JPH05255289A - 新規チアゾール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式Ｉのチアゾール及びその塩、前記化合物の
調製方法、それらを含む医薬組成物並びに医薬活性成分
としてのそれらの利用法。 〔式Ｉにおいて、Ｒ₁ 及びＲ₄ は低級アルキル又は低級
アルカ−２−イン−１−イルであり、Ｒ₂ 及びＲ₃ は水
素もしくは低級アルキルであるか又は一緒になって低級
アルキリデンを形成し、Ｒ₅ ，Ｒ₆ ，Ｒ₅ ′，Ｒ₆ ′は
水素もしくは低級アルキルであるか又は一緒になってオ
キソを形成し、ただし、置換基対Ｒ₅ とＲ₆ 又はＲ₅ ′
とＲ₆ ′のうちの少なくとも一方が一緒になってオキソ
を形成することを前提とする。〕 【効果】 式Ｉの化合物はリウマチ型の疾病の治療に利
用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式Ｉの新規チアゾール：

【化４】 （上式中、Ｒ₁ およびＲ₄ は低級アルキル、低級アルカ
−２−エン−１−イルまたは低級アルカ−２−イン−１
−イルであり、Ｒ₂ およびＲ₃ は各々互いに独立に水素
もしくは低級アルキルであるかまたは一緒になって低級
アルキリデンを形成し、Ｒ₅ およびＲ₆ は各々、水素も
しくは低級アルキルであるかまたは一緒になってオキソ
を形成し、そしてＲ₅ ′およびＲ₆ ′はＲ₅ およびＲ₆
と同じ定義を有し、ただし、置換基対Ｒ₅ とＲ₆ または
Ｒ₅ ′とＲ₆ ′のうちの少なくとも一方が一緒になって
オキソを形成することを前提とする）およびその塩、前
記化合物の調製方法、それらを含有する医薬組成物、並
びに医薬活性成分としてのそれらの利用に関する。

【０００２】上記および下記において、低級基および低
級化合物とは、例えば、７個以下、好ましくは４個以下
の炭素原子（Ｃ原子）を有するものであると解釈された
い。

【０００３】低級アルカ−２−エン−１−イルは、例え
ば、Ｃ₃ −Ｃ₅ アルカ−２−エン−１−イル、例えば特
にアリルまたはメタリルである。低級アルカ−２−イン
−１−イルは、例えば、Ｃ₃ −Ｃ₅ アルカ−２−イン−
１−イル、例えば特にプロパ−２−イン−１−イルまた
はブタ−２−イン−１−イルである。低級アルキルは、
例えば、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、例えばメチル、エチル、
プロピルまたはブチルである。低級アルキリデンは、例
えば、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキリデン、例えば特にメチレンで
ある。

【０００４】式Ｉの化合物の医薬上許容される酸付加塩
は、例えば、適当な無機酸、例えばハロゲン化水素酸、
硫酸またはリン酸との医薬上許容される塩、例えば塩酸
塩、臭化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩またはリン酸塩、
適当な脂肪族もしくは芳香族スルホン酸またはＮ−置換
スルファミン酸との塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩または
Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸塩（シクラミン酸
塩）、あるいは有機強カルボン酸、例えば低級アルカン
カルボン酸または飽和もしくは不飽和またはヒドロキシ
ル化脂肪族ジカルボン酸との塩、例えば酢酸塩、シュウ
酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ
酸塩、酒石酸塩またはクエン酸塩である。式Ｉの化合物
の塩は、酸付加塩、例えば適当な無機酸、例えばハロゲ
ン化水素酸、硫酸またはリン酸との医薬上許容される
塩、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩ま
たはリン酸塩、あるいは適当な脂肪族もしくは芳香族ス
ルホン酸またはＮ−置換スルファミン酸との塩、例えば
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩またはＮ−シクロヘキシルスルファミ
ン酸塩（シクラミン酸塩）である。

【０００５】式Ｉの化合物および医薬上許容されるその
塩は価値ある薬理学的性質を有する。特に、それらは顕
著な抗関節炎性質を示す。それらの性質は生体内で、例
えばI. Wiesenberg ら、Clin. Exp. Immunol. 78, 245
(1989)に従ったラットのアジュバント関節炎モデルにお
いて、約0.1 〜0.3 mg/kg p.o.またはi.p.およびそれ以
上の用量で実証することができる。

【０００６】従って、式Ｉの化合物および医薬上許容さ
れるその塩は、リウマチ型の疾病の治療に利用すること
ができる。それらの疾病としては、特に、慢性関節リウ
マチ、若年性慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎および他
の血清陰性脊椎関節炎、例えば潰瘍性大腸炎およびクロ
ーン病における脊椎炎、並びに反応性関節炎、コラーゲ
ン病、例えば紅斑性狼瘡、変形性リウマチ病、関節外リ
ウマチ病およびパラリウマチ病、例えば通風およびオス
テオポローシスが挙げられる。

【０００７】本発明は特に、Ｒ₁ がＣ₃ −Ｃ₅ アルカ−
２−エン−１−イルまたはＣ₃ −Ｃ₅ アルカ−２−イン
−１−イルであり、Ｒ₄ がＣ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₃ −
Ｃ₅ アルカ−２−エン−１−イルまたはＣ₃−Ｃ₅ アル
カ−２−イン−１−イルであり、Ｒ₂ およびＲ₃ が各々
互いに独立に水素もしくはＣ₁ −Ｃ₄ アルキルであるか
または一緒になってＣ₁ −Ｃ₄ アルキリデンを形成し、
Ｒ₅ とＲ₆ およびＲ₅ ′とＲ₆ ′が各々互いに独立に水
素もしくはＣ₁ −Ｃ₄ アルキルであるかまたは一緒にな
ってオキソを形成し、ただし、置換基対Ｒ₅ とＲ₆ また
はＲ₅ ′とＲ₆ ′のうちの少なくとも一方が一緒になっ
てオキソを形成することを前提とする、式Ｉの化合物、
およびその塩、特に医薬上許容される塩に関する。

【０００８】本発明は更に特定的には、Ｒ₁ がＣ₃ −Ｃ
₅ アルカ−２−エン−１−イル、例えばアリルもしくは
メタリル、またはＣ₃ −Ｃ₅ アルカ−２−イン−１−イ
ル、例えばプロパ−２−イン−１−イルであり、Ｒ₄ が
Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、例えばメチル、またはＣ₃ −Ｃ₅
アルカ−２−エン−１−イル、例えばアリルもしくはメ
タリルであり、Ｒ₂ およびＲ₃ が両方とも水素もしくは
同じＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基、例えばメチル基であるか、
または一緒になってＣ₁ −Ｃ₄ アルキリデン、例えばメ
チレンを形成し、そしてＲ₅ とＲ₆ およびＲ₅ ′と
Ｒ₆ ′が各々水素であるかまたは一緒になってオキソを
形成し、ただし、置換基対Ｒ₅ とＲ₆ またはＲ₅ ′とＲ
₆ ′のうちの少なくとも一方が一緒になってオキソを形
成することを前提とする、式Ｉの化合物、およびその
塩、特に医薬上許容されるその塩に関する。

【０００９】本発明は特に、Ｒ₁ がアリルまたはメタリ
ルであり、Ｒ₂ およびＲ₃ が共に水素またはメチルであ
り、Ｒ₄ がメチル、アリルまたはメタリルであり、そし
てＲ₅ とＲ₆ およびＲ₅ ′とＲ₆ ′が各々水素であるか
または一緒になってオキソを形成し、ただし、置換基対
Ｒ₅ とＲ₆ またはＲ₅ ′とＲ₆ ′のうちの少なくとも一
方が一緒になってオキソを形成することを前提とする、
式Ｉの化合物、およびその塩、特に医薬上許容されるそ
の塩に関する。

【００１０】本発明は、特に、実施例において言及され
る式Ｉの化合物およびその塩、特に医薬上許容されるそ
の塩に関する。

【００１１】本発明に従って提供される化合物の調製方
法は次のようにして実施される：式IIの化合物：

【化５】 を、塩基性縮合剤の存在下で、対応する式III の化合
物：

【化６】 （上式中、Ｘ₁ およびＸ₁ ′は各々反応性エステル化ヒ
ドロキシであり、そしてＲ₅ ，Ｒ₆ ，Ｒ₅ ′および
Ｒ₆ ′は上記で定義した通りである）と縮合させ、その
後加熱する。

【００１２】この縮合は、塩基性縮合剤、例えば第三有
機塩基、例えばトリ低級アルキルアミン、ヒュニヒ(Hun
ig) 塩基または有機窒素塩基、例えばピリジンもしくは
キノリンの存在下で、そして／または最初は冷却しなが
ら、有利には約＋15〜−70℃、例えば0 〜−60℃、特に
−40〜−60℃の温度範囲において、次いで＋20〜＋60
℃、特に＋30〜＋40℃の温度に加熱しながら行われる。

【００１３】式IIの化合物およびそれ自体既知の方法に
基づくその調製方法は既知であり、例えばGB特許1 325
061 、US特許4 697 020 、DE特許2 405 395 またはDE特
許2632 745 において腫瘍抑制医薬活性成分の調製のた
めの中間体として記載されている。式III の出発物質に
おいて、考慮される除去可能な基Ｘ₁ およびＸ₁ ′は、
例えば、反応性エステル化ヒドロキシ基、特にハロゲン
原子、例えば塩素または臭素原子である。式III の化合
物は既知であり、例えばオキサリルクロリドまたはハロ
アセチルハライド、例えばブロモアセチルクロリドもし
くはブロミドであり、これらは市販されている。

【００１４】式IIの化合物と式III の化合物との縮合は
通常の方法で、有利には不活性溶媒、例えば脂肪族ハロ
ゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、または脂肪族
もしくは脂環式エーテル、例えばテトラヒドロフランも
しくはジオキサン中で行われる。該方法の好ましい形態
では、例えば、式IIの化合物を、トリエチルアミンまた
はピリジンの存在下でそして溶媒としてジクロロメタン
またはテトラヒドロフラン中で、−40〜−60℃の初期温
度で、式III の化合物、例えばオキサリルクロリドまた
はハロアセチルハライド、例えばブロモアセチルクロリ
ドもしくはブロミドと反応せしめ、次いで反応混合物を
＋20〜＋60℃、特に＋30〜＋40℃の温度に加熱する。

【００１５】所望であれば、本発明に係る方法により異
性体混合物の形で得られる式Ｉの化合物を個々の異性体
に分離することができ、そして／または本発明に従って
得られる遊離化合物を塩に変換することができ、または
本発明に従って得られる塩を遊離化合物もしくは別の塩
に変換することができる。該方法に従って得られる化合
物は、常法により別の式Ｉの化合物に変換することがで
きる。

【００１６】生成した塩は、それ自体既知の方法で、例
えば塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、金属炭酸塩も
しくは炭酸水素塩、またはアンモニアでの処理、あるい
は冒頭部に言及した他の塩形成性塩基での処理、あるい
は酸、例えば無機酸、例えば塩酸での処理、あるいは冒
頭部に言及した他の塩形成性酸での処理により、遊離化
合物に変換することができる。

【００１７】生成した塩はそれ自体既知の方法で、例え
ば酸付加塩は、無機塩が形成され従って反応平衡から除
外される適当な溶媒中の別の酸の適当な金属塩、例えば
ナトリウム、バリウムもしくは銀塩での処理により、そ
して塩基性塩は、遊離酸の放出と塩への再変換により、
別の塩に変換することができる。

【００１８】式Ｉの化合物（それらの塩を包含する）
は、水和物の形で得られることもあり、または結晶化に
使用した溶媒を含むこともある。遊離形の新規化合物と
それらの塩の形の新規化合物との間の密接な関係のた
め、上記および下記において、遊離化合物およびそれら
の塩への言及はいずれも、適当であり且つ好都合である
場合には、対応する塩および遊離化合物をも含むものと
して解釈すべきである。

【００１９】生成したラセミ体は、既知の方法に従っ
て、例えば光学活性溶媒からの再結晶により、微生物の
助けを借りて、または生成したジアステレオマー混合物
もしくはラセミ体を光学的に活性な補助化合物と反応さ
せることにより、光学対掌体に分割することができ、例
えば式Ｉの化合物中に存在する酸性基、塩基性基または
機能的に修飾可能な基に従って、光学活性酸、塩基また
は光学活性アルコールと反応させて、ジアステレオマー
塩または機能的誘導体例えばエステルの混合物を形成せ
しめ、次いでジアステレオマーに分離し、それから常法
により所望の鏡像体を遊離せしめることができる。この
目的に適する塩基、酸およびアルコールは、例えば、光
学活性アルカロイド塩基、例えばストリキニン、シンコ
ニンもしくはブルシン、またはＤ−もしくはＬ−（１−
フェニル）エチルアミン、３−ピペコリン、エフェドリ
ン、アンフェタミンおよび類似の合成可能な塩基、光学
活性カルボン酸またはスルホン酸、例えばキニン酸、Ｄ
−もしくはＬ−酒石酸、Ｄ−もしくはＬ−ジ−ｏ−トル
オイル酒石酸、Ｄ−もしくはＬ−リンゴ酸、Ｄ−もしく
はＬ−マンデル酸またはＤ−もしくはＬ−カンファース
ルホン酸、あるいは光学活性アルコール、例えばボルネ
オールまたはＤ−もしくはＬ−（１−フェニル）エタノ
ールである。

【００２０】本発明は、前記方法のいずれかの段階で中
間体として得られる化合物を出発物質として使用して残
りの段階を実施するか、あるいは出発物質を塩の形で使
用するかまたは特に反応条件下で形成せしめるといった
本発明の方法の任意の変形にも関する。本発明は更に、
本発明の化合物の調製のために特別に開発された新規出
発物質、特に冒頭部において好ましいものとして記載し
た式Ｉの化合物をもたらす出発物質の群、それらの調製
方法および中間体としての利用にも関する。

【００２１】本発明の化合物または医薬上許容されるそ
の塩を含んで成る本発明の医薬組成物は、温血動物への
腸内投与、例えば経口および直腸投与、並びに非経口投
与に適当であり、該組成物は単独でまたは医薬上許容さ
れる担体と共に薬理活性成分を含有する。活性成分の一
日量は年齢および個体状態、並びに投与形式に依存す
る。

【００２２】新規医薬組成物は、例えば、約10％〜約80
％の活性成分、好ましくは約20％〜約60％の活性成分を
含有する。腸内または非経口投与用の本発明の医薬組成
物は、例えば、単位投与形態、例えば糖剤、錠剤、カプ
セルまたは坐剤、更にはアンプルの形である。それらの
組成物はそれ自体既知の方法で、例えば常用の混合、顆
粒化、圧縮、溶解または凍結乾燥方法によって調製され
る。例えば、経口用医薬組成物は、活性成分を固形担体
と混合し、得られた混合物を所望により顆粒化し、そし
て必要であれば適当な賦形剤を添加した後に、所望によ
り混合物または顆粒を加工して錠剤または糖剤コアを形
成させることにより、製造することができる。

【００２３】適当な担体は、特に、充填剤、例えば糖、
例えばラクトース、サッカロース、マンニトールもしく
はソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸
カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸
水素カルシウム、更には結合剤、例えばデンプン糊、例
えばトウモロコシ、小麦もしくはジャガイモのデンプン
を使ったデンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチル
セルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、所望
であれば、崩壊剤、例えば上記デンプン、カルボキシメ
チルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アル
ギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムで
ある。賦形剤は特に、流れ調節剤、流動剤および潤滑
剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸もしくはその
塩、例えばステアリアン酸マグネシウムもしくはステア
リン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコ
ールである。糖剤コアに適当なコーティング、所望によ
り腸溶性コーティングを提供することができる。該コー
ティングは、特に、アラビアゴム、タルク、ポリビニル
ピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二
酸化チタンを含有することができる濃糖溶液、適当な有
機溶剤または溶剤混合物中のコーティング溶液、あるい
は腸溶性コーティングの調製には、適当なセルロース製
剤、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が用い
られる。例えば識別の目的でまたは活性成分の種々の用
量を表示するために、錠剤または糖剤コーティングに着
色料または顔料を添加してもよい。

【００２４】他の経口投与可能な医薬組成物としては、
ゼラチンから成る乾式充填カプセル、更にはゼラチンと
可塑剤（例えばグリセロールまたはソルビトール）とか
ら成る軟質密封型カプセルが挙げられる。乾式充填カプ
セルは、例えば、充填剤、例えばラクトース、結合剤、
例えばデンプン、および／または滑沢剤、例えばタルク
もしくはステアリン酸マグネシウム、並びに所望により
安定剤と共に、顆粒の形で活性成分を含有することがで
きる。軟カプセルでは、活性成分は好ましくは適当な液
体、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレ
ングリコール中に懸濁もしくは溶解され、同様にそれに
安定剤を加えてもよい。

【００２５】適当な直腸投与可能な医薬組成物は、例え
ば活性成分と坐剤基剤との組合せから成る坐剤である。
適当な坐剤基剤は、例えば、天然もしくは合成トリグリ
セリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコー
ルまたは高級アルカノールである。活性成分と基剤との
組合せを含むゼラチン直腸カプセルを使うこともでき
る。適当な基剤は、例えば、液体トリグリセリド、ポリ
エチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素であ
る。

【００２６】非経口投与用には、特に水溶性形態、例え
ば水溶性塩の形態の活性成分の水溶液、更には活性成分
の懸濁液、例えば対応する油性注射用懸濁液（この場
合、適当な親油性溶剤または賦形剤、例えば脂肪油、例
えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイ
ン酸エチルもしくはトリグリセリドが使われる）、また
は増粘性物質、例えばカルボキシメチルセルロースナト
リウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン並び
に所望により安定剤を含有する水性注射用懸濁液が特に
適当である。

【００２７】本発明は、好ましくは医薬組成物の形態で
の、式Ｉの化合物の利用にも関する。活性成分の用量は
温血動物の種、年齢および個体状態並びに投与の形式に
依存する。通常の場合、約75 kg の体重を有する患者へ
の経口投与についてのおよその一日量は、約 5 mg 〜約
1000 mg 、特に約10 mg 〜約200 mgであると見積もられ
る。この用量は一度に全部投与することもでき、または
数回、例えば２〜４回の分割量に分割することができ
る。従って、単位投与形態の医薬組成物は約 5 mg 〜約
250 mg、特に約10 mg 〜約50 mg の活性成分を含んで成
る。下記の実施例は本発明を説明するためのものであ
る。温度は摂氏度で与えられ、圧力はミリバールで与え
られる。

【００２８】実施例１：−40°で攪拌しながら、1.9 ml
のブロモアセチルブロミドを５分間に渡り、100 mlの無
水テトラヒドロフラン中の4.9 g の３−アリル−チアゾ
リジン−２，４−ジオン−２−（４−メチル−３−チオ
セミカルバゾン）と6.2 mlのトリエチルアミンの混合物
中に滴下添加し、次いでこの混合物を同じ温度で15分間
攪拌する。懸濁液を室温に上昇させ、次いで40°で30分
間攪拌する。溶媒を留去した後、混合物を水と塩化メチ
レンの間に分配させる。水相をもう１回抽出し、そして
合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮す
る。冷エタノールからの結晶化により、１−（３−アリ
ル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−１−
アミノ−２−メチルイミノ−チアゾリジン−５−オン、
融点 100°が得られる。¹ H-NMR : 3.15 (s,3H), 3.9 (2×s,4H), 4.5 (d,2H),
5.2-5.4 (m,2H), 5.95 (m,1H)。

【００２９】実施例２：実施例１と同様にして、6 g の
３−メタリル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−２，
４−ジオン−２−（４−アリル−３−チオセミカルバゾ
ン）と4.4 g のブロモアセチルブロミドから出発し、エ
タノールから再結晶した後、１−（３−メタリル−５，
５−ジメチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデ
ン）−１−アミノ−２−アリルイミノ−チアゾリジン−
５−オン、融点 65 °が得られる。¹ H-NMR : 1.65 (s,6H), 1.8 (s,3H), 3.8 (s,2H), 3.95
(d,2H), 4.45 (s,2H),4.85 (s,1H), 4.95 (s,1H), 5.1
-5.25 (m,2H), 5.9 (m,1H) 。

【００３０】実施例３：実施例１と同様にして、1.7 g
の３−メタリル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−
２，４−ジオン−２−（４−メチル−３−チオセミカル
バゾン）と1.2 gのブロモアセチルブロミドから出発
し、エタノールから再結晶した後、１−（３−メタリル
−５，５−ジメチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−
イリデン）−１−アミノ−２−メチルイミノ−チアゾリ
ジン−５−オン、融点 135-138°が得られる。¹ H-NMR : 1.65 (s,6H), 1.8 (s,3H), 3.15 (s,3H), 3.8
(s,2H), 4.45 (s,2H),4.85 (s,1H), 4.95 (s,1H)。

【００３１】実施例４：実施例１と同様にして、2.0 g
の３−アリルチアゾリジン−２，４−ジオン−２−（４
−アリル−３−チオセミカルバゾン）と0.72 ml のブロ
モアセチルブロミドから出発し、エタノールから再結晶
した後、１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン
−２−イリデン）−１−アミノ−２−アリルイミノ−チ
アゾリジン−５−オン、融点 113-114°が得られる。¹ H-NMR : 3.85 (s,4H), 3.95 (d,2H), 4.5 (d,2H), 5.1
(d,1H), 5.15-5.3 (d,2H), 5.35 (d,1H), 5.85-6.0
(m,2H)。

【００３２】実施例５：実施例１と同様にして、1.5 g
の３−プロピルチアゾリジン−２，４−ジオン−２−
（４−メチル−３−チオセミカルバゾン）と0.55 ml の
ブロモアセチルブロミドから出発し、エタノールから再
結晶した後、１−（３−プロピル−４−オキソ−チアゾ
リジン−２−イリデン）−１−アミノ−２−メチルイミ
ノ−チアゾリジン−５−オン、融点 109-111°が得られ
る。¹ H-NMR : 0.95 (t,3H), 1.18 (dq, 2H), 3.15 (s,3H),
3.8-3.9 (m,6H)。

【００３３】実施例６： 各々が10 mg の式Ｉの化合物
を含有する錠剤は、次のようにして調製することができ
る。組成（10,000錠） 活性成分 100.0 g ラクトース 450.0 g コーンスターチ 350.0 g ゼラチン 10.0 g タルク 60.0 g ステアリン酸マグネシウム 10.0 g 二酸化ケイ素（微粉末） 20.0 g エタノール 適量

【００３４】活性成分をラクトースおよび292 g のコー
ンスターチと混合し、この混合物をゼラチンのエタノー
ル溶液で湿らせ、篩を通して造粒する。乾燥した後、コ
ーンスターチの残り、ステアリン酸マグネシウム、タル
クおよび二酸化ケイ素をその中に混和し、生じた混合物
を圧縮し、各々100.0 mgの重量を有しそして活性成分5
0.0 mg を含有する錠剤に成形する。所望であれば、用
量の微調節のための割れ目を錠剤に付けてもよい。

【００３５】実施例７： 各々が20 mg の式Ｉの化合物
を含有する硬質ゼラチンカプセルは、例えば次のように
して調製することができる。組成（1000カプセルについて） 活性成分 20.0 g ラクトース 240.0 g 微結晶セルロース 30.0 g ラウリル硫酸ナトリウム 2.0 g ステアリン酸マグネシウム 8.0 g

【００３６】ラウリル硫酸ナトリウムを0.2 mmの網目の
大きさを有する篩を通して凍結乾燥活性成分に添加す
る。２成分を均質に混合する。次いでまずラクトースを
0.6 mmの網目の大きさを有する篩を通して添加し、次に
微結晶セルロースを0.9 mmの網目の大きさを有する篩を
通して添加する。次いで混合物を再び10分間よく混合す
る。最後に、ステアリン酸マグネシウムを0.8 mmの網目
の大きさを有する篩を通して添加する。更に３分間混合
した後、生じた製剤を300 mgずつサイズ０の硬質ゼラチ
ンカプセルに充填する。

【００３７】実施例８： 各々が100 mgの式Ｉの化合物
を含有する硬質ゼラチンカプセルは、例えば次のように
して調製することができる。組成（1000カプセルについて） 活性成分 100.0 g ラクトース 250.0 g 微結晶セルロース 30.0 g ラウリル硫酸ナトリウム 2.0g ステアリン酸マグネシウム 8.0 g

【００３８】ラウリル硫酸ナトリウムを0.2 mmの網目の
大きさを有する篩を通して凍結乾燥活性成分に添加す
る。２成分を均質に混合する。次いでまずラクトースを
0.6 mmの網目の大きさを有する篩を通して添加し、次に
微結晶セルロースを0.9 mmの網目の大きさを有する篩を
通して添加する。この混合物を再び10分間よく混合す
る。最後に、ステアリン酸マグネシウムを0.8 mmの網目
の大きさを有する篩を通して添加する。更に３分間混合
した後、生じた製剤を390 mgずつサイズ０の硬質ゼラチ
ンカプセルに充填する。

【００３９】実施例９： 各々が50 mg の式Ｉの化合物
を含有するフィルムコーティング錠は、次のようにして
調製することができる。組成（1000フィルムコーティング錠について） 活性成分 50.0 g ラクトース 100.0 g コーンスターチ 70.0 g タルク 10.0 g ステアリン酸カルシウム 2.0 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.36 g シェラック 0.64 g 水 適量 塩化メチレン 適量

【００４０】活性成分、ラクトースおよび40 gのコーン
スターチを一緒に混合し、そして15gのコーンスターチ
と水から調製したペーストで湿らせ（加熱しながら）、
造粒する。この顆粒を乾燥し、そしてコーンスターチの
残り、タルクおよびステアリン酸カルシウムを添加し、
顆粒と混合する。この混合物を圧縮して錠剤（重量：24
0 mg）を形成せしめ、次いで塩化メチレン中のヒドロキ
シプロピルメチルセルロースとセラックの溶液によりフ
ィルムコーティングする。フィルムコーティング錠の最
終重量：283 mg。

【００４１】実施例10： 式Ｉの化合物の0.2 ％注射液
または点滴注入液は、次のようにして調製することがで
きる。組成（1000アンプルについて） 活性成分 5.0 g 塩化ナトリウム 22.5 g リン酸緩衝液pH＝7.4 300.0 g 脱イオン水 ad 2500.0 ml

【００４２】活性成分と塩化ナトリウムを1000 ml の水
に溶かし、ミクロフィルターを通して濾過する。緩衝液
を添加し、混合物を水で2500 ml にする。単位投与形態
の調製のために、1.0 mlまたは2.5 mlずつをガラス製ア
ンプル中に導入し、それぞれ2.0 mgまたは5.0 mgの活性
成分を含むようにする。

【００４３】実施例11： １％の式Ｉの化合物を含みそ
して下記の組成を有する軟膏（Ｏ／Ｗ乳剤）。 活性成分 1.0 g セチルアルコール 3.0 g グリセロール 6.0 g メチルパラベン 0.18 g プロピルパラベン 0.05 g Arlacel 60 0.6 g Tween 60 4.4 g ステアリン酸 9.0 g パルミチン酸イソプロピル 2.0 g パラフィン油（粘性） 10.0 g 脱イオン水、適量 ad 100.0 g

【００４４】実施例12： 活性成分として式Ｉの化合物
を含みそして下記の組成を有する１％ゲル。 活性成分 1.0 g Carbopol 934 P 1.0 g グリセロール 3.0 g イソプロパノール 25.0 g Softigen^R 767 0.2 g 脱イオン水、適量 ad 100.0 g

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （上式中、Ｒ₁ およびＲ₄ は低級アルキル、低級アルカ
   −２−エン−１−イルまたは低級アルカ−２−イン−１
   −イルであり、Ｒ₂ およびＲ₃ は各々互いに独立に水素
   もしくは低級アルキルであるかまたは一緒になって低級
   アルキリデンを形成し、Ｒ₅ およびＲ₆ は各々水素もし
   くは低級アルキルであるかまたは一緒になってオキソを
   形成し、そしてＲ₅ ′およびＲ₆ ′はＲ₅ およびＲ₆ と
   同じ定義を有し、ただし、置換基対Ｒ₅ とＲ₆ またはＲ
   ₅ ′とＲ₆ ′のうちの少なくとも一方が一緒になってオ
   キソを形成することを前提とする）により表される化合
   物、またはその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₁ がＣ₃ −Ｃ₅ アルカ−２−エン−１
   −イルまたはＣ₃ −Ｃ₅ アルカ−２−イン−１−イルで
   あり、Ｒ₄ がＣ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₅ アルカ−
   ２−エン−１−イルまたはＣ₃−Ｃ₅ アルカ−２−イン
   −１−イルであり、Ｒ₂ およびＲ₃ が各々互いに独立に
   水素もしくはＣ₁ −Ｃ₄ アルキルであるかまたは一緒に
   なってＣ₁ −Ｃ₄ アルキリデンを形成し、そしてＲ₅ と
   Ｒ₆ およびＲ₅ ′とＲ₆ ′が各々互いに独立に水素もし
   くはＣ₁ −Ｃ₄ アルキルであるかまたは一緒になってオ
   キソを形成し、ただし、置換基対Ｒ₅ とＲ₆ または
   Ｒ₅ ′とＲ₆ ′のうちの少なくとも一方が一緒になって
   オキソを形成することを前提とする、請求項１に記載の
   式Ｉの化合物、またはその塩。
3. 【請求項３】 Ｒ₁ がＣ₃ −Ｃ₅ アルカ−２−エン−１
   −イルまたはＣ₃ −Ｃ₅ アルカ−２−イン−１−イルで
   あり、Ｒ₄ がＣ₁ −Ｃ₄ アルキルまたはＣ₃ −Ｃ₅ アル
   カ−２−エン−１−イルであり、Ｒ₂ およびＲ₃ が両方
   とも水素もしくは同じＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基であるかま
   たは一緒になってＣ₁ −Ｃ₄ アルキリデンを形成し、そ
   してＲ₅ とＲ₆ およびＲ₅ ′とＲ₆ ′が各々水素である
   かまたは一緒になってオキソを形成し、ただし、置換基
   対Ｒ₅ とＲ₆ またはＲ₅ ′とＲ₆ ′のうちの少なくとも
   一方が一緒になってオキソを形成することを前提とす
   る、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容
   されるその塩。
4. 【請求項４】 Ｒ₁ がアリルまたはメタリルであり、Ｒ
   ₂ およびＲ₃ が共に水素またはメチルであり、Ｒ₄ がメ
   チル、アリルまたはメタリルであり、そしてＲ₅ とＲ₆
   およびＲ₅ ′とＲ₆ ′が各々水素であるかまたは一緒に
   なってオキソを形成し、ただし、置換基対Ｒ₅ とＲ₆ ま
   たはＲ₅ ′とＲ₆ ′のうちの少なくとも一方が一緒にな
   ってオキソを形成することを前提とする、請求項１に記
   載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩。
5. 【請求項５】 １−（３−アリル−４−オキソ−チアゾ
   リジン−２−イリデン）−１−アミノ−３−メチルイミ
   ノ−チアゾリジン−５−オンまたは医薬上許容されるそ
   の塩。
6. 【請求項６】 １−（３−メタリル−５，５−ジメチル
   −４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−１−ア
   ミノ−２−アリルイミノ−チアゾリジン−５−オンまた
   は医薬上許容されるその塩。
7. 【請求項７】 １−（３−メタリル−５，５−ジメチル
   −４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−１−ア
   ミノ−２−メチルイミノ−チアゾリジン−５−オンまた
   は医薬上許容されるその塩。
8. 【請求項８】 １−（３−アリル−４−オキソ−チアゾ
   リジン−２−イリデン）−１−アミノ−２−アリルイミ
   ノ−チアゾリジン−５−オンまたは医薬上許容されるそ
   の塩。
9. 【請求項９】 １−（３−プロピル−４−オキソ−チア
   ゾリジン−２−イリデン）−１−アミノ−２−メチルイ
   ミノ−チアゾリジン−５−オンまたは医薬上許容される
   その塩。
10. 【請求項１０】 ヒトまたは動物の体の療法処置方法に
    おいて使われる請求項１〜９のいずれか一項に記載の化
    合物。
11. 【請求項１１】 リウマチ型の疾病の治療用医薬組成物
    であって、常用の医薬賦形剤と一緒に、遊離形または医
    薬上許容される塩の形の請求項１〜９のいずれか一項に
    記載の化合物を医薬活性成分として含有する医薬組成
    物。
12. 【請求項１２】 リウマチ型の疾病の治療用の活性物質
    としての請求項１に記載の一般式Ｉの化合物。
13. 【請求項１３】 請求項１に記載の式Ｉの新規化合物の
    調製方法であって、式IIの化合物： 【化２】 を、塩基性縮合剤の存在下で、対応する式III の化合
    物： 【化３】 （上式中、Ｘ₁ およびＸ₁ ′は各々反応性エステル化ヒ
    ドロキシであり、そしてＲ₅ ，Ｒ₆ ，Ｒ₅ ′および
    Ｒ₆ ′は上記で定義した通りである）と縮合せしめ、次
    いで加熱し、そして、所望であれば、本発明に従って得
    られる異性体の混合物を個々の異性体に分離しそして所
    望の異性体を単離し、そして／または本発明に従って得
    られる遊離化合物を塩に変換し、または本発明に従って
    得られる塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換すること
    を含んで成る方法。