JPH05506240A - 5―ベンジルバルビツレート誘導体 - Google Patents
5―ベンジルバルビツレート誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
5−ペンジルバルピッレート ゛
1旦Jと11
この発明は、ガン治療及びウィルス治療(ウィルス性疾患の治療)においてウリ
ジンホスホリラーゼ阻害剤として有用な新規のペンジルバルピッレート誘導体の
合成及び評価に関する。
ウリジンホスホリラーゼ阻害剤は多(の臨床上官用な属性を持つことが当技術分
野において知られている。例えば、ウリジンホスホリラーゼ阻害剤は、ガンの化
学療法における各種のウラシル及びウリジン誘導体の選択性及び効き目を高める
ための手段として提唱されている。
別の用途として、ウリジンホスホリラーゼ阻害剤は近年、3°−アジド−3°−
デオキシチミジン(AZT)のような抗ウィルス剤の有毒性を低減するためのレ
スキニー剤(rescue agent)として提唱されている(米国特許出願
第180.525号)、有用であるためには、ウリジンホスホリラーゼ阻害剤は
、効き目がよく、特異的であり且つ無毒性であり、そして生理学的pH範囲内に
おいて緩衝剤処理した水溶液中に易溶性であるべきである。
さらに、この化合物はまた、製造して使用するのが容易であるべきでもある。
ガンの化学療法の分野においては、化学的治療薬として5−フルオルウラシル(
5−FUra)のようなハロゲン化ピリミジン塩基及び5−フルオル−2゛−デ
オキシウリジン(5−FdUrd)のようなハロゲン化ピリミジンヌクレオシド
を用いることが当技術分野において報告されている(Heidelberger
、 C,、r Antineoplasticand Immune 5upp
ressive AgentsJ Part rI (A、 C。
5artorelli及びり、G、 Jones編集)、第193〜231頁(
Springer−Verlag、 Heidelberg、 1975年))
。しかしながら、ハロゲン化ピリミジンヌクレオシドは素早(分解してそれらそ
れぞれのピリミジン塩基になり、処置すべきガン組織に対する有効性が低減する
。さらに、5−フルオルウラシルのようなピリミジン塩基は一般的に宿主(非腫
瘍)組織に対する有毒性が大きい。
近年、研究音速は、ウリジンホスホリラーゼ阻害剤は化学療法用のピリミジンの
ヌクレオシド及び塩基の両方の効き目を高めることができるということを見出し
ていハロゲン化ピリミジンヌクレオシドの場合、これらの化合物の異化経路はウ
リジンのものと同じであることが知られている。また、多くの騰瘍細胞中に機能
性チミジンホスホリラーゼがほとんどないということも知られている。これらの
細胞における異化経路の第1段階は主としてウリジンホスホリラーゼによる。腫
瘍細胞中のこの酵素を阻害することによって、腫瘍組織中での薬剤の異化が防止
され、それによってそれらの有効性が増大する。宿主組織においては、ハロゲン
化ピリミジンヌクレオシドは依然としてチミジンホスホリラーゼの作用によって
異化してそれらのピリミジン対応物になり得る。
5−フルオルウラシルのようなハロゲン化ピリミジン塩基の場合、この薬剤は、
RNA及びDNA中への取り込みについて、細胞のウリジン及びそのヌクレオチ
ドと競争する。しかしながら、ウリジンホスポリラーゼ阻害剤は血漿ウリジン濃
度を高め(Monks A、ら、r Biochem。
Pharmac、 J第32巻、第2003〜2009頁(1983年))、宿
主組織による再利用(サルベージ(salvage )についてのウリジンの利
用可能性を高め、ウラシルヌクレオチドの組織プールを増大させる。細胞内のウ
リジン濃度が高められることによって、宿主組織におけるハロゲン化化合物の有
毒性を低減することができる。さらに、 Darnowskiら(r Canc
er Res、 J第45巻、第5364〜5368頁(1985年))は、ホ
スホリラーゼ阻害剤を添加することによって、ウリジンを再利用するための宿主
組織の能力が選択的に高められるということを示している。ウリジン利用のこの
組織特異的強化は、5−フルオルウラシルを用いた化学療法にとって特に重要な
ことである。
ウリジンホスホリラーゼ阻害剤の別の用途は、抗ウィルス剤の宿主有毒性(宿主
組織に対する有毒性)についての保護にある。例えば、ヒト免疫不全ウィルス(
)IIV)に感染した患者及び(又は)後天性免疫不全症候群(AIDS)を患
った患者のウィルス治療には、代表的には、AZT (3°−アジド−3゛−デ
オキシチミジン)のような“抗ウイルス性”ピリミジンヌクレオシドの投与が伴
われてきた。これらの“抗ウィルス剤は、HIVの逆転写酵素を阻害し且つウィ
ルスの細胞変性作用を低減することによって作用する。
しかしながら、これら抗ウイルス性ピリミジンヌクレオシドの使用は、非感染細
胞に対するそれらの有毒作用によって制限されていた。AZT又は関連薬剤の長
期投与はひどい副作用をもたらし得る。AZT療法の1つの共通した重大な合併
症は、患者における骨髄増殖の抑制(特に顆粒球大食細胞及び赤血球始原細胞)
であり、これはひどい貧血をもたらす。この合併症が一般的に、実施することが
できる投薬及び治療期間を制限してきた。
最近、ウリジン及び(より小さい程度ではあるが)シチジンは、ウィルス感染細
胞におけろAZTの阻害活性に影響を及ぼすことな(、ヒト骨髄始原細胞(HB
MP)におけるAZTの有毒作用を一変させることができるということがわかっ
た( Sommadossiら、rAntimicrob。
Agents Chemother、J第32巻、第997〜1ooo頁(19
88年)を参照されたい1゜このウリジンの“レスキュー“能力についてのメカ
ニズムは現時点では明らかではない、残念ながら、人体が引き起こすウリジンの
異化のために、ウリジン“レスキュー”養生法は、ウリジンを高い薬量で投与す
ることを必要とする。かかる高い薬量は、静脈炎及び発熱作用のような有毒副作
用をもたらし得る。
本願の共同発明者の1人及びその仲間によって、AZT(又は同様のもの)とウ
リジンホスホリラーゼ阻害剤との組合せに基づくウィルス治療がウリジン“レス
キュー”養生法の代替法として示唆されている(係属中の1988年4月25日
付は米国特許出願第180.525号を参照されたい)。この出願においては、
ウリジンホスホリラーゼ阻害剤(UPI)は、大量のウリジンを投与する必要な
(、非感染細胞を“レスキュー”するのに充分な有効量の人体の血漿ウリジンを
維持する。
様々な置換非環状ウリジンを含む多くの合成ウリジンホスホリラーゼ阻害剤が研
究書違によって提唱されている。例えばN1edztickfら、r Bioc
hem、 Pharmac、 J第31巻、第1857頁(1982年)、Na
guLbら、rBiochem、 Pharmac、 J第36巻、第2195
頁<1987年)及びChuらの米国特許第4.613.604号を参照された
い。
しかしながら、これらの化合物の゛い(つかばウリジンホスホリラーゼの良好な
阻害剤であることが証明されているが、非環状ウリジンの多くはそれほど水溶性
ではなく、さらに、合成するのが困難であり且つ高い費用がかかる。これらの化
合物の水溶性を高める努力が為されているが、限られた程度の成功が収められて
いるだけである(Naguibら、「Biochem、 Phar+sac、
J第36巻、第2195頁(1987年))。実用上の化学療法及び抗ウイルス
処置には、生理学的pH範囲での静脈内投与を提供し且つ手頃な投与容量の処方
を可能にするために、水溶性であることが必須である。残念ながら、BAU、B
BAU及びHM−BBAUのような非環状ウリジンは室温において水に約1mM
まで可溶なだけである。生理学的に有用な薬量を投与するには、これらの化合物
を望ましくない大容量に希釈することが必要である。これらの化合物を油状物質
中に分散させて経口摂取させることはできるが、この投与方法はまず第1に次の
理由で好ましくない。即ち、これらの化合物は第1の通過作用を持ち、即ち経口
では有効ではなくなるので、これらの化合物がどのようにうまく吸収されるかを
この方法によって予測するのは困難だからである。従って、大量生産するのがよ
り容易であり且つその費用効率がよく、効き目がより強く、水性溶液により可溶
な新規のウリジンホスホリラーゼ阻害剤化合物についての要求がある。
従って、本発明の目的は、ウリジンホスホリラーゼ阻害剤として有用で、ウィル
ス性疾患及びガンの化学療法において正常細胞における有毒性を低減するために
投与することができる新規の化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、HIVのようなウィルス感染症及びAIDSのようなHI
V関連疾患の治療においてピリミジンヌクレオシド類似体を投与することによっ
て引き起こされる貧血及び骨髄抑圧を低減する方法、並びにかかる目的のための
製薬製剤を提供することにある。さらに別の目的は、ガン化学療法用化合物の効
き目を高めること及び正常組織におけるこれらの化合物の有毒性を低減すること
、並びにこれらの目的のための製薬製剤を提供することである。
本発明のこれらの及び他の目的及び特徴は、以下の記載及び請求の範囲から明ら
かであろう。
光」1Ω」L票
これまで知られていなかった5−ペンジルバルピッレート誘導体が合成され、ウ
リジンホスホリラーゼの阻害剤として試験された。この新規の化合物は、特異的
であり且つ効き目があるウリジンホスホリラーゼ阻害剤である。さらに、これら
は水溶性であり、そしてそれらの合成は費用効率が良い。これらのウリジンホス
ホリラーゼ阻害剤は、抗ガン剤の有毒性を低減し且つ(又は)その効き目を高め
るのに有用であり、そしてAZTのような抗ウィルス剤によって引き起こされる
貧血及び有毒性を低減するのに有用である。
新たに合成された5−ペンジルバルピッレート誘導体がウリジンホスホリラーゼ
を阻害するという発見は新規である。5−ペンジルバルピッレート及び5−ベン
ジリデンパルピッレートの合成は当技術分野において報告されている( Con
rad、 R,、rBer、J第34巻、第1340頁(1901年)及び5e
kiya M、ら、r Chews、 Phara+。
Bull、J第17t!、第738〜346頁(1969年))が、これらの化
合物の生理学的使用は研究されていない。さらに、1987年にTatsumi
らは、5−アルキル化又は5−ハロゲン化パルピッレートがウリジンホスホリラ
ーゼの活性に影響を及ぼさないと示した(Tatsumiら、r Japane
se J、 Cancer Res、 J第78巻、第748〜755頁(19
87年)を参照されたい)。
本発明の5−ベンジル及び5−ベンジリデンパルピッレート誘導体は1次の一般
式:
(ここで、R3はHlOCHs又は0CHxC−Ha テ’l) リ、R2はH
又は一般式
(ココで、R3はH,CHIOH又はCHtNHi テアリ、R4はOH、NH
*又は0COCHxCHzCOzHテある)の非環状テールである)
によって規定される。
本明細書において、本発明の5−ペンジルバルピッレート誘導体とは、それらの
5−ベンジリデン対応物を包含する。本発明の5−ベンジリデンパルピッレート
誘導体は、既知のウリジンホスホリラーゼの最も効き目があり且つ特異的な阻害
剤であるので、特に有利である。これらは水溶性であり、正常細胞の増殖に悪影
響を及ぼさない。さらに、これらは抗ウィルス又は抗ガン剤の活性を妨げない。
抗ウイルス処置において、本発明の5−ペンジルバルピッレート化合物は、例久
ばAZTのような抗ウイルス性ピリミジンヌクレオシド化合物を含む抗ウイルス
治療によって引き起こされる貧血及びヌクレオシド有毒性を低減するのに有用で
ある0本発明の5−ペンジルバルピッレートは、これら抗ウイルス治療と組合せ
て、−緒に又は順次投与することができる。本発明の5−ペンジルバルピッレー
ト化合物は水溶性であるので、塩水溶液状又は生理学的範囲内で緩衝剤で処理さ
れた塩水溶液状で静脈経路で投与することができる。ta酸塩、重炭酸塩又はく
えん酸塩のような緩衝剤をこの目的のために容易に用いることができる。
本発明の5−ペンジルバルピッレートはまた、非感染細胞中の血漿ウリジン含有
率を高めるために、抗ウイルス治療養生法において低いウリジン含有率で投与す
ることもできる。
本明細書において、用語「抗ウイルス性ピリミジンヌクレオシド化合物」とは、
抗ウィルス活性を示し且つ次(ここで、Yは複素環式ピリミジン塩基であり、こ
の5−カーボンモノサッカライドはその2゛及び3゛位置(R)が変^られてい
てもよく、
MはH,製薬上許容できる塩又はモノ−、ジー若しくはトリホスフェートである
)
を有する全ての化合物を包含するものとする0本明細書に開示された組合せ療法
に有用な抗ウィルス剤には、次のものが包含される:
3゛−アジド−3゛−デオキシチミジン(AZT)3゛−アジド−2’、3’−
ジデオキシウリジン(AZd!2’、3’−ジデオキシシチジン−2゛−エン(
d、C)2゛、3°−ジデオキシチミジン−2°−エン(d、T)3°−フルオ
ル−2°−デオキシチミジン(FdT)これらの化合物の合成及びそれらの抗ウ
ィルス活性についてのさらなる情報は、以下の文献等に見出すことができる:
Verheydenらによる1966年11月1日付は米国特許第3.282.
921号; Verheydenらによる1972年8月29日付は米国特許第
3.687.931号;Verheydenらによる1973年8月28日付は
米国特許第3.755.295号HEtzoldらによる1973年11月27
日付は米国特許第3.775.397号HVerbeydenらによる1974
年6月18日付は米国特許第3.817゜982号; Cookによる1978
年1月31日付は米国特許第4.071.680号HLinらによる1978年
6月6日付は米国特許第4.093.715号;Li口らによる1978年12
月5日付は米国特許第4.12 B、 639号;Geerによる1980年7
月1日付は米国特許第4.210、638号HBobekらによる1980年1
0月28日付は米国特許第4.230.698号HEcksteinらによる1
982年5月25日付は米国特許第4.331.662号HLinらによる19
86年8月5日付は米国特許第4,604、382号HChuらによる1987
年7月21日付は米国特許第4.681.933号; Horwitz、r J
、 Org。
CheIl、 J第29巻、第2076〜2078頁(1964年)HLinら
、r J、 Mad、 Chew、 J第21巻、第109〜112頁(197
8年)HLinら、r Biochem。
PharmacoL、 J第36巻、第311〜316頁(1987年);及び
5chinaziら、r Interscience Conferenceo
n Antimicrobial Agents and Chearothe
rapyJAbstract No、 369 (1987年)。
本発明の5−ペンジルバルピッレートは、ハロゲン化ピリミジン化合物系抗ガン
剤用の効き目増進剤として、5−フルオルウラシル又は確立されたガン治療にお
ける任意のハロゲン化ウリジンと組合せて投与することができる。これら5−ペ
ンジルバルピッレートは、チミジンホスホリラーゼ活性が低い又は該活性を持た
ない腫瘍においてハロゲン化ウリジン化合物の効き目を高めるのに特に効果的で
ある。本発明の5−ペンジルバルピッレート化合物は、抗ガン剤化合物の前に又
は抗ガン剤化合物と同時に投与するのが好ましいが、しかし、抗ガン剤化合物の
後に投与することもまたできる。本発明のパルピッレート化合物を抗ガン剤の前
に投与することによって、ウリジンホスホリラーゼ酵素が阻害され、それによっ
て抗ガン剤の分解が防止される。
本発明の5−ペンジルバルピッレートはまた、血漿中及び非腫瘍細胞中のウリジ
ン含有率を高めるために、低いウラシル又はウリジン含有率(体重1kg当たり
に約30mg〜250mg)で投与することができる。本発明の組合せ療法は、
ピリミジン系抗ガン剤の有毒性を防止するのに充分なウリジン含有率を維持する
のを助は本明細書において、用語「ハロゲン化ウリジン化合物」とは、ガン細胞
の増殖を抑制することができ、次の(ここで、Yはハロゲンであり、
XはH又はOHであり、
MはH1製薬上許容できる塩又はモノ−、ジー若しくはトリホスフェートである
)
を持つ全ての化合物を意味する6本発明の組合せ療法において有用なハロゲン化
ウリジン化合物としては、5−フルオルウリジン(5−FUrd)、5−ブロム
−2°−デオキシウリジン、5−ヨード−2゛−デオキシウリジン及び5−フル
オル−2°−デオキシウリジンが挙げられ、これらは全て、米国ミズーリ州セン
トルイス所在のSigma Chemica1社から得ることができる。ハロゲ
ン化ウリジンの合成及びガン治療効果についてのさらなる情報は、Dy5chi
nskyら、r J、 Awer、 Chets、 Sac、 J第79巻、第
4559頁(1957年)並びにHeidelberger。
C0、r Antineoplastic and Ia+munosuppr
essant AgentsJPart II (A、 C,5artorel
li及びり、G、 Jones iI集)、第193〜231頁(Spring
er−Verlag、 Berlin、 1975年)に見出すことができる。
ガンの化学療法に用いられるハロゲン化ピリミジン化合物の効き目を高めるのに
有用であることに加えて、これらの5−ペンジルバルピッレートはまた、宿主有
毒性に対して保護することによって5他のピリミジン系治療剤(例えば5−フル
オルシトシン)の効き目を高めるのにも有用であるということが予測される。
本発明の5−ペンジルバルピッレートはまた、ウリジン代謝障害を処置する治療
の一部としても有用であり得ると思われる。例^ば、β−アラニンはウリジン代
謝経路の産物である。β−アラニンの過剰生産は、神経学的障害(血中β−アラ
ニン過多症)及び死さえももたらすことがある( Griffith、 O,ら
、rAnn、 Rev、 Biochea+、J第55巻、第875〜878頁
(1986年))。ウリジン異化を防止することができるウリジンホスホリラー
ゼ阻害剤はβ−アラニンの生産を制限し、この障害の作用を潜在的に改善するこ
とができる。
抗ガン及び抗ウイルス治療における5−ペンジルバルピッレートの有効薬量は、
通常の実験によって決定できる。これらの化合物を投与する目的は、ウリジンホ
スホリラーゼを阻害することである。ガン処置においては、ウリジンホスホリラ
ーゼを阻害することによって、化学的治療薬の効き目が高められると同時に宿主
有毒性が制限される。抗ウイルス処置においては、ウリジンホスホリラーゼを阻
害することによって、抗ウィルス剤によってもたらされるヌクレオシド有毒性及
び貧血が低減され、より高い薬量及び(又は)長い養生法が可能になる。
注射可能用途に適した製薬形態には、無菌水性溶液又は分散体及び無菌注射可能
溶液又は分散体の即席調製用の無菌粉体が含まれる。全ての場合において、この
形態は無菌でなければならず、且つ容易に注射可能な程度の流体でなければなら
ない、この形態は、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌及び菌の
ような微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。
担体は溶剤又は分散媒であってよく、これには例えば水、エタノール、ポリオー
ル(例えばグリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール
等)、それらの好適な混合物及び植物油が含まれる。例えばレシチンのようなコ
ーティングを使用することによって、分散体の場合には必要な粒度を維持するこ
とによって、及び界面活性剤を使用すること↓こよって、適切な流動性を維持す
ることができる。微生物の作用の防止は、各種の抗細菌剤及び抗菌剤、例えばパ
ラベン類、クロルブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によっ
て達成することができる。多くの場合、等張剤、例久ば糖類又は塩化ナトリウム
を含有させるのが好ましい。
注射可能組成物の長時間吸収は、該組成物中に吸収遅延剤、例えばモノステアリ
ン酸アルミニウム及びゼラチンを用いることによって達成することができる。
無菌注射可能溶液は、必要量の活性化合物を前記した他の各種成分と共に適宜な
溶剤に添加し、必要ならば次いで濾過滅菌することによって調製される。一般的
に、分散体は、各種の滅菌された活性成分を、塩基性分散媒と前記したものから
選択される他の必要な成分とを含有させた無菌ビヒクル中に添加することによっ
て調製される。無菌注射可能溶液の調製のための無菌粉体の場合には、好ましい
調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これらは、前もって滅菌濾過した
溶液から活性成分と任意の追加の所望成分との粉体を与える。
活性化合物は非経口で又は腹腔内経路で投与することができる。遊離の塩基又は
薬理学上許容できる塩としての活性化合物の溶液は、適宜にヒドロキシプロピル
セルロースのような界面活性剤と混合された水中で調製することができる。また
、分散体は、グリコール、液状ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中並
びに油中で調製することができる。通常の貯蔵及び使用条件下で、これらの製剤
は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
また、活性化合物は、例えば不活性希釈剤と共に若しくは同化できる食用担体と
共に経口投与することもでき、また、硬外皮若しくは軟外皮ゼラチンカプセル中
に封入することもでき、また、圧縮して錠剤にすることもでき、また、食餌療法
の食物と直接混合することもできる。経口治療投与のために、活性化合物を賦形
剤と混合することができ、摂取錠剤、口内錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリ
キシル剤、懸濁シロップ剤、カシェ剤(wafer )等の形で用いることがで
きる。かかる組成物及び製剤は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有すべき
であることがあり1組成物及び製剤の百分率はもちろん変えることができ、単位
の重量の約2〜約60%の範囲が便利であることがある。かかる治療上有用な組
成物中の活性化合物の量は、好適投薬量が得られるような量である。
また1錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤等に、トラガカントゴム、アラビア
ゴム、コーンスターチ若しくはゼラチンのようなバインダー;燐酸二カルシウム
のような賦形剤;コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等のような崩壊
剤;ステアリン酸マグネシウムのような滑剤;ショ糖、乳糖若しくはサッカリン
のような甘味料;又はペパーミント、冬緑油若しくはチェリーフレーバーのよう
なフレーバーを含有させることもできる。
投薬単位形態がカプセル剤である場合、これには、前記のタイプの物質に加えて
、液状担体を含有させることもできる。様々な他の物質をコーティングとして又
は投薬単位の物理的形態を変えるために存在させることもできる。例えば、錠剤
、丸薬又はカプセル剤をシェラツク、糖又は両者で被覆することができる。シロ
ップ剤又はエリキシル剤には、甘味料としてのショ糖、保存剤としてのメチル及
びプロピルパラベン、チェリー若しくはオレンジフレーバーのような着色フレー
バーを含有させることができる。もちろん、任意の投薬単位形態を調製するのに
用いられる物質はいずれも製薬的に純粋であり且つ用いられる量で実質的に無毒
性であるべきである。さらに、活性化合物を持続放出性製剤及び配合物中に添加
することができる。
本明細書において、[製薬上許容できる担体」とは、任意の全ての溶剤、分散媒
、コーティング、抗細菌剤、抗菌剤、等張剤、吸収遅延剤等を含む、製薬活性物
質に対してかかる媒質及び添加剤を用いることは当技術分野においてよく知られ
ている。活性成分に対して不適合である場合を除いて、任意の慣用の媒質又は添
加剤を治療用組成物中に用いることも本発明の範囲内で企図される。また、補足
的な活性成分を組成物中に添加することもできる。
詳」L久」L男
本発明の5−ペンジルバルピッレート化合物は、下記の反応式及びプロトコルに
従って合成することができる例」。
このプロトコルは、バルビッル酸の5−ベンジル及び5−ベンジルオキシベンジ
ル誘導体並びにその安定な5−ベンジル中間体を良好な収率で製造する。このプ
ロジェクトのための出発原料は、バルビッル酸(1)、及びベンズアルデヒド(
2)又はその2種の誘導体のm−アニスアルデヒド(3)若しくはm−ベンジル
オキシベンズアルデヒド(4)のいずれかである。これらの原料は全て、米国ウ
ィスコンシン州ミルウォーキー所在のAldrich Chemica1社から
商品として入手できる。
バルビッル酸(1)とアルデヒド(2)〜(4)との縮合及び続いての硼水素化
ナトリウムによる還元(出発原料:NaBH4”約1:3)によって、それぞれ
の5−ベンジル誘導体が良好な収率で得られる。アリーリデン中間体の合成は、
10%過剰のアルデヒドを用いて既知の方法論(例えば5paerら、r Or
g、 Syn、 J第21巻、第5〜8頁(1941年)及び5ekiyaら、
r (:hem。
Pharm、 Bull、J第17巻、第747〜751頁(1969年))に
従って実施することができる。N−置換アリーリチン類は、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製することができる。非置換中間体(即ち5゜1)
は、例えばアルコールから再結晶することができる。
5−アリーリデン誘導体の還元は、Tanakaら、r Chew、 Phar
m、 Bull、 J第36巻、第60〜69頁(1988年)に従って実施さ
れる。化合物5.1及び5゜2の還元は、得られる生成物がクロロホルムに不溶
なので、Tanakaのプロトコルの多少の変更を必要とする6反応を水で急冷
した後に、水溶液をA11berlite IR−120H”樹脂又は塩酸のい
ずれかで酸性にする(約pH3)。樹脂を用いる場合、次いでこれをi濾過及び
洗浄によって除去する0次いでろ液と洗液とを一緒にし、濃縮する。沈殿した固
形分をアルコールから再結晶する。N−置換アリーリデンの場合には、出発原料
:NaBH,=1 :5の比を用いる。非置換アリーリデンについては、1:3
の比を用いる。
匠ユ
テール 2−エトキシ メチル っ5−ペンジルバルピッレートの4
これは2工程法である。これら誘導体を製造するための2種の別法を示す、プロ
トコルAにおいては、初めにバルビッル酸に非環状テールを結合させ、次いでベ
ンジル基を付加する。プロトコルBにおいては、ベルシリル化5−ベンジル誘導
体に非環状テールを付加し、次いで脱保護する0両方法は、理にかなった収率で
生成物を生成する。
1 A。
Robins及びHatfieLd 、rCan、 J、 Che+++、 J
第60巻、第547〜553頁(1982年)の方法に従ってバルビッル酸のベ
ルシリル化誘導体(9)の1位置を(2−アセトキシエトキシ)メチルプロミド
(1o)によってアルキル化して、モノ−N−[(2−アセトキシエトキシ)メ
チル]類似体(11)を提供する。この方法は、Levineら、r Bioc
he+*1stryJ第19巻、第4993〜4999頁(1980年)に開示
された化合物9の高収率リボシル化を模したものである。類自体工1は、N a
OM e又はN Hs / M e OHで脱保護することによって1−(1
−ヒドロキシ−2−エトキシ)メチルバルビッル酸(12)にすることができる
。
バルビッル酸のシリル化は、Harnden及びJarvest 。
r Nucleosides and Nucleotides J 、第4巻
、第465〜476頁(1985年)に従って、ヘキサメチルジシラザン(HM
DS)、塩化トリメチルシリル及び熱を用いて実施することができる。ペルシリ
ル化された酸を次いでアセトニトリル中で化合物10と一緒にする。反応は約4
時間で完了する0次いでこの混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによっ
て精製する。
化合物11又は12は、次の合成操作に用いて、所望の誘導体(16〜18)又
はそれらのアリーリデン中間体(13〜15)をもたらすことができる、出発の
非環状ヌクレオシドとして化合物(12)を選択した場合には、化合物16〜1
8をもたらす工程は化合物6〜8の合成について記載したのと同じ手順に従う。
化合物11を用いた場合には、5−ベンジル付加工程は化合物12についてのも
のと同じであり、次いでRobins及びHatfield、r Can、 J
、 Chern、 J第60巻、第547〜553頁(1982年)の方法によ
ってアシル化縮合生成物(13〜15)を脱保護する。
脱保護は、脱保護剤としてナトリウムメトキシドを用いて、化合物を室温におい
て2時間撹拌することによって実施される。反応が完了したら、混合物をAmb
erliteIR−I201(”樹脂によって酸性にし、精製する。化合物13
〜15上のアセチル基がより大きい有機溶解性をもたらすことができ、この位置
に保たれていると硼水素化物による還元工程を促進するということは、特筆すべ
きことである。この場合、脱保護は還元工程の次に実施する。
B 。
目的の非環状ヌクレオシド(16〜18)をもたらす別の経路もまた可能である
。ここでは、5−ベンジル誘導体(6〜8)のシリル化塩基を化合物10によっ
てアルキル化し、次いで脱保護する。化合物6〜8のペルシリル化は、(9〕に
ついて前記した方法に従い、脱保護は化合物13〜15について前記した方法に
よって引き起こされる。
匠ユ
5−ベンジル−1−1,3−ヒドロキシ−2−プロ4キシ メチル パルピッレ
ートのA
これら非キラル誘導体27〜29の製造は、上記の例ガ 1及び2に示した化学
的方法を模倣する。バルビッル酸のベルシリル化誘導体である化合物9を1.3
−ジアリルグリセロールのメチルエーテル(22)と反応させる。
通常、1.3−ジベンジルグリセロールのクロルメチルエーテル(MacCos
sら、r Chetm、 5cripta、 J第26巻、第113〜121頁
(1986年)及びKimら、r Chew。
Lett、 J第1045〜1048頁(1988年))をベルシリル化複素環
と縮合させるが、しかし、「還元」の問題を回避するために、化合物29につい
ては1.3−ジアリルグリセロールのクロルメチルエーテルを用いる。
この試薬は、1.3−ジベンジルグリセロールi MacCossら、r Ch
ert、 5cripta、 J第26巻、第113〜121′M(1986年
))と同様にして、クロルエビヒドリンをナトリウムアリルオキシドで処理する
ことによって作ることができる。
化合物9と化合物22との反応から得られる生成物の化合物23を次いで、ベン
ジル基の結合について例1及び2Aに記載したのと同様の化学的方法に付す、ア
リーリデン24〜26の室温における硼水素化ナトリウムによる還元は、アリー
ルエーテル保護基に影響を及ぼさない(Pe1terら、r Baron−Hy
drogen ChetaistryJ第3%。
第7e30〜772頁(D、 N、 Jones編集、米国ニューヨーク州所在
のPerga+son Press社、1979年))、これらの基はメタノー
ル中で痕跡量のp−トルエンスルボン酸及び触媒量のパラジウム担持活性炭によ
って首尾よく除去して化合物27〜29をもたらすことができる。
ベンジルエーテルはこれらの開裂条件下で安定である( Bossら、 rAn
ge*、Chea+、Inter、Ed、Engl、J 第15巻、第558〜
559頁(1976年))。
化合物27〜29への別のアプローチは、化合物19〜21の化合物22による
アルキル化及び続いての前記した方法を用いた脱保護を伴う。
医」−
キシ メチルパルピッレートのA
二二に図示した経路は、[(1−アミノ−3−ヒドロキシ)−2−プロポキシコ
メチルテールの合成を記載する。しかしながら、他のキラル誘導体、[(1−ヒ
ドロキシ−3−アミン)−2−プロポキシコメチルテールもまたこのプロトコル
によって製造される。
ベルシリル化5−ベンジル誘導体19〜21のS−クロルメチルエーテル3oに
よる処理は、良好な収率でそれぞれのアシルヌクレオシド31〜33をもたらす
。次にブロム誘導体31〜33をDMF中でLiN、で処理して、アジド誘導体
34〜36が得られる。次いでこれらの誘導体を還元し、脱保護して、目的のキ
ラルのアミノメチル類似体37〜39が得られる。アジド基の還元は、トリエチ
ルアミン(TEA)の存在下でプロパン−1,3−ジチオールを用いて実施され
る。この還元はアジド基について選択的であり、化合物34〜36上の他のいず
れの官能基にも影響を及ぼさない(Barleyら、rTetrahedron
Lett、 J 、第3633〜3634頁(1978年))、この方法は、
実験室におけるアルキルアジドの還元において、硼水素化ナトリウムと同様に、
うまくいった( Rolla、 F、 J、、r Org、 Cheta、 J
第47@、第4327〜4329頁(1982年))、アリルエーテルは、化合
物24〜26の脱保護について前記した(例3)ようにして除去される。
氏上
5−ベンジル−1−2−3−カルボキシプロピオニルオキシ エトキシ メ ル
パルピッレートのA化合物16〜18をトリエチルアミン及びジメチルホルム
アミドの存在下で無水琥珀酸(4o)と−緒にし、加熱する。冷却し、DMFを
蒸発除去した後に、残留物を水中に取り出し、pHを2に調節し、Chuらの方
法(r J、 Heterocyclic Chew、 J第24巻、第165
1〜1656頁(1986年))に従って小さいシリカカラムを用いて操作して
、スクシネート誘導体41〜43が製造される。
匠互
ミに1皿1j
本発明の5−ペンジルバルピッレートのウリジンホスホリラーゼ阻害剤としての
活性は、Naguibら、rBiochem、 Pharmac、 J第36巻
、第2195〜2201頁(1987年)の手順に本質的に従って測定したので
、これを参照されたい、プロトコルの簡単な説明を以下に記載する。
これらの実験のためのマウスの肝臓は、5w1ss Albin。
(CDI)マウス(米国マサチェーセッッ州ボストン所在のCharles R
iver Lavoratories )から得た。マウスを頚部脱臼によって
殺し、肝臓を取り出し、さらなる操作の前に氷冷した標準塩水(0,9%)で洗
浄した。
この器官からティッシェペーパーで塩水溶液を拭き取り、この器官を計量し1次
いで燐酸カリウム20 m M(pH8) 、EDTAlmM及びメルカプトエ
タノール1mMを含有する水冷ホモジネート用緩衝液中で細断して小片にした(
3 : l 、 v/w) 、次いでこの肝臓をポリトロンホモジナイザー(B
rinkman)でホモジネートし、ホモジネート物を4°で1時間、105.
0OOGにおいて遠心分離した。上澄み(細胞質ゾル)を採集し、酵素源として
用いた。
検査混合物は、燐酸カリウム20mM (pH8)、EDTAlmM、メルカプ
トエタノール1mM、基質(ウリジン、9mC1/mmol)及び酵素製剤40
μ2を最終容量80μβ中に含有していた。これらの条件下で、活性は時間及び
酵素の量に比例した。見掛のに、値は、ウリジン(1mM)及び0.0625
μM 〜1.OuMの範囲内の5通りの濃度の阻害剤を用いて、最小自乗法を用
いたコンピュータープログラムによるデータのDixonプロット(1/v対[
工])から判断した。
37℃において30分間インキュベートを実施した。
反応管(1m tl Eppendorf管)を沸騰水中に1分間浸漬し、次い
で反応管を少なくとも20分間冷凍することによって反応を終了させた。蛋白質
を遠心分離によって除去し、シリカゲルTLC板(前もってウリジン及びウラシ
ルそれぞれ10mMの標準混合物5μ℃をスポット適用しておいたもの)上に上
澄み5μeをスポット適用した0次いでこの板を、クロロホルムとメタノールと
の混合物<90 : 10.v/v)中で展開させた。ウリジン及びウラシルを
Uvクエンチングによって同定した(ウリジン及びウラシルについてのR,値は
それぞれ0.09及び0.39だった)。次いでスポットを切り取り、0mn1
fluorベ一スーシンチレーシゴン剤20m1中で計数した。
蛋白質濃度は、Bio−Rad Laboratoriesによって報告された
ように(Bio−Rad Laboratories、r BulletinJ
1069、米国カリフォルニア州すッチモンド所在のBio−Rad Labo
ratories (1979年))、ウシγ−グロブリンを標準物質として用
いて、Bradfordの方法(Bradford、 M、 M、 、rAna
lyt、 Biochem、J第72巻、第248頁(1976年))によって
測定した。
下記の表1に1本発明の4種の化合物、それらの類似非環状ウリジン対応物、バ
ルビッル酸(パルピッレート)及び5−ペンジルバルピッレートについて測定し
たウリジンホスホリラーゼの阻害についての見掛の阻害定数(ウリジン基質濃度
1mMを用いた見掛に+値)を示す。また、表工に、室温における水中での各種
化合物の溶解性も示す。
表」−
* Niedzwicki、 J、 G、ら、rBiochem、 Phar+
aac、 J第31巻、第1857〜1861頁(1982年)から計算
+ 水中、室温条件
以前の研究は、ウラシル基の5位置に第2のベンジル環を存在させ且つ非環状テ
ールを付加することによってウリジンホスホリラーゼについてのこれらの化合物
の結合親和性が増大するということを示している( Niedzwicki、
J、 G、ら、r Biochem、 Pharmac、 J第31巻、第85
7〜861頁(1982年))、シかしながら、これによって従来のウリジンホ
スホリラーゼ阻害剤は水性溶液中で比較的不溶性(室温において水中で1mM以
下)になり、従って多くの医療用途のために操作するのが困難になる。さらに、
これらの化合物は合成するのが困難であり且つ高い費用がかかる。
表工の結果から分かるように、各パルピッレート誘導体はそのウラシル対応物よ
り強いウリジンホスホリラーゼ阻害を示す0例えば、5−ベンジルオキシペンジ
ルバルピッレート(BEB)はBBU (5−ベンジルオキシベンジルウラシル
)より有意に強いウリジンホスポリラーゼ阻害剤である。ベンジルオキシペンジ
ルバルピッレートに非環状テールを付加することによって阻害がさらに向上され
る(BBAB (5−ベンジルオキシベンジル−1−[(1−ヒドロキシ−2−
エトキシ)メチルJパルピッレート)とBBAU (5−ベンジルオキシベンジ
ル非環状ウリジン)とを比較されたい)、さらに、BBAB及び示された他の5
−ペンジルバルピッレートの水溶性は非環状ウリジンの溶解性より有意に大きい
(室温において水中で3mM以上)。
本発明の化合物がそれらの非環状ウリジン対応物と同等又はそれより大きいウリ
ジンホスホリラーゼ阻害活性を有するということは明らかである。しかしながら
、それらの優れた水溶性は、臨床上の用途において従来の化合物よりさらにより
大きい効き目を提供する。さらに、ペンジルバルピッレート誘導体の効き目は、
ヒドロキシメチル(HM−)又はアミノメチル(AM−)テールを含有させる変
更によってさらに高められる(合成例3及び4を参照せよ)。
本発明の意思及び範囲から外れることなく様々な変更、追加及び置き換えを為す
ことができるということは明白である。例えば、本発明は他の化学治療剤又は生
物学的応答変更剤と組合せて用いることもできるということを認識すべきである
0例えば、本発明の抗つィルス組合せ療法は、顆粒球大食細胞コロニー刺激因子
(GM−〇SF)、他のコロニー刺激因子、エリトロボイエチン(EPO)、及
び増血活性を刺激する他の物質のような骨髄刺激因子の投与と組合せて用いるこ
とができる。GM−CSF活性についてのさらなる議論については、Hamme
rら、rAntimicrobial Agents and Chemoth
erapyJ第31巻、第1046〜1050頁(1987年)を参照されたい
、同様に、本発明の組合せ療法は、インターフェロン(例えばα−Aインターフ
ェロン)又は他のリンフ才力インの投与のような免疫系を刺激する試みと共に実
施することができる。
同様に、ガンの処置のための本発明の組合せ療法は、メトトレキセート、N−(
ホスホノアセチル)−L−アスパルテート及びアロプリノールのような他の化学
療法用化合物を含有することができる。
要 約 書
水溶性ウリジンホスホリラーゼ阻害剤として用いるための5−ペンジルバルピッ
レート化合物が開示される。
これらの化合物は、AZTのような抗ウイルス性薬剤によって誘発されろ貧血及
び有毒性を低減するのに、並びに抗ガン剤の効き目を高め且つそれらの宿主有溶
性を取り除くのに有用である。
国際調査報告
国際調査報告
Claims (30)
- 1.一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼{こ こで、R1はOCH2C6H5であり、R2はH又は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、R3はH、CH2OH又はCH2NH2であり、R4はOH、NH2 又はOCOCH2CH2CO2Hである)の非環状テールである} で表わされる化合物。
- 2.5−ベンジルオキシベンジルバルビッレート(BBB)である、請求の範囲 第1項記載の化合物。
- 3.5−ベンジルオキシベンジル−1−[(1−ヒドロキシ−2−エトキシ)メ チル]バルビッレート(BBAB)である、請求の範囲第1項記載の化合物。
- 4.5−ベンジルオキシベンジルアセチル−1−[(1−ヒドロキシ−2−エト キシ)メチル]バルビッレート(BBCAB)である、請求の範囲第1項記載の 化合物。
- 5.5−ベンジルオキシベンジル−1−[(1,3−ジヒドロキシ−2−プロボ キシ)メチル]バルビッレート(HM−BBAB)である、請求の範囲第1項記 載の化合物。
- 6.5−ベンジルオキシベンジル−1−[(1−ヒドロキシ−3−アミノ−2− プロボキシ)メチル]バルビッレート(AM−BBAB)である、請求の範囲第 1項記載の化合物。
- 7.5−ベンジルオキシベンジル−1−[(2−(3−カルボキシプロピオニル オキシ)エトキシ)メチル]バルビッレート(succ−BBAB)である、請 求の範囲第1項記載の化合物。
- 8.一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼{こ こで、R1はH又はOCH3であり、R2は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、R3はH、CH2OH又はCH2NH2であり、R4はOH、NH2 又はOCOCH2CH2CO2Hである)の非環状テールである} で表わされる化合物。
- 9.5−ベンジル−1−[(1−ヒドロキシ−2−エトキシ)メチル]バルビッ レート(BAB)である、請求の範囲第8項記載の化合物。
- 10.5−メトキシベンジルアセチルバルビッレート(MBCB)である、請求 の範囲第8項記載の化合物。
- 11.5−ベンジル−1−[(1,3−ジヒドロキシ−2−プロボキシ)メチル ]バルビッレート(HM−BAB)である、請求の範囲第8項記載の化合物。
- 12.5−ベンジル−1−[(1−ヒドロキシ−3−アミノ−2−プロボキシ) メチル]バルビッレート(AM−BAB)である、請求の範囲第8項記載の化合 物。
- 13.5−ベンジル−1−[2−(3−カルボキシプロピオニルオキシ)エトキ シ)メチル]バルビッレート(succ−BAB)である、請求の範囲第8項記 載の化合物。
- 14.ウィルス感染細胞におけるウィルス複製を中断させるのに有効な量の抗ウ ィルス性ピリミジンヌクレオシド化合物と、非感染細胞におけるヌクレオシド有 毒性を低減するのに有効な量の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼{こ こで、R1はH、OCH3又はOCH2C6H5であり、R2はH又は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、R3はH、CH2OH又はCH2NH2であり、R4はOH、NH2 又はOCOCH2CH2CO2Hである)の非環状テールである} を有する5−ベンジルバルビッレートとを含む、製薬製剤。
- 15.DNA又はRNA合成を阻害するのに有効な量のハロゲン化ウリジン化合 物と、該ハロゲン化ウリジン化合物の異化を実質的に低減するのに有効な量の一 般式▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ {ここで、R1はH、OCH2又はOCH2C6H5であり、R2はH又は一般 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、R3はH、CH2OH又はCH2NH2であり、R4はOH、NH2 又はOCOCH2CH2CO2Hである)の非環状テールである} を有する5−ベンジルバルビッレートとを含む、ガンの化学療法に用いるための 製薬製剤。
- 16.5−ベンジルバルビッレートが0.4μMより小さいウリジンホスホリラ ーゼ阻害定数K1及び室温において水中で3mMより大きい溶解性を有する、請 求の範囲第14又は15項記載の製薬製剤。
- 17.5−ベンジルバルビッレートが5−ベンジルオキシベンジルバルビッレー ト(BBB)である、請求の範囲第14又は15項記載の製薬製剤。
- 18.5−ベンジルバルビッレートが5−ベンジル−1−[(1−ヒドロキシ− 2−エトキシ)メチル]バルビッレート(BAB)である、請求の範囲第14又 は15項記載の製薬製剤。
- 19.5−ベンジルバルビッレートが5−ベンジルオキシベンジル−1−[(1 −ヒドロキシ−2−エトキシ)メチル]バルビッレート(BBAB)である、請 求の範囲第14又は15項記載の製薬製剤。
- 20.5−ベンジルバルビッレートが5−ベンジルオキシベンジルアセチル−1 −[(1−ヒドロキシ−2−エトキシ)メチル]バルビッレート(BBCAB) である請求の範囲第14又は15項記載の製薬製剤。
- 21.5−ベンジルバルビッレートが5−メトキシベンジルアセチルバルビッレ ート(MBCB)である、請求の範囲第14又は15項記載の製薬製剤。
- 22.5−ベンジルバルビッレートが5−ベンジル−1−[(1,3−ジヒドロ キシ−2−プロボキシ)メチル]バルビッレート(HM−BAB)である、請求 の範囲第14又は15項記載の製薬製剤。
- 23.5−ベンジルバルビッレートが5−ベンジルオキシベンジル−1−[〔1 .3−ジヒドロキシ−2−プロボキシ)メチル]バルビッレート(HM−BBA B)である、請求の範囲第14又は15項記載の製薬製剤。
- 24.5−ベンジルバルビッレートが5−ベンジル−1−[(1−ヒドロキシ− 3−アミノ−2−プロボキシ)メチル]バルビッレート(AM−BAB)である 、請求の範囲第14又は15項記載の製薬製剤。
- 25.5−ベンジルバルビッレートが5−ベンジルオキシベンジル−1−[(1 −ヒドロキシ−3−アミノ−2−プロボキシ)メチル]バルビッレート(AM− BBAB)である、請求の範囲第14又は15項記載の製薬製剤。
- 26.5−ベンジルバルビッレートが5−ベンジル−1−[(2−(3−カルボ キシプロピオニルオキシ)エトキシ)メチル]バルビッレート(succ−BA B)である、請求の範囲第14又は15項記載の製薬製剤。
- 27. 5−ベンジルバルビッレートが5−ベンジルオキシベンジル−1−[(2−(3 −カルボキシプロピオニルオキシ)エトキシ)メチル]バルビッレート(suc c−BBAB)である、請求の範囲第14又は15項記載の製薬製剤。
- 28.生理学的範囲に緩衝剤処理した、請求の範囲第14又は15項記載の製薬 製剤。
- 29.血漿ウリジン含有率を高めるのに有効な量のウリジンをさらに含む、請求 の範囲第14又は15項記載の製薬製剤。
- 30.血漿ウリジン含有率を高めるのに有効な量のウラシルをさらに含む、請求 の範囲第14又は15項記載の製薬製剤。
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