DE2632745A1

DE2632745A1 - 1,1'-dithiobis-(formamid-hydrazone)

Info

Publication number: DE2632745A1
Application number: DE19762632745
Authority: DE
Inventors: Alex Dr Meisels; Angelo Dr Storni
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1975-08-06
Filing date: 1976-07-21
Publication date: 1977-02-24

Description

1,1'-Dithiobis-(fotmamid-hydrazone) Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l,l'-Dithiobis-(formamidhydrazonen) mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, diese Verbindungen als neue Stoffe und sie enthaltende therapeutische Präparate.
Die erfindungsgemässen neuen l,l'-Dithiobis-(formamid-hydrazone) entsprechen der allgemeinen Formel I, in welcher eines der Symbole R1 und R2 eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohienstoffatomen oder die 2-Propinylgruppe und das andere eine dieser Definition entsprechende Gruppe oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, und R3 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet.
In den neuen l,l'-Dithiobis-(formamid-hydrazonen) der allgemeinen Formel 1 sind R1 und/oder R2 als definitionsgemässe Alkenylgruppen beispielsweise 1-Methylallyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-llexenyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butenyl- und vor allem Allyl-oder 2-Methylallylgruppen. Als definitionsgemässe Alkylgruppe ist R1 oder P2 beispielsweise die Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-oder insbesondere die Methylgruppe.
Die neuen l,l'-Dithiobis-(formamid-hydrazone) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man auf ein Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel II, in welcher R1, R2 und R3 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, ein zur Herstellung der Disulfidbindung geeignetes Oxidationsmittel einwirken lässt.
Als erfindungsgemäss verwendbare Oxidationsmittel eignen sich beispielsweise Kaliumhexacyanoferrat(III) oder Eisen(III)-chlorid, Alkalihypohalogenide, wie Natriumhypochlorid oder -hypobromid, oder auch Wasserstoffperoxid in einem organisch-wässrigen oder organischen, alkalischen Medium, z.B. in einer niederalkanolisch-wässrigen Alkalihydroxidldsung, insbesondere äthanolisch-wässrigen oder methanolisch-wSssrigen Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung, bzw. in einer niederalkanolischen Alkalimetallalkoxidlösung, insbesondere methanolischer Natriummethoxidlösung. Weiter eignet sich als Oxidationsmittel vor allem Jod, das zwecks Neutralisation der bei der Oxidation entstehenden Jodwasserstoffsäure z.B. ebenfalls in einer niederalkanolischen Alkalimetallalkoxidlbsung, insbesondere einer methanolischen Natriummethoxidlbsung, oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform in Gegenwart von wässriger Natriumbicarbonatlösung, oder Chloroform-Aether-Gemisch in Gegenwart von festem Kaliumcarbonat, angewendet wird. Ferner kommen als Oxidationsmittel z.B. auch Sauerstoff oder Sauerstoff-Inertgas-Gemische, wie Luft, in Betracht, die man z.B. auf eine ammoniakalische Lösung eines Thiosemicarbazons der allgemeinen Formel 11 einwirken lSsst.
Die Oxidationen werden beispielsweise bei 0 bis 1000C, vorzugseise bei Rautemperatur oder schwach erhöhter Temperatur, d.h. zwischen ca. 15 und 500C durchgeführt.
Von den als Ausgangsstoffe benötigten Thiosemicarbazonen der allgemeinen Formel I sind-einige bekannt 5 vgl. z.B. schweizerische Patentschriften Nr. 458 358, Nr. 511 877 und Nr. 511 878, franzosische Patentschrift Nr. 1 498 008 und britische Patentschrift Nr. 1 122 604, und weitere analog zu den bekannten Verbindungen herstellbar.
Die l,l'-Dithiobis-(formamid-hydrazone) der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere hemmen sie das Wachstum von Tumoren, wie im Tierversuch bei subcutaner und oraler Applikation z.B. am Walker-Carcinom der Ratte und am durch Dimethylbenzanthracen induzierten Maibmacarcinom der Ratte festgestellt werden kann. Zugleich ist die Toxizität der l,ll-Dithiobis-(formamid-hydrazone) der allgemeinen Formel I im Vergleich zu ihrer tumorhemmenden Wirksamkeit gering, so dass die l,l'-Dithiobis-(formamid-hydrazone) der allgemeinen Formel I zur Behandlung von neoplastischen Krankheiten der Säugetier Verwendung finden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft besonders 1,1'-Dithiobis-(formamid-hydrazone) der allgemeinen Formel 1, in denen eines der Symbole R1 und R2 die Allyl-, 2-Methylallyl-oder 2-Propinylgruppe und das andere ebenfalls eine dieser drei Gruppen oder die Methylgruppe ist, und R3 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, sowie das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Präparate. Vor allem betrifft die Erfindung 1,1'-Dithiobis-(formamid-hydrazone) der allgemeinen Formel I, in denen eines der Symbole R1 und R2 die Allyl- oder 2-Methylallylgruppe und das andere ebenfalls eine dieser beiden Gruppen oder die Methylgruppe ist, und R3 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat. Insbesondere betrifft die Erfindung die in den Beispielen genannten Verbindungen, in erster Linie das 1,1'-Dithiobis-[N-allylformamid-(3-allyl-4-oxo-5-methy1-2-thiazolidinyliden) -hydraon.
Die zur Behandlung von Neoplasien geeigneten täglichen Dosen von 1,11 -Dithiobis- (formamid-hydrazonen) der allgemeinen Formel I liegen für Säugetiere zwischen 1 mg und 150 mg pro kg Körpergewicht und innerhalb dieses Bereiches bei parenteraler, insbesondere intramuskulärer oder subcutaner Applikation im allgemeinen niedriger als bei oraler Applikation. Die l,l'-Dithiobis-(formamidhydrazone) der allgemeinen Formel I werden oral oder rektal, beispielsweise in Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees oder Kapseln bzw. Suppositorien, und parenteral als Injektionslösungen angewendet.
Doseneinheitsformen für die orale Anwendung enthalten als Wirkstoffe vorzugsweise zwischen 20% und 90% eines l,l'-Ditlliobis-(formamid-hydrazons) der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung vermischt man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken wie Kartoffelstärke, Mais stärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, Magnesium-oder Calciumstearat oder PolyEthylenglykolen, und presst die Mischung zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Anstelle von Doseneinheitsformen kann man auch die l,l'-Dithiobis-(formamid-hydrazone) der allgemeinen Formel I als solche in geeigneter Kristall- bzw. Partikelgrösse, z.B. gemischt mit Nahrungsmitteln, insbesondere in Form von Milch-shakes, oral verabreichen.
Als Doseneinheitsformen für rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines l,l'-Dithiobis-(formamid-hydrazons) der allgemeinen Formel 1 mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.
Als parenterale Applikationsformen kommen Ampullen mit wässrigen, mittels geeigneter Lösungsvermittler und/oder Emulgatoren hergestellten Dispersionen von 1,11-Dithiobis-(formamid-hydrazonen) der allgemeinen Formel I in Betracht.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung von l,l'-Dithiobis-(formamid-hydrazonen) der allgemeinen Formel I näher. Sie sollen den Umfang der Erfindung jedoch in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 19,9 g (0,070 Mol) 3-Allyl-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2-(4-allyl-3-thiosemicarbazon) (vgl. schweizerische Patentschrift Nr. 811 877) werden in einem Gemisch von 500 ml Aethanol und 70 ml l-n. Natronlauge gelöst. Unter Rühren wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 23,1 g (0,070 Mol) Kaliumhexacyanoferrat(III) in 100 ml Wasser zugetropft.
Die Reaktionslösung färbt sich vorerst gelb und nach kurzer Zeit beginnt sich ein Niederschlag abzuscheiden. Anschliessend rührt man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt dann mit 200 ml Wasser und nutscht das ausgefallene Produkt ab. Das Nutschgut wird im Wasserstrahlvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, zweimal aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert und liefert das l,ll-Dithiobis-[N-allylformamid-(3-allyl-4-oxo-5-methyl-2-thiazolidinyliden)-hydrazon [2,2'-Bisazin des l,l'-Dithiobis-(N-alLylformamid) und des 3-Al1yl-5-methyl-2 ,4-thiazolidindionj vom Smp. 168-170°.
Beispiel 2 2,72 g (0,010 Mol) 3-(2-Methylallyl)-5-methyl-2,4-thiazolidindion-2- (4-methyl-3-thiosenicarbazon) (vgl.
schweiz. Patentsdirift Nr. 511 878) werden in 30 ml einer 0,333-molaren Natriumm-thoxidlUsung in Methanol gelöst und unter Rühren mit 1,27 g (0,005 Mol) Jod versetzt. Nach kurzer Zeit beginnen sich Kristalle abzuscheiden. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, versetzt dann mit 70 ml Wasser, nutscht das ausgefallene Produkt ab und wäscht mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen im Wasserstrahlvakuum über Phosphorpentoxid erhält man das l,l'-Dithiobis-[N-methylformamid-[3- (2-methylallyl) -4-oxo-5-methyl-2-thiazolidinyliden] -hydrazonl [2,2'-Bisazin des 1,t-Dithiobis- (N-methylformamid) und des 3- (2-Methylallyl) -5-methyl-2'4-tbiazolidindion vom Smp. 200-2020.
Belspiel 3 Zum Gemisch einer Lösung von 5,45 g (0,020 Mol) 3- (2-Methylallyl) -5-methyl-2,4-thiazolidindion-2- (4-methyl-3 thiosemicarbazon) in 100 ml Chloroform und einer Lösung von 3,0 g (0,036 Mol) Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser lässt man unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde eine Lösung von 2,54 g (0,010 Mol) Jod in 100 ml Chloroform zutropfen. Man beobachtet ein rasches Verschwinden der Jodfärbung und eine Kohlendioxid-Entwicklung. Nach erfolgter Zugabe rührt man noch 30 Minuten bei Raumtemperatur und trennt dann die Schichten im Scheidetrichter. Die Chloroformphase wäscht man einmal mit 50 ml Wasser, filtriert sie und engt sie auf dem Wasserbad auf ca. 100 ml ein. Das Konzentrat versetzt man mit 50 ml Hexan und erhitzt es auf dem WasserbadbiszumEmsetzen der Kristallisation. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene l,l'-Dithiobis-[N-methylformamid-[3-(2-methylallyl)-4-oxo-5-methyl-2-thiazolidinylidenl-hydrazon] abgenutscht und im Wasserstrahlvakuum getrocknet, worauf die Substanz bei 200-202° schmilzt.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen l,lt-Dithiobis-(formamid-hydrazonen) der allgemeinen Formel I, in welcher eines der Symbole R1 und R2 eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die 2-Propinylgruppe und das andere eine dieser Definition entsprechende Gruppe oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, und R3 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel II, in welcher R1, R2 und R3 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, ein zur Herstellung der Disulfidbindung geeignetes Oxidationsmittel einwirken lässt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxidationsmittel Jod verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxidationsmittel Kaliumhexacyanoferrat(III) verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,l'-Dithiobis-(formamid-hydrazone) der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, herstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,l'-Dithiobis-(formamid-hydrazone) der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen eines der Symbole R1 und R2 die Allyl-, 2-Methylallyl- oder 2-Propinylgruppe und das andere ebenfalls eine dieser drei Gruppen oder die Methylgruppe ist, und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, herstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,l'-Dithiobis-(formamid-hydrazone) der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen eines der Symbole R und R2 die Allyl- oder 2-Methylallylgruppe und das andere ebenfalls eine dieser beiden Gruppen oder die Methylgruppe ist, und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, herstellt.

7. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1,1' -Dithiobis- [N-allylformamid-- (3-allyl-4-oxo-5-methyl-2-thiazolidinyliden)-hydrazon] herstellt.

8. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das l,l'-Dithiobis-[N-methylformamidr[3-(2 methylallyl) -4-oxo-5-methyl-2-thiazolidinyliden] -hydrazon1 herstellt.

9. Neue l,l'-Dithiobis-(fornanid-hydrazone) der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.

10. Neue l,l'-Dithiobis-(formamid-hydrazone) der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher eines der Symbole R1 und R2 die Allyl-, 2-Methylallyl- oder 2-Propinylgruppe und das andere ebenfalls eine dieser drei Gruppen oder die Methylgruppe bedeutet, und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

11. Neue l,11-Dithiobis-(formamid-hydrazone) der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher eines der Symbole R1 und R2 die Allyl- oder 2-Methylallylgruppe und das andere ebenfalls eine dieser beiden Gruppen oder die Methylgruppe bedeutet, und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

12. 1,1'-Dithiobis-[N-allylformamid-(3-allyl-4-oxo-5-methyl-2-thiazolidinyliden)-hydrazon].

13. l,l'-Dithiobis- [N-methylformamid-[ 3-(2 methylallyl) 4-oxo-5-methyl-2-thiazolidinyliden]-hydrazon].

14. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einem l,l'-Dithiobis-(formamid-hydrazon) der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel 1, in welcher R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, und ueblichen Vardunnungsmitteln und/oder Träger stoffen.

15. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einem 1,11-Dithiobis- (formamid-hydrazon) der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher eines der Symbole R1 und R2 die Allyl-, 2-Methylallyl- oder 2-Propinylgruppe und das andere ebenfalls eine dieser drei Gruppen oder die Methylgruppe bedeutet, und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

16. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einem 1,1'-Dithiobis-(formamid-hydrazon) der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher eines der Symbole R1 und R2 die Allyl- oder 2-Methylallylgruppe und das andere ebenfalls eine dieser beiden Gruppen oder die Methylgruppe bedeutet, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

17. Therapeutisches Präparat, bestehend aus 1,1'-Dithiobis- [N-allylformamid- (3-allyl-4-oxo-5-methyl-2-thiazolidinyliden)-hydrazon1, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

18. Therapeutisches Präparat, bestehend aus l,l'-Dithiobis-IN-methylformamid-[3-(2-methylallyl)-4-oxo-5-methyl-2-thiazoliZ dinyliden]-hydrazon], und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.