DE2143720C3 - Verfahren zur Herstellung von reinem DL-Tryptophan - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von reinem DL-Tryptophan

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DE2143720C3 DE19712143720 DE2143720A DE2143720C3 DE 2143720 C3 DE2143720 C3 DE 2143720C3 DE 19712143720 DE19712143720 DE 19712143720 DE 2143720 A DE2143720 A DE 2143720A DE 2143720 C3 DE2143720 C3 DE 2143720C3
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Alois Prof. Dipl.-Ing. Sovetske Armady Novotny
Josef Rybitvi Vlk
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von reinem DL-Tryptophan aus DL-Acyltryptophan.
Die vorletzte Stufe der DL-Tryptophansynthese über den Diaikylester der Acylamidomalonsäure ist DL-Acyltryptophan. Das hydrolytische Abspalten der N-Acetylgruppe, allgemein der N-Acylgruppe, erfordert ein langes Sieden (20 Stunden) mit verünnter Natronlauge unter einem Rückflußkühler. Ist die Spaltung beendet, neutralisiert man das Gemisch mit Essigsäure. Weil DL-Tryptophan im Äthanol fast unlöslich ist, gibt man vor der Neutralisation Äthanol zu. Die Kristallisation des DL-Tryptophans bei niedriger Temperatur (0 bis +5° C) dauert lange Zeit (2 bis 3 Tage). Das gewonnene Produkt ist sehr fein kristallin, so daß es schlecht abgesaugt oder abgeschleudert und durchgewaschen werden kann. Isoliertes DL-Tryptophan wird dann durch Wiederauflösen in verdünnter Natronlauge und Entfärben mit Aktivkohle gereinigt und dann wieder durch das schon angeführte Verfahren isoliert.
Ein ähnliches Verfahren ist auch in Chemical Abstracts 1967, Seite 2753, Referat 2747z, beschrieben. Hier wird der bei der Tryptophansynthese aus Acrolein als Zwischenverbindung auftretende Diäthylester der Acylamidomalonsäure mit Natronlauge direkt zum DL-Tryptophan umgesetzt, wobei 70% Ausbeute an diesem Produkt erhalten werden. Auch hier wird mit verdünnter Natronlauge gearbeitet. In diesem Medium zerfließt das Natriumsalz des DL-Tryptophans. In dieser Phase des Verfahrens kommen die Verunreinigungen in das Produkt.
Diese Verfahren sind für die Erzeugung im Fabrikationsmaßstab aus verständlichen Gründen unanwendbar.
Jetzt wurde ein neues, technisch viel vorteilhafteres Verfahren gefunden, das die Hydrolyse des DL-Acyltryptophans grundlegend verkürzt (auf ungefähr V2-1/,,, der früheren Dauer) und diese gleichzeitig mit dem Reinigen des DL-Tryptophans zu einer einzigen Operation verbindet.
Dieses Verfahren ist im Patentanspruch gekennzeichnet. Das Verfahren ermöglicht es, alle Zwischenprodukte der ganzen Synthese ohne vorläufiges Reinigen (Kristallisation) zu benutzen. Man benötigt keine teure Essigsäure und Äthanol, sondern billige Salzsäure, keine größere Menge an verdünnter Natronlauge (molar auf DL-Acyltryptophan bezogen), sondern eine kleine Menge Wasser.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird mit der im Patentanspruch angegebenen NaOH-Konzentration gearbeitet, bei der das Na-SaIz des DL-Tryptophans nicht zerfließt \vc-Juu:h die Isolierung dieses festen Na-Salzes in reiner Form möglich ist und dieses nach Durchwaschen mit einem geeigneten Medium von den letzten Resten an Verunreinigungen befreit
ίο wird. Durch dieses Arbeiten mit Natronlauge in der im Patentanspruch angegebenen Konzentration wird der für die Reinigungsoperationen notwendige Aufwand erheblich vermindert: Während beim Arbeiten mit verdünnter Natronlauge die Reinigungsoperationen 20 Stunden dauern, dauern sie beim Arbeiten in der angegebenen Konzentration 1 bis höchstens 2 Stunden.
Es wird eine kleinere Menge von Salzsäure angewendet, weil die überflüssige Natronlauge in den Mutterlaugen bleiben kann und nicht mit der Salzsäure neutralisiert zu werden braucht. Es handelt sich also um eine Einsparung an Investitionen, Rohstoffen und an Zeit. Es entfällt darüber hinaus die Apparatur für die Tryptophanreinigung.
Wegen des kleineren Volumens des Reaktionsgemisches ermöglicht es das neue Verfahren, eine größere Menge des DL-Acyltryptophan in Reaktionsgefäßen gleichen Inhaltes zu verarbeiten.
Die Erfindung ist auf die experimentelle Feststellung gestützt, daß man bei der Hydrolyse viel mehr konzentrierte Natronlauge (35 bis 60%) so benutzen kann, daß man die Temperatur des Reaktionsgemisches von 117 bis 120° erreicht. So kann die Hydrolyse von 20 Stunden bis auf ungefähr eine Stunde verkürzt werden.
Das Verfahren zur Herstellung von reinem DL-Tryptophan durch die Addition von Acrolein an den Diaikylester der Acylamidomalonsäure in Anwesenheit eines basischen Katalysators, durch Reaktion mit Phenylhydrazin, durch Fischer-Cyclisation und durch Hydrolyse von in weiteren Reaktionsstufen entstandenem DL-Acyltryptophan beruht nach diesem Verfahren darauf, daß die Hydrolyse des DL-Acyltryptophans mit Alkalilauge, vorteilhaft mit Natronlauge der Konzentration 30 bis 60% bei der Temperatur 110 bis 140° C, mit Vorzug 117 bis 120°, durchgeführt wird. Ungefähr nach einer Stunde fällt das DL-Tryptophan in Form seines alkalischen Salzes aus. Das Salz ist im Gemich der überflüssigen Alkalilauge und des
so entstandenen alkalischen Acetates fast unlöslich. Das alkalische Salz des DL-Tryptophans kristallisiert in gut entwickelten farblosen Kristallen (silberglänzende Schuppen). Diese werden scharf abgesaugt und mit einer geeigneten Menge von 25- bis 30%iger Natronlauge durchgewaschen. In der Natronlauge von vorgegebener Konzentration werden farbige und auch andere Verunreinigungen gut gelöst, während das alka'ische Tryptophanat dagegen sehr schwer löslich ist. Durch Lösen des durchgewaschenen alkalischen
Wi Tryptophanat im Wasser und durch Neutralisation mit Salzsäure auf pH 6,8 bis 7,0 fällt das DL-Tryptophan in gröberen, leicht filtrierbaren Kristallen schnell aus.
Nachdem angegebenen Verfahren kann gleichfalls
das Reinigen des rohen Tryptophans über sein Na-Salz durchgeführt werden.
Die unten beschriebenen Beispiele dienen zur Verdeutlichung des Verfahrens zur Herstellung von DL-Tryptophan nach dieser Erfindung.
Beispiel 1
316 g 95%ige Natronlauge werden in 434 ml Wasser gelöst. (Entspricht 300 g 100% NaOH in 450 ml H2O.) Die entstandene Natronlaugelösung wird auf 90 bis 100° C erhitzt.
Dann werden unter Rühren portionsweise 560 g trockenes rohes (nicht rekristallisiertes) DL-Acetyltryptophan (Schmelzpunkt 200 bis 201° C) eingelassen. Vorübergehend bilden sich einige »Klumpen«, die dann aber in Lösung gehen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches beträgt im Moment des Siedens 117° C.
Das Reaktionsgemisch wird unter einem Rückflußkühler unter beständigem Rühren gekocht. Spätestens nach einer Stunde des Kochens des Reaktionsgemisches bei 117 bis 119° C fallen schon aus der Lösung Na-Tryptophanat-Kristalle (glänzende Schuppen) aus. Nach l'/2stündigem Erhitzen auf 117 bis 119° C läßt man das Reaktionsgemisch auskristallisieren. Die Kristalle des Natriumsalzes des DL-Tryptophans werden scharf abgesaugt oder abgeschleudert, um die dunkelbraune stark alkalische Lauge zu beseitigen, in der sich farbige und auch andere Verunreinigungen befinden. Das scharf abgesaugte Na-Tryptophanat wird mit 25- bis 30%iger Natronlauge durchgewaschen, um die angeklebte dunkelbraune Mutterlauge zu beseitigen. Dann wird das Produkt wieder scharf abgesaugt.
Danach wird das gereinigte (fast farblose) Na-Tryptophanat in einer minimalen Menge von destilliertem Wasser gelöst, damit nach der Neutralisation mit Salzsäure eine fast gesättigte NaCl-Lösung entsteht.
Vor dem Ansäuern wird das Produkt mit einem Büchner-Trichter abfiltriert und auf +2 bis +5° C abgekühlt. Zum Filtrat wird dann bei +2 bis +5° C konzentriertes HCl zugegeben, bis der pH-Wert 6,8 bis 7,0 erreicht ist. Bei der angegebenen Temperatur
ίο läßt man bis zum nächsten Tag kristallisieren. Die Kristalle des farblosen DL-Tryptophans werden scharf abgesaugt oder abgeschleudert und mit einer geeigneten Menge von Eiswasser durchgewaschen.
Das Produkt wird bei Zimmertemperatur an der
is Luft getrocknet. Sein Schmelzpunkt ist 276 bis 278° C. Die Ausbeute an ] 00%igem DL-Tryptophan beträgt minimal 74 bis 76% der Theorie, bezogen auf 100%iges DL-Acetyltryptophan. Als Rohstoff wurde aber rohes DL-Acetyltryptophan angewendet.
Beispiel 2
Analog wie im Beispiel 1 wurde DL-Formyltryptophan verarbeitet. Grundrohstoffe: 0,5 Mol (123,12 g) reines DL-Formyltryptophan (Schmelzpunkt 165° C), 69,5 g NaOH (95%ig) und 96 ml H2O. Die Temperatur des Reaktionsgemisches bewegte sich zwischen 117 und 119° C. Die Reaktion wurde schon nach IV4 Stunden beendet. Die Ausbeute an DL-Tryptophan bewegte sich zwischen 86 bis 92% der Theorie.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von reinem DL-Tryptophan aus DL-Acyltryptophan, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse des DL-Formyl- oder DL-Acetyltryptophans mit Alkalilauge in Konzentration von 30 bis 60% bei Temperaturen von 110 bis 140° C durchführt, das entstandene alkalische Tryptophanat mit Alkalilauge der Konzentration 25 bis 30% durchwäscht und nach dem Lösen dieses Produktes ein einer minimalen Menge von destilliertem Wasser DL-Tryptophan durch Ansäuern mit anorganischer Säure unter Kühlen auf eine Temperatur von 2 bis 5° C ausscheidet.
DE19712143720 1970-09-25 1971-09-01 Verfahren zur Herstellung von reinem DL-Tryptophan Expired DE2143720C3 (de)

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