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Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahdyro-
1,2,4-triazin (6-Azauracil) bzw. von
Substitutions derivaten desselben
3, 5-Dioxo-2, 3,4, 5- tetrahydro -1, 2, 4-triazin (6-Azauracil) besitzt bekanntlich hervorragende kancerostatische und bakteriostatische Eigenschaften. Für die Herstellung dieser Verbindung sind bis jetzt drei Synthesen bekannt geworden : die erste (W. Feibert, Ber. 80,494, 1947) besteht in der Cyclisierung des Glyoxybäure-semikarbazans durch mehrstündiges Kochen mit Natronlauge und ist demnach die einfachste der drei Synthesen. Sie hat jedoch den Nachteil, dass die Ausbeute infolge der Nebenreaktionen sehr niedrig ist. Die zweite Synthese (E. B. Barlow und A. T. Welcher, J. Am. Chem.
Soc. 78, 1258, 1956) geht vom Natriummesoxalat aus, das in der ersten Stufe mit Thiosemikarbazid kondensiert wird. Die so erhaltene 3-Mercapto-5-hydroxy-1, 2, 4-triazin-6-carbonsäure wird dann mittels Methyljodid in das ent- sprechend** Methylthioderivat übergeführt, welches durch Einwirkung von Salzsäure und Essigsäure in das 3, 5-Dioxoderivat gespalten wird. In der letzten Stufe wird dann durch Decarboxylierung das 6-Azauracil gewonnen. Die dritte Methode (Elvira A. Falco, J. Am. Chem. Soc. 78, 1938, 1956) ist ähnlich, u. zw. ebenfalls ausgehend vom Mesoxalat und Thiosemikarbazid.
Die Ersetzung der-SH-Gruppe durch Hydroxyl (bzw. der Thiongruppe durch die Oxogruppe) wird durch Oxydation mittels Permanganat oder Salpetersäure durchgeführt, da, wie'ausdrücklich bemerkt, die üblichen hydrolytischen Methoden misslingen. Die beiden letzterwähnten Methoden benutzen die ziemlich schwer zugängliche Mesoxalsäure, und die Anzahl der Reaktionsstufen ist beträchtlich.
Es wurde gefunden, dass man zum 3, 5-Dioxo-2, 3,4, 5-tetrahydIo-1, 2,4-triazin (6-Azauracil) bzw. zu Substitutionsderivaten desselben in verhältnismässig einfacherweise und mit guten Ausbeuten gelangen kann, wenn man das Thiosemikarbazon der Glypxylsäure bzw. ein solches von deren Alkylderivaten mit-
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Alkalien cyclisiertdurchgeführt werden und hat daneben den Vorteil, dass die Ausgangsstoffe leicht zugänglich sind. Die einzelnen Zwischenprodukte müssen nicht für die weitere Stufe gereinigt werden, und bei einer geeigneten Anordnung lassen sich die beiden Verfahrensstufen vereinigen, gegebenenfalls sogar mit der Darstel- 11111g des Glyoxylsäure-thiosemikarbazons. Es ist daher möglich, diese Methode auch zur Herstellung in grllsserem : Massstabe zu verwenden.
Benutzt man substituierte Glyoxylsäurederivate, wie z. B. Brenztraubensäure-thiosemikarbazon, bekommt man Substitutionsderivate des 6-Azauracils in derselben Weise.
Beispiel l : Zu einer konzentrierten wässerigen Lösung von Glyoxylsäure wird heisse gesättigte Thiosemikarbazidlösung in stöchiometrischer Menge zugesetzt. Nach etwa zwei Stunden wird das ausgeschiedene lichtgelbe Thiosemikarbazon der Glyoxylsäure abgesaugt. Sein Schmelzpunkt beträgt 169- 1710 C, die Ausbeute liegt zwischen 75 und 851o je nach der Reinheit und Konzentration der eingesetzten Glyoxylsäurelosung.
29, 4 g des Thiosemikarbazons werden 20 Minuten mit einer Lösung von 20 gNatriumhydroxydin400 ml Wasser gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure auf Kongorot gesäuert und abkühlen gelassen. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden abgesaugt und die Mutterlauge wird durch Ver-
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dampfes unter vermindertem Druck eingedickt. Es werden insgesamt 20 - 22g (80 - 85%) des 5-0xo-3- thion-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 2, 4-triazins mit dem Schmelzpunkt 246 - 248 C gewonnen. Das reine Produkt schmilzt bei 2510 C.
12,9 g des so erhaltenen rohen Zwischenproduktes werden mit einer Lösung von 14 g Chloressigsäure in 140 ml Wasser gemischt und drei Stunden unter Rückfluss gekocht. Die durch Abkuhlenausgeschiede- nen weissen Kriställchen werden abgesaugt und die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck durch Verdampfen eingedickt. Es werden 8,7 - 9,4 g (70 - 75%) an rohem Azauracil, Schmelzpunkt 267- 2700 C gewonnen. Durch zweifaches Umkristallisieren aus Wasser erhält man ein rein weisses Produkt mit konstantem Schmelzpunkt 2720 C.
Die Reaktion verläuft nach folgendem Schema :
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im Beispiel 1 beschriebene Weise aus Brenztraubensäure-thiosemikarbazon gewonnen wurde, werden drei Stunden mit einer Lösung von 20 g Chloressigsäure in 200 ml Wasser gekocht. Dann wird die Lösung zur Trockne abgedampft und der Rückstand aus einer kleinen Menge Wasser umktistalUsiert. Es werden 11 g (89%) 6-Merthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin(Azathymin), Schmelzpunkt 206 c, gewonnen. Durch weiteres Umkristallisieren erhält man ein rein weisses Produkt mit konstantem Schmelzpunkt 2090 C.
Beispiel 3 : 14, 7 g Glyoxylsäure-thiosemikarbazon werden mit einer Lösung von 9, 8 g Natriumhydroxyd in 250 ml Wasser 20 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung mit Salzsäure auf pH 1 gesäuert. 25 g Chloressigsäure zugesetzt und das Gemisch weitere drei Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen fallen weisse Kristalle des Azauracils aus. Die Ausbeute des bei 260 C schmelzenden Produktes beträgt 8, 2-8, 8 g (65-701o, auf das eingesetzte Glyoxylsäure-thiosemikarba- zon berechnet). Nach doppeltem Umkristallisieren aus Wasser erhält man ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 2720 C.