AT216671B

AT216671B - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen verschiedener Penicilline mit Sulfonamiden

Info

Publication number: AT216671B
Application number: AT677060A
Authority: AT
Inventors: Giordano Giacomello
Original assignee: Leo Ind Chim Farm Spa
Priority date: 1958-10-03
Filing date: 1959-06-27
Publication date: 1961-08-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen verschiedener
Penicilline mit Sulfonamiden
Es ist bereits vorgeschlagen worden, Penicillin-Sulfonamidverbindungen dadurch herzustellen, dass man ein Penicillinsalz mit einem Sulfamid der Formel
EMI1.1

EMI1.2

Die Erfindung soll an Hand der nachstehend angegebenen Beispiele näher erläutert werden.

Beispiel l : Herstellung der Diphenoxymethylpenicillin-Verbindung des a-13 -Bis- (parasulfonami- dobenzylamino)-äthans
Die Herstellung erfolgt in zwei Stufen. In der ersten Stufe (A) wird die Sulfonamidverbindung hergestellt, in der zweiten Stufe (B) wird diese Verbindung mit dem Penicillin umgesetzt :
A) 72 g N, N'-Dibenzyläthylendiamin-diacetat oder die entsprechende Menge der Base werden in 200 cm3 Wasser dispergiert, wonach man 60 cms Essigsäureanhydrid zusetzt und gut rührt. Es bildet sich ein öliges Produkt, welches nach Abkühlen in Eis weisse Kristalle bildet, die nach Umkristallisieren aus Methanol bei 1370C schmelzen.

Konzentriert man die essigsaure Mutterlauge nach vorhergehender Neutralisation mit Natriumcarbonat und gewinnt man das gelöste Produkt, so ist die Ausbeute fast quantita-
EMI2.1
erhitzt wird. Man lässt die Reaktionsflüssigkeit abkühlen und giesst sie in einem dünnen Strahl in etwa 20 Teile zerkleinertes Eis. Man erhält ein gummiartiges Produkt, welches nach Waschen mit wenig Eiswasser im noch feuchten Zustand mit 2, 5 Teilen einer konzentrierten wässerigen Ammoniaklösung zu einem Brei verrührt wird.

Es wird einige Stunden gemischt, ein Grossteil des überschüssigen Ammoniaks verflüchtigt, abkühlen gelassen und filtriert. Das feste Produkt wird deacetyliert oder deformyliert, indem man es einige Stunden mit 5 - 8 Teilen normaler Salzsäure kocht. Man erhält auf diese Weise das Dichlorhydrat des &alpha;-ss-Bis-(parasulfonamidobenzylamino)-äthans, dessen freie Base bei 210-212oC schmilzt und welches, beispielsweise in Form des Diacetats, zur Herstellung der Dipenicillinverbindung dient. Im Falle des Formylderivates kann man auch durch Erhitzen mit einer normalen Ätznatronlösung deformylieren.

Die Analyse der Sulfamidbase ergab folgende Werte :
EMI2.2

B) 77, 7g t0, 2 Mol) Phenoxymethylpenicillin-Kalium werden in 320 ems Wasser gelöst. Getrennt hievon löst man 39,8 g (0, 1 Mol) Di-&alpha;-ss-bis-(parasulfonamidobenzylamino)-äthan in 300 cm3 Wasser, die bereits 15 g Eisessig enthielten. Die zweite Lösung wird der ersten unter starkem Kühlen und Rühren
EMI2.3
tion wird durch Zusatz von schon bereitetem Produkt besonders begünstigt. Es wird filtriert, gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt ist eine Verbindung von zwei Phenoxymethylpenicillinmolekülen mit einem Di-et-ss-bis- (parasulfonamidobenzylamino)-äthanmolekül und enthält 540-598 y/mg Phenoxymethylpenicillin und 6, 150/0 Kristallwasser.

Die Analyse des Produktes ergab folgende Werte :
EMI2.4
: 49, 80% ; H : 5, 90% ; N : 9. 43% ; S : 10, 94%.dosulfonbenzylamin)-äthans
Das Verfahren besteht A) aus der Herstellung der Sulfonamidbase und B) aus der Umsetzung dieser Base mit Phenoxymethylpenicillin.

A) DieReaktionsflüssigkeit, die wie nach Beispiel 1, A) durch Behandlung von N, N'-Diacetyl-N, N'- - dibenzyläthylendiamin mit Schwefelchlorhydrin erhalten wurde, wird nach dem Erkalten in einem dünnen Strahl auf etwa 20 Teile zerkleinertes Eis geschüttet. Sodann wird mit 3 Teilen Butylacetat ausgezogen, das Lösungsmittel abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit 2, 5 - 3 Teilen einer wässerigen 35%igen Methylaminlösung aufgenommen. Das Gemisch wird einige Stunden gerührt.

Das überschüssige Methylamin wird durch Abdestillieren zurückgenommen
EMI2.5
Die Analyse des Produktes ergab folgende Werte : C :50.91%;H:6,18%;N:13,76%;S:14,99%.
EMI2.6

ClB) 77, 7 g (0,2 Mol) Phenoxymethylpenicillin-Kalium in wässeriger Lösung werden mit 54,7 g (0,1 Mol) &alpha;-ss-Bis-(Paramethylamidosulfonbenzylamin)-äthan-diacetat in wässeriger Lösung behandelt.

Man erhält ein kristallines Produkt, das filtriert, gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Das Produkt ist die Verbindung von zwei Molekülen Phenoxymethylpenicillin mit einem Molekül < x-ss-Bis- (parame- thylamidosulfonbenzylamin)-äthan und enthält 525-584 y/mg Phenoxymethylpenicillin und 6, 01% Was- ser, entsprechend 4 Mol Kristallwasser.

Die Analyse der Verbindung ergab folgende Werte :
C : 50,50%; H: 6,03%; N: 9,36%; S: 10,85%.

Werte berechnet für C50H68O14N8S4 . 4H2O:
C :50,07;H:5,88%;N:9,34%;$:10,69%.

Beispiel 3 : Herstellung der Diphenoxymethylpenicillin- Verbindung des < x-ss-Bis- (paradimethyl- amidosulfonbenzylamino)-äthans
Das Verfahren besteht A) aus der Herstellung der Base und B) aus der Umsetzung der letzteren mit Phenoxymethylpenicillin.

A) Die Reaktionsflüssigkeit, wie wie nach Beispiel 1, A) durch Behandlung von N, N'-Diacetyl-N. N'- - dibenzyläthylendiamin (oder des Formylderivates) mit Schwefelchlorhydrin erhalten wurde, wird nach dem Abkühlen in einem dünnen Strahl auf 20 Teile zerkleinertes Eis gegossen. Man zieht mit Butylacetat aus, trocknet die Lösung und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 2,5 bis 3 Teilen einer wässerigen, 30% igen Dimethylaminlösung aufgenommen. Das Gemisch wird einige Stunden unter oftmaligem Umrühren stehen gelassen, wonach man das überschüssige Dimetbylamin durch Abdestillieren rückgewinnt und das Produkt. nach dem Filtrieren deacetyliert, indem man es mit 6 - 7 Teilen normaler Salzsäure kocht.

Man erhält das Dichlorhydrat des a-ss-Bis- (paradimethylamidosulfonben- zylamino)-äthans, welches bei Behandlung mit der stöchiometrischen Menge einer Base in wässeriger Lösung symmetrisches &alpha;-ss-Bis-(paradimethylamidosulfonbenzylamin)-äthan ergibt, das bei 172 - 1740C schmilzt. Diese Verbindung dient in Form ihres Diacetats zur Herstellung der Dipenicillinverbindung. Im Falle des Formylderivates kann man auch durch Erhitzen mit einer normalen Ätznatronlösung deformylieren.

Die Analyse der Sulfonamidbase ergab folgende Werte :
C :52,87%;H:6,70%;N:12,27%;S:14,16%.

Werte berechnet für C20H00s2 :
C :52,84%;H:6,65%;N:12,32%;S:14,10%.

B) 77,7 g (0, 2 Mol) Phenoxymethylpenicillin-Kalium in wässeriger Lösung werden mit einer wässerigen Lösung von 57, 5 g &alpha;-ss-Bis-(paradimethylamidosulfonbenzylamin)-äthan-diacetat (0,1) Mol) behandelt. Man erhält eine kristalline Verbindung, die filtriert, gewaschen und an der Luft getrocknet wird.

Das Produkt ist die Verbindung von zwei Molekülen Phenoxy ! netbylpenicillin mit einem Molekül &alpha;-ss-Bis-(paradimethylamidosulfonbenzylamino)-äthan und enthält 515 - 571 y/mg Phenoxymethylpenicillin und 5, 9ouzo Wasser, entsprechend 4 Mol Kristallwasser.

Die Analyse der Verbindung ergab folgende Werte : C : 50,54%; H; 6,21%; N: 9,34%; S: 10,21%.

Werte berechnet für CS2H6P14NaS4'4 Hp :
C : 50, 88%; H:6,08%; N:9,13%; S: 10,45%.

Beispiel 4 : Herstellung der Diallylmerkaptomethylpenicillin-Verbindung des &alpha;-ss-Bis-(parasul- fonamidobenzylamino) -äthans
7, 4 g Allylmerkaptomethylpenicillin-Kalium (0, 02 Mol) in wässeriger Lösung werden mit 3,98 g (0, 01 Mol) &alpha;-ss-Bis-(parasulfonamidobenzylamin)-äthan, das in Wasser, welches 1, 5 g Essigsäure enthält, gelöst wurde, behandelt. Man erhält eine kristalline Verbindung, die filtriert, gewaschen und getrocknet wird. Das Produkt ist die Verbindung von zwei Molekülen Allylmerkaptomethylpenicillin mit einem Molekül a-ss-Bis- (parasulfonamidobenzylamino)-äthan und enthält 525-584y/mg Allylmerkaptomethylpenicillin und 6, 4% Wasser, entsprechend 4 Mol Kristallwasser.

Die Analyse des Produktes ergab folgende Werte :
EMI3.1

44. 40% ; H :Beispiel 5 : Herstellung der Diallylmerkaptomethylpenicillin-Verbindung des &alpha;-ss-Bis-(parame- thylamidosulfonbenzylamin) -äthans 7, 4g (0, 02 Mol) Allylmerkaptomethylpenicillin-Kalium in wässeriger Lösung werden mit 5, 5 g (0, 01 Mol) &alpha;-ss-Bis-(paramethylamidosulfonbenzylamin)-äthan-diacetat in wässeriger Lösung behandelt.

Man erhält einen Niederschlag, der filtriert, gewaschen und getrocknet wird.

Das Produkt ist die Verbindung von zwei Molekülen Allylmerkaptomethylpenicillin mit einem Molekül (x-ss-Bis- (paramethylami- dosulfonbenzylamino)-äthan und enthält 515 - 570 y/mg Allylmerkaptomethylpenicillin und 6, 21o Wasser, entsprechend 4 Mol Kristallwasser.

Die Analyse des Produktes ergab folgende Werte :
EMI4.1
: 45, 28% ; H : 6, 15% ; N : 9, 1. ? % ; S : 16, 48%.thylamidosulfonbenzylamino)-äthans
Eine wässerige Lösung von 7, 4 g (0, 02 Mol) Allylmerkaptomethylpenicillin-Kalium wird mit einer wässerigen Lösung von 5, 7 g (0, 01 Mol) &alpha;-ss-Bis-(paradimethylamidosulfonbenzylamino)-äthan-diacetat behandelt. Man erhält eine kristalline Verbindung, die filtriert, gewaschen und getrocknet wird.

Das Produkt ist eine Verbindung von zwei Molekülen Allylmerkaptomethylpenicillin mit einem Molekül a-ss-Bis- (paradimethylamidosulfonbenzylamino)-äthan und enthält 500-556 y/mg Allylmerkaptomethylpenicillin und 6, 1% Wasser, entsprechend 4 Mol Kristallwasser.

Die Analyse des Produktes ergab folgende Werte :
EMI4.2

EMI4.3

EMI4.4
Salz davon, im Verhältnis 2 : 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Penicillin das Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V) oder das Allylmerkaptomethylpenicillin benutzt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man vom Chlorhydrat des Sulfamids ausgeht.