JPH06206880A - 新規シクロペンテン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】新規シクロペンテン誘導体を提供する。 【構成】 一般式 【化１】 ［式中、Ｂはアデニン-9-イル、グアニン-9-イルまたは
チミン-1-イルを示し、Ｒ¹とＲ²はどちらか一方が水素
原子を、他方は保護されていてもよい水酸基を有するメ
チル基を示す。ただし、Ｂがグアニン-9-イルのときは
Ｒ¹は保護された水酸基を有するメチル基、Ｒ²は水素原
子であり、Ｂがチミン-1-イルのときはＲ¹は水素原子、
Ｒ²は保護されていてもよい水酸基を有するメチル基で
ある。］で示される化合物。 【効果】上記化合物は抗ウイルス作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗ウイルス作用を有する
新規シクロペンテン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】アシクロビル（aciclovir）の開発以
来、ヌクレオシド系抗ウイルス剤の合成研究が盛んに行
われており、これまで多くの有用な化合物が得られてい
る。しかし、これらのヌクレオシド系抗ウイルス剤はウ
イルスの複製を阻害するだけであって、ウイルス自体を
根絶するわけではないため、ウイルス感染患者はこの種
の薬剤を長期間服用する必要がある。したがって、例え
ば、経口投与が可能なヌクレオシド系抗レトロウイルス
剤が開発されればウイルス感染患者にとって朗報とな
る。すなわち、ヌクレオシドの糖部分の環内酸素原子を
炭素原子に置換した、いわゆる、カルボサイクリックヌ
クレオシドの誘導体は酸に対して安定であることから、
これらカルボサイクリックヌクレオシドの中から強い抗
ウイルス活性を示す化合物が得られれば、経口投与が可
能な抗ウイルス剤となる。ウイルス感染疾患の中で、ヒ
ト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ，Human Immuno-deficie
ncy Virus）の感染によって生ずる後天性免疫不全症候
群（エイズ，ＡＩＤＳ）は重篤な免疫能低下を引き起こ
し、致死性の疾患である。さらに、エイズは、その流行
が世界的な規模で拡大の一途をたどっており、大きな社
会問題となっている。

【０００３】エイズの治療に関する研究は、全世界をあ
げて活発に行われており、これまで、ＨＩＶの増殖を阻
止する活性を有するいくつかのヌクレオシド系誘導体が
知られている。たとえば、アジドチミジン（ＡＺＴ）、
2',3'-ジデオキシアデノシン、2',3'-ジデオキシイノシ
ン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、2',
3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシシトシン、2',3'-ジデ
オキシ-2'-β-フルオロアデノシン、2',3'-ジデオキシ-
2',2'-ジフルオロアデノシンなどのジデオキシヌクレオ
シド類が知られているが、とりわけ、アジドチミジンは
エイズ患者の延命効果が臨床的に実証されており、現在
エイズ治療薬として承認されている唯一の薬剤である
［バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochem. Phar
m.），37巻，3534 〜 3458 頁（1988 年）他］。これら
のジデオキシヌクレオシド類は、宿主細胞内でＨＩＶの
持つ逆転写酵素の活性を阻害することによってウイルス
の増殖を阻止することが明らかにされている。そして、
ＨＩＶなどのレトロウイルスと同様に逆転写酵素を持つ
レトロイドウイルス（ＨＢＶなど）に対しても増殖阻止
活性を有することが認められている。

【０００４】また、経口投与が可能な抗ＨＩＶを目指し
て、カルボサイクリックヌクレオシド誘導体における抗
レトロウイルス剤の探索研究が行われ、その中で、カル
ボビル［Carbovir, 9-[(1R,4R)-4-(ヒドロキシメチル)-
2-シクロペンテニル]グアニン］がＨＩＶの増殖を阻止
する活性を有していることが見出されている［バイオケ
ミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケーション（Bio-chem. Biophys. Res. Commun.），1
56 巻，1046 〜 1053 頁（1988 年）］。さらに、４員
環の糖を持つヌクレオシド，オキセタノシンＡ（Oxetan
osin A）のカルボサイクリックアナローグにも抗レトロ
ウイルス活性および抗レトロイドウイルス活性を有する
ことが明らかにされている。すなわち、9-[2,3-ジ(ヒド
ロキシメチル)シクロブチル]アデニン，9-[2,3-ジ(ヒド
ロキシメチル)シクロブチル]グアニンなどの 2,3-ジ(ヒ
ドロキシメチル)シクロブチル誘導体（特開平 2-648
7）、および、9-[シス-3-(ヒドロキシメチル)シクロブ
チル]アデニンなどの 3-(ヒドロキシメチル)シクロブチ
ル誘導体（特開平 2-73072）に抗レトロウイルス活性お
よび抗レトロイドウイルス活性が認められている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】先に述べたジデオキシ
ヌクレオシド類は、一般に、酸に対してきわめて不安定
であり［サイエンス（Science），245 巻，412 〜 415
頁（1989 年）］、経口投与による服用では治療効果が
期待できない。また、ＡＺＴは抗エイズ薬として承認さ
れた唯一の薬剤であるが、骨髄細胞抑制や好中球減少な
どの重篤な副作用を示すことが知られている。一方、カ
ルボビルは酸に対して安定であり、経口投与が可能であ
るが、その抗ウイルス活性はまだ満足できるものではな
い。しかも、カルボビルはきわめて水に難溶性であり、
経口投与では殆ど吸収されない［アンティミクロバイア
ル・エージェンツ・アンド・ケモテラピー（Antimicrob
ial.Agents Chemother.），33 巻，171 〜 175 頁（198
9 年）］。さらに、2,3-ジ(ヒドロキシメチル)シクロブ
チル誘導体や 3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル誘導
体も酸に対して安定であり、経口投与の可能性が示唆さ
れるが、これらの化合物の抗ウイルス活性はまだ満足で
きるものではない。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、カルボサ
イクリックヌクレオシドが経口投与の可能な抗ウイルス
剤となり得る面に着目して、新規カルボサイクリックヌ
クレオシド誘導体の合成研究を行った結果、4,5-ジ(ヒ
ドロキシメチル)-2-シクロペンテニル誘導体が低毒性
で、しかも、レトロウイルスやレトロイドウイルスの増
殖を強力に阻止することを見出した。すなわち、本発明
は一般式［１］

【化２】 ［式中、Ｂはアデニン-9-イル、グアニン-9-イルまたは
チミン-1-イルを示し、Ｒ¹とＲ²はどちらか一方が水素
原子を、他方は保護されていてもよい水酸基を有するメ
チル基を示す。ただし、Ｂがグアニン-9-イルのときは
Ｒ¹は保護された水酸基を有するメチル基、Ｒ²は水素原
子であり、Ｂがチミン-1-イルのときはＲ¹は水素原子、
Ｒ²は保護されていてもよい水酸基を有するメチル基で
ある。］で示される化合物である。尚、一般式［１］
は、光学活性体またはラセミ体のいずれも表わす。

【０００７】一般式［１］で示される化合物は、次のよ
うな方法によって製造される。一般式［２ａ］

【化３】 （式中、Ｒ³とＲ⁴はどちらか一方が水素原子を、他方が
保護された水酸基を有するメチル基を示す。）で表され
る化合物と 5-アミノ-4,6-ジハロゲノピリミジンを反応
させた後、オルトぎ酸エステルを酸の存在下に反応させ
てプリン骨格を形成させ、続いてプリン環上のハロゲン
をアミノ基に変換し、要すれば脱保護反応に付すことを
特徴とする一般式［１ａ］

【化４】 （式中、Ｂ¹はアデニン-9-イルを、Ｒ³'とＲ⁴'はどちら
か一方が水素原子を、他方が保護されていてもよい水酸
基を有するメチル基を示す。）で表されるシクロペンテ
ニルアデニン誘導体が製造される。

【０００８】一般式［２ｂ］

【化５】 （式中、Ｒ⁵は保護された水酸基を有するメチル基を示
す。）で表される化合物と 2-アミノ-4,6-ジハロゲノピ
リミジンを反応させた後、ピリミジン環上の5位をアミ
ノ化し、続いてオルトぎ酸エステルを酸の存在下に反応
させてプリン骨格を形成させ、さらに、プリン環上のハ
ロゲンを水酸基に変換することを特徴とする一般式［１
ｂ］

【化６】 （式中、Ｂ²はグアニン-9-イルを、Ｒ⁵は保護された水
酸基を有するメチル基を示す。）で表されるシクロペン
テニルグアニン誘導体が製造される。

【０００９】一般式［２ｃ］

【化７】 （式中、Ｙは低級アルコキシ基を示し、Ｒ⁶は保護され
た水酸基を有するメチル基を示す。）で表される化合物
に塩基を反応させ、要すれば保護基の脱離反応に付すこ
とを特徴とする一般式［１ｃ］

【化８】 （式中、Ｂ³はチミン-1-イルを、Ｒ⁶'は保護されていて
もよい水酸基を有するメチル基を示す。）で表されるシ
クロペンテニルチミン誘導体が製造される。

【００１０】上記における一般式［２ａ］、［２ｂ］お
よび［２ｃ］を含む化合物は、次ぎの反応によって製造
される。すなわち、一般式［３］

【化９】 （式中、Ｚはアシル基を、Ｒ³とＲ⁴はどちらか一方が水
素原子を、他方が保護された水酸基を有するメチル基を
示す。）で表される 2-アザビシクロ[2・2・1]ヘプト-5-
エン-3-オン誘導体を還元的開環反応に付し、要すれば脱
アシル化することを特徴とする一般式［２］

【化１０】 （式中、Ｚ’は水素原子またはアシル基を、Ｒ³とＲ⁴は
どちらか一方が水素原子を、他方が保護された水酸基を
有するメチル基を示す。）で表されるシクロペンテニル
アミン誘導体が製造される。

【００１１】一般式［１］，［１ａ］，［１ｂ］，［１
ｃ］，［２］，［２ａ］，［２ｂ］，［２ｃ］および
［３］において、Ｒ¹またはＲ²，Ｒ³'またはＲ⁴'，Ｒ⁶'
で示される保護されていてもよい水酸基を有するメチル
基における水酸基が保護された場合、および、Ｒ³または
Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶で示される保護された水酸基を有するメ
チル基において、その水酸基の保護基としては、糖およ
び核酸の化学で水酸基の保護基として用いられる保護
基、例えば、エーテル型保護基、アシル型保護基が用い
られる。

【００１２】エーテル型保護基としては、例えば、ハロ
ゲン，炭素数１〜５の低級アルコキシ基，ベンジルオキ
シ基，フェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜５
の低級アルキル基；炭素数２〜４の低級アルケニル基；
炭素数１〜５の低級アルキル基，フェニル基，ベンジル
基等が置換基であるトリ置換シリル基；炭素数１〜５の
低級アルコキシ基，ニトロ基で置換されていてもよいベ
ンジル基；炭素数１〜５の低級アルコキシ基；ハロゲン
で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基等が挙
げられる。上記のハロゲンとしては、フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素が、炭素数１〜５のアルキル基としては、例
えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチ
ル，イソペンチル，ネオペンチル等が、炭素数１〜５の
アルコキシ基としては、例えば、ハロゲンで置換されて
いてもよいメトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキ
シ，ビニルオキシ，アリルオキシ基等が挙げられる。ま
た、先に述べたアミノ基の保護基において、炭素数１〜
５のアルキル基，炭素数１〜５のアルコキシ基およびハ
ロゲンとしては、この水酸基のエーテル型保護基の場合
に例示したものと同様のものが用いられる。水酸基のエ
ーテル型保護基をさらに具体的に示せば、メチル，メト
キシメチル，ベンジルオキシメチル，tert-ブトキシメ
チル，2-メトキシエトキシメチル，2,2,2-トリクロロメ
トキシメチル，1-エトキシエチル，1-メチル-1-メトキ
シエチル，2,2,2-トリクロロエチル，プロピル，イソプ
ロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチ
ル，エトキシエチル，トリフェニルメチル，p-メトキシ
フェニルジフェニルメチル；トリメチルシリル，tert-
ブチルジメチルシリル，tert-ブチルジフェニルシリ
ル，1,1,3,3-テトライソプロピル-1,3-ジシロキサンジ
イル；ベンジル，p-メトキシベンジル，p-ニトロベンジ
ル，p-クロロベンジル；テトラヒドロピラニル，4-メト
キシテトラヒドロピラニル，テトラヒドロフラニル等で
ある。

【００１３】アシル型保護基としては、例えば、ハロゲ
ン，炭素数１〜５の低級アルコキシ基，ハロゲンを有し
ていてもよいフェノキシ基で置換されていてもよい炭素
数１〜５のアルカノイル基；ニトロ基，フェニル基，ハ
ロゲンで置換されていてもよい炭素数１〜５の低級アル
キル基で置換されていてもよいベンゾイル基；炭素数２
〜６の低級アルキルオキシカルボニル基で置換されてい
てもよいベンゾイル基；ハロゲンで置換されていてもよ
い炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニル基；炭素数
３〜５のアルケニルオキシカルボニル基；炭素数１〜５
の低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されていても
よいベンジルオキシカルボニル基；ニトロ基で置換され
ているフェノキシカルボニル基等が挙げられる。上記の
ハロゲン、炭素数１〜５の低級アルキル基、炭素数１〜
５の低級アルコキシ基、炭素数２〜４のアルケニル基と
してはエーテル型保護基の場合に例示したものと同様の
ものが用いられる。アシル型保護基をさらに具体的に示
せば、ホルミル，アセチル，クロロアセチル，ジクロロ
アセチル，トリクロロアセチル，トリフルオロアセチ
ル，メトキシアセチル，トリフェニルメトキシアセチ
ル，フェノキシアセチル，p-クロロフェノキシアセチ
ル，プロピオニル，イソプロピオニル，3-フェニルプロ
ピオニル，イソブチリル，ピバロイル；ベンゾイル，p-
ニトロベンゾイル，o-(メトキシカルボニル)ベンゾイ
ル；メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，tert-
ブトキシカルボニル，2,4,6-トリクロロエトキシカルボ
ニル，イソブチリルオキシカルボニル；ベンジルオキシ
カルボニル，p-メトキシベンジルオキシカルボニル，3,
4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル，p-ニトロベン
ジルオキシカルボニル；p-ニトロフェノキシカルボニル
等である。

【００１４】また、一般式［３］で表される化合物にお
いて、Ｚで示されるアシル基、および、一般式［２］で
表される化合物におけるＺ’がアシル基の場合のアシル
基は、炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニル基、ま
たは、炭素数１〜５の低級アルコキシ基を有していても
よい炭素数２〜６のアルケノイル基で置換されていても
よいカルバモイル基が用いられる。該アシル基を具体的
に示せば、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
tert-ブトキシカルボニル；カルバモイル，Ｎ-(3-メト
キシアクリロイル)カルバモイル，Ｎ-(3-メトキシ-メチ
ルアクリロイル)カルバモイル，Ｎ-(3-エトキシ-2-ビニ
ルアクリロイル)カルバモイル，Ｎ-[3-メトキシ-2-(ブ
ロモビニル)アクリロイル]カルバモイル等である。

【００１５】一般式［２ｂ］で示される化合物におい
て、Ｙで表される低級アルコキシ基としては、メトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，tert-ブトキ
シ，sec-ブトキシあるいはベンジルオキシ基等のフェニ
ル基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルコキシ
基が挙げられる。

【００１６】一般式［１］で示される化合物はＢで表さ
れるアデニン塩基あるいはグアニン塩基部分が酸と塩を
形成することができる。このような塩としては、例え
ば、塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸，硝酸などの無機
酸、例えば、酢酸，リンゴ酸，クエン酸，アスコルビン
酸，マンデル酸，メタンスルホン酸などの有機酸等との
薬学的に許容できる塩が用いられる。

【００１７】一般式［１］で示される化合物の具体例を
次に挙げる。 （１）(±)-9-[4β,5α-ジ(ヒドロキシメチル)シクロペ
ント-2-エン-1β-イル]アデニン （２）(±)-9-[4β,5β-ジ(ヒドロキシメチル)シクロペ
ント-2-エン-1β-イル]アデニン （３）(±)-9-[5α-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロ
キシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アデニン （４）(±)-9-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロ
キシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アデニン （５）(±)-9-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロ
キシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]グアニン （６）(±)-1-[5α-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロ
キシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]-5-メチル-
2,4[1H,3H]-ピリミジンジオン （７）(±)-1-[4β,5α-ジ(ヒドロキシメチル)シクロペ
ント-2-エン-1β-イル]-5-メチル-2,4[1H,3H]-ピリミジ
ンジオン。

【００１８】次に、一般式［１］で表される化合物の製
造法について説明する。まず、一般式［１］において、
Ｂがアデニン塩基残基である化合物、すなわち、一般式
［１ａ］で示される化合物は、例えば、一般式［２ａ］
から次のようにして合成することができる。すなわち、
一般式［２ａ］で表されるシクロペンテニルアミン誘導
体と 5-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン，5-アミノ-4,6
-ジブロモピリミジン，5-アミノ-4,6-ジヨードピリミジ
ン，5-アミノ-4-フルオロ-6-クロロピリミジンなどの 5
-アミノ-4,6-ジハロゲノピリミジンを塩基の存在下に反
応させることにより、一般式［４ａ］

【化１１】 （式中、Ｒ³，Ｒ⁴は前記と同意義、Ｘはフッ素，塩素，
臭素，ヨウ素などのハロゲンを示す）で表される化合物
を得ることができる。

【００１９】一般式［２ａ］で示されるシクロペンテニ
ルアミン誘導体と反応させる 5-アミノ-4,6-ジハロゲノ
ピリミジンは［２ａ］に対して１当量以上、通常１.５
〜５当量用いられる。反応に用いる塩基としては、ピリ
ジン，トリエチルアミン，Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジ
ン，1,8-ジアザビシクロ[5・4・0]-7-ウンデセン等の有機
塩基、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム等の無機塩基
が挙げられるが、好ましくは、トリエチルアミン，Ｎ,
Ｎ-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が用いられ
る。該反応は通常溶媒中で行われ、適当な溶媒として
は、水、メタノール，エタノール，プロパノール，ブタ
ノール等のアルコール類、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ-ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン，テトラヒドロフラン等のエーテル類が用いられる。
反応温度は一般式［２ａ］で示される化合物、5-アミノ
-4,6-ジハロゲノピリミジンおよび反応に用いる塩基の
種類によって異なるが、通常室温〜２００℃程度であ
る。反応温度を溶媒の沸点以上に上げる必要がある場合
は封管中で行ってもよい。反応時間も用いる試薬の種類
や反応温度によって異なるが、１時間〜４日間程度であ
る。

【００２０】次に、一般式［４ａ］で示される化合物と
オルトぎ酸メチル，オルトぎ酸エチル，オルトぎ酸ブチ
ル等のオルトぎ酸エステルを酸の存在下に反応させて一
般式［５ａ］

【化１２】 （式中、Ｒ³，Ｒ⁴，Ｘは前記と同意義）で示されるシク
ロペンテニルプリン誘導体を得ることができる。オルト
ぎ酸エステルは一般式［４ａ］で示される化合物に対し
て１当量以上用いられるが、通常、反応溶媒を兼ねて大
過剰使用される。反応に用いる酸は、リン酸，塩酸，臭
化水素酸，硫酸等の無機酸、あるいは、ベンゼンスルホ
ン酸，p-トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸，トリ
フルオロメタンスルホン酸等の有機スルホン酸が適宜用
いられる。これらの酸は通常、一般式［４ａ］で示され
る化合物に対して０.０１〜０.２当量使用される。反応
溶媒は、通常、反応に用いるオルトぎ酸エステルを溶媒
として兼ねるが、一般式［４ａ］で示される化合物のオ
ルトぎ酸エステルに対する溶解性などから、必要な場合
は、メタノール，エタノール等のアルコール類、テトラ
ヒドロフラン，ジオキサン，エチルエーテル等のエーテ
ル類、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド等の溶媒を用いても
よい。反応温度は０℃〜１００℃まで、通常１０℃〜５
０℃である。反応時間は用いる試薬の種類、反応温度に
よって異なるが、通常１時間〜２４時間程度である。

【００２１】さらに、［５ａ］で示される化合物にアン
モニアを反応させて、［５ａ］のプリン部分のハロゲン
をアミノ基に置換し、要すれば、Ｒ³またはＲ⁴における
保護された水酸基を有するメチル基の水酸基の保護基を
脱離することによって、一般式［１ａ］で表されるシク
ロペンテニルアデニン誘導体を得ることができる。プリ
ン環上のハロゲンをアミノ基に置換する反応は、通常、
水、メタノール，エタノール等のアルコール類などの極
性溶媒中で大過剰のアンモニアを反応させて行われる。
反応温度は、通常、室温〜１８０℃であり、アンモニア
が蒸発するのを避けるため、封管中で行うことが好まし
い。反応時間は反応温度によって異なるが、通常、５時
間〜５０時間程度である。

【００２２】一般式［１］において、Ｂがグアニン塩基
残基である化合物、すなわち、一般式［１ｂ］で示され
る化合物は、例えば、一般式［２ｂ］から次のようにし
て合成することができる。すなわち、一般式［２ｂ］で
表されるシクロペンテニルアミン誘導体と 2-アミノ-4,
6-ジクロロピリミジン，2-アミノ-4,6-ジブロモピリミ
ジン，2-アミノ-4,6-ジヨードピリミジン，2-アミノ-6-
フルオロ-4-クロロピリミジンなどの 2-アミノ-4,6-ジ
ハロゲノピリミジンを塩基の存在下に反応させることに
より、一般式［４ｂ］

【化１３】 （式中、Ｒ⁵前記と同意義、Ｘはフッ素，塩素，臭素，
ヨウ素などのハロゲンを示す）で表される化合物を得る
ことができる。一般式［２ｂ］と 2-アミノ-4,6-ジハロ
ゲノピリミジンの反応は、先に述べた一般式［２ａ］と
5-アミノ-4,6-ジハロゲノピリミジンの反応条件と同様
に行われる。

【００２３】次に、ピリミジン環上の５位をアミノ化し
た後、オルトぎ酸メチル，オルトぎ酸エチル，オルトぎ
酸ブチル等のオルトぎ酸エステルを酸の存在下に反応さ
せて一般式［５ｂ］

【化１４】 （式中、Ｒ⁵，Ｘは前記と同意義）で示されるシクロペ
ンテニルプリン誘導体を得ることができる。ピリミジン
環上の５位のアミノ化は、一般式［４ｂ］で示される化
合物にベンゼンジアゾニウムクロリド，p-クロロベンゼ
ンジアゾニウムクロリド等のジアゾニウム塩反応させ
て、ピリミジン環の５位をアゾ化後、これを亜鉛−酢酸
等により加水素化分解する自体公知の方法によって行わ
れる。オルトぎ酸エステルを反応させてプリン骨格を形
成させる反応は、先に述べた一般式［４ａ］とオルトぎ
酸エステルとの反応条件と同様に行われる。さらに、一
般式［５ｂ］で示される化合物に水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム等の塩基を反応させてプリン環上のハロゲ
ンを水酸基に変換する自体公知の方法によって一般式
［１ｂ］で示されるシクロペンテニルグアニン誘導体を
製造することができる。

【００２４】一般式［１］において、Ｂがチミン塩基残
基である化合物、すなわち、一般式［１ｃ］で示される
化合物は、例えば、一般式［２ｃ］で示される化合物に
塩基を反応させ、要すれば、Ｒ⁶の保護された水酸基を
有するメチル基の水酸基の保護基を脱離することによっ
て合成することができる。反応に用いる塩基は、アンモ
ニア，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム等の無機塩
基、ピリジン，トリエチルアミン等の有機塩基が挙げら
れ、好ましくは、アンモニア，ピリジン等の弱塩基が用
いられる。反応は通常溶媒中で行われ、水、メタノー
ル，エタノール，プロパノール，ブタノール等のアルコ
ール類、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、あるいはこれら
の極性溶媒の混合溶媒が用いられる。反応温度は用いる
塩基の種類によって異なるが、通常、室温〜１５０℃で
ある。アンモニアを塩基として用いた場合は、アンモニ
アの蒸発を防ぐため、封管中で行うことが好ましい。反
応時間は用いる塩基の種類，反応温度によって異なる
が、通常５時間〜５０時間程度である。

【００２５】一般式［２ａ］，［２ｂ］，［２ｃ］で示
される化合物を含む一般式［２］で表される化合物は一
般式［１］で示される化合物を合成するための重要な中
間化合物であるが、これらの化合物は、例えば、次のよ
うにして合成することができる。すなわち、一般式
［３］で示される化合物を還元的開環反応に付した後、
脱アシル化することによって一般式［２ａ］，［２ｂ］
で示されるシクロペンテニルアミン誘導体を得ることが
できる。この還元的開環反応は、水素化ホウ素リチウ
ム，水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素カリウム等
の水素化ホウ素金属、シアノ水素化ホウ素ナトリウム，
シアノ水素化ホウ素カリウム等のシアノ水素化ホウ素金
属、水素化トリエチルホウ素リチウム等の水素化トリア
ルキルホウ素金属を用いて行うことができ、好ましく
は、水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。反応溶
媒は、水，メタノール，エタノール，プロパノール，
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等
の極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒が用いられるが、
メタノール，エタノール，プロパノール等のアルコール
類が有利に用いられる。反応温度は通常、室温で行われ
るが、場合によっては−２０℃まで冷却するか、あるい
は溶媒の還流温度まで加熱してもよい。反応時間は用い
る還元剤の種類，反応温度によって異なるが、数分〜１
０時間程度である。アシル基の脱離反応は自体公知の方
法によって行われる。例えば、トリエチルアミン，水酸
化ナトリウム，水酸化カリウム，ナトリウムメトキシド
等の塩基を反応させることによって目的を達することが
できる。

【００２６】一般式［２ｃ］で示される化合物は一般式
［２ａ］で示される化合物から自体公知の方法によって
得ることができる。例えば、一般式［２ａ］で示される
化合物に一般式［６］

【化１５】 （式中、Ｙは前記と同意義）で示される化合物を反応さ
せることによって得ることができる。また、一般式
［７］

【化１６】 （式中、Ｒ⁶は前記と同意義）で示される化合物に一般
式［６］で示される化合物を反応させてＮ-アシル化
後、還元的開環反応に付すことによっても得ることがで
きる。この還元的開環反応は先に述べた反応条件を用い
て同様に行うことによって目的を達することができる。

【００２７】一般式［１］で表される化合物のＲ¹また
はＲ²で示される保護されていてもよい水酸基を有する
メチル基において、その水酸基が保護されている場合、
保護基の脱離はそれ自体公知の方法を用いて行うことが
できる。例えば、トリチル基，p-メトキシトリチル基，
tert-ブチル基，テトラヒドロピラニル基などの酸で脱
離可能な保護基は塩酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，p-ト
ルエンスルホン酸，スルホン酸型イオン交換樹脂等の酸
で加水分解することによって、例えば、アセチル基，ベ
ンゾイル基等のアシル型保護基はアンモニア，トリエチ
ルアミン，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，ナトリ
ウムメトキシド等の塩基を反応させることによって、例
えば、tert-ブチルジメチルシリル基等のシリル型保護
基はフッ化テトラブチルアンモニウムを反応させること
によって、また、ベンジル基，p-メトキシベンジル基等
のベンジル型保護基は三塩化ホウ素を反応させることに
よって、場合によっては接触還元による水素化分解によ
って脱離することができる。

【００２８】本発明の一般式［１］で表される化合物は
細胞毒性が弱く、強い抗ウイルス活性を示すことから、
ウイルスの感染による疾病の治療および感染防御にこれ
を用いることができる。例えば、一般式［１］で示され
る化合物に含まれる (±)-9-[4β,5α-ジ(ヒドロキシメ
チル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アデニンのＨＩＶ
-１に対する阻害作用を、宿主細胞としてＭＴ-４細胞を
用いて測定すると、細胞の死滅を 50 ％抑えるのに必要
な濃度（ＩＤ₅₀）は 0.355 μg／mL であった。また、
宿主細胞（ＭＴ-４）に対する細胞毒性（ＩＣ₅₀；細胞
を 50 ％死滅させ るのに必要な濃度）は 66.4 μg／mL
であった。さらに、本化合物は 100 μg／mL の濃度で
ベロ細胞に対して細胞毒性を示さなかった。すなわち、
本発明の化 合物は、ヒトを初めとする哺乳動物におけ
るウイルスの感染による疾病の治療および感染防御に広
く用いることができる。とりわけ、本発明の化合物はエ
イズやＢ型肝炎などのレトロウイルス，レトロイドウイ
ルスの感染によって引き起こされる疾病の治療や予防に
有効な化合物である。

【００２９】また、本発明の化合物は酸に対して安定で
あり、エイズ患者などのように抗ウイルス剤を長期間服
用する必要のある患者にとって有益な化合物である。化
合物［１］を有効成分として含有する薬剤としては、そ
れ自体あるいは薬学的に許容される担体、分散剤、賦型
剤等の補助剤を適宜、適量加えて、常法にしたがって、
例えば、カプセル、錠剤、軟膏剤、注射剤、顆粒、粉
末、溶液、懸濁液またはエリキシル等の剤型で、通常経
口的に、必要に応じて静脈内にまたは筋肉内に投与する
ことができる。

【００３０】経口投与に用いるカプセル、粉末、顆粒、
錠剤は、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、
ソルビトール、トラガントゴム、ポリビニルピロリドン
などの補助剤、例えば、ラクトース、糖類、とうもろこ
し澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールグリシンなど
の充填剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカなどの潤滑剤、例
えば、馬齢薯澱粉などの崩壊剤、または例えばナトリウ
ムラウリルサルフェートのような利用し得る潤滑剤を含
んでいてもよい。錠剤は、当該技術によく知られている
方法によって被覆することができる。経口液状製剤は、
水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリ
キシルなどの形態になし得ることができ、また、使用前
に水または他の適当な溶液に溶解する乾燥品であってよ
い。このような液状製剤は、例えば、ソリビトールシロ
ップ、メチルセルロース、グルコース／糖類シロップ、
ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなどの
懸濁剤、例えば、アーモンド油、分留ヤシ油、油状エス
テルなどの水素添加可食油、プロピレングリコールまた
はエチルアルコール、例えば、メチルまたはプロピル P
-ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸などの防腐剤を
含有することもできる。座剤として用いてもよく、この
場合は、座剤基質として、例えば、ココア・バターまた
は他のグリセライドなどを用いることができる。注射用
剤は、アンプルまたは防腐剤を添加した容器の単位使用
の形態で提供し得る。該剤は、油性または水性溶媒中の
懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような補助剤を
適宜含有していてもよい。また、活性成分は、使用前に
適当な溶媒例えば殺菌した発熱性物質を含有していない
水で再構成する粉末形態になし得る。また、鼻および喉
の粘膜または気管支組織によって吸収される適当な形
態、例えば、粉末、液状スプレーまたは吸収剤、ロゼイ
ン、喉ペイントなどの形態に常法にしたがって製剤化す
ることもできる。また、担体以外に、例えば安定剤、結
合剤、酸化防止剤、防腐剤、潤滑剤、粘稠剤または風味
剤などのような他の成分を含有し得る。さらに、組成物
に他の活性成分を含有せしめてより広い医薬用途を与え
ることもできる。これらの製剤には、液体または固体の
単位使用において、一般式［１］で示される化合物また
はその塩 0.1 〜 99 ％（重量）、好適には約 10 〜 60
％（重量）を含有せしめる。本発明の抗ウイルス剤は、
レトロウイルスの増殖および感染阻止剤として、例えば
ヒトの免疫不全症、とりわけ、エイズ，成人Ｔ細胞白血
病などの治療、予防に用いることができる。その投与量
は、成人（体重約 60 Kg）に対し、１日あたり（有効成
分として）20 〜 2000 mg、好ましくは 50 〜 1000 mg
であり、１日１回または数回に分けて投与する。具体的
な投与量は患者の年齢、体重、症状、投与形態および投
与回数によって決められる。

【００３１】

【実施例】以下に、一般式［１］で示される化合物の製
造例を実施例および参考例をあげて示し、本発明をさら
に具体的に説明する。 参考例１ 1-ベンジルオキシメチル-2-アザビシクロ[2・2・1]ヘプト
-5-エン-2-オン、7-anti-ベンジルオキシメチル-2-アザ
ビシクロ[2・2・1]ヘプト-5-エン-3-オンおよび7-syn-ベ
ンジルオキシメチル-2-アザビシクロ[2・2・1]ヘプト-5-
エン-3-オン シクロペンタジエニルタリウム（13.5 g, 50 mmol）の
無水エチルエーテル（15 mL）懸濁液をアルゴン気流中
-20 ℃に冷却し、これにベンジル(クロロメチル)エーテ
ル（7.8 g, 50 mmol）の無水エチルエーテル（5 mL）溶
液を滴下した。反応液を同温度で7時間攪拌後、氷冷下
に沈澱物を吸引濾過し、無水エチルエーテルで洗浄し
た。濾液と洗液を合わせ、これに p-トルエンスルホニ
ルシアニド（9.0 g, 50 mmol）を加えた。この溶液を約
25 mL に減圧濃縮し、室温で12時間放置した。濃縮液
にクロロホルム（100 mL）とシリカゲル（10 g）を加え
て3時間室温で攪拌した。シリカゲルを濾過し、濾液を
減圧濃縮後、残留物をシリカゲル（400 g）のカラムク
ロマトグラフィーに付した。カラムをヘキサン−酢酸エ
チル（4：1, 2.5 L）、ヘキサン−酢酸エチル（3：1, 3
L）、ヘキサン−酢酸エチル（1：1, 3 L）、ヘキサン
−酢酸エチル（1：3, 3 L）の順に溶出し、1-ベンジル
オキシメチル-2-アザビシクロ[2・2・1]ヘプト-5-エン-2-
オン，7-anti-ベンジルオキシメチル-2-アザビシクロ[2
・2・1]ヘプト-5-エン-3-オンおよび 7-syn-ベンジルオキ
シメチル-2-アザビシクロ[2・2・1]ヘプト-5-エン-3-オン
を分離した。 1-ベンジルオキシメチル-2-アザビシクロ[2・2・1]ヘプト
-5-エン-2-オン：収量1.5 g（収率 12 ％）；無色油状
物；ＩＲ（CHCl₃）：3450, 1715 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ（CD
Cl₃, 60 MHz）δ：2.20 (2H, m, 7-H), 3.27 (1H, m, 4
-H), 3.83 (2H,s, BnOCH₂-), 4.63 (2H, s, PhCH₂-),
5.28 〜 5.71 (1H, ブロード s, -NH-),6.71 (2H, m, 5
-H および 6-H), 7.37 (5H, s, C₆H₅-). ＭＳ：C₁₄H₁₅NO₂（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：229.1102.
実験値 M/Z：229.1098.7-anti-ベンジルオキシメチル-
2-アザビシクロ[2・2・1]ヘプト-5-エン-3-オン ：収量 2.8 g（収率 25 ％）；無色不定型晶（エチルエ
ーテル−ヘキサンより結晶化）；融点 70 〜 75 ℃．Ｉ
Ｒ（CHCl₃）：3450, 1710 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ（CDCl₃, 5
00 MHz）δ：2.92 (1H, m, 7-H), 3.08 (1H, ブロード
s, 4-H), 3.49 (1H, dd, J＝10, 6 Hz) および 3.69 (1
H, dd, J＝10, 9 Hz) (BnOCH₂-), 4.25 (1H, m, 1-H),
4.50 (2H, s, PhCH₂-), 5.18 (1H, ブロード s, -NH-),
6.71 (1H,m, 5-H), 6.85 (1H, dd, J＝6, 2 Hz, 6-H),
7.30 (5H, m, C₆H₅-). ＭＳ：C₁₄H₁₅NO₂（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：229.1102.
実験値 M/Z：229.1128.7-syn-ベンジルオキシメチル-2
-アザビシクロ[2・2・1]ヘプト-5-エン-3-オン：収量 2.0
g（収率 17 ％）；無色油状物．ＩＲ（CHCl₃）：3450,
1710 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ（CDCl₃, 500 MHz）δ：3.08
(1H, ブロード s, 4-H), 3.21 (1H, m,7-H), 3.39 (1H,
dd, J＝10, 8 Hz) および 3.43 (1H, dd, J＝10, 7 H
z) (BnOCH₂-), 4.27 (1H, m, 1-H), 4.44 (2H, s, PhCH
₂-), 6.21 (1H, ブロード s, -NH-), 6.49 (1H, m, 5-
H), 6.85 (1H, dd, J＝5, 2 Hz, 6-H), 7.30 (5H, s, C
₆H₅-). ＭＳ：C₁₄H₁₅NO₂（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：229.1102.
実験値 M/Z：229.1106.

【００３２】参考例２ 7-syn-ベンジルオキシメチル-2-エトキシカルボニル-2-
アザビシクロ[2・2・1]ヘプト-5-エン-3-オン 10 ％リチウムジイソプロピルアミドのヘキサン溶液（1
2 mL）と無水テトラヒドロフラン（20 mL）の混合液を
-78 ℃に冷却し、これにアルゴン気流中 7-syn-ベンジ
ルオキシメチル-2-アザビシクロ[2・2・1]ヘプト-5-エン-
3-オン（1258 mg, 5.49 mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（10 mL）溶液をゆっくり滴下した後、同温度で1時間
攪拌した。反応液にクロロ炭酸エチル（0.7 mL, 7.32 m
mol）を加えた後、冷却浴を除き、反応温度が室温に上
昇するまで攪拌した。反応液をさらに室温で12時間攪拌
後、減圧濃縮した。残留物にクロロホルムを加え、生じ
た塩化リチウムを濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物
をシリカゲル（50 g）のカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−酢酸エチル（3：1）で溶出した。溶出画
分を減圧濃縮乾固して 7-syn-ベンジルオキシメチル-2-
エトキシカルボニル-2-アザビシクロ[2・2・1]ヘプト-5-
エン-3-オンの無色油状物（983 mg, 収率 59 ％）を得
た。 ＩＲ（CHCl₃）：1790, 1761, 1710 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ
（CDCl₃, 60 MHz）δ：1.32 (3H, t, J＝7 Hz, -CH₂C
H ₃), 3.13 (1H, m, 7-H), 3.28 (1H, m, 4-H), 3.2 〜
3.7 (2H, m, BnOCH₂-), 4.26 (2H, q, J＝7 Hz, -CH ₂CH
₃), 4.46 (2H, s,PhCH₂-), 5.00 (1H, m, 1-H), 6.48
(1H, m, 5-H), 6.73 (1H, dd, J＝6, 3 Hz, 6-H), 7.31
(5H, s, C₆H₅-). ＭＳ：C₁₃H₁₄O（Ｍ⁺ − C₄H₅NO₃）として計算値 M/Z：1
86.1044. 実験値 M/Z：186.1027.

【００３３】参考例３ 7-anti-ベンジルオキシメチル-2-エトキシカルボニル-2
-アザビシクロ[2・2・1]ヘプト-5-エン-3-オン 7-anti-ベンジルオキシメチル-2-アザビシクロ[2・2・1]
ヘプト-5-エン-3-オン（1705 mg）を参考例２と同様に
処理して 7-anti-ベンジルオキシメチル-2-エトキシカ
ルボニル-2-アザビシクロ[2・2・1]ヘプト-5-エン-3-オン
（1163 mg, 収率52 ％）を無色油状物として得た。 ＩＲ（CHCl₃）：1792, 1770, 1715 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ
（CDCl₃, 60 MHz）δ：1.32 (3H, t, J＝7 Hz, -CH₂C
H ₃), 2.81 (1H, m, 7-H), 3.29 (1H, m, 4-H), 3.2 〜
3.8 (2H, m, BnOCH₂-), 4.26 (2H, q, J＝7 Hz, -CH ₂CH
₃), 4.49 (2H, s,PhCH₂-), 4.96 (1H, m, 1-H), 6.66
(1H, ddd, J＝5, 4, 2 Hz, 5-H), 6.94 (1H, dd, J＝5,
3 Hz, 6-H), 7.33 (5H, s, C₆H₅-). ＭＳ：C₁₇H₁₉NO₄（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：301.1314.
実験値 M/Z：301.1321.

【００３４】参考例４ エチル (±)-Ｎ-[5α-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒド
ロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]カルバメ
ート 7-syn-ベンジルオキシメチル-2-エトキシカルボニル-2-
アザビシクロ[2・2・1]ヘプト-5-エン-3-オン（404 mg,
1.34 mmol）の無水メタノール（10 mL）溶液を氷水で冷
却し、これに水素化ホウ素ナトリウム（255 mg, 6.71 m
mol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸−メ
タノール（1：1）で中和し、溶媒を減圧下に留去した。
残留物をシリカゲル（40 g）のカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（1：1）で溶出した。
溶出画分を減圧濃縮乾固してエチル (±)-Ｎ-[5α-ベン
ジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメチル)シクロペン
ト-2-エン-1β-イル]カルバメート（352 mg, 収率 85
％）を無色油状物として得た。 ＩＲ（CHCl₃）：3450, 1715 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ（CDCl₃,
60 MHz）δ：1.23 (3H, t, J＝7 Hz, -CH₂CH ₃), 2.3
〜 3.0 (2H, m, 4-H および 5-H), 3.2 〜 3.9(5H, m,
BnOCH₂-, および -CH ₂OH), 4.11 (2H, q, J＝7 Hz, -CH
₂CH₃), 4.3 〜4.5 (1H, m, 1-H), 4.57 (2H, s, PhCH
₂-), 4.8 〜 5.2 (1H, ブロード d, J＝10 Hz, -NH-),
5.67 (2H, s, 2-H および 3-H), 7.32 (5H, s, C₆H₅-). ＭＳ：C₁₇H₂₄NO₄（Ｍ⁺ ＋ 1）として計算値 M/Z：306.1
705. 実験値 M/Z：306.1754.

【００３５】参考例５ エチル (±)-Ｎ-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒド
ロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]カルバメ
ート 7-anti-ベンジルオキシメチル-2-エトキシカルボニル-2
-アザビシクロ[2・2・1]ヘプト-5-エン-3-オン（1132 mg,
3.76 mmol）を参考例４と同様に処理して エチル (±)
-Ｎ-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメチ
ル)シクロペント-2-エン-1β-イル]カルバメート（954
mg, 収率 83 ％）を無色油状物として得た。 ＩＲ（CHCl₃）：3450, 1715 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ（CDCl₃,
60 MHz）δ：1.22 (3H, t, J＝7 Hz, -CH₂CH ₃), 2.1
〜 2.5 (1H, ブロード s, -OH), 2.6 〜 3.0 (2H, m, 4
-H および 5-H), 3.5 〜 3.8 (4H, m, BnOCH₂- および
-CH ₂OH), 4.08 (2H, q, J＝7 Hz, -CH ₂CH₃), 4.52 (2H,
s, PhCH₂-), 4.7 〜 5.0 (1H, m, 1-H),5.0 〜 5.55
(1H, ブロード d, J＝12 Hz, -NH-), 5.82 (2H, s, 2-H
および 3-H), 7.31 (5H, s, C₆H₅-). ＭＳ：C₁₇H₂₄NO₄（Ｍ⁺ ＋ 1）として計算値 M/Z：306.1
705. 実験値 M/Z：306.1701.

【００３６】参考例６ (±)-[5α-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメチ
ル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アミン エチル (±)-Ｎ-[5α-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒド
ロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]カルバメ
ート（510 mg, 1.67 mmol）のメタノール（10mL）溶液
に 10 Ｎ 水酸化カリウム溶液（10 mL）を加えて20時間
加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え
た。生じた油状物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲル（25 g）のカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−メタノール（1：1）で溶出した。溶出画分を
減圧濃縮乾固して (±)-[5α-ベンジルオキシメチル-4
β-(ヒドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]
アミン（336 mg, 収率 86 ％）を無色油状物として得
た。 ＩＲ（CHCl₃）：3380 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ（CDCl₃, 60 MH
z）δ：3.28 〜 3.87(5H, m, -CH₂- x 2 および 4-H),
4.56 (2H, s, PhCH₂-), 5.67 (2H, s, 2-H および 3-
H), 7.33 (5H, s, C₆H₅-). ＭＳ：C₁₄H₁₈NO₂（Ｍ⁺ − 1）として計算値 M/Z：232.1
338. 実験値 M/Z：232.1333.

【００３７】参考例７ (±)-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメチ
ル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アミン エチル (±)-Ｎ-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒド
ロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]カルバメー
ト（3246 mg, 10.64 mmol）を参考例６と同様に処理し
て (±)-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシ
メチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アミンの無色プ
リズム晶(エチルエーテルから結晶化）を得た。収量 19
80 mg (収率 79 ％）。 融点：73 〜 74 ℃；ＩＲ（CHCl₃）：3380 cm^-1；¹Ｈ-
ＮＭＲ（CDCl₃, 60 MHz）δ：2.36 〜 3.00 (2H, m, 4-
H および 4-H), 3.63 (2H, d, J＝3 Hz, BnOCH₂-), 3.7
1 (2H, d, J＝8 Hz, -CH ₂OH), 3.96 (1H, dd, J＝6, 2
Hz, 1-H), 4.55(2H, s, PhCH₂-), 5.91 (2H, s, 2-H お
よび 3-H), 7.34 (5H, s, C₆H₅-). ＭＳ：C₁₄H₁₈NO₂（Ｍ⁺ − 1）として計算値 M/Z：232.1
338. 実験値 M/Z：232.1341.

【００３８】参考例８ (±)-5-アミノ-4-[5α-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒ
ドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アミノ
-6-クロロピリミジン (±)-[5α-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメチ
ル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アミン（269 mg, 1.
15 mmol）のエタノール（13 mL）溶液に 5-アミノ-4,6-
ジクロロピリミジン（378 mg, 2.3 mmol）およびトリエ
チルアミン（350 mg, 3.5 mmol）を加え、封管中48時間
100 ℃に加熱した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリ
カゲル（15 g）のカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン−酢酸エチル（1：1）で溶出した。溶出画分を減
圧濃縮乾固して (±)-5-アミノ-4-[5α-ベンジルオキシ
メチル-4β-(ヒドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1
β-イル]アミノ-6-クロロピリミジン（344 mg, 収率 82
％）を無色油状物として得た。 ＩＲ（CHCl₃）：3370, 1580 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ（CDCl₃,
60 MHz）δ：2.16 (1H, m, 4-H または 5-H), 2.77 (1
H, m, 4-H または 5-H), 3.3 〜 4.0 (7H, m,-CH₂- ×
2, -NH₂ および -OH), 4.54 (2H, s, PhCH₂-), 5.03 (1
H, m, 1-H), 5.73 (3H, m, 2-H, 3-H および -NH-),
7.29 (5H, s, C₆H₅-), 7.98 (1H, s, ピリミジン 2-H). ＭＳ：C₁₈H₂₁N₄O₂Cl（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：360.135
2. 実験値 M/Z：360.1331．；C₁₈H₂₁N₄O₂Cl*（Ｍ⁺ ＋
2）として計算値 M/Z：362.1322. 実験値 M/Z：362.13
31.

【００３９】参考例９ (±)-5-アミノ-4-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒ
ドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アミノ
-6-クロロピリミジン (±)-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメチ
ル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アミン（424 mg, 1.
81 mmol）を参考例８と同様に処理して (±)-5-アミノ-
4-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメチル)
シクロペント-2-エン-1β-イル]アミノ-6-クロロピリミ
ジン（517 mg, 収率 79 ％）を無色油状物として得た。 ＩＲ（CHCl₃）：3370, 1580 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ（CDCl₃,
60 MHz）δ：2.88 (2H, m, 4-H および 5-H), 3.31 (3
H, ブロード s, -NH₂ および -OH), 3.69 (4H,m, -CH ₂O
H および BnOCH₂-), 4.41 (2H, s, PhCH₂-), 5.39 (1H,
m, 1-H), 5.94 (3H, m, 2-H, 3-H および -NH-), 7.2
8 (5H, s, C₆H₅-), 8.02 (1H, s, ピリミジン 2-H). ＭＳ：C₁₈H₂₁N₄O₂Cl（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：360.135
2. 実験値 M/Z：360.1335．；C₁₈H₂₁N₄O₂Cl*（Ｍ⁺ ＋
2）として計算値 M/Z：362.1322. 実験値 M/Z：362.13
14.

【００４０】参考例１０ (±)-9-[5α-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメ
チル)シクロペント-2-エン-1β-イル]-6-クロロプリン (±)-5-アミノ-4-[5α-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒ
ドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アミノ
-6-クロロピリミジン（203 mg, 0.56 mmol）をオルトぎ
酸エチル（3.1 mL）に溶解し、氷水で冷却下攪拌しなが
ら 12 Ｎ 塩酸（0.04 mL）を加えた。反応液を室温で12
時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラ
ン（9 mL）に溶解し、これに 0.5 Ｎ 塩酸（12 mL）を
加えて室温で2時間攪拌した。反応液を 1 Ｎ 水酸化ナ
トリウム溶液で中和後、減圧濃縮した。残留物に水を加
え、生じた油状物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物をシリ
カゲル（１０ ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付し
た。カラムをヘキサン−酢酸エチル（1：1）で溶出し、
溶出画分を減圧濃縮乾固して (±)-9-[5α-ベンジルオ
キシメチル-4β-(ヒドロキシメチル)シクロペント-2-エ
ン-1β-イル]-6-クロロプリン（180 mg, 収率86 ％）を
無色油状物として得た。 ＩＲ（CHCl₃）：3450, 1590, 1560 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ
（CDCl₃, 60 MHz）δ：2.64 (1H, q, J＝6 Hz, 4-H ま
たは 5-H), 2.88 (1H, m, 4-H または 5-H), 3.23(1H,
ブロード s, -OH), 3.72 (2H, d, J＝6 Hz, BnOCH₂-),
3.80 (2H, m, -CH ₂OH), 4.51 (2H, s, PhCH₂-), 5.58
(1H, m, 1-H), 5.77 (1H, ddd, J＝5, 1, 1Hz, 3-H),
6.08 (1H, ddd, J＝5, 2, 2 Hz, 2-H), 7.25 (5H, s, C
₆H₅-), 8.24(1H, s, プリン-H), 8.66 (1H, s, プリン-
H). ＭＳ：C₁₉H₁₉N₄O₂Cl（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：370.119
6. 実験値 M/Z：370.1158．；C₁₉H₁₉N₄O₂Cl*（Ｍ⁺ ＋
2）として計算値 M/Z：372.1165. 実験値 M/Z：372.11
38.

【００４１】参考例１１ (±)-9-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメ
チル)シクロペント-2-エン-1β-イル]-6-クロロプリン (±)-5-アミノ-4-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒ
ドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アミノ
-6-クロロピリミジン（517 mg, 1.43 mmol）を参考例１
０と同様に処理して (±)-9-[5β-ベンジルオキシメチ
ル-4β-(ヒドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-
イル]-6-クロロプリンの無色プリズム晶（ジクロロメタ
ン−ヘキサンから結晶化）を得た。 収量：376 mg（収率 70 ％）；融点：120 ℃；ＩＲ（CH
Cl₃）：3450, 1590, 1560 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ（CDCl₃, 6
0 MHz）δ：3.36 (3H, m, 4-H, 5-H および -OH), 3.51
(2H, m, -CH₂-), 3.83 (2H, m, -CH₂-), 3.95 (2H, s,
PhCH₂-), 5.93(2H, m, 1-H および 3-H), 6.36 (1H,
m, 2-H), 6.92 〜 7.23 (5H, s, C₆H₅-), 8.43 (1H, s,
プリン-H), 8.63 (1H, s, プリン−Ｈ）． 元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_４Ｏ_２Ｃｌ として 計算値(％)：C, 61.53; H, 5.16; N, 15.10; Cl, 9.56. 実験値(％)：C, 61.62; H, 5.18; N, 15.10; Cl, 9.54.

【００４２】参考例１２ (±)-2-アミノ-4-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒ
ドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アミノ
-6-クロロピリミジン 参考例７で得られた (±)-[5β-ベンジルオキシメチル-
4β-(ヒドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イ
ル]アミン（373 mg, 1.60 mmol）のエタノール（40 m
L）溶液に 2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン（324 mg,
1.92 mmol）およびトリエチルアミン（485 mg, 4.80 m
mol）を加え、封管中40時間 100 ℃に加熱した。溶媒を
減圧留去後、残留物をシリカゲル（20 g）のカラムクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（1：1）
で溶出した。溶出画分を減圧濃縮乾固して (±)-2-アミ
ノ-4-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメチ
ル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アミノ-6-クロロピ
リミジン（526 mg, 収率 91％）を無色油状物として得
た。 ＩＲ（CHCl₃）：3350, 3450, 1610, 1580, 1570 cm^-1；
¹Ｈ-ＮＭＲ（CDCl₃, 60 MHz）δ：2.6 〜 3.0 (2H, m,
4-H および 5-H), 3.16 (1H, ブロ-ド s, -OH), 3.61
(4H, m, -CH ₂OH および -CH ₂OBn), 4.39 (2H, s, PhCH₂
-), 4.92 (1H, m, 1-H), 5.27 (2H, ブロ-ド s, -NH₂),
5.74 (1H, s, ピリミジン 5-H), 5.82 (2H, s, 2-H
および 3-H), 5.7 〜 6.0 (1H, ブロ-ド s, -NH-), 7.2
5 (5H, s,C₆H₅-). ＭＳ：C₁₈H₂₁N₄O₂Cl（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：360.135
2. 実験値 M/Z：360.1384．；C₁₈H₂₁N₄O₂Cl*（Ｍ⁺ ＋
2）として計算値 M/Z：362.1322. 実験値 M/Z：362.13
37.

【００４３】参考例１３ (±)-2-アミノ-4-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒ
ドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アミノ
-5-(p-クロロフェニル)アゾ-6-クロロピリミジン (±)-2-アミノ-4-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒ
ドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アミノ
-6-クロロピリミジン（1201 mg, 3.33 mmol）と酢酸ナ
トリウム（6.6 g）を酢酸−水−メタノ−ル（17：17：1
0, 44 mL）に溶解し、氷冷下に攪拌した。これに、氷冷
したジアゾニウム塩溶液［p-クロロアニリン（510 mg,
4.0 mmol）の 3Ｎ塩酸（8 mL）溶液と亜硝酸ナトリウム
（303 mg,4.4 mmol）の水溶液（4 mL）から調製］を加
えた後、室温で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
残留物に水を加えて、(±)-2-アミノ-4-[5β-ベンジル
オキシメチル-4β-(ヒドロキシメチル)シクロペント-2-
エン-1β-イル]アミノ-5-(p-クロロフェニル)アゾ-6-ク
ロロピリミジンの結晶（1336 mg, 収率 80 ％）を得
た。ジクロロメタン−ヘキサンより再結晶。 黄色不定型晶；融点：208 〜 211 ℃；ＩＲ（ヌジョー
ル）：3450, 1570 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d₆, 60 MH
z）δ：2.6 〜 3.0 (2H, m, 4-H および 5-H), 3.6 〜
3.8 (4H, m, -CH ₂OH および -CH ₂OBn), 4.18 (1H, d, J
＝12 Hz) および4.41 (1H, d, J＝12 Hz) (PhCH₂-), 4.
77 (1H, ブロ-ド s, -OH), 5.4 〜 5.8 (1H, m, 1-H),
5.92 (2H, m, 2-H および 3-H), 7.17 (5H, s, C₆H
₅-), 7.3 〜7.9 (6H, m, ClC₆H₄- および -NH₂), 10.00
(1H, ブロ-ド s, -NH-). ＭＳ：C₂₄H₂₄N₆O₂Cl₂（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：498.13
37. 実験値 M/Z：498.1346．；C₂₄H₂₄N₆O₂ClCl*（Ｍ⁺
+ 2）として計算値 M/Z：500.1307. 実験値 M/Z：500.
1295．；C₂₄H₂₄N₆O₂Cl₂*（Ｍ⁺ + 4）として計算値 M/
Z：502.1337. 実験値 M/Z：502.1325．

【００４４】参考例１４ (±)-2,5-ジアミノ-4-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-
(ヒドロキシメチル)シクロペント-2-エン1β-イル]アミ
ノ-6-クロロピリミジン (±)-2-アミノ-4-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒ
ドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アミノ
-5-(p-クロロフェニル)アゾ-6-クロロピリミジン（1336
mg, 2.03 mmol）のエタノール−水（1：1, 80 mL）溶
液に亜鉛末（1.74 g, 26.6 mmol）と酢酸（0.85 mL）を
加えて3時間加熱還流した。不溶物を濾過し、濾液を減
圧濃縮した。残留物をシリカゲル（７０ ｇ）のカラム
クロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル
（1：2）で溶出した。溶出画分を減圧濃縮乾固し、残留
物に少量のジクロロメタンを加えて、(±)-2,5-ジアミ
ノ-4-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメチ
ル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アミノ-6-クロロピ
リミジンの無色鱗片晶（762 mg, 収率 76 ％）を得た。 融点：107 〜 109 ℃；ＩＲ（CHCl₃）：3520, 1610, 15
60 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ（CDCl₃, 60 MHz）δ：2.7 〜 3.0
(2H, m, 4-H および 5-H), 3.08 (4H, ブロ-ド s, -NH
₂ x 2), 3.64 (4H, m, -CH ₂OH および -CH ₂OBn), 4.40
(2H, s, PhCH₂-), 4.75 (1H, ブロ-ド s, -OH), 5.24
(1H, m, 1-H), 5.82 (2H, m, 2-H および 3-H), 6.11
(1H, ブロ-ド d, J＝10 Hz, -NH-), 7.24 (5H, s, C₆H₅
-). ＭＳ：C₁₈H₂₂N₅O₂Cl（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：375.146
1. 実験値 M/Z：375.1442．；C₁₈H₂₂N₅O₂Cl*（Ｍ⁺ ＋
2）として計算値 M/Z：377.1431. 実験値 M/Z：377.14
52.

【００４５】参考例１５ (±)-2-アミノ-9-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒ
ドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]-6-ク
ロロプリン (±)-2,5-ジアミノ-4-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-
(ヒドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]ア
ミノ-6-クロロピリミジン（206 mg, 0.55 mmol）をオル
トぎ酸エチル（3 mL）に懸濁し、氷水で冷却下攪拌しな
がら 12 Ｎ 塩酸 （0.14 mL）を加えた。反応液を室温
で14時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を テトラヒド
ロフラン（3 mL）に溶解し、氷冷下攪拌しながら、これ
に 0.5 Ｎ塩酸（3 mL）を加えた後、室温で6時間攪拌し
た。反応液を 2 Ｎ 水酸化ナトリウ ム溶液で中和後、
減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（20 g）のカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（50：1）で溶出した。溶出画分 を減圧濃縮乾固して
(±)-2-アミノ-9-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒ
ドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]-6-ク
ロロプリン（123 mg,収率 53 ％）を無色油状物として
得た。 ＩＲ（CHCl₃）：3450, 1610, 1570 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ
（CDCl₃, 60 MHz）δ：2.8 〜 4.3 (7H, m, 4-H, 5-H,
-CH ₂OH, -CH₂OBn および -OH), 3.06 (2H, s, PhCH₂-),
5.26 (2H, ブロ-ド s, -NH2), 5.54 〜 5.80 (2H, m,
1-H および 3-H),6.22 (1H, m, 2-H), 6.86 〜 7.36 (5
H, m, C₆H₅-), 8.02 (1H, s, プリン 8-H). ＭＳ：C₁₉H₂₀N₅O₂Cl（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：385.130
5. 実験値 M/Z：385.1289．；C₁₉H₂₀N₅O₂Cl*（Ｍ⁺ ＋
2）として計算値 M/Z：387.1275. 実験値 M/Z：387.12
42.

【００４６】参考例１６ 2-[Ｎ-(3-メトキシ-2-メチルアクリロイル)カルバモイ
ル]-7-syn-ベンジルオキシメチル-2-アザビシクロ[2・2・
1]ヘプト-5-エン-3-オン 塩化 3-メトキシ-2-メチルアクリロイル（176 mg, 1.31
mmol）の無水ベンゼン（10 mL）溶液にシアン酸銀（29
3 mg, 1.95 mmol）を加え、50 ℃で3時間攪拌した。不
溶物を濾過し、濾液に参考例１で得られた 7-syn-ベン
ジルオキシメチル-2-アザビシクロ[2・2・1]ヘプト-5-エ
ン-3-オン（200 mg, 0.87 mmol）を加え、さらに 50 ℃
で5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリ
カゲル（10 g）のカラムクロマトグラフィーに付した。
カラムをヘキサン−酢酸エチル（2：1）で溶出すると、
先に 2-[Ｎ-(3-メトキシ-2-メチルアクリロイル)カルバ
モイ ル]-7-syn-ベンジルオキシメチル-2-アザビシクロ
[2・2・1]ヘプト-5-エン-3-オン（113 mg, 収率 41 ％）
が溶出され、遅れて未反応の 7-syn-ベンジルオキシメ
チル-2-アザビシクロ[2・2・1]ヘプト-5-エン-3-オン（54
mg, 回収率 31 ％）が 溶出された。 2-[Ｎ-(3-メトキシ-2-メチルアクリロイル)カルバモイ
ル]-7-syn-ベンジルオキシメチル-2-アザビシクロ[2・2・
1]ヘプト-5-エン-3-オン：無色油状物；ＩＲ（CHC
l₃）：3300, 1755, 1730, 1630 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ（CDC
l₃, 60 MHz）δ：1.82 (3H, s, -CH₃), 3.17 (1H, m, 7
-H), 3.45 (3H, m, BnOCH₂- および 4-H), 3.85 (3H,
s, -OCH₃), 4.56 (2H, s, PhCH₂-), 5.24 (1H, m, 1-
H), 6.52 (1H, m, 5-H), 6.83 (1H, m, dd, J＝5, 2 H
z, 6-H), 7.27 (1H, s, アクリロイル 3-H), 7.32 (5H,
s, C₆H₅-), 10.50 (1H, ブロード s, -NH-). MS:C₂₀H₂₂N₂O₅（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：370.1529.
実験値 M/Z：370.1497.

【００４７】参考例１７ (±)-5α-ベンジルオキシメチル-4β-ヒドロキシメチル
-1β-[Ｎ'-(3-メトキシ-2-メトキシアクリロイル)ウレ
イド]シクロペント-2-エン 2-[Ｎ-(3-メトキシ-2-メチルアクリロイル)カルバモイ
ル]-7-syn-ベンジルオキシメチル-2-アザビシクロ[2・2・
1]ヘプト-5-エン-3-オン（118 mg, 0.31 mmol）の無水
メタノール（3 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（60
mg, 1.58 mmol）を氷水で冷却下に加え、室温で1時間
攪拌した。反応液を酢酸−メタノール（1：1）で中和
後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（10 g）のカラ
ムクロマトグ ラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル
（１:１）で溶出した。溶出画分を減圧 濃縮し、残留物
にジクロロメタン−ヘキサンを加えて (±)-5α-ベンジ
ルオキシメチル-4β-ヒドロキシメチル-1β-[Ｎ'-(3-メ
トキシ-2-メトキシアクリロイル)ウレイド]シクロペン
ト-2-エンの無色針状晶（97 mg, 収率 81 ％）を得た。
融点：113 〜 114 ℃；ＩＲ（CHCl₃）：3450, 3300,
1690, 1620 cm^-1；¹Ｈ-Ｎ ＭＲ（CDCl₃, 60 MHz）δ：
1.78 (3H, s, -CH₃), 2.12 (1H, m, 5-H), 2.76 (1H,
m, 4-H), 3.3 〜 3.8 (5H, m, -CH ₂OH および BnOCH
₂-), 3.81 (3H, s,-OCH₃), 4.57 (2H, s, PhCH₂-), 4.7
7 (1H, m, 1-H), 5.70 (2H, s, 2-H および 3-H), 7.31
(6H, s, C₆H₅- および アクリロイル 3-H), 8.57 (1H,
ブロードs, -NH-), 8.90 (1H, ブロード d, J＝10 Hz,
-NH-). ＭＳ：C₂₀H₂₆N₂O₅（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：374.1842.
実験値 M/Z：374.1825．

【００４８】実施例１ (±)-9-[5α-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメ
チル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アデニンおよび
(±)-9-[5α-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメ
チル)シクロペント-2-エン-1β-イル]-6-メトキシプリ
ン 参考例１０で得られた (±)-9-[5α-ベンジルオキシメ
チル-4β-(ヒドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イ
ル]-6-クロロプリン（196 mg, 0.53 mmol）の無水メタ
ノール（20 mL）溶液を塩−氷で冷却しながらアンモニ
アガスを1時間通じた。この溶液を封管中20時間 50 ℃
に加温した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル
（15 g）のカラムクロマトグラフィーに付した。カラム
を酢酸エチル-メタノール（8：1）で溶出して (±)-9-
[5α-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメチル)シ
クロペント-2-エン-1β-イル]アデニン と (±)-9-[5α
-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメチル)シクロ
ペント-2-エン-1β-イル]-6-メトキシプリンを分離し
た。 (±)-9-[5α-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメ
チル)シクロペント-2-エン-1β-イル)アデニン：収量 1
44 mg（収率 77 ％）；無色針状晶（ジクロロメタンか
ら結晶化）；融点：171 〜 173 ℃；ＩＲ（ヌジョー
ル）：3450 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d₆, 500 MHz）
δ：2.44 (1H, dddd, J＝5, 5, 5, 5 Hz, 5-H), 2.72
(1H, m, 4-H), 3.52 (1H, ddd, J＝11, 5, 5 Hz) およ
び 3.61 (1H, ddd, J＝11, 5, 5 Hz) (-CH ₂OH), 3.66
(2H, m, BnOCH₂-), 4.46 (1H, d, J＝12 Hz) および 4.
49 (1H, d, J＝12 Hz) (PhCH₂-), 4.77 (1H, t, J＝5 H
z, -OH), 5.52 (1H, ddd, J＝6, 2, 2 Hz, 1-H), 5.79
(1H, ddd, J＝6, 2, 2 Hz, 3-H), 6.66 (1H, ddd, J＝
6, 2, 2 Hz, 2-H), 7.17 (2H, ブロード s, -NH₂), 7.2
8 (5H,s, C₆H₅-), 8.05 (1H, s, プリン-H), 8.13 (1H,
s, プリン-H). 元素分析：C₁₉H₂₁N₅O₂ として 計算値(％)：C, 64.94; H, 6.02; N, 19.93. 実験値(％)：C, 65.13; H, 6.07; N, 19.93. (±)-9-[5α-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメ
チル)シクロペント-2-エン-1β-イル]-6-メトキシプリ
ン：収量 18 mg（収率 9 ％）；無色油状物；ＩＲ（CHC
l₃）：3450, 1600, 1580 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ（CDCl₃, 60
MHz）δ：2.5〜 3.1 (2H, m, 4-H および 5-H), 3.71
(2H, d, J＝6 Hz, BnOCH₂-), 3.80 (2H, m, -CH ₂OH),
4.17 (3H, s, -CH₃), 4.52 (2H, s, PhCH₂-), 5.51 (1
H, m, 1-H), 5.75 (1H, ddd, J＝6, 2, 2 Hz, 3-H), 6.
07 (1H, ddd, J＝6, 2, 2 Hz, 2-H), 7.27 (5H, s, C₆H
₅-), 7.94 (1H, s, プリン-H), 8.46 (1H, s, プリン-
H). ＭＳ：C₂₀H₂₂N₄O₃（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：366.1692.
実験値 M/Z：366.1717.

【００４９】実施例２ (±)-9-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメ
チル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アデニンおよび
(±)-9-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメ
チル)シクロペント-2-エン-1β-イル]-6-メトキシプリ
ン 参考例１１で得られた (±)-9-[5β-ベンジルオキシメ
チル-4β-(ヒドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β
-イル]-6-クロロプリン（244 mg, 0.66 mmol）を実施例
１と同様に処理し、(±)-9-[5β-ベンジルオキシメチル
-4β-(ヒドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イ
ル]アデニン（208 mg, 収率 89 ％）および (±)-9-[5
β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメチル)シク
ロペント-2-エン-1β-イル]-6-メトキシプリン（26 mg,
収率 11 ％）を得た。 (±)-9-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメ
チル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アデニン：無色針
状晶（メタノールから結晶化）；融点：119 〜121 ℃；
ＩＲ（ヌジョール）：3450, 1710 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ（D
MSO-d₆, 60 MHz）δ：2.96 (1H, m, 4-H), 3.06 (1H, d
ddd, J＝9, 9, 9, 9 Hz, 5-H), 3.27 (2H, m, BnOCH
₂-), 3.59 (1H, ddd, J＝11, 5, 5 Hz) および 3.69 (1
H, ddd, J＝11, 5, 5 Hz) (-CH ₂OH), 3.96 (1H, d, J＝
12 Hz) および 4.09 (1H, d, J＝12 Hz) (PhCH₂-), 4.7
5 (1H, t, J＝5 Hz, -OH), 5.73 (1H, ブロード d, J＝
9 Hz, 1-H), 5.93 (1H, ddd, J＝6, 2, 2 Hz, 3-H), 6.
26 (1H, ddd, J＝6, 2, 2 Hz, 2-H), 6.98 (2H, m) お
よび 7.22 (3H, m) (C₆H₅-), 7.14 (2H, ブロード s,-N
H₂), 8.07 (1H, s, プリン-H), 8.11 (1H, s, プリン-
H). 元素分析：C₁₉H₂₁N₅O₂ として 計算値(％)：C, 64.94; H, 6.02; N, 19.93. 実験値(％)：C, 65.12; H, 6.11; N, 19.94. (±)-9-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメ
チル)シクロペント-2-エン-1β-イル]-6-メトキシプリ
ン：無色油状物；ＩＲ（CHCl₃）：3450, 1600,1580 cm
^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ（CDCl₃, 60 MHz）δ：3.36 (3H, m, 4-
H, 5-H および-OH), 3.41 (2H, m, -CH₂-), 3.79 (2H,
m, -CH₂-), 4.00 (2H, s, PhCH₂-), 4.21 (3H, s, -C
H₃), 5.89 (2H, m, 1-H および 3-H), 6.23 (1H, m, 2-
H), 7.03(2H, m) および 7.23 (3H, m) (C₆H₅-), 8.12
(1H, s, プリン-H), 8.51 (1H, s, プリン-H). ＭＳ：C₂₀H₂₂N₄O₃（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：366.1692.
実験値 M/Z：366.1708.

【００５０】実施例３ (±)-9-[4β,5α-ジ(ヒドロキシメチル)シクロペント-2
-エン-1β-イル]アデニン (±)-9-[5α-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメ
チル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アデニン（105 m
g, 0.30 mmol）の無水ジクロロメタン（20 mL）溶液を
-78 ℃に冷却し、これにアルゴン気流中三塩化ホウ素の
ジクロロメタン溶液（1 Ｍ溶液，9 mL）をゆっくり滴下
した。反応液を同温度で3時間攪拌後、無水メタノール
−無水ジクロロメタン（1：1, 12 mL）をゆっくり滴下
した。滴下後、冷却浴を除き、反応温度が室温に上昇す
るまで攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に無水メ
タノール（5 mL）を加えて10分間放置後、再び減圧濃縮
した。この操作を4回繰り返した後、残留物をメタノー
ル（5 mL）に溶解し、アンバーライト IRA-45（OH^- 型,
1 g）を加えて室温で1時間攪拌した。イオン交換樹脂
を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
（10 g）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（10：1）で溶出した。溶出画分を減
圧濃縮後、残留物に少量のメタノールを加えて (±)-9-
[4β,5α-ジ(ヒドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1
β-イル]アデニンの結晶（65 mg, 収率83 ％）を得た。 無色不定型晶；融点：179 〜 180 ℃；ＵＶ（CH₃OH）λ
_maxnm (ε)：260.9 (14200)；¹Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d₆, 50
0 MHz）δ：2.23 (1H, dddd, J＝5, 5, 5, 5 Hz, 5-H),
2.70 (1H, m, 4-H), 3.51 (1H, ddd, J＝10, 5, 5 Hz)
および 3.57 (1H, ddd, J＝10, 5, 5 Hz) (-CH ₂OH),
3.61 (2H, dd, J＝5, 5 Hz, -CH ₂OH), 4.78 (1H, t, J
＝5 Hz, -OH), 4.82 (1H, t, J＝5 Hz, -OH), 5.43 (1
H, m, 1-H),5.79 (1H, m, 3-H), 6.06 (1H, m, 2-H),
7.18 (2H, ブロード s, -NH₂), 8.05(1H, s, プリン-
H), 8.13 (1H, s, プリン-H). ＭＳ：C₁₂H₁₅N₅O₂（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：261.1225.
実験値 M/Z：261.1212.

【００５１】実施例４ (±)-9-[4β,5β-ジ(ヒドロキシメチル)シクロペント-2
-エン-1β-イル]アデニン (±)-9-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメ
チル)シクロペント-2-エン-1β-イル]アデニン（154 m
g, 0.44 mmol）を実施例３と同様に処理して (±)-9-[4
β,5β-ジ(ヒドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β
-イル]アデニン（105 mg, 収率 92 ％）を得た。 無色不定型晶（メタノールから結晶化）；融点：177 〜
178 ℃；ＵＶ（CH₃OH）λ_maxnm (ε)：260.8 (1470
0)；¹Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d₆, 500 MHz）δ：2.85 (1H, m,
5-H), 2.94 (1H, m, 4-H), 3.10 (1H, ddd, J＝11, 9,
5 Hz) および 3.21 (1H, ddd, J＝11, 6, 5 Hz) (-CH ₂
OH), 3.57 (1H, ddd, J＝10, 5, 5 Hz) および 3.65 (1
H, ddd, J＝10, 5, 5 Hz) (-CH ₂OH), 4.49 (1H, t, J＝
5 Hz, -OH), 4.79 (1H, t, J＝5 Hz, -OH), 5.62 (1H,
d, J＝9 Hz, 1-H), 5.94 (1H, m, 3-H), 6.31 (1H, m,
2-H), 7.19 (2H, ブロード s, -NH₂), 7.98 (1H, s, プ
リン-H), 8.24 (1H, s, プリン-H). ＭＳ：C₁₂H₁₅N₅O₂（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：261.1225.
実験値 M/Z：261.1214.

【００５２】実施例５ (±)-9-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメ
チル)シクロペント-2-エン-1β-イル]グアニン 参考例１５で得られた (±)-2-アミノ-9-[5β-ベンジル
オキシメチル-4β-(ヒドロキシメチル)シクロペント-2-
エン-1β-イル]-6-クロロプリン（123 mg, 0.32 mmol）
のジオキサン（3 mL）溶液に 0.5 Ｎ水酸化カリウム溶
液（4 mL）を加え、5時間還流した。反応液を減圧濃縮
し、残留物をシリカゲル（12 g）のカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（20：1）で
溶出した。溶出画分を減圧濃縮し、残留物に少量の水を
加えて (±)-9-[5β-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒド
ロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]グアニン
の結晶（75 mg, 収率 81 ％）を得た。 無色不定形晶；¹Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d₆, 500 MHz）δ：2.
95 (2H, m, 4-H および 5-H), 3.24 〜 3.37 (2H, m, -
CH ₂OH), 3.55 (1H, dd, J＝11, 5 Hz) および3.65 (1H,
dd, J＝11, 4 Hz) (BnOCH₂-), 4.02 (1H, d, J＝13 H
z) および 4.15 (1H, d, J＝13 Hz) (PhCH₂-), 4.76 (1
H, t, J＝5 Hz, -OH), 5.49 (1H, m,1-H), 5.87 (1H,
m, 3-H), 6.21 (1H, m, 2-H), 6.44 (2H, ブロード s,
-NH₂), 7.07 〜 7.29 (5H, m, C₆H₅-), 7.65 (1H, s,
プリン 8-H), 10.50 (1H, s, -NH-).

【００５３】実施例６ (±)-1-[5α-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメ
チル)シクロペント-2-エン-1β-イル]-5-メチル-2,4(1
H,3H)-ピリミジンジオン 参考例１７で得られた (±)-5α-ベンジルオキシメチル
-4β-ヒドロキシメチル-1β-[Ｎ'-(3-メトキシ-2-メト
キシアクリロイル)ウレイド]シクロペント-2-エン（69
mg, 0.19 mmol）のメタノール（3 mL）溶液に 25 ％ア
ンモニア水（2mL）を加え、これを封管中20時間 85 ℃
に加熱した。反応液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲル
（6 g）のカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン
−酢酸エチル（1：1）で溶出した。溶出画分を減圧濃縮
乾固して (±)-1-[5α-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒ
ドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β-イル]-5-メ
チル-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン（62 mg, 収率 98
％）を無色油状物として得た。 ＩＲ（CHCl₃）：3430, 1690 cm^-1；¹Ｈ-ＮＭＲ（CDCl₃,
60 MHz）δ：1.90 (3H, s, -CH₃), 2.23 (1H, m, 5-
H), 2.82 (2H, m, 4-H および -OH), 3.4 〜 4.0 (4H,
m, -CH ₂OH および BnOCH₂-), 4.56 (2H, s, PhCH₂-),
5.56 (2H, m, 1-Hおよび 3-H), 5.97 (1H, m, 2-H), 7.
09 (1H, m, ピリミジン-H), 7.31 (6H, s, C₆H₅-), 9.1
2 (1H, ブロード s, -NH-). MS:C₁₉H₂₂N₂O₄（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：342.1580.
実験値 M/Z：342.1565.

【００５４】実施例７ (±)-1-[4β,5α-ジ(ヒドロキシメチル)シクロペント-2
-エン-1β-イル]-5-メチル-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオ
ン (±)-1-[5α-ベンジルオキシメチル-4β-(ヒドロキシメ
チル)シクロペント-2-エン-1β-イル]-5-メチル-2,4(1
H,3H)-ピリミジンジオン（80 mg, 0.23 mmol）の無水ジ
クロロメタン（10 mL）溶液を -78 ℃に冷却し、これに
アルゴン気流中攪拌しながら三塩化ホウ素のジクロロメ
タン溶液（1 Ｍ 溶液，7 mL）をゆっくり滴下した。反
応液を同温度で3時間攪拌後、無水メタノール−無水ジ
クロロメタン（1：1, 10 mL）をゆっくり滴下した。滴
下後、冷却浴を除き、反応温度が室温に上昇するまで攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に無水メタノール
（5 mL）を加えて10分間室温で放置後、再び減圧濃縮し
た。この操作を4回繰り返した。残留物をシリカゲル（8
g）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（30：1）で溶出した。溶出画分を減圧濃
縮し、残留物に少量のメタノールを加えて (±)-1-[4
β,5α-ジ(ヒドロキシメチル)シクロペント-2-エン-1β
-イル]-5-メチル-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオンの無色
プリズム晶（44 mg, 収率 74 ％）を得た。 融点：222 〜 223 ℃；ＩＲ（CHCl₃）：1690 cm^-1；¹Ｈ
-ＮＭＲ（DMSO-d₆, 500 MHz）δ：1.95 (1H, ddd, J＝
5, 5, 5 Hz, 5-H), 2.61 (1H, m, 4-H); 3.46 (1H, dd
d, J＝10, 5, 5 Hz), 3.51 (1H, ddd, J＝10, 5, 5 H
z), 3.56 (1H, ddd,J＝10, 5, 5 Hz) および 3.57 (1H,
ddd, J＝10, 5, 5 Hz) (-CH ₂OH x 2); 4.68 (1H, t, J
＝5 Hz, -OH), 4.76 (1H, t, J＝5 Hz, -OH), 5.36 (1
H, m, 1-H),5.58 (1H, m, 3-H), 6.01 (1H, m, 2-H),
7.37 (1H, s, ピリミジン-H), 11.20(1H, s, -NH-). ＭＳ：C₁₂H₁₆N₂O₄（Ｍ⁺）として計算値 M/Z：252.1110.
実験値 M/Z：２５２．１１２７．

【００５５】実施例８ （±）−９−［５α−ベンジルオキシメチル−４β−
（ヒドロキシメチル）シクロペント−２−エン−１β−
イル］−６−クロロプリン（２１０ｍｇ，０．５７ｍｍ
ｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、
（１Ｓ）−（−）−カンファニン酸クロリド（２４０ｍ
ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３
０ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪
拌する。反応後、氷水に注ぎクロロホルムで抽出する。
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：
１）で溶出し９−｛（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［（１
Ｓ）−（−）−カンファノイロキシメチル］−５−（ベ
ンジロキシメチル）シクロペント−２−エン−１−イ
ル｝−６−クロロプリン（１）と９−｛（１Ｒ，４Ｓ，
５Ｒ）−４−［（１Ｓ）−（−）−カンファノイロキシ
メチル］−５−（ベンジロキシメチル）シクロペント−
２−エン−１−イル｝−６−クロロプリン（２）の混合
物を２４４ｍｇ（７８％）得る。この混合物を高速液体
クロマトグラフィー［ ウオーターズ（waters），マイ
クロポラシル，へキサン−エタノール（２０：１）］で
分離し１および２を得る。 保持時間 カラム；マイクロポラシル １：２５．５分 １／４´´×１´ ２：２４ 分 移動層；ヘキサン−エタノール（２５：１） 検出器；紫外線２５４ｎｍ

【００５６】実施例９ ９−｛（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［（１Ｓ）−（−）
−カンファノイロキシメチル］−５−（ベンジロキシメ
チル）シクロペント−２−エン−１−イル｝−６−クロ
ロプリン（７０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）をメタノー
ル（１０ｍｌ）に溶解し、塩−氷冷却下アンモニアガス
を５分間通す。次に封管中７０〜８０℃で１６時間加熱
する。反応後、過剰のアンモニアおよびメタノールを留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付す。酢酸エ
チル−メタノール（８：１）で溶出し、得られる結晶を
酢酸エチル−メタノールで再結晶し、（＋）−９−
［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジロキシメチル−４
−（ヒドロキシメチル）シクロペント−２−エン−１−
イル］アデニンの無色針状晶を３５ｍｇ（７８％）得
る。 ｍｐ：１８６−１８７℃ ［α］²⁶ _D＋５０．５０（ｃ＝０．８，メタノール）

【００５７】実施例１０ ９−｛（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［（１Ｓ）−（−）
−カンファノイロキシメチル］−５−（ベンジロキシメ
チル）シクロペント−２−エン−１−イル｝−６−クロ
ロプリン（８０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を上記と同
様に処理し、（−）−９−［（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５
−ベンジロキシメチル−４−（ヒドロキシメチル）シク
ロペント−２−エン−１−イル］アデニンを４０ｍｇ
（７８％）得る。 ｍｐ：１８６−１８７℃（無色針状晶） ［α］²⁶ _D−４５．００（ｃ＝０．８，メタノール）

【００５８】実施例１１ （＋）−９−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジロキ
シメチル−４−（ヒドロキシメチル）シクロペント−２
−エン−１−イル］アデニン（２８ｍｇ，０．０８ｍｍ
ｏｌ）を無水塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、−７
８℃に冷却下、攪拌しながら１Ｍ ３塩化ホウ素−塩化
メチレン溶液（２ｍｌ）を滴下する。３時間この温度で
攪拌をつづけたのち、塩化メチレン−メタノール（１：
１）１．４ｍｌを加え室温にもどす。溶媒を減圧留去
し、残渣にメタノール（５ｍｌ）を加え、再び乾固す
る。この操作を４回行い、残渣をメタノール（５ｍｌ）
に溶解し、アンバーライト（Amberlite）−ＩＲ−４５
（弱塩基性樹脂）を加えて攪拌する。残渣をシリカゲル
カラムに付し、クロロホルム−メタノール（５：１）で
溶出し、（＋）−９−［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−４，５
−ジ（ヒドロキシメチル）シクロペント−２−エン−１
−イル］アデニンを１６ｍｇ（７６％）得る。 ｍｐ ２０６−２０７℃（無色針状晶，メタノールより
再結晶） ［α］²⁸ _D＋２７．６２（ｃ＝１．３，メタノール）

【００５９】実施例 １２ 上記と同様に処理し、（−）−９−［（１Ｒ，４Ｓ，５
Ｒ）−５−ベンジロキシメチル−４−（ヒドロキシメチ
ル）シクロペント−２−エン−１−イル］アデニン（２
４ｍｇ）より（−）−９−［（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ］−
４，５−ジ（ヒドロキシメチル）シクロペント−２−エ
ン−１−イル］アデニンを１４ｍｇ（７８％）得る。 ｍｐ ２０６−２０７℃（無色針状晶，メタノールより
再結晶） ［α］²⁸ _D−２４．７１（ｃ＝１．４，メタノール）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/18

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｂはアデニン-9-イル、グアニン-9-イルまたは
   チミン-1-イルを示し、Ｒ¹とＲ²はどちらか一方が水素
   原子を、他方は保護されていてもよい水酸基を有するメ
   チル基を示す。ただし、Ｂがグアニン-9-イルのときは
   Ｒ¹は保護された水酸基を有するメチル基、Ｒ²は水素原
   子であり、Ｂがチミン-1-イルのときはＲ¹は水素原子、
   Ｒ²は保護されていてもよい水酸基を有するメチル基で
   ある。］で示される化合物。