DE828102C

DE828102C - Verfahren zur Herstellung von 3-Phenaceturyl-5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsaeure

Info

Publication number: DE828102C
Application number: DEP26381A
Authority: DE
Inventors: Dr Oskar Sues
Original assignee: Kalle GmbH and Co KG
Current assignee: Kalle GmbH and Co KG
Priority date: 1948-12-24
Filing date: 1948-12-24
Publication date: 1952-01-14
Also published as: DE831548C

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Phenaceturyl-5-dimethylthiazolidin-4-carbonsäure Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der 3-Phenaceturyl-5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure.
Für die Herstellung dieser Verbindung ist bisher noch kein praktisch brauchbares Verfahren bekanntgeworden. Wettstein und Mitarbeiter (Helvetica Chimica Acta, Bd. XXIX, S. 1877) versuchten, durch Einwirkung von Abkömmlingen der Phenacetursäure (Phenacetursäurechlorid,Phenacetursäureazid) auf 5-Dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure oder deren Ester den Phenaceturylrest einzuführen. Obwohl ,die gewählten Phenacetursäureabkömmlinge im allgemeinen für Acylierungen am Stickstoff gut geeignet sind, gelang die Einführung des Phenaceturylrestes in die Dimethylthiazolidincarbonsäure nicht.
Auch der versuchte stufenweise Aufbau über das N-Glycyldcrivat der Dimethylthiazolidincarbonsäure führte nicht zu dem gewünschten Ziel. Bei der Umsetzung 'dieser Säure bzw. ihres Esters mit Glycylchlorid verwandelte sich die wohl intermediär entstehende 3-(N-Glycyl)-5, 5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure sofort und quantitativ in das Diketopiperazinderivat der Formel In neuester Zeit durchgeführte Arbeiten, bei denen der Ester der 3-Chloracetyl-5, 5-dimethyl-thiazolidin- 4-carbonsäure mit Ammoniakwasser in der Kälte behandelt wurde, ergaben ebenfalls fast quantitativ das Diketopiperazinderivat der zuletzt angegebenen Formel.
Es ist nun gefunden worden, daß man 5-Dimethylthiazolidin-4-carbonsäure in guter Ausbeute in 3-Phenaceturyl-5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure überführen kann, wenn man von der leicht herzustellenden Chloracetylverbindung der Ausgangssäure oder ihres Esters ausgeht und auf diese Chloracetylverbindung Ammoniakwasser, vorteilhaft der im Handel als konzentriertes Ammoniakwasser bezeichneten Konzentration, in der `'Wärme einwirken läßt, dann in der erhaltenen, schlecht kristallisierenden freien 3-(N-Glycyl)-5, 5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure in 3-Stellung den Phenacetylrest durch Einwirkung von diesen Rest abgebenden Mitteln einführt, z. B. mit Phenacetylchlorid in Gegenwart alkalisch wirkender Mittel. Dabei entsteht die schön kristallisierende 3-Phenaceturyl-5, 5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure der Formel Die Bildung des Reaktionsproduktes der ersten Stufe des Verfahrens, der 3-N-Glycyl-5-dimethylthiazolidin-4-carbonsäure, unter den Umsetzungsbedingungen, Einwirkung von Ammoniakwasser in der Wärme, war nicht zu erwarten, da der Thiazolidinring gegen hydrolysierende Agenzien sehr unbeständig ist und unter Bildung von Mercaptoaminosäuren aufgespalten wird.
Die3-Phenaceturyl-5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure soll vor allem für die Arzneimittelherstellung Verwendung finden. Da sie sich z. B. vom Penicillin nur durch einen Mehrgehalt .von zwei Wasserstoffatomen unterscheidet, wird auch das Interesse klargestellt, das sie für die synthetische Herstellung dieses wichtigen Heilmittels erlangen kann.
Beispiel To g 3-(N-Chloracetyl)-5, 5-dinietliyl-thiazolidin-4-carbonsäure werden mit 200 ccm Ammoniakwasser (mit einem Ammoniakgehalt von etwa 24°/0) in einem geschlossenen Gefäß bei ioo' Ölbadtemperatur 14 Stunden lang erhitzt. Die Flüssigkeit wird im Vakuum bei möglichst niederer Temperatur bis auf ein kleines Volumen verdampft. Nach Zugabe von io ccm 2 n - NaOH werden in mehreren Anteilen unter Rühren bei etwa io' Flüssigkeitstemperatur 5,2 ccm Phenacetylchlorid zugegeben. Dabei ist durch weitere Zugabe von Natronlauge (insgesamt etwa 26 ccm) die Reaktion stets alkalisch zu halten. Von geringen Mengen eines gebildeten festen Körpers, vermutlich entstandenem Diketopiperazin, wird abfiltriert und die alkalische Flüssigkeit kongosauer gestellt. Die 3-N-Phenaceturyl-5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure scheidet sich als Sirup ab. Bei Zugabe von Äther und einigem Reiben erstarrt das Reaktionsprodukt kristallin. Die Ausbeute beträgt 6 bis 8 g.
Bei vorsichtigem Umkristallisieren aus heißem Wasser und etwas Kohle ist die Säure in Form rein weißer Nadeln erhältlich. Sie schmilzt nach vorsichtigem Trocknen bei 6o' im Vakuum über einem Trockenmittel bei 127' unter Zersetzung.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 3-Phenaceturyl-5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Chloracetyl-5-dimethylthiazolidin-4-carbonsäure oder einen Ester davon durch Behandlung mit Ammoniakwasser in der Wärme, zweckmäßig unter Druck, in 3-N-Glycyl-5 - dimethyl - thiazolidin - 4 - carbonsäure überführt und durch Einwirkung von den Phenacetylrest abgebenden Mitteln auf die entstandene 3-N-Glycyl-5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure den Glycylrest durch den Phenacetylrest substituiert.