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worin Z Wasserstoff, ein Alkalimetall, 1/2 Erdalkalimetall oder ein Alkylrest ist; Z' Wasserstoff, ein Alkalimetall oder 1/2 Erdalkalimetall darstellt ; die unterbrochene Linie eine gegebenenfalls vorliegende 1, 2-Doppelbindung anzeigt und die Wellenlinie für die o"-und ss-KonNguration steht.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind solche, in denen Z eine Alkylgruppe und Z' ein Alkalimetall oder 1/2 Erdalkalimetall ist, und insbesondere solche, in denen die 1,2-Bindung gesättigt ist.
Bevorzugte durch Z und Z'dargestellte Alkali-und Erdalkalimetalle sind Kalium, Natrium, Lithium, Magnesium und Calcium. Hiebei zeigt die Bezeichnung "1/2 Erdalkalimetall" an, dass die Erdalkalimetalle zweiwertig sind, während die übrigen durch Z und Z'wiedergegebenen Gruppen einwertig sind. Wenn in der allgemeinen Formel (1) Z'z. B. Ca/2 darstellt und Z einen Alkylrest bedeutet, haben die Salze die Formel
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Unter den durch Z wiedergegebenen Alkylresten werden die niederen Alkylreste, d. h. der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert.
Butyl-, Pentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptylrest u. ähnl. einwertige, gesättigte acyclische, gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste der empirischen Formel - 0 H n 2n+l
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B. diuretischegelöst in 0, 1 ml Maisöl, wurden subkutan injiziert ; eine ausgewählte Dosis der Testverbindung wurde oral verabreicht ; 2,5 ml einer 0, 84%igen wässerigen Natriumchloridlösung wurden subkutan injiziert.
Das mit demurin ausgeschiedene Natrium und Kalium wurde nach Standardmethoden in Urinproben festgestellt, die innerhalb von 4 h unmittelbar nach der Behandlung gesammelt worden waren. Gleichzeitig wurde das gleiche Verfahren an Gruppen von Ratten durchgeführt, die mit 2 andern ausgewählten Dosen der Testverbindung behandelt worden waren, ferner an Gruppen von Ratten, denen man 3 ausgewählte Dosen der Standardverbindung Spironolacton verabreicht hatte.
Die Dosen der Standardverbindung betrugen im allgemeinen 0, 3, 0, 9 und 2, 7 mg/Ratte, während die Dosen der Testverbindung so gewählt wurden, dass sie eine durchschnittliche biologische Reaktion hervorriefen, die etwa gleich der der Standardverbindung war. Auf Grund dieses 6 Punkte-Bioversuchs wurde unter Heranziehung der Erhöhung des 10 g (Na x 10) /K-Verhältnisses im Urin als Index der Anti-DCA-Wirksamkeit festgestellt, dass die untersuchten neuen Verbindungen wirksamer waren als Spironolacton.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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bzw. Bis- (alkalimetall) - oder - (erdalkalimetall/2) -salzeUV-Spektrum : MeOH-Maximum bei 243 mg.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 106 Teilen 17-Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-7α,21-dicharbonsäure- - ylactonmonohydrat in 730 Teilen wässerigem 4%igem Kaliumhydroxyd wurde mit 2 Vol. -Teilen Wasser verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde 30 min bei 90 bis 9500 erhitzt, dann wurde das Wasser durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol extrahiert. Die Propanollösung wurde filtriert und durch Vakuumdestillation wieder vom Lösungsmittel befreit, wobei ein gelbes Pulver zurückblieb, das im Vakuum 24 h bei 65 C getrocknet und anschliessend in 10000 Teilen heissem 2-Propanol gelöst wurde.
Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat durch Vakuumdestillation auf 1/4 seines Volumens eingeengt. Der beim Abkühlen des Konzentrats ausgefallene Niederschlag bestand aus dem Dikaliumsalz des 17-Hydroxy-3- -oxo-17α-pregn-4-en-7α,21-dicarbonsäuredihydrats, das abfiltriert und an der Luft getrocknet wurde. Das Kristallwasser wurde aus dem Dihydmt durch Erhitzen im Vakuum bei etwa 800C entfernt.
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 2 Teilen des Dikaliumsalzes des 17-Hydroxy-3-oxo-17α-pregn- - 4-en-7ar, 21-dicarbonsäuredihydrats in 80 Teilen Wasser wurden 10 Teile 5% ige Chlorwasserstoffsäure gegeben. Der erhaltene farblose Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so isolierte Produkt bestand aus 17-Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-7α,21-dicarbonsäure.
UV-Spektrum : MeOH-Maximum bei 243 mg.
Beispiel 5 : Eine Lösung von 100 Teilen 17-Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-1,4-dien-7α,21-dicarbon- säure-lacton und 744 Teilen wässerigem 4%igem Kaliumhydroxyd in 4000 Teilen Methanol wurde 2 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Aus der erhaltenen Lösung wurde durch Vakuumdestillation im wesentlichen die gesamte Flüssigkeit entfernt und der erhaltene gelbe gummiartige Rückstand durch azeotrope Destillation mit Äthanol getrocknet. Der so gewonnene farblose Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt das Dikaliumsalz der 17-Hydroxy-3-oxo-17α-pregna-1,4-dien-7α21-dicarbonsäure, UV-Spek- trum : MeOH-Maximum bei 241 mf. l.
Beispiel 6 : Die Verwendung von 2 Teilen des Dikaliumsalzes der 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregna-
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durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Aufschlämmen mit Äthylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so gewonnene Produkt bestand aus dem Natriumsalz der 17-Hydroxy-7α-methoxycarbonyl-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure. UV-Spektrum: MeOH-Maximum bei 240 mati.
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: EineMischungaus 200Teilenl7-Hydroxy-7o !-methoxycarbonyl-3-oxo-17o :-pregn-4-en-gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Das so gewonnene Produkt bestand aus dem Calciumsalz der 17-Hydroxy-7 -methoxy-
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a-pregn-4-en-21-carbonsäure.
UV-Spektrum : MeOH-Maximum bei-21-carbonsäure-lacton und 130 Vol. -Teilen 0,73 n wässeriger Kaliumhydroxydlösung in etwa 785 Teilen 2-Propanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann auf einem Wasserbad 20 min auf 50 bis 55 C erwärmt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, im Vakuum eingeengt und mit Äthyläther gewaschen. Man erhielt das Kaliumsalz der 17-Hydroxy-7 -isopropoxycarbonyl-3-oxo-17 - - pregn-4-en-21-carbonsäure als hellgelben Feststoff. UV-Spektrum : MeOH-Maximum 244 mg (e = 15 410) ; IR-Spektrum (KBr) : 1730,1660 und 1580 cm -1.
Das obige Verfahren wurde unter Verwendung von 7α-Äthoxycarbonyl-17-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4- - en-21-carbonsäure--y-lacton als Ausgangsmaterial und von Äthanol als Reaktionslösungsmittel wiederholt.
Das Rohprodukt wurde mit Äthylacetat und Äthyläther gewaschen, worauf man das Kaliumsalz des 7 !-math-
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trum (KBr) : 1742, 1675 und 1580 cm-1) und 17-Hydroxy-7α-isopropoxycarbonyl-3-oxo-17α-pregna-1,4- - dien-21-carbonsäure (IR-Spektrum (KBr) : 1745,1680 und 1560 cm-1) hergestellt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 17-Hydroxy-7-(niederalkoxy)-carbonyl-3-oxo-17α-pregn-4-en- - 21-carbonsäuren und deren Salzen der allgemeinen Formel
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worin Z Wasserstoff, ein Alkalimetall, 1/2 Erdalkalimetall oder eine Alkylgruppe, Z'Wasserstoff, ein Alkalimetall oder 1/2 Erdalkalimetall bedeutet, die unterbrochene Linie anzeigt, dass gegebenenfalls eine un-
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worin die unterbrochene Linie und die Wellenlinie dieselbe Bedeutung wie oben haben und Z"eineAlkylgruppe oder Wasserstoff darstellt, mit 1 bzw.
2 Äquivalent einer geeigneten Base in wässerigem Medium zum entsprechenden Mono- oder Bis-(alkalimetall)- oder -(erdalkalimetall/2)-salz der Formel ([) umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls die entstehende Verbindung durch kurzfristige Einwirkung eines Protonendonators zur entsprechenden Mono- oder Dicarbonsäure der Formel (I) umgewandelt wird.
2. Verfahren nachAnspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Kaliumhydroxyd ist.