JPH11279157A - バルビツール酸誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療薬 - Google Patents

バルビツール酸誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療薬

Info

Publication number
JPH11279157A
JPH11279157A JP10100355A JP10035598A JPH11279157A JP H11279157 A JPH11279157 A JP H11279157A JP 10100355 A JP10100355 A JP 10100355A JP 10035598 A JP10035598 A JP 10035598A JP H11279157 A JPH11279157 A JP H11279157A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituted
barbituric acid
bone
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP10100355A
Other languages
English (en)
Inventor
Kunikazu Sakai
邦和 酒井
Sukenori Sato
右典 佐藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis KK
Original Assignee
Nippon Hoechst Marion Roussel Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Hoechst Marion Roussel Ltd filed Critical Nippon Hoechst Marion Roussel Ltd
Priority to JP10100355A priority Critical patent/JPH11279157A/ja
Priority to EP99919495A priority patent/EP1064269A1/en
Priority to CZ20003460A priority patent/CZ20003460A3/cs
Priority to TR2000/02785T priority patent/TR200002785T2/xx
Priority to KR1020007010669A priority patent/KR20010042182A/ko
Priority to PCT/IB1999/000961 priority patent/WO1999050252A2/en
Priority to EA200000992A priority patent/EA200000992A1/ru
Priority to NZ506616A priority patent/NZ506616A/xx
Priority to SK1403-2000A priority patent/SK14032000A3/sk
Priority to IL13843399A priority patent/IL138433A0/xx
Priority to PL99343433A priority patent/PL343433A1/xx
Priority to AU37260/99A priority patent/AU759249B2/en
Priority to CA002324584A priority patent/CA2324584A1/en
Priority to HU0101505A priority patent/HUP0101505A3/hu
Priority to BR9909139-9A priority patent/BR9909139A/pt
Priority to CN99804571A priority patent/CN1295565A/zh
Priority to YU57800A priority patent/YU57800A/sh
Priority to US09/647,280 priority patent/US6498164B1/en
Publication of JPH11279157A publication Critical patent/JPH11279157A/ja
Priority to ZA200004473A priority patent/ZA200004473B/xx
Priority to NO20004798A priority patent/NO20004798L/no
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 本発明は、骨・軟骨疾患の予防・治療剤とし
て有用な化合物およびそれを含有してなる医薬組成物を
提供する。 【解決手段】 本発明は、次式（Ｉ）で示されるバルビ
ツール酸誘導体に関する。 【化１】 （式中、Ｒ又はＲ1は各々独立に水素原子、置換又は未
置換のＣ１〜Ｃ１５のアルキル基又はアルケニル基、置
換又は未置換のアリールメチル基、あるいは置換又は未
置換のアリール基を表わし、Ｒ2は置換又は未置換のＣ
１〜Ｃ１５のアルキル基又はアルケニル基、置換又は未
置換のアリールメチル基、あるいは置換又は未置換のア
リール基を表わす。） 本発明のバルビツール酸誘導体は強力な骨吸収阻害活性
を有し、骨・軟骨疾患の予防・治療剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は悪性高カルシウム血
症、骨ページェット病または骨粗鬆症等の骨吸収性骨疾
患、および膝・肩・関節等に生ずる変形性関節炎、大腿
骨頭壊死、関節リウマチ等の軟骨変性・壊死を伴う疾患
の予防・治療のための新規バルビツール酸誘導体、及
び、その用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】日本は高齢化社会に突入しつつあり、骨
粗鬆症等の骨吸収性骨疾患が大きな問題になっている。
骨吸収性骨疾患とは、骨吸収の異常亢進により引き起こ
される骨疾患を意味し、骨髄腫やリンパ腫等が原因で起
こる悪性高カルシウム血症、局所性骨吸収により生ずる
骨ページェット病、加齢・閉経等の種々の要因により引
き起こされる骨粗鬆症等がある。現在のところ女性ホル
モン、カルシトニン、活性ビタミンＤ３、副甲状腺ホル
モン、ビスホスホネートやイプリフラボン等が治療に用
いられているが各々に欠点を有し根本的予防・治療法と
はなっていない。また、変形性関節症、大腿骨頭壊死、
関節リウマチは機械的ストレス、老化、炎症などの種々
の要因により関節軟骨および軟骨下骨が変性・壊死に至
り、軟骨・骨欠損を生ずる。こうした骨欠損は関節の変
形や痛みにより、日常生活の質の低下に著しく影響を及
ぼす。こうした疾患群に対して有効に軟骨欠損の阻止ま
たは修復する薬剤はいまだないに等しい。
【０００３】一方、バルビツール酸誘導体は医薬品、農
薬、またはその他多くの用途に用いられている化合物群
であり多くの誘導体が知られている。例えば、抗癌剤
（ＷＯ９１１６３１５参照）、電子写真感光剤（特開平
３−１７９３６１号および特開平３−１１１８５２号参
照）、駆虫剤（ヨーロッパ特許第１９２１８０号参
照）、殺虫剤（ヨーロッパ特許第４５５３００号、ドイ
ツ特許第３９０３４０４号、および英国特許第１３３９
７４８号参照）、除草剤（米国特許第４７９７１４７
号、および特開昭５０−１５４２７５号参照）、抗菌剤
（ヨーロッパ特許第５１７６６０号参照）等が挙げられ
る。然るに、本発明に関する一連の化合物は、本発明者
らが関知する限りにおいて、構造的に未知であると同時
に、強力な骨吸収抑制作用を有することも未だ知られて
おらず本発明者らによって初めて明らかにされたもので
ある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、以前ポ
リヒドロキシフェノール誘導体に強力な骨吸収抑制作用
物質が存在することを見い出した（特願平９−１３７９
９１）。さらに鋭意研究を継続し、それらの化合物の構
造活性相関の考察を行なった結果、新規なバルビツール
酸誘導体に強力な活性を見い出し本発明を完成させた。
従って、本発明の課題は新規かつ有用なバルビツール酸
誘導体、その塩及びその溶媒和物、並びに、それらの化
合物を用いた骨又は軟骨における各種疾患の予防又は治
療を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（Ｉ）
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中、Ｒ又はＲ1は各々独立に水素原
子、置換又は未置換のＣ1〜Ｃ15のアルキル基又はアル
ケニル基、置換又は未置換のアリールメチル基、あるい
は置換又は未置換のアリール基を表わし、Ｒ2は置換又
は未置換のＣ1〜Ｃ15のアルキル基又はアルケニル基、
置換又は未置換のアリールメチル基、あるいは置換又は
未置換のアリール基を表わす。）で示されるバルビツー
ル酸誘導体、その塩又はその溶媒和物に関する。また、
本発明は、前記一般式（Ｉ）で示されるバルビツール酸
誘導体、その塩又はその溶媒和物の１種又は２種以上の
化合物、及び、製薬上許容される担体を含有してなる医
薬組成物、好ましくは骨・軟骨疾患予防・治療剤である
医薬組成物に関する。
【０００８】さらに、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示
されるバルビツール酸誘導体、その塩又はその溶媒和物
の１種又は２種以上の化合物の、骨・軟骨疾患の予防又
は治療のための医薬組成物を製造するための使用に関す
る。さらに、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示されるバ
ルビツール酸誘導体、その塩又はその溶媒和物の１種又
は２種以上の化合物の骨・軟骨疾患の予防又は治療に有
効な量を投与することからなる骨・軟骨疾患を予防又は
治療する方法に関する。
【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物におけるアルキル基としては、炭素数１〜１５、好ま
しくは２〜１０、より好ましくは４〜１０の直鎖又は分
枝状のアルキル基であり、アルケニル基としては、炭素
数２〜１５、好ましくは３〜１０、より好ましくは４〜
１０の直鎖又は分枝状の不飽和炭化水素基、好ましくは
１個又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和
炭化水素基である。本発明の前記一般式（Ｉ）で示され
る化合物におけるアリール基としては、炭素数６〜３
０、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１０の単
環、多環又は縮合環式のアリール基であり、本発明のア
リール基は芳香環の中に少なくとも１個以上の窒素原
子、酸素原子又は硫黄原子を有し、１個の環の大きさが
５〜２０員、好ましく５〜１０員、より好ましく５〜７
員であって、飽和又は不飽和の炭化水素基からなる環を
縮合していてもよい単環、多環又は縮合環式の複素環式
芳香族基であってもよい。また、本発明の前記一般式
（Ｉ）で示される化合物におけるアリールメチル基とし
ては、前記のアリール基が置換しているメチル基が挙げ
られる。
【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）中のアルキル
基、アルケニル基、アリールメチル基、又は、アリール
基は、本発明の医薬用途における活性を阻害しない置換
基で置換されていてもよい。また、本発明の一般式
（Ｉ）で示される化合物は、生体内で生理活性を発現し
ように生体内で活性体を生成し得る保護基で保護されて
いてもよい。一般式（Ｉ）中の前記したアルキル基、ア
ルケニル基、アリールメチル基、又は、アリール基の置
換基としては、これらの基が相互に置換することができ
る場合には、これらの基が相互に置換したものであって
もよい。例えば、アルキル置換アリール基、アルキル置
換アリールメチル基、アリール置換アルキル基、アリー
ル置換アルケニル基などが挙げられる。
【００１１】その他の置換基としては、水酸基、アミノ
基、前記したアルキル基からなるアルコキシ基、アルキ
ルチオ基、モノ又はジアルキルアミノ基、塩素、臭素、
フッ素などのハロゲン原子、メチレンジオキシ、２，２
−ジメチルメチレンジオキシ基などのアルキレンジオキ
シ基、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。好ましい
置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル
基などの低級アルキル基、フェニル基、ナフチル基など
のアリール基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキ
シ基などの低級アルコキシ基、ジメチルアミノ基、ジエ
チルアミノ基、ジプロピルアミノ基などのジ低級アルキ
ルアミノ基、ヨウ素、臭素、塩素、フッ素などのハロゲ
ン原子、メチレンジオキシ、２，２−ジメチルメチレン
ジオキシ基などのアルキレンジオキシ基、水酸基、アミ
ノ基、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。
【００１２】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物におけるアリール基の例としては、フェニル、ナフチ
ル、アントラセニル、ピリジル、キノリル、チエニル、
ピロリル基等を挙げることができる。また、置換アルキ
ル基または置換アルケニル基の置換基としたは、より具
体的には、これらの基の水素原子を他の原子団で置き換
えて誘導体を作ったときに水素原子の代わりに導入され
た原子団が好ましく、水酸基、アルコキシ、ヨード、ブ
ロモ、クロロ、フルオロ、アミノ、シアノ、ニトロ基等
が置換基の例としてあげられる。置換アリールメチルの
置換基とは芳香族化合物のベンゼン環の水素原子１個を
除いた残基にさらに水素原子がメチル基に置換された化
合物の水素原子を他の原子団で置き換えて誘導体をつく
ったとき、水素原子の代わりに導入された原子団が好ま
しく、例えば、水酸基、アルコキシ、ヨード、ブロモ、
クロロ、フルオロ、アミノ、シアノ、ニトロ基等が置換
基の例としてあげられる。置換アリールの置換基とは芳
香族化合物のベンゼン環の水素原子１個を除いた残基が
水酸基、アルコキシ、ヨード、ブロモ、クロロ、フルオ
ロ、アミノ、シアノ、ニトロ基等に置換されたが好まし
い。
【００１３】上記一般式（Ｉ）で示されるバルビツール
酸誘導体の置換基Ｒ又はＲ1の置換又は未置換のアルキ
ル基の好ましい例としては、例えば、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デカニル、ウンデカニル、ドデシル、
トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル基等の他にこ
れらの異性体を含むのみならず、これらの基に前述した
置換基が置換されたものまたは未置換のものが好まし
い。
【００１４】上記一般式（Ｉ）で示されるバルビツール
酸誘導体の置換基Ｒ又はＲ1の置換又は未置換のアルケ
ニル基の好ましい例としては、エテニル、プロペニル、
ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オク
テニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニ
ル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル基
等の他にこれらの異性体を含むのみならず、これらの基
に前述した置換基が置換されたものまたは未置換のもの
が好ましい。
【００１５】上記一般式（Ｉ）で示されるバルビツール
酸誘導体の置換基Ｒ又はＲ1の置換又は未置換のアリー
ルメチル基の好ましい例としては、フェニルメチル、ナ
フチルメチル、アントラセニルメチル、ピリジルメチ
ル、キノリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル
基などの他にこれらの基に前述した置換基が置換された
もの、例えば、水酸基、アルコキシ、ヨード、ブロモ、
クロロ、フルオロ、アミノ、シアノ、ニトロ基などの置
換基で置換されたもの又は未置換のものが好ましい。
【００１６】上記一般式（Ｉ）で示されるバルビツール
酸誘導体の置換基Ｒ2の置換又は未置換のアルキル基の
好ましい例として、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デカニル、ウンデカニル、ドデシル、トリ
デシル、テトラデシル、ペンタデシル基等の他にこれら
の異性体を含むのみならず、これらの基に前述した置換
基が置換されたものまたは未置換のものが好ましい。上
記一般式（Ｉ）で示されるバルビツール酸誘導体の置換
基Ｒ2の置換又は未置換のアルケニル基の好ましい例と
しては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペ
ンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネ
ニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセ
ニル、テトラデセニル、ペンタデセニル基等の他にこれ
らの異性体を含むのみならず、これらの基に前述した置
換基が置換されたものまたは未置換のものが好ましい。
上記一般式（Ｉ）で示されるバルビツール酸誘導体の置
換基Ｒ2の置換又は未置換のアリールメチル基の好まし
い例としては、例えば、フェニルメチル、ナフチルメチ
ル、アントラセニルメチル、ピリジルメチル、キノリル
メチル、チエニルメチル、ピロリルメチル基の他にこれ
らの基に前述した置換基、例えば、水酸基、アルコキ
シ、ヨード、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノ、シア
ノ、ニトロ基等の置換基で置換されたもの又は未置換の
ものが好ましい。上記一般式（Ｉ）で示されるバルビツ
ール酸誘導体の置換基Ｒ2の置換又は未置換のアリール
基の好ましい例としては、例えば、フェニル、ナフチ
ル、アントラセニル、ピリジル、キノリル、チエニル、
ピロリル基等の他にこれらの基に前述した置換基が置換
されたものまたは未置換のものが好ましい。
【００１７】さらに、本発明の一般式（Ｉ）で示される
化合物の好ましい化合物をより具体的に例示すれば、
１，３−ジベンジル−５−（３−メチル−１−オキソブ
チル）バルビツール酸（化合物番号：１）、１，３−ジ
ベンジル−５−（フェニルアセチル）バルビツール酸
（化合物番号：２）、１，３−ジベンジル−５−（２−
チエニルアセチル）バルビツール酸（化合物番号：３） １，３−ビス（３−メチルブチル）−５−（３−メチル
−１−オキソブチル）バルビツール酸（化合物番号：
４） １−ベンジル−３−（３−メチルブチル）−５−（３−
メチル−１−オキソブチル）バルビツール酸、１−ベン
ジル−３−（３−メチルブチル）−５−（フェニルアセ
チル）バルビツール酸、１−ベンジル−３−（３−メチ
ルブチル）−５−（２−チエニルアセチル）バルビツー
ル酸、１，３−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−５
−（３−メチル−１−オキソブチル）バルビツール酸、
１，３−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−５−（フ
ェニルアセチル）バルビツール酸、１，３−ビス（３−
メチル−２−ブテニル）−５−（２−チエニルアセチ
ル）バルビツール酸、
【００１８】１−ベンジル−３−（３−メチル−２−ブ
テニル）−５−（３−メチル−１−オキソブチル）バル
ビツール酸、１−ベンジル−３−（３−メチル−２−ブ
テニル）−５−（フェニルアセチル）バルビツール酸、
１−ベンジル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−５
−（２−チエニルアセチル）バルビツール酸、１−（３
−メチル−２−ブテニル）−３−（３−メチルブチル）
−５−（３−メチル−１−オキソブチル）バルビツール
酸、１−（３−メチル−２−ブテニル）−３−（３−メ
チルブチル）−５−（フェニルアセチル）バルビツール
酸、１−（３−メチル−２−ブテニル）−３−（３−メ
チルブチル）−５−（２−チエニルアセチル）バルビツ
ール酸等が挙げられる。
【００１９】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物
は、公知の合成手段により合成することができる。例え
ば、次式で示される反応式における、次式（ＩＩ）で示
されるバルビツール酸誘導体と次式（ＩＩＩ）で示され
るアシル化剤との縮合反応により容易に合成することも
できる（次式参照）。
【００２０】
【化３】
【００２１】アシル化剤（ＩＩＩ）としてはアシルハラ
イド、酸無水物、カルボン酸等が用いられる。これらの
反応においては縮合剤が使用されるが採用される反応に
より使い分けがなされることは当業者にはよく知られて
いることである。縮合剤としては、例えば、アシル化剤
（ＩＩＩ）がアシルハライドや酸無水物の場合には求核
反応性のない塩基、好ましくは三級アミンが使用され
る。例えば、ピリジン、キノリン等の芳香族アミン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メ
チルピロリジン等の三級アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン等のアラルキルアミン等を挙げることがで
きる。このとき溶媒が用いられるがアシル化剤および三
級アミンの双方に不活性のものであれば特に限定されな
い。ピリジンやトリエチルアミン等を縮合剤として使用
する場合には、これを溶媒と兼ねて使用されることがあ
る（アメリカ化学会編、有機化学雑誌第４５巻第４６０
６頁（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５，４６０６）１９８
０年）、ヨーロッパ特許第４５５３００号、特開平３−
１０２３５８、および特開平３−１１１８５２等参
照）。アシル化剤（ＩＩＩ）が遊離のカルボン酸の場合
には縮合剤として、例えば、オキシ塩化リン等が使用さ
れる（英国特許第１３３９７４８号参照）。
【００２２】前記の反応式におけるアシル化される側の
バルビツール酸誘導体（ＩＩ）の製造法としては、種々
の方法があり、当業者であれば容易に考えられるが、例
えば、次式で示される反応式により製造することができ
る（次式参照）。
【００２３】
【化４】
【００２４】例えば、尿素誘導体（ＩＶ）とマロン酸誘
導体（Ｖ）（ＹおよびＺは塩素や臭素等のハロゲン原子
又は水酸基を示し、又はカルボニル基と一体となってエ
ステル基を形成する。）との縮合によるか、又は、カル
ボジイミド誘導体（ＶＩ）とマロン酸（Ｖ’）との縮合
による方法（ヨーロッパ特許第４５５３００号参照）な
どを例示することができる。ここで原料となる尿素誘導
体（ＩＶ）やカルボジイミド誘導体（ＶＩ）等は一般的
に知られている化合物であり、その製造は例えば下記参
考文献の中に詳細に述べられている（参考文献：サンド
ラー他、「有機官能基の製造：第６章尿素、第９章カル
ボジイミド」第２版第２巻、アカデミック・プレス、１
９８６年（S.R.Sandler and W.Karo, Organic Function
al Group Preparations, Second Edition, Volume 2,
Chapter 6/ Ureas, Chapter 9/ Carbodiimides, Academ
ic Press(1986)）。上記のようにして製造したバルビツ
ール酸誘導体の骨吸収阻害活性を吸収窩形成アッセイ法
（ｐｉｔ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ ｍｅｔｈ
ｏｄ）により検定した。その結果、本発明の化合物は１
×１０-5Ｍの濃度で優れた骨吸収阻害率を示した。
【００２５】したがって、これらの化合物は強力な骨吸
収抑制作用を有するものであり、本発明の一般式（Ｉ）
で示されるバルビツール酸誘導体、その塩又はその溶媒
和物は、骨・軟骨疾患の予防又は治療のための医薬組成
物の有効成分として有用なものであり、本発明はこれら
の化合物の１種又は２種以上を有効成分として含有して
なる医薬組成物、これを用いた骨吸収抑制作用に関与す
る各種疾患の予防治療方法、及び、それらの医薬組成物
の製造のためのこれらの化合物の使用を提供するもので
ある。
【００２６】本発明は一般式（Ｉ）で示される化合物、
その製薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその
保護物（例えば、生体内で活性体となるプロドラッグな
ど。）の１種又は２種以上を有効成分として含有する医
薬組成物に関する。また、本発明の医薬組成物は、製薬
上許容される各種の担体を含有してなる医薬組成物でも
ある。本発明の医薬組成物は、骨吸収阻害活性を有し、
骨又は軟骨の疾患予防・治療剤として有用である。本発
明の骨・軟骨疾患としては、悪性高カルシウム血症、骨
ページェット病または骨粗鬆症等の骨吸収性骨疾患、お
よび膝・肩・股関節等に生ずる変形性関節症、大腿骨頭
壊死、関節リウマチ等の軟骨変性・壊死を伴う疾患等を
意味する。
【００２７】本発明の有効成分の臨床における投与量
は、投与法、疾患の状況、患者の状態等にもよるが、通
常は本発明の化合物として成人１日当たり０．０１ｇ〜
２ｇ（約０．１５ｍｇ〜３０ｍｇ／Ｋｇ／日）、好まし
くは成人１日当たり０．１ｇ〜２ｇ（約１．５ｍｇ〜３
０ｍｇ／Ｋｇ／日）、より好ましくは成人１日当たり
０．１ｇ〜１ｇ（約１．５ｍｇ〜１５ｍｇ／Ｋｇ／日）
の範囲である。また、本発明の医薬組成物の投与方法と
しては、静脈内、筋肉内、経口、直腸内投与が可能であ
り、静脈内投与の場合は通常の静脈内注射の他点滴静注
が可能である。本発明の化合物を含有する医薬組成物の
製剤化としては、通常の賦形剤、添加剤を用いて通常の
方法によって製造される。
【００２８】注射剤製剤としては、例えば注射用粉末製
剤とすることが出来る。その場合は適当な水溶剤賦形剤
例えばマンニトール、蔗糖、乳糖、マルトース、ブドウ
糖、フルクトース等の一種または二種以上を加えて水で
溶解し、バイアルまたはアンプルに分注した後凍結乾燥
し密封して製剤とすることができる。経口用製剤として
は通常の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤とす
る他、腸溶性の製剤とすることができる。
【００２９】腸溶性の製剤とする場合は、マンニトー
ル、蔗糖、乳糖、マルトース、デンプン、無水ケイ酸、
リン酸カルシウム等の滑沢剤、カルボキシメチルセルロ
ース、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム等の
結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩
壊剤等の添加剤を必要に応じて加えて錠剤、顆粒剤、細
粒剤とした上で、セルロースアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセチルサクシネート、
ポリビニルアルコールフタレート、スチレン、無水マレ
イン酸共重合体、アクリル酸メチル・メタルアクリル酸
共重合体等の腸溶性基剤の一種または二種以上を必要に
応じ酸化チタン等の着色剤を加えてコーティングを行っ
て製剤とする他、ここで製造した腸溶性の顆粒剤または
細粒剤をカプセルに充填しカプセル剤とすることができ
る。また、通常の方法で製造したカプセル剤を、前記の
腸溶性基剤でコーティングを行って腸溶性としたり、ま
た前記の腸溶性基剤単独又はこれにゼラチンを混合して
作ったカプセルを用いて腸溶性カプセル剤とすることも
可能である。
【００３０】坐剤用としては、カカオ脂や、脂肪酸トリ
グリセライドに脂肪酸モノグリセライド、脂肪酸ジグリ
セライドを種々の割合で混合した半合成基剤を加温溶解
したものを加え均一に混和し型に入れて成形し坐剤とす
ることができる。
【００３１】
【実施例】以下、本発明を参考例、実施例、および試験
例により更に詳細に説明するが、本発明はそれらに限定
されるものではない。
【００３２】参考例１ Ｎ，Ｎ’−ジベンジル尿素の合成 尿素５．８４ｇ（９．７２ｍｍｏｌ）およびベンジルア
ミン２５．０ｇ（２３．３ｍｍｏｌ，２．４当量）の混
合物を空冷管をつけたフラスコ中で１５０〜１５５℃で
加熱した。無色透明の液状物からはアンモニアガスの発
生が認められた。５時間の加熱によりガスの発生は終了
した。放冷すると室温近くで結晶性の固体になった。エ
タノール／ベンゼン（１：１）から再結晶を行ない、白
色微細針状結晶として目的物Ｎ，Ｎ’−ジベンジル尿素
１４．０ｇを得た（収率５９．９％）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ＣＤＣｌ3）δ４．３３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｂｔ），７．
１９−７．３２（５Ｈ，ｍ）。
【００３３】参考例２ Ｎ，Ｎ’−ビス（３−メチルブチル）尿素の合成 尿素０．６０１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）および３−メチ
ルブチルアミン５．０ｍＬ（約６当量）の混合物を空冷
管をつけたフラスコ中で１５０℃で２４時間加熱した。
途中で３−メチルブチルアミン２．５ｍＬを追加した。
過剰のアミンを減圧下に除き室温に放冷し無色無定形固
体を得た。エーテルより再結晶を行ない白色板状結晶と
して目的物Ｎ，Ｎ’−ビス（３−メチルブチル）尿素
１．２９ｇを得た（収率６４．５％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），１．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
１．６３（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ）。
【００３４】参考例３ １，３−ジベンジルバルビツール酸の合成 Ｎ，Ｎ’−ジベンジル尿素１２．０２ｇ（５０．０ｍｍ
ｏｌ）およびマロン酸５．２０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）
の混合物に窒素雰囲気下に無水酢酸５０．０ｍＬ（５３
０ｍｍｏｌ，１０．６当量）を加え、７０〜７５℃で１
４時間加熱した。反応液から減圧下に溜出物を除き、残
留物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍＬとエーテ
ル２００ｍＬ中に分配させた。分離したアルカリ性水層
は一度エーテルで洗浄し、氷冷撹拌下に濃塩酸を滴下し
中和した（ｐＨ２〜３）。中和水層をクロロホルムで抽
出し、水洗、硫酸ナトリウム上乾燥の後、溶媒を減圧下
に除き淡黄色結晶状粉末として目的物１，３−ジベンジ
ルバルビツール酸１４．７ｇを得た（収率９５．６
％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．６０（１Ｈ，ｓ），５．０
０（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．４５（５Ｈ，ｍ）。
【００３５】参考例４ １，３−ビス（３−メチルブチル）バルビツール酸の合
成 Ｎ，Ｎ’−ビス（３−メチルブチル）尿素１．２８ｇ
（６．３９ｍｍｏｌ）およびマロン酸６６５ｍｇ（６．
３９ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下に無水酢酸６．
４ｍＬ（６８ｍｍｏｌ，１１当量）を加え、７０〜７５
℃で４時間加熱した。反応液から減圧下に溜出物を除
き、残留物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬとエ
ーテル６０ｍＬ中に分配させた。分離したアルカリ性水
層は一度エーテルで洗浄し、氷冷撹拌下に濃塩酸を滴下
し中和した（ｐＨ２〜３）。中和水層を塩化メチレンで
抽出し、水洗、硫酸ナトリウム上乾燥の後、溶媒を減圧
下に除き橙色固体１．２２ｇを得た。これはカラムクロ
マト（シリカゲル、エーテルで流出）で精製し淡黄色結
晶状固体として目的物１，３−ビス（３−メチルブチ
ル）バルビツール酸９５４ｍｇを得た（収率９５．６
％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），１．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
１．６２（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｓ），３．８
７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【００３６】実施例１ １，３−ジベンジル−５−（３−メチル−１−オキソブ
チル）バルビツール酸（化合物番号１）の合成 １，３−ジベンジルバルビツール酸２６５ｍｇ（０．８
５９ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液
に、窒素雰囲気下にピリジン１．０ｍＬ（１２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。ついで氷冷撹拌下にイソバレリルクロリ
ド１０４ｍｇ（０．８５９ｍｍｏｌ，１．００当量）の
塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液を２０分で滴下した。
室温に戻しつつさらに３時間撹拌を続けた。塩化メチレ
ン５０ｍＬを加え有機層を２Ｍ塩酸と食塩水で洗浄し硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に溜去し、粗
生成物橙色粘凋油状物３５１ｍｇをカラムクロマト（シ
リカゲル、塩化メチレンで流出）で精製し無色粘凋油状
物として目的物１，３−ジベンジル−５−（３−メチル
−１−オキソブチル）バルビツール酸（１）２９９ｍｇ
を得た（収率８８．７％）。これは２日後に白色結晶に
なった。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．１
１（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．４７（１０Ｈ，ｍ）。
【００３７】実施例２ １，３−ジベンジル−５−（フェニルアセチル）バルビ
ツール酸（化合物番号２）の合成 １，３−ジベンジルバルビツール酸１９２ｍｇ（０．６
２３ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液
に窒素雰囲気下にピリジン１．０ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）
を加えた。ついで氷冷撹拌下にフェニル酢酸クロリド９
６ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ，１．０当量）の塩化メチレ
ン（１．０ｍＬ）溶液を２０分で滴下した。室温に戻し
つつさらに３時間撹拌を続けた。塩化メチレン４０ｍＬ
を加え、有機層を２Ｍ塩酸と食塩水で洗浄し硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に溜去し、粗生成物無
色固体２７３ｍｇをカラムクロマト（シリカゲル、塩化
メチレンで流出）で精製し無色粘凋油状物として目的物
１，３−ジベンジル−５−フェニルアセチルバルビツー
ル酸（２）２３６ｍｇを得た（収率８８．７％）。これ
は徐々に白色結晶になった。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．５１（２Ｈ，ｓ），５．０
９（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．２５−
７．６０（１５Ｈ，ｍ）。
【００３８】実施例３ １，３−ジベンジル−５−（２−チエニルアセチル）バ
ルビツール酸（化合物番号３）の合成 １，３−ジベンジルバルビツール酸１５４ｍｇ（０．５
００ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液
に窒素雰囲気下にピリジン１．０ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）
を加えた。ついで氷冷撹拌下に２−チエニル酢酸クロリ
ド８０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）の塩化メ
チレン（１．０ｍＬ）溶液を２０分で滴下した。室温に
戻しつつさらに３時間撹拌を続けた。これにエーテル５
０ｍＬを加え、有機層を２Ｍ塩酸と飽和食塩水で洗浄し
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に溜去し、
粗生成物赤色粘凋油状物２１６ｍｇをカラムクロマト
（シリカゲル、塩化メチレンで流出）で精製し黄色粘凋
油状物として目的物１、３−ジベンジル−５−（２−チ
エニルアセチル）バルビツール酸（３）１５３ｍｇを得
た（収率５６．９％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．６８（２Ｈ，ｓ），５．０
９（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．９４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.５，５.３Ｈｚ）， ７．０３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，３．５Ｈｚ），７．２０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，５．３Ｈｚ），７．２３−
７．５０（１０Ｈ，ｍ）。
【００３９】実施例４ １，３−ビス（３−メチルブチル）−５−（３−メチル
−１−オキソブチル）バルビツール酸（化合物番号４）
の合成 １，３−ビス（３−メチルブチル）バルビツール酸２６
８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（３．
０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にピリジン０．８１ｍＬ
（０．７９ｇ，１０ｍｍｏｌ，１０当量）を加えた。つ
いで氷冷撹拌下にイソバレリルクロリド１２１ｍｇ
（１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）の塩化メチレン
（１．５ｍＬ）溶液を２０分で滴下した。室温に戻しつ
つさらに４時間撹拌を続けた。これに塩化メチレン４０
ｍＬを加え、有機層を２Ｍ塩酸と食塩水で洗浄し硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に溜去し、粗生成
物淡黄色固体３８３ｍｇをカラムクロマト（シリカゲ
ル、塩化メチレンで流出）で精製し白色結晶として目的
物１，３−ビス（３−メチルブチル）−５−（３−メチ
ル−１−オキソブチル）バルビツール酸（４）２７８ｍ
ｇを得た（収率７９．０％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），１．０２（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ），２．２
０（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），３．９１（４Ｈ，ｍ）。
【００４０】試験例１ （１）細胞の調製 生後１１〜１２日齢のＩＣＲマウス（チャールズリバー
社製）をエーテル麻酔により安楽死させた後、ただちに
７０％エタノールに浸し消毒した。ついでマウスの大腿
骨および脛骨を摘出し、５％ＦＢＳ（アーヴィング・サ
イエンティフィック（Irving Scientific）社製）、１
００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプト
マイシンを含むα−ＭＥＭ培地（フロー・ラボラトリー
ズ（FlowLaboratories）社製）中で細切し、さらにピペ
ッティングにより得られた上清を回収し、培溶液で洗浄
した後、５％ＦＢＳ、α−ＭＥＭ培溶液に懸濁させ破骨
細胞を含む骨細胞を得た。３分間静置した後の骨細胞浮
遊液上清を取り、メッシュ（セルストレーナー、７０μ
ｍ、ファルコン（Falcon）社製）を通した。細胞濃度１
×１０7個／ｍＬに調製しピットフォーメションアッセ
イ（Pit formationassay）に用いた。 （２）ピットフォーメションアッセイ（Pit formation
assay）による検定 象牙片を厚さ１５０μｍに精密低速切断機（ベーラー
（Buehler）社製）を用いて切断した後、直径６ｍｍの
円板状にパンチで切り抜いた。この象牙片を７０％エタ
ノールに浸し、５分間ずつ２回超音波洗浄処理を行な
い、滅菌ＰＢＳで３回、培地で２回洗浄した。この象牙
片を９６穴培養プレート（ファルコン（Falcon）社製）
に入れ、２×１０-5Ｍの濃度に調製した本発明の化合物
を含む培溶液１００μＬを各穴へ加え、さらに調製した
骨細胞１×１０7個／ｍＬを含む培溶液１００μＬを各
穴へ入れ（最終化合物濃度１×１０-5Ｍ）、３７℃、１
０％ＣＯ2インキュベーター内で３日間培養した。その
後、象牙片上の細胞を２Ｍ水酸化ナトリウム液の中で除
去し、水およびメタノールで洗浄し吸収窩をクマシーブ
リリアントブルーで染色した後、顕微鏡下で吸収窩の数
を数えた。培溶液中にｒＰＴＨ（１×１０-8Ｍ）存在下
で化合物無添加の場合の吸収窩数を０％、吸収窩数が０
となった場合を１００％として、骨吸収阻害率を算出し
た。骨細胞浮遊液中の各種細胞の比率や使用動物ロット
の差異により、当然各実験間では吸収窩数にばらつきが
見られるものの同一実験内では良好な成績が認められ
た。その結果を表１に示す。この結果からも明らかなよ
うに、本発明の化合物は顕著な骨吸収阻害率を示し、骨
吸収抑制作用を有する物質として有用である。
【００４１】
【表１】
【００４２】
【発明の効果】本発明によって提供されるバルビツール
酸誘導体は強力な骨吸収抑制活性を有し、骨・軟骨疾患
の予防・治療剤として有用である。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ又はＲ1は各々独立に水素原子、置換又は未
    置換のＣ1〜Ｃ15のアルキル基又はアルケニル基、置換
    又は未置換のアリールメチル基、あるいは置換又は未置
    換のアリール基を表わし、Ｒ2は置換又は未置換のＣ1〜
    Ｃ15のアルキル基又はアルケニル基、置換又は未置換の
    アリールメチル基、あるいは置換又は未置換のアリール
    基を表わす。）で示されるバルビツール酸誘導体、その
    塩又はその溶媒和物。
  2. 【請求項２】 ＲおよびＲ1がベンジル基である請求項
    １に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
  3. 【請求項３】 ＲおよびＲ1が３−メチルブチル基であ
    る請求項１に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が２−メチルプロピル基である請求
    項１、２又は３に記載の化合物、その塩又はその溶媒和
    物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2がベンジル基である請求項１又は２
    に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が２−チエニルメチル基である請求
    項１又は２に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれかに記載のバルビ
    ツール酸誘導体、その塩又はその溶媒和物の１種又は２
    種以上の化合物、及び、製薬上許容される担体を含有し
    てなる医薬組成物。
  8. 【請求項８】 医薬組成物が骨・軟骨疾患予防・治療剤
    である請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１〜６のいずれか１項に記載のバ
    ルビツール酸誘導体、その塩又はその溶媒和物の１種又
    は２種以上の化合物の、骨・軟骨疾患の予防又は治療の
    ための医薬組成物を製造するための使用。
JP10100355A 1998-03-27 1998-03-27 バルビツール酸誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療薬 Pending JPH11279157A (ja)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10100355A JPH11279157A (ja) 1998-03-27 1998-03-27 バルビツール酸誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療薬
IL13843399A IL138433A0 (en) 1998-03-27 1999-03-23 Barbituric acid derivative and preventive and theraputic agent for bone and cartilage containing the same
CA002324584A CA2324584A1 (en) 1998-03-27 1999-03-23 Barbituric acid derivative and preventive and therapeutic agent for bone and cartilage containing the same
TR2000/02785T TR200002785T2 (tr) 1998-03-27 1999-03-23 Barbitüreik asit türevi, kemik-kıkırdak için bunları içeren engelleyici
KR1020007010669A KR20010042182A (ko) 1998-03-27 1999-03-23 바르비투르산 유도체 및 이를 함유하는 뼈 및 연골 질환의예방 및 치료제
PCT/IB1999/000961 WO1999050252A2 (en) 1998-03-27 1999-03-23 Barbituric acid derivative and preventive and therapeutic agent for bone and cartilage containing the same
EA200000992A EA200000992A1 (ru) 1998-03-27 1999-03-23 Производное барбитуровой кислоты и содержащий его профилактический и терапевтический агент для костной и хрящевой системы
NZ506616A NZ506616A (en) 1998-03-27 1999-03-23 Barbituric acid derivative for the treatment of bone and cartilage disorders
SK1403-2000A SK14032000A3 (sk) 1998-03-27 1999-03-23 Derivát kyseliny barbiturovej a prípravok na prevenciu a liečbu ochorení kostí a chrupiek, ktorý ho obsahuje
EP99919495A EP1064269A1 (en) 1998-03-27 1999-03-23 Barbituric acid derivative and preventive and therapeutic agent for bone and cartilage containing the same
PL99343433A PL343433A1 (en) 1998-03-27 1999-03-23 Barbituric acid derivative and preventive and therapeutic agent for bone and cartilage containing the same
AU37260/99A AU759249B2 (en) 1998-03-27 1999-03-23 Barbituric acid derivative and preventive and therapeutic agent for bone and cartilage containing the same
CZ20003460A CZ20003460A3 (cs) 1998-03-27 1999-03-23 Derivát kyseliny barbiturové a přípravek pro prevenci a léčení onemocnění kostí a chrupavek jej obsahující
HU0101505A HUP0101505A3 (en) 1998-03-27 1999-03-23 Barbituric acid derivatives and preventive and therapeutic agent for bone and cartilage containing the same
BR9909139-9A BR9909139A (pt) 1998-03-27 1999-03-23 Derivado de ácido barbitúrico e agente preventivo e terapêutico para ossos e cartilagens contendo o mesmo
CN99804571A CN1295565A (zh) 1998-03-27 1999-03-23 巴比妥酸衍生物和含有该衍生物的骨及软骨用的预防和治疗药物
YU57800A YU57800A (sh) 1998-03-27 1999-03-23 Preventivno i terapeutsko sredstvo za kost i hrskavicu koje sadrži derivat barbiturne kiseline
US09/647,280 US6498164B1 (en) 1998-03-27 1999-03-23 Barbituric acid derivative and preventive and therapeutic agent for bone and cartilage containing the same
ZA200004473A ZA200004473B (en) 1998-03-27 2000-08-29 Barbituric acid derivative and preventive and therapeutic agent for bone and cartilage containing the same.
NO20004798A NO20004798L (no) 1998-03-27 2000-09-26 Barbitursyrederivat og forebyggende og terapeutisk middel for ben og brusk inneholdende det samme

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10100355A JPH11279157A (ja) 1998-03-27 1998-03-27 バルビツール酸誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療薬

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH11279157A true JPH11279157A (ja) 1999-10-12

Family

ID=14271794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP10100355A Pending JPH11279157A (ja) 1998-03-27 1998-03-27 バルビツール酸誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療薬

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6498164B1 (ja)
EP (1) EP1064269A1 (ja)
JP (1) JPH11279157A (ja)
KR (1) KR20010042182A (ja)
CN (1) CN1295565A (ja)
AU (1) AU759249B2 (ja)
BR (1) BR9909139A (ja)
CA (1) CA2324584A1 (ja)
CZ (1) CZ20003460A3 (ja)
EA (1) EA200000992A1 (ja)
HU (1) HUP0101505A3 (ja)
IL (1) IL138433A0 (ja)
NO (1) NO20004798L (ja)
NZ (1) NZ506616A (ja)
PL (1) PL343433A1 (ja)
SK (1) SK14032000A3 (ja)
TR (1) TR200002785T2 (ja)
WO (1) WO1999050252A2 (ja)
YU (1) YU57800A (ja)
ZA (1) ZA200004473B (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007525526A (ja) * 2004-02-26 2007-09-06 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション 四環系ラクタム誘導体およびその使用
CN102070623B (zh) * 2010-12-20 2012-07-25 新乡医学院 一种巴比妥酸衍生物及其制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921072A (en) * 1956-10-18 1960-01-12 Jr Edgar A Ferguson Nicotinic acid substituents of barbituric acid
GB1339748A (en) * 1970-07-02 1973-12-05 Ici Ltd Pyrimidine derivatives
JPS5829281B2 (ja) * 1974-06-04 1983-06-22 日本曹達株式会社 バルビツ−ル酸系除草剤
US4695673A (en) * 1985-11-20 1987-09-22 Stauffer Chemical Company Process for the production of acylated 1,3-dicarbonyl compounds
US4797147A (en) * 1986-06-09 1989-01-10 Stauffer Chemical Company Herbicidal method and composition utilizing certain 5-(2-substituted benzoyl)-barbituric acids
US4938796A (en) * 1987-07-06 1990-07-03 Ici Americas Inc. Herbicidal compositions of acylated 1,3-dicarbonyl herbicides and antidotes therefor
JP2588779B2 (ja) * 1989-09-18 1997-03-12 富士写真フイルム株式会社 電子写真式製版用印刷原版
JP2588780B2 (ja) * 1989-09-26 1997-03-12 富士写真フイルム株式会社 電子写真感光体
DE4029565B9 (de) * 1989-09-18 2005-03-10 Fuji Photo Film Co Ltd Elektrophotographisches Aufzeichnungsmaterial und elektrophotographischer Druckplattenvorläufer, die ein Phthalocyaninpigment und ein Thiobarbitursäurederivat enthalten
JPH03179361A (ja) * 1989-12-07 1991-08-05 Fuji Photo Film Co Ltd 光導電性組成物およびそれを用いた電子写真感光材料
US5141943A (en) * 1990-04-12 1992-08-25 Brown University Research Foundation 5-benzyl barbiturate derivatives
NL9001075A (ja) * 1990-05-04 1991-12-02 Duphar Int Res
ES2101823T3 (es) * 1991-06-05 1997-07-16 Ciba Geigy Ag Derivados benzo-1,2,3-tiadiazol.
EP0809634A4 (en) * 1995-02-13 1998-05-20 Kirpal S Gulliya NEW USES FOR BARBITURIC ACID ANALOGS
JPH10316608A (ja) * 1997-05-14 1998-12-02 Hoechst Yakuhin Kogyo Kk ポリヒドロキシフェノール誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200004473B (en) 2001-05-30
BR9909139A (pt) 2000-12-05
NO20004798D0 (no) 2000-09-26
NO20004798L (no) 2000-11-20
EA200000992A1 (ru) 2001-06-25
AU759249B2 (en) 2003-04-10
HUP0101505A3 (en) 2002-06-28
PL343433A1 (en) 2001-08-13
KR20010042182A (ko) 2001-05-25
EP1064269A1 (en) 2001-01-03
WO1999050252A3 (en) 2000-01-13
CN1295565A (zh) 2001-05-16
HUP0101505A2 (hu) 2002-03-28
NZ506616A (en) 2003-04-29
YU57800A (sh) 2002-10-18
CZ20003460A3 (cs) 2001-08-15
CA2324584A1 (en) 1999-10-07
US6498164B1 (en) 2002-12-24
TR200002785T2 (tr) 2001-02-21
SK14032000A3 (sk) 2001-03-12
AU3726099A (en) 1999-10-18
WO1999050252A2 (en) 1999-10-07
IL138433A0 (en) 2001-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU754705B2 (en) Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
CN101146776A (zh) 治疗炎性疾病的pgd2受体拮抗剂
SK75094A3 (en) Naphthyridine derivatives
NZ274848A (en) 2-n-amidinocarbamoyl-3-aminopiperazine derivatives substituted by a phenyl substituted piperazinyl moiety
CZ302792A3 (en) Intima atherosclerotic concretion inhibitor
SI8310221A8 (en) Process for obtaining new pyridil compounds
CZ294165B6 (cs) Farmaceutický prostředek obsahující @@oxobutanové kyseliny
EA000438B1 (ru) Производные эпоксиянтарной кислоты
JPH11279157A (ja) バルビツール酸誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療薬
HUT74671A (en) Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl) methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl) methylamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU183215B (en) Process for preparing 2-/2-amino-3-benzoyl-phenyl/-acetamide derivatives
JP2018537526A (ja) ボルテゾミブ複合体及びその使用方法
JPS60158190A (ja) ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬
JPS5888369A (ja) 新規な４−フエニルキナゾリン誘導体、その製法及びその医薬品としての利用
EP0922702A1 (de) Neue Azulenderivate und diese enthaltende Arzneimittel
MXPA00009358A (en) Barbituric acid derivative and preventive and therapeutic agent for bone and cartilage containing the same
HU194213B (en) Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins
JP5190892B2 (ja) 新規３−（１−アミノアルキリデン）フラン−２，４（３ｈ，５ｈ）−ジオン誘導体、その製造方法、および、これを有効成分とする医薬組成物
CS247196B2 (en) Method of new substituted isochromates and oxopines production
EP0573391A1 (de) Thiosemicarbazonsäureester und ihre Anwendung als Arzneimittelwirkstoff
CS228531B2 (en) Method for the production of phenylpiperazine derivates
JPH05255289A (ja) 新規チアゾール
JPH03130216A (ja) 骨吸収抑制剤
SU1438611A3 (ru) Способ получени производных 1,5-бензоксатиепина или его кислотно-аддитивных солей
JPH0625237A (ja) 新規イミダゾール