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Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen mit rheumaentzündungshemmender und schmerzstillender Wirkung
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worin R,R und Rs Wasserstoff, aber auch andere Substituenten bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Thiaminchloridhydrochlorid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1, R2 und Ra die obige Bedeutung besitzen, in stöchiometrischen Mengenverhältnissen bei einer Temperatur zwischen 55 und 950 C umsetzt, den sich bildenden Silberchloridniederschlag abtrennt und die Verbindung der allgemeinen Formel I aus der Lösung, vorzugsweise durch Voreinfrieren und Gefriertrocknen, gewinnt.
In den erhaltenen neuen Verbindungen ist, wie aus der allgemeinen Formel I ersichtlich ist, das Chlorion und das HC1 des Vitamins Bl durch zwei Carboxylgruppen ersetzt, wobei durch die eine Carboxylgruppe das Stickstoffatom der Aminogruppe des Pyrimidinkernes von Vitamin Bl quaternisiert ist und die andere Carboxylgruppe mit dem Stickstoffatom des Thiazolkernes von Vitamin B 1 verbunden ist.
Die zweifache Funktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II ergibt sich bei Betrachtung der Formel der diesen Verbindungen zugrundeliegenden freien Säuren
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aus der zu ersehen ist, dass tatsächlich die Salicylsäurefunktion
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und gleichzeitig die p-Oxybenzoesäurefunktion
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vorhanden ist. Voraussetzung ist also, dass in Metastellung zueinander zwei Carboxylgruppen vorliegen und in Ortho- bzw. Parastellung zu diesen Carboxylgruppen eine Hydroxylgruppe vorhanden ist ; gegebenenfalls können auch noch weitere Substituenten anwesend sein.
Die praktische Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt, indem gleichmolekulare
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dern, jedoch nicht unter 550 C, um innerhalb einer brauchbar kurzen Zeitspanne eine vollständige Umsetzung zu erreichen, miteinander umgesetzt werden.
Da das Reaktionsgemisch aus einer wässerigen Lösung und aus einer wässerigen Suspension besteht, in der das suspendierte Material eine beträchtliche Dichte besitzt, ist es zweckmässig, während der Umsetzung stark zu rühren. Das Silberchlorid fällt aus und wird entfernt und das erhaltene Erzeugnis wird unter Anwendung üblicher Methoden, vorzugsweise durch Voreinfrieren und Gefriertrocknen, gewonnen.
Mit Hilfe der möglichen aromatischen Verbindungen, die in Metastellung die genannten Substituenten aufweisen, werden Moleküle mit zweifacher Molekularfunktion erhalten. In den folgenden Beispielen wird die Herstellung eines Silbersalzes und einer dieses Salz enthaltenden Verbindung gemäss der Erfindung erläutert, ohne dass diese jedoch auf diese Beispiele beschränkt werden soll.
Beispiel 1 : Einer Lösung von 22,6 g (0, 1 Mol) des Natriumsalzes der 3-Hydroxy-l, 3-benzol- - dicarbonsäure in 100 ems Wasser wird bei einer Temperatur von 400 C langsam innerhalb von 2 h und unter Rühren eine Lösung von 34 g Silbernitrat in 320 cm3 Wasser zugesetzt. Nach der Zugabe wird 2 h lang weiter bei 400 C gerührt. Der reichlich gebildete Niederschlag wird auf einem Buchnerfilter abgetrennt und in einem Ofen bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es werden 37 g reines Silbersalz der 3-Hydroxy-l, 3-benzol-dicarbonsäure erhalten, das in einem dunklen Raum gehalten wird, um eine Braunfärbung zu vermeiden.
Beispiel 2 : In eine Lösung von 33,7 g (0, 1 Mol) Thiaminchloridhydrochlorid in 200 cm3 Wasser, welche in einem mittels eines Thermostaten geregelten Bad auf einer Temperatur von 800 C gehalten wird, wird unter energischem Rühren in kleinen Mengen eine Suspension von 39, 6 g (0, 1 Mol) des gemäss Beispiel l frisch erhaltenen Silbersalzes der 4-Hydroxy-l, 3-benzol-dicarbonsäure in 200 cm 8 Wasser eingebracht. Nach dieser Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch weitere 3 h bei 800C gerührt.
Die Mischung wird durch Filtrieren von dem reichlichen Silberchloridniederschlag abgetrennt und nach Filtrieren durch Tierkohle bis zur Trockene eingeengt. Man erhält eine fast quantitative Ausbeute, d. h.
43 g eines weissen, mikrokristallinen Feststoffes, der in destilliertem Wasser gelöst eine Sloige Lösung ergibt, die 5 h lang bei-300 C voreingefroren und dann gefriergetrocknet wird. Das Produkt liegt in Form von weissen, in Wasser sehr gut löslichen Mikrokristallen vor und hat ein Molekulargewicht von 446, 47. Der Fp. der gefriergetrockneten Verbindung liegt bei 119 - 1240 C (unter Zersetzung). Das UV-Spektrum der erhaltenen Verbindung weist die kennzeichnenden Absorptionsbanden der kondensierten Kerne auf und die Verbindung hat die Formel C,. H,, O. N. S.
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Berechnet <SEP> für <SEP> Cl <SEP> H <SEP> O <SEP> NS <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 96% <SEP> H <SEP> 12, <SEP> 55% <SEP> N <SEP> 53, <SEP> 80% <SEP> C
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 92% <SEP> H <SEP> 12,03% <SEP> N <SEP> 52,9 <SEP> % <SEP> C.
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Es ergibt sich, dass man das 4-Hydroxy-l, 3-benzol-dicarboxylat des 3- (4-Amino-2-methyl-5-py- rimidinylmethyl)-5- (2-hydroxyäthyl)-4-methylthiazolins erhalten hat.
Der Kern des Thiamins hat keinerlei Abbau erlitten, was durch die Tatsache bestätigt wird, dass eine mit Salzsäure angesäuerte wässerige Lösung des erhaltenen Produktes, nachdem aus ihr mittels Äther die freigesetzte 4-Hydroxy-l, 3-benzol-dicarbonsäure extrahiert wurde, im UV-Spektrum die kennzeichnenden Standardbanden des Thiaminchloridhydrochlorids zeigt, von welchem ausgegangen wurde.
Die LD 50 der Verbindung beträgt im Falle von Mäusen bei intraperitonealer Anwendung 450 mg/kg.