AT132701B - Verfahren zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit von 5-Mono- oder 3.5-Dihalogenderivaten des 2-Oxypyridins. - Google Patents

Description

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 in 5-oder in 3- und 5-Stellung Halogenatome, wie Jod, Brom substituiert enthalten und die therapeutisch wichtige Eigenschaften besitzen, sind vielfach in Wasser nur in geringem   Masse     löslik-h. wodurch   ihre Anwendbarkeit beeinträchtigt wird. 



   Es wurde gefunden. dass man derartige Verbindungen hinsichtlich ihrer Wasserlöslichkeit und 
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 auf dieselben alkylierende oder   earboxalkylierende Mittel   in Gegenwart von   säurebindenden   Stoffen einwirken lässt. 



   Beispiel 1 :   aug   2-Oxy-5-jodpyridin werden mit 13 g Kaliumhydroxyd in   96"igem.   Alkohol gelöst und die Lösung unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Dazu werden innerhalb einer Viertelstunde 33 g   Jodmethyl   in kleinen Anteilen durch den   Riiekflusskülhler   zugegeben. Man hält   die Mischung   2 Stunden im Kochen, saugt dann von der   abgeschiedenen     Eristallmasse   ab und engt   im Vakuum ein.   



    Durch Auskochen   der getrockneten Kristalle mit Benzol und   Verdunstenlassen   der filtrierten Benzollösung erhält man das N-Methyl-2-oxot-5-jodpyridin, das nach Destillation im Vakuum gelbe Kristalle bildet. F = 73-74 ; Kp12 = 183 . 
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  In gleicher Weise wird das   N-Methyl-2-oxo-5-chlorpyridin   erhalten, das in Wasser und fast allen organischen Lösungsmitteln leicht   löslich ist. : Nach   dem Umkristallisieren aus einem Äther-Petroläthergemisch bildet es filzige   Nadeln   von F =   44-45 .   
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 Jodkali durch Filtration getrennt. Beim Erkalten scheidet sich das N-Methyl-2-oxo-3.5-dichlorpyridin als weisser Kristallbrei ab. der abgesaugt und mit wenig kaltem Wasser   gewaschen wird.   Ausbeute un- 
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 wird mit einer Lösung von   18#8g Monochloressigsäure   in 20 cm3 Wasser versetzt und 5 Stunden zum Sieden erhitzt.

   Die abgekühlte Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure versetzt, die ausfallende Verbindung abgenutscht und in   kalter verdünnter Natriumearbonatlösung   gelöst. Nach Abfiltrieren 
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 abgesaugt. Durch Umkristallisieren des Filterrückstandes aus Wasser erhält man sodann die 2-Oxo- 5-brompyridin-N-essigsäure in   weissen   derben Kristallen vom F =   237-238''.   
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 mit einer Lösung von   4'7 g Monoehloressigsäure in   10 cm3 Wasser versetzt und 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit verdünnter   Schwefelsäure   versetzt, der ausfallende Niederschlag   abgerutscht   und in verdünnter   Natriumcarbonatlösung   in der Kälte gelöst.

   Nach Abfiltrieren vom Un-   löslichen   wird das Filtrat wiederum mittels verdünnter Schwefelsäure gefällt. Die abgesaugte 2-Oxo- 3.   5-dijodpyridin-N-essigsäure   wird unter Zusatz von Tierkohle aus viel Wasser umkristallisiert. Das Produkt bräunt sich beim Erhitzen auf   2370 und   ist bei 244  zersetzt. 



   Beispiel 6 : 30 g 2-Oxy-3-brom-5-jodpyridin werden in 200 cm3 10%iger Natronlauge gelöst ; diese Lösung wird mit einer Lösung von   18'8   g   Monoehloressigsäure   in 20   ems   Wasser versetzt und   5   Stunden zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure versetzt, der ausfallende Niederschlag abgenutscht und in kalter verdünnter Natriumcarbonatlösung gelöst. Nach Abfiltrieren vom   Unlöslichen   wird das Filtrat wiederum mittels verdünnter Schwefelsäure gefällt. Durch   Umkristalli-   sieren des abgesaugten Niederschlages aus Wasser erhält man die 2-Oxo-3-brom-5-jodpyridin-N-essigsäure in weissen Nädelchen, die bei 237  sintern und bei 244 bis   2450 schmelzen.   



   Beispiel 7 : Eine Lösung von 10   9   2-Oxy-5-jodpyridin und 3   9   Kaliumhydroxyd in 50   1'm3 Alkohol   wird mit   7#1g   Äthyljodid 2 Stunden gekocht. Nach dem Erkalten wird filtriert, der Rückstand und das eingedunstete Filtrat mit heissem Benzol extrahiert ; nach   Eindunsten   der   benzolischen   Lösung destilliert man im Vakuum. Aus dem bei etwa   180-185'unter   22   mm     übergehenden   Öl   erhält man aus Ligroin   
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   Beispiel 9 : 11 2-Oxy-5-jodpyridin, 10g ss-Jodpropionsäure, 10cm3 40%ige Natronlauge und 40 cm3 Wasser werden 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Beim   Ansäuern   der mit Wasser   verdünnten   Lösung erhält man 8 g des   sodalöslichen   Reaktionsproduktes. Durch Umkristallisation aus Wasser mit Tierkohle wird die ss-[2-Oxy-5-jodpyridin-N]-propionsäure in Form weisser glänzender   Blättehen   vom F=174 erhalten. 



   Beispiel 10 : 5'5 g 2-Oxy-5-jodpyridin und 1'2 g Natriumhydroxyd werden in siedender, wässeriger Lösung nach und nach mit 4y Dimethylsulfat versetzt. Nach dem Abkühlen wird mit Kohlendioxyd gesättigt, von geringen Mengen nicht umgesetzten 2-Oxy-5-jodpyridins abfiltriert und das Filtrat in der im Beispiel 1 angegebenen Weise auf   N-Methyl-2-oxo-5-jodpyridin   verarbeitet. 



   Die Erhöhung der Löslichkeit der nach vorliegendem Verfahren erhaltenen Pyridinderivate geht aus folgenden Vergleichszahlen hervor :
Während das 2-Oxy-5-jodpyridin als solches in Wasser nur zu   0'4 v.   H. und in Form seines Natrium- 
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 jodpyridin. Ganz ähnlich liegen die Verhältnisse bei den Produkten der andern Beispiele. Durch das vorliegende Verfahren wird durchwegs eine Erhöhung der   Wasserlöslichkeit   um mindestens das Zehnfache gegenüber der Löslichkeit der Ausgangsstoffe erreicht. Die Verbesserung in therapeutischer Beziehung zeigt sich z. B. dadurch, dass   Reizwirkungen   beseitigt oder vermindert werden.

Claims (1)

1. PATENT-ANSPRUCH : Verfahren zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit von 5-Mono- oder 3.5-Dihalogenderivaten des 2-Oxypyridins. dadurch gekennzeichnet, dass man auf diese in Lösung bei erhöhter Temperatur alkylierende oder carboxalkylierende Mittel bei Gegenwart säurebindender Mittel einwirken lässt.