DE1670494C3 - Borhaltige heterocyclische Verbindungen - Google Patents
Borhaltige heterocyclische VerbindungenInfo
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Description
worin R4 und R5 je ein Wasserstoffatom, einen Methyl-,
Äthyl- oder Methoxyrest, ein Halogenatom, eine Acetylamino- oder Aminogruppe bedeuten, sowie deren
Alkalisalze.
Die im Hauptpatent beschriebenen Verbindungen weisen u. a. ausgeprägte Wirkungen gegenüber gramnegativen
Bakterien sowie gegenüber Protozoen, insbesondere gegen Trypanosomen und Plasmodien auf. Ihre
Verwendbarkeit zur Therapie ist aber dadurch begrenzt, daß insbesondere nach oraler oder parentaler Verabreichung
für einen längeren Zeitraum toxische Wirkungen auftreten, die die weitere Anwendung unmöglich
machen.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun neue borhaltige heterocyclische Verbindungen, die bei der weiteren
Bearbeitung der Aufgabe des Hauptpatentes gefunden wurden. Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt,
daß die Verbindungen der Formel
N—SO,
worin Ri eine Aminogruppe eier eine Acylaminogruppe
bedeutet, R2 für ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe
oder einen niederen Alkylrest steht, R3 ein
worin R, eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe bedeutet, R2 für ein Halogenatom, eine
Trifluormethylgruppe oder einen niederen Alkylrest steht, R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
eine Trifluormethylgruppe oder einen niederen
Alkylrest bedeutet und R4 für ein Wasserstoffatom
oder ein einwertiges Kation steht.
2. l-Hydroxy-2-(2'chlor-4'-aminophenylsulfonyl)-benzo-2,3,l-diazaborin
und dessen Salze.
Das Patent Nr. 16 70 346 betrifft u.a. borhaltige heterocyclische Verbindungen der Formel
OH
35
40
45
50 Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe
oder einen niederen Alkylrest bedeutet und R4 für ein Wasserstoffatom oder ein einwertiges Kation
steht, eine gute Wirkung insbesondere gegenüber vielen gramnegativen Mikroorganismen aufweisen, wenig
toxisch sind und auch bei langfristiger Verabreichung keine toxischen Nebenwirkungen zeigen. Beispielsweise
überlebten die orale Verabreichung einer täglichen Dosis von 1000 mg l-Hydroxy-2-(2'-chlor-4'-aminophenyl-sulfonyl)-benzo-2,3,l-diazaborin
pro kg Körpergewicht für insgesamt 13 Wochen alle der eingesetzten Versuchstiere (Ratten). Bei Therapieversuchen mit dem
Natriumsalz dieser Substanz und weiteren Verbindungen der Formel I ergaben sich u.a. bei oraler
Verabreichung sehr günstige Werte für die therapeutischen Indices (d. h. jeweils den Quotienten aus der für
50% der Tiere letalen Dosis und der für 50% der infizierten Tiere curativen Dosis). Von besonderem
therapeutischen Wert ist, daß die Verbindungen der Formel I sowohl oral als auch parenteral anwendbar
und dabei bekannten Produkten gleicher Wirkungsrichtung und Anwendungsbreite überlegen sind. Gegenüber
dem Amikacin war bei subcutaner Verabreichung zwar keine Überlegenheit festzustellen, jedoch ist das
Amikacin nur parenteral einsetzbar.
Aus diesen Versuchsergebnissen resultiert, daß die Verbindungen der Formel I wertvolle Produkte für die
Therapie sind.
Die Herstellung der neuen wertvollen Verbindungen erfolge, indem man eine Verbindung der allgemeine
Formel
(III
worin X und Y gleich oder verschieden sind und für Hydroxylgruppen, verätherte Hydroxylgruppen oder
für Halogenatome stehen, mit einem Sulfosäurehydrazidder Formel
H2N-NH
(III)
worin R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben
und Rü eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, eine Nitrogruppe oder eine Carboxamidogruppe bedeutet
umsetzt und anschließend gegebenenfalls R5 in an sich
bekannter Weise in eine Aminogruppe und den Rest X in die Gruppe OR4 überführt.
Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel Il mit dem Sulfosäurehydrazid
der Formel III in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels, wie z. B. eines Alkohols, Dioxan,
Benzol, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur. Dabei kann das bei der Reaktion entstehende Wasser bzw. die
dabei gebildete Verbindung der Formel Y-H durch azeotrope Destillation mit einem geeigneten Lösungsmittel,
wie z. B. Benzol, aus dem Reaktionsgemisch entfernt und somit der Ablauf der Reaktion günstig
beeinflußt werden.
Steht in der Verbindung der Formel III der Rest R5 für
eine Acylaminogruppe, so kann das durch Umsetzung dieser Verbindung mit der ,Verbindung der Formel II
erhaltene Produkt in eine Verbindung der Formel I, in der Ri für eine Aminogruppe steht, dadurch übergeführt
werden, daß man den in R5 enthaltenen Acylrest durch Hydrolyse, vorzugsweise in saurem Medium, oder durch
Hydrogenolyse (wenn es sich bei dem Acylrest z. B. um eine Carbobenzoxygruppe, einen o-Nitrophenoxyacetylrest
oder analoge hydrogenolytisch — z. B. mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff — abspaltbare
Gruppe handelt) abspaltet.
Steht in der Verbindung der Formel 111 der Rest R5 für
eine Nitrogruppe, so läßt sich dieser Rest in dem Kondensationsprodukt aus dieser Verbindung und der
Verbindung der Formel II leicht in eine Aminogruppe durch Reduktion mit naszierendem oder katalytisch
aktiviertem Wasserstoff überführen.
Soll in der Verbindung der allgemeinen Formel I die Gruppe OR4 für eine Hydroxylgruppe stehen, steht aber
X nicht für eine solche Gruppe, so kann dieser Substituent leicht in eine Hydroxylgruppe übergeführt
werden, beispielsweise durch Behandlung mit Wasser, gegebenenfalls unter Erwärmen.
Aufgrund der mit dem Boratom verbundenen Hydroxylgruppe sind die Verbindungen der Formel 1
befähigt. Salze mit Basen zu bilden, wobei dann R4 für
ein Kation steht. Z. B. kann man Lösungen der Salze der Verbindungen der Formel 1 dadurch herstellen, daß man
diese mit ein- oder zwei-normaler Natron- oder Kalilauge, mit wäßrigen Ammoniaklösungen oder mit
wäßrigen Lösungen von organischen Basen, wie z. B. Triäthylamin, Äthylendiamin, Diäthanolamin usw. für
kurze Zeit schüttelt
Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen R3 für ein Wasserstoffatom steht.
Bedeutet in der Verbindung der Formel I Ri eine Acylaminogruppe, so leitet sich der darin enthaltene
Acylrest vorzugsweise von einer niederen aliphatischen d. h. von einer einen niederen Alkylrest enthaltenden
Carbonsäure ab. Besonders wertvoll sind aber diejenigen Verbindungen, in denen Ri für eine nicht acyl>rte
Aminogruppe steht.
Der Ausdruck »niedriger Alkylrest« bedeutet durchweg, daß dieser Rest ein bis fünf, vorzugsweise ein bis
drei Kohlenstoffatome enthält.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Bei ihrer Durchfuhrung wurde auf die
Erzielung optimaler Ausbeuten kein Wert gelegt. Sämtliche Temperaturangaben sind unkorrigiert.
Ein Gemisch aus 149,8 g o-Formylphenylborsäure
und 265,6 g 2-Chlor-4-acetamino-benzolsulfonsäurehydrazid
wird mit 1 Liter auf 3O0C erwärmtem Dimethylformamid unter Rühren versetzt. Nach 30minütigem
Rühren gibt man zu der erhaltenen Lösung (unter weiterem Rühren) langsai.i 1 Liter heißes Wasser,
kühlt dann ab und filtriert. Der Rückstand wird mit Methanol gewaschen, an der Luft getrocknet und in
900 ml heißem Dimethylformamid gelöst. Unter gutem Rühren fügt man 400 ml heißes Wasser zu, kühlt ab und
filtriert. Man erhält so das bei 253 — 254°C unter Zersetzung schmelzende l-Hydroxy-2-(2'-chlor-4'-acetamino-phenylsulfonyl)-benzo-2,3,1-diazaborin
in einer AncKoiitP vnn 100 0 = 75% der Theorie.
200 g des Produktes aus Beispiel 1 werden in 2,3 Liter Methanol suspendiert und nach Versetzen mit 800 ml
konzentrierter Salzsäure unter gutem Rühren zum Sieden erhitzt. Nach 30- bis 35minütigem Kochen wird
das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühlt, noch eine Stunde gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wird
gut mit Methanol gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt wird in 500 ml heißem Dimethylformamid
gelöst und diese Lösung wird unter Rühren langsam mit 300 ml heißem Wasser versetzt. Man läßt abkühlen,
filtriert, wäscht den Rückstand mit Methanol und trocknet diesen dann im Vakuum. Man erhält
15Og = 84% der Theorie l-Hydroxy-2-(2'-chlor-4'-amino-phenylsulfonyl)-benzo-2,3,l
-diazaborin vom Schmelzpunkt 256 — 258° C (unter Zersetzung).
Ein Gemisch aus 4,8 g 2-Methyl-4-acetamino-benzolsulfonsäurehydrazid
(Schmelzpunkt 152 — 153° unter Zersetzung), 3,3 g o-Formylphenylborsäure und 10 ml
Dimethylformamid wird erhitzt, wobei eine klare Lösung resultiert, die noch für 10 Minuten heiß gehalten
wird. Dann gibt man unter Rühren langsam 50 ml heißes Wasser zu, kühlt ab, filtriert, wäscht den Rückstand mit
Wasser, dann mit Methanol und trocknet ihn an der Luft. Man erhält 4g = 53% der Theorie an 1-Hydroxy-2-(2'-methyl-4'-acetamino-phenylsulfonyl)-benzo-2,3,l-
diazaborin vom Schmelzpunkt 196 — 1980C.
50 g des gemäß Beispiel 3 erhaltenen Produktes werden mit einem Gemisch aus 600 ml Methanol und
200 ml konzentrierter Salzsäure für 20 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die erhaiene Lösung wird langsam
unter Rühren mit 1,5 Liter heißem Wasser verdünnt und dann abgekühlt. Der Niederschlag wurde nach mehrstündigem
Stehen abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält
23 g = 52% der Theorie des bei 187 - 188°C schmelzenden 1 -Hydroxy-2-(2'-methyl-4'-aminophenylsulfonyl)-benzo-2,3,l-diazaborins.
Beispiel 5
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2,7 g 2-Trifluormethyl-4-nitro-benzolsulfonsäu:ehydrazid (Schmelzpunkt 103 - 1040C unter Zersetzung)
und 2 g o-Formyl-phenylborsäure werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Nach 10 Minuten wird die
Lösung unter Rühren langsam mit 30 ml heißem Wasser versetzt und dann abgekühlt. Der Rückstand wird mit
Wasser gewaschen, in 10 ml Dimethylformamid gelöst und durch Zugabe von 60 ml Wasser wieder ausgefällt.
Man erhält so in einer Ausbeute von 1,6 g = 40% der Theorie das bei 159 — 1600C schmelzende 1-Hydroxy-2-(2'-trifluormethyl-4-nitro-phenylsulfonyl)-benzo-2,3,ldiazaborin.
18 g des gemäß Beispiel 5 erhaltenen Produktes werden bei 50 — W)0C in 1J0 ml Eisessig gelöst. Dann
gibt man unter gutem Rühren 10 g Eisenpulver zu und hält d?s Gemisch, dessen Temperatur auf 70 — 80°
ansteigt, 45 Minuten bei dieser Temperatur. Nach Versetzen mit 200 ml Wasser wird gekühlt und dann
filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit 35 ml Dimethylformamid behandelt.
Nach Fil'iieren wird das Filtrat langsam mit 70ml
heißem Wasser versetzt und dann abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Man erhält 1Og = 60% der Theorie
l-Hydroxy-2-(2'-trifluormethy]-4'-aminojhenyl-sulfonyl)-benzo-2,3,l-diazaborin
vom Schmelzpunkt 244 — 246° C (unter Zersetzung).
7,5 g o-Formylphenylborsäure und 10 g 2-Chlor-4-nifobenzolsui/onsäurehydrazid
werden in 50 ml Diinethylformarnid gelöst. Nach 10 Minuten gibt man
Aktivkohle zu, filtriert und versetzt das Filtrat unter Rühren langsam mit 40 ml heißem Wasser. Nach
Abkühlen wird filtriert und der Rückstand in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird mit 40 ml
heißem Wasser versetzt, abgekühlt und dann der Niederschlag abfiltriert. Man erhält 12 g = 82% der
Theorie l-Hydroxy-2-(2'-chlor-4'-nitrophenylsu!fonyl)-benzo-2,3,1-diazaborin
vom Schmelzpunkt 210 — 212°C.
Durch Reduktion dieses Produktes mit Eisenpulver in Eisessig bei 90 — 100°C erhält man das gleiche Produkt
wie in Beispiel 2.
4 g des nach Beispiel 5 erhaltenen Produktes weiden in 75 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabc von
Raney-Nickel unter Normaldruck bei 40°C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator
abfiltriert und das Filtrat auf ein Volumen von etwa 30 ml eingeengt. Man gibt 70 rrl Wasser zu, filtriert
und wäscht den Rückstand gut mit Wasser. Man erhält das gleiche Produkt wie in Beispiel 6 in einer Ausbeute
von 3,2 g = 86,8% der Theorie.
4 g des nach Beispiel 5 erhaltenen Produktes werden in 300 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 5%iger
Palladiumkohle unter Normaldruck bei 40°C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator
abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Dimethylformamid
gelöst und diese Lösung wird mit 75 ml Wasser versetzt. Man erhält das gleiche Produkt wie in
den Beispielen 6 und 8 in einer Ausbeute von 3.3 g = 89,5% der Theorie.
Claims (1)
1. Borhaltige heterocyclische Verbindungen nach Hauptpatent 16 70 346 der Formel
OR4
N-SO2
(D
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEC0044209 | 1967-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1670494C3 true DE1670494C3 (de) | 1977-04-28 |
Family
ID=
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