DE1057604B - Verfahren zur Darstellung von 6-Azauracil - Google Patents

Description

DEUTSCHES

6-Azauracil (3,5-Dioxo-2,3,4,5-azin) besitzt bekanntlich hervorragende cancerostatische und bakteriostatische Eigenschaften. Bis jetzt sind drei Synthesen bekanntgeworden: die erste (W. Seibert, Ber. dtscli. chem. Ges., 80, S. 494 [1947]) besteht in der Cyclisierung des Glyoxylsäuresemikarbazons durch mehrstündiges Kochen mit Natronlauge und ist die einfachste von allen. Sie hat jedoch den Nachteil, daß die Ausbeute infolge der Nebenreaktionen sehr niedrig ist. Die zweite Synthese (E. B. Barlow und A. T. Welch, J. Am. Chem. Soc, 78, S. 1258 [1956]) geht vom Natriummesoxalat aus, das in der ersten Stufe mit Thiosemikarbazid kondensiert wird. Die so erhaltene 3-Mercapto-S-hydroxyl,2,4-triazin-6-carbonsäure wird dann mittels Methyljodid in das entsprechende Methyl thioderivat übergeführt, welches durch Einwirkung von Salzsäure und Essigsäure in das 3,5-Dioxoderivat gespalten wird. In der letzten Stufe wird durch Dekarboxylierung das 6-Azauracil gewonnen. Die dritte Methode (Elvira A. Falco, J. Am. Chem. Soc, 78, S. 1938 [1956]) ist ähnlich und geht ebenfalls vom Mesoxalat und Thiosemikarbazid aus. Die Ersetzung der — SH-Gruppe durch die Hydroxylgruppe (bzw. der Thioxogruppe durch die Oxogruppe) wird durch Oxydation mittels Permanganat oder Salpetersäure durchgeführt, da, wie ausdrücklich bemerkt, die üblichen hydrolytischen Methoden mißlingen. Die beiden letzterwähnten Methoden benutzen die ziemlich schwer zugängliche Mesoxalsäure, die Anzahl der Reaktionsstufen ist beträchtlich.

Es wurde nun gefunden, daß man zu dem 6-Azauracil in einer verhältnismäßig einfachen Methode und mit guten Ausbeuten gelangen kann, wenn man das Glyoxylsäurethiosemikarbazon durch alkalische Cyclisation in 5-Oxo-3-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin überführt und auf dieses Chloressigsäure in wäßriger Lösung einwirken läßt.

Das Verfahren kann leicht in üblichen Apparaten durchgeführt werden und hat daneben den Vorteil, daß die Ausgangsstoffe leicht zugänglich sind. Die einzelnen Zwischenprodukte müssen nicht für die weitere Stufe gereinigt werden; bei einer geeigneten Anordnung lassen sich die beiden Verfahrensstufen vereinigen, gegebenenfalls sogar mit der Darstellung des Glyoxylsäurethiosemikarbazons. Es ist daher möglich, die Methode auch zur Herstellung in einem größeren Maßstab zu verwenden.

Beispiel 1

Zu konzentrierter wäßriger Lösung der Glyoxylsäure wird heiße gesättigte Thiosemikarbazidlösung in stöchiometrischer Menge zugesetzt. Nach etwa 2 Stunden wird das ausgeschiedene lichtgelbe Glyoxyl-Verfahren zur Darstellung
von 6-Azauracil

Anmelder:

SPOFA,

SPOFA, spojene farmaceuticke zavody,

närodni podnik,

Prag

Vertreter: Dipl.-Ing. A. Spreer, Patentanwalt,
Göttingen, Groner Str. 37

Beanspruchte Priorität:
Tschechoslowakei vom 25. Januar 1957

Dr. Jiri Gut, Prag,
ist als Erfinder genannt worden

säurethiosemikarbazon abgesaugt. Sein Schmelzpunkt beträgt 169 bis 171° C, die Ausbeute ist zwischen 75 und 85%, je nach der Reinheit und Konzentration der verwendeten Glyoxylsäurelösung.

29,4 g des Thiosemikarbazons werden 20 Minuten mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxyd in 400 ml Wasser gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure auf Kongorot angesäuert und abkühlen gelassen. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden abgesaugt, und die Mutterlauge wird durch Verdampfen unter vermindertem Druck eingedickt. Es werden insgesamt 20 bis 22 g (80 bis 85%) des 5<)xo-3-thion-2,3,4,5-tetraliydro-l,2₎4-triazins mit Schmelzpunkt 246 bis 248° C gewonnen. Das reine Produkt schmilzt bei 251° C.

12,9 g des so erhaltenen rohen Zwischenproduktes werden mit einer Lösung von 14 g Chloressigsäure in 140 ml Wasser gemischt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die durch Abkühlen ausgeschiedenen weißen Kriställchen werden abgesaugt, und die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck durch Verdampfung eingedickt. Es werden 8,7 bis 9,4 g (70 bis 75%) von rohem Azauracil, Schmelzpunkt 267 bis 270° C, gewonnen.

Durch zweifache Umkristallisierung aus Wasser erhält man ein rein weißes Produkt mit konstantem Schmelzpunkt 272° C.

, 909 527/425

Die Reaktion verläuft nach, folgendem Schema:

HC NH HC^ NH

/ \
HC N

HOOC CS ->■ O=C C = S ===== HO-C C-SH

NH₉

N H

N
HC NH

O=C C=O

N
H

/ \
HC N

HO-C C-OH

Beispiel 2

14,7 g Glyoxylsäurethiosemikarbazon werden mit ;iner Lösung von 9,8 g Natriumhydroxyd in 250 ml Wasser 20 Minuten unter Rückflußkühler gekocht. Dann wird die Lösung mit Salzsäure auf p_H 1 gesäuert, 25 g Chloressigsäure werden zugesetzt und das aemisch wird unter dem Rückflußkühler weitere 3 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen fallen weiße Kristalle des Azauracils aus. Die Ausbeute des bei 260° C schmelzenden Produktes beträgt 8,2 bis 8,8 g (65 bis 7O°/o, auf das ausgängliche Glyoxylsäurethiosemikarbazon berechnet). Nach doppelter Umkristalliäierung aus Wasser erhält man ein reines Produkt mit ;inem Schmelzpunkt von 272° C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 6-Azauracil (3,5 - Dioxo - 2,3,4,5 - tetrahydro- 1,2,4-triazin), dadurch gekennzeichnet, daß man das Glyoxylsäurethiosemikarbazon durch alkalische Cyclisation in 5-Oxo-3-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro 1,2,4-triazin überführt und auf dieses Chloressigsäure in wäßriger Lösung einwirken läßt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Compt. rend. hebd. seance, 186, S. 1217 (1928);
   Chemical Abstracts, 48, S. 178 (1954).

   © 909 527/425 5.59