitását az alábbi táblázat adatai mutatják.
2. láblázat
Vegyület Dózis mg/kg/nap Lépmegnagyobbo dósban csökkenés “(%) Szérumban a reverz transzkriptáz aktivitás csökkenése '(%)
74231 5 57 24
20 59 53
50 60 9
100 44 3
74231= 5’0-(trifluor-metiI-foszfrnrko)-3 ’-azido-3 ’dezoxi-timidin a redukció (%) a kontrollal összehasonlítva

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol n jelentése 0,1 vagy 2,
    B jelentése egy (a) vagy (b) általános képletű bázisos csoport, ahol
    Xj jelentése CYr általános képletű csoport, ahol Yj jelentése hdrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
    Y2 jelentése hidrogénatom,
    X3 jelentése hidroxicsoport,
    X4 jelentése aminocsoport,
    Q jelentése (i) képletű, vagy (m) általános képletű csoport, ahol Rg jelentése N3 csoportos gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (ÍV) általános képletű vegyületet vízmentes körülmények között, inért atmoszférában, diciklohexilkarbodiimid jelenlétében egy (H) általános képletű vegyület valamely, előnyösen piridín-sójával reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol n jelentése 1, Q jelentése (i) általános képletű molekularész, és B jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-[(9-guanil)-metoxi]-eíil-drfluor-metil-foszfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 9-[(2-hidroxi-etoxi)metil]-guanintalkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.03.20.)
HU891608A 1988-04-01 1989-03-31 Process for producing fluorophosphate derivatives of nukleozides HU204535B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP88400806A EP0339161A1 (en) 1988-04-01 1988-04-01 Novel fluorophosphonate nucleotide derivatives
EP89400773A EP0335770B1 (en) 1988-04-01 1989-03-20 Novel fluorophosphonate nucleotide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49627A HUT49627A (en) 1989-10-30
HU204535B true HU204535B (en) 1992-01-28

Family

ID=26117598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891608A HU204535B (en) 1988-04-01 1989-03-31 Process for producing fluorophosphate derivatives of nukleozides

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0335770B1 (hu)
JP (1) JPH0272192A (hu)
CN (1) CN1036578A (hu)
AU (2) AU614128B2 (hu)
DK (1) DK157389A (hu)
FI (1) FI891462A (hu)
HU (1) HU204535B (hu)
IL (1) IL89771A0 (hu)
NO (1) NO891381L (hu)
NZ (1) NZ228492A (hu)
PT (1) PT90179B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2085446T3 (es) * 1990-07-04 1996-06-01 Merrell Pharma Inc Derivados de acido 9-purinil fosfonico.
US5349018A (en) * 1991-01-17 1994-09-20 Tomoegawa Paper Co., Ltd. Polyamide-hydrogenated polybutadiene-acrylonitrile copolymers
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
JPH09506333A (ja) * 1993-09-17 1997-06-24 ギリアード サイエンシーズ，インコーポレイテッド 治療化合物の投薬方法
JP5049067B2 (ja) * 2007-07-31 2012-10-17 東ソ−・エフテック株式会社 含フッ素非環状ｎ，ｏ−アセタール化合物の製造方法
CN102079760A (zh) * 2010-12-24 2011-06-01 南京师范大学 α-二氟亚甲基膦内酯的合成方法
EP3292912B1 (de) * 2016-09-09 2019-12-25 Loesche GmbH Verfahren zum betrieb eines multizyklons zum trennen von fein- und feinstkorn sowie multizyklon

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU729196A1 (ru) * 1976-11-26 1980-04-25 Московский Ордена Ленина И Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им.М.В.Ломоносова Способ получени фосфонатных эфиров нуклеозидов
US4266282A (en) * 1979-03-12 1981-05-05 International Business Machines Corporation Vertical semiconductor integrated circuit chip packaging
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
CS263951B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
EP0309491A1 (en) * 1987-01-20 1989-04-05 Sri International Antiviral agents
GB8921469D0 (en) * 1989-09-22 1989-11-08 Erba Carlo Spa 5'-alkylphosphonylnucleosides as antivirals

Also Published As

Publication number Publication date
DK157389D0 (da) 1989-03-31
EP0335770A3 (en) 1990-12-27
NO891381L (no) 1989-10-02
IL89771A0 (en) 1989-09-28
EP0335770A2 (en) 1989-10-04
NO891381D0 (no) 1989-03-31
AU614128B2 (en) 1991-08-22
AU7836691A (en) 1991-09-12
FI891462A (fi) 1989-10-02
PT90179A (pt) 1989-11-10
HUT49627A (en) 1989-10-30
PT90179B (pt) 1994-06-30
EP0335770B1 (en) 1997-01-15
NZ228492A (en) 1991-07-26
AU631319B2 (en) 1992-11-19
FI891462A0 (fi) 1989-03-28
CN1036578A (zh) 1989-10-25
DK157389A (da) 1989-10-02
AU3241089A (en) 1989-10-05
JPH0272192A (ja) 1990-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019201990B2 (en) Acyclic nucleoside phosphonate diesters
US6475985B1 (en) Nucleosides with antiviral and anticancer activity
US6455513B1 (en) Chemical compounds
US6121431A (en) Nucleoside derivatives
CA1336820C (en) Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith
EP1104436B1 (en) Beta-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis b virus
EP0352248A1 (en) Nucleoside derivatives
EP0145739B1 (en) Novel antiviral agents
HUT54704A (en) Process for producing 2'-desoxi-2'-fluoro-ribonucleosides of anti-viral effect and pharmaceutical preparatives containing them as active substance
EP0632048A1 (en) Phosphonate-nucleotide ester derivatives
JP2001097973A (ja) 鏡像異性的に純粋なβ−Ｄ−（−）−ジオキソラン−ヌクレオシド
JPH069680A (ja) ２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシピリミジンヌクレオシド
JPH08501071A (ja) １，５−アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体および該類似体の医薬としての使用
WO1984004748A2 (en) Novel antiviral agents
EP0138656B1 (en) Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides, their preparation and their application in anti-viral compositions
AU746170B2 (en) 5'-Deoxy-cytidine derivatives
EP0173624B1 (en) 4-(guanin-9-yl) butanals and antiviral compositions containing them
HU204535B (en) Process for producing fluorophosphate derivatives of nukleozides
EP0375183A1 (en) Antiviral dimers and trimers
KR880000094B1 (ko) 뉴클레오시드 유도체의 제조방법
US5153180A (en) Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith
EP0882734B1 (en) 5'-Deoxy-cytidine derivatives
CA2064916A1 (en) Substituted 2', 3'-dideoxy-5-trifluoromethyluridines, processes for their preparation and their use in medicaments
US20130018018A1 (en) Novel nucleoside phosphonates and analogs
EP0309560B1 (en) Nucleosides and nucleoside analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee