DE962256C - Verfahren zur Herstellung von Serinen aus Glykokoll und Aldehyden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Serinen aus Glykokoll und AldehydenInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Es ist bekannt, daß man durch Kondensation von GlykokoU mit aromatischen Aldehyden in alkalischer
Lösung Phenylserin und Homologe dieser Verbindung erhalten kann (Liebigs Ann. d. Ch., 284 [1895],
S. 36 ff., und 337 [1904], S. 212 ff.). Dabei wird
beispielsweise aus Benzaldehyd und Glykok'oU zunächst unter Wasserabspaltung Benzylidenglykokoll
gebildet, welches sich anschließend mit einem weiteren Molekül Benzaldehyd zu Benzylidenphenylserin umsetzt
und nach dem Ansäuern Phenylserin ergibt. Diese Reaktion läßt sich allgemein auf aromatische
Aldehyde ausdehnen, wobei Natrium als Kondensationsmittel verwendet wird (Ber. d. dtsch. ehem.
Ges., 52 [1919], S. 1734 ff.), und.dient in neuerer Zeit
vor allem zur Gewinnung von Phenylserin und p-Nitrophenylserin, die beispielsweise als Ausgangsstoffe
zur Herstellung von Chloramphenicol Verwendung finden.
Es ist weiterhin bekannt, p-Nitrobenzaldehyd mit Glykokollestern mittels metallischen Natriums zu
p-Nitrophenylserinestern zu kondensieren (J. Ch em. Soc. [London], 1949, S. 90 ff.).
Schließlich ist aus der deutschen Patentschrift 839 500 bekannt, daß sich unverestertes GlykokoU
mit p-Nitrobenzaldehyd unter Verwendung von frisch gefälltem Calciumhydroxyd als Katalysator
zu p-Nitrophenylserin kondensieren läßt. Dabei wird die threo-Form des p-Nitrophenylserins erhalten,
während bei den von Glykokollestern ausgehenden Verfahren in der Hauptsache die erythro-Form
gebildet wird (vgL C. R. hebd. Seances Acad. Sei., 231
[19503, S. 361 ff.)·
R - CH == N - CHo - COOH Aus der bereits zitierten Veröffentlichung in
Liebigs Ann. d. Chem., 337 (1904), S. 214 ff., ist es
bekannt, daß für das Kondensationsprodukt aus Glykokoll und Aldehyden die Möglichkeit einer Umlagerung
unter Verschiebung der Doppelbindung nach dem Schema
R - CH2 - N = CH - COOH (II)
besteht. Da die Verbindung (II) nicht durch weitere Kondensation in Serin übergeführt werden kann, hat
die Umlagerung eine Verminderung der Ausbeute zur Folge.
Es wurde nun gefunden, daß man Serine mit guter Ausbeute herstellen kann, wenn man Glykokoll mit
etwa diquimolekularen Mengen Glyoxylsäure bzw. mit deren Estern oder Esterhalbacetalen zu Schiffsehen
Basen umsetzt, diese in Gegenwart von Alkali- und/oder Erdalkalihydroxyden mit aromatischen oder
heterocyclischen Aldehyden kondensiert und die erhaltenen Kondensationsprodukte zerlegt.
Das Verfahren gemäß der Erfindung hat den Vorteil, daß es in erster Reaktionsstufe zu einer Schiffschen
Base führt, die unter Berücksichtigung der obigen Umlagerungsgleichung nur in einer Form existieren
kann. Da bei der weiteren Kondensation somit keine Nebenprodukte auftreten können, erreicht man eine
beachtliche Ausbeutesteigerung sowie eine erhebliche Vereinfachung der Aufarbeitung, da die bei Zerlegung
der Schiffschen Base anfallende Glyoxylsäure bzw. deren Umwandlungsprodukte wasserlöslich sind.
Das vorliegende Verfahren besitzt im Falle des Einsatzes von heterocyclischen Aldehyden in der
zweiten Reaktionsstufe noch den Vorteil, daß die nach Zerlegung der Schiffschen Basen mit Säuren
erhaltenen basischen Serine in Form der entsprechenden Salze vorliegen und leicht von im Reaktionsgemisch
vorhandenen nicht basischen Verbindungen, also auch von der abgespaltenen Glyoxylsäure bzw.
deren Zersetzungsprodukten getrennt werden können. Als aromatische Aldehyde kommen insbesondere
kernsubstituierte Benzaldehyde, beispielsweise p-Nitrobenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, o-Methoxybanzaldehyd
und p-Toluylaldehyd, in Frage. Als
heterocyclische Aldehyde seien beispielsweise genannt: Chinolinaldehyd-(2), Pyridinaldehyd-(2), ThiophenaIdehyd-(2)
und Furfurol.
Die Umsetzung von Glykokoll mit Glyoxylsäure bzw. mit deren Derivaten wird zweckmäßig in einem
Lösungsmittel durchgeführt und als solches vorteilhaft
Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und niederen aliphatischen Alkoholen verwendet. Man kann bei
Zimmertemperatur, mäßig erniedrigter und bei mäßig erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 40 und
700, arbeiten. Es kann von Vorteil sein, ein Kondensationsmittel
einzusetzen, wobei Alkali- und/oder Erdalkalihydroxyde verwendet werden können; insbesondere
kommen Kaliumhydroxyd und/oder CaI-ciumhydroxyd in Frage. Die erhaltene Schiffsche
Base kann ohne Isolierung in dem Reaktionsgemisch weiterverarbeitet werden.
Als Ester der Glyoxylsäure verwendet man vorteilhaft solche mit niederen aliphatischen Alkoholen,
vorzugsweise deren Äthylester. Im Falle der Verwendung von Halbacetalen werden vorteilhaft solche
eingesetzt, deren Acetalgruppen durch Umsetzung mit den erwähnten Alkoholen gebildet wurden.
Die in zweiter Reaktionsstufe erfolgende Umsetzung der als Zwischenprodukte erhaltenen Schiffschen
Basen mit aromatischen oder heterocyclischen Aldehyden wird in Gegenwart von Alkali- und/oder
Erdalkalihydroxyden als Kondensationsmittel vorgenommen. Vorzugsweise verwendet man, insbesondere
bei Einsatz von p-Nitrobenzaldehyd, Erdalkalihydroxyde, zweckmäßig Calciumhydroxyd. Man
arbeitet vorteilhaft bei mäßig erhöhter Temperatur. Die erhaltenen Kondensationsprodukte werden mittels
verdünnter Säuren, vorzugsweise verdünnter Schwefelsäure, zerlegt.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Produkte sind selbst chemotherapeutisch
wirksam und/oder stellen Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Arzneimittel dar.
Eine Lösung von 23 g Kaliumhydroxyd in 300 ecm Wasser wird mit 15 g Glykokoll sowie mit 30 g GIyoxylsäure-äthylester-äthylhalbacetal
versetzt. Nach 3/4stündigem Rühren bei 60 bis 650 werden eine
Lösung von 30 g p-Nitrobenzaldehyd in 250 ecm Methanol, eine Lösung von 30 g Calciumacetat in
150 ecm Wasser und anschließend 4 g mit 50 ecm
Wasser gelöschtes Calciumoxyd zugegeben. Nach etwa 30 Minuten säuert man vorsichtig mit verdünnter
Schwefelsäure (50 g konzentrierte Schwefelsäure und 100 ecm Wasser) an und saugt nach weiteren
30 Minuten vom ausgefallenen Calciumsulfat ab. Dann wird mit Methanol nachgewaschen und das
Filtrat im Vakuum auf etwa 300 ecm eingeengt. Nach Klären über Kohle wird das Filtrat mit Ammoniak
auf pH 4,8 eingestellt und nochmals über Kohle geklärt. Das gebildete Kristallisat wird abgesaugt,
mit Wasser gewaschen, mit Aceton verrührt und nochmals abgesaugt. Nach Abdecken mit Äther
und Trocknen erhält man 35 bis 40 g p-Nitrophenylserin (70 bis 8o°/0 der Theorie, bezogen auf p-Nitrobenzaldehyd).
Zersetzungspunkt 210 bis 2200 (Kofier iao
Bank); Schmelzpunkt des Äthylesters 148° (Kofier Bank).
Zu einer Lösung von 18 g Glyoxylsäure-monohydrat i»5
und 15 g Glykokoll in 200 ecm Wasser wird bei 400
unter Rühren eine Kalkmilchsuspension, erhalten aus 12 g Calciumoxyd und ioo ecm Wasser, gegeben.
Nach 2stündigem Rühren bei 40° werden 30 g p-Nitrobenzaldehyd und weitere 6 g Calciumoxyd, in 500 ecm
Wasser suspendiert, und nach einigen Minuten 300 ecm Methanol zugesetzt. Nachdem noch eine weitere
Stunde bei 40° gerührt wurde, wird verdünnte Schwefelsäure
(45 g konzentrierte Schwefelsäure und 100 ecm Wasser) zugegeben. Anschließend wird die Temperatur
des Reaktionsgemisches auf etwa 6o° gesteigert und nach ^stündigem Rühren das ausgeschiedene
Calciumsulfat abgetrennt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und die wäßrige Lösung nach Behandeln
mit Aktivkohle mit Ammoniak kongoneutral gestellt. Das dabei ausfallende p-Nitrophenylserin
wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 30 g (65 % der Theorie, berechnet auf p-Nitrobenzaldehyd).
ao . Beispiel 3
20 g Glyoxylsäure-äthylester und 15 g Glykokoll
werden in 300 ecm Wasser mit 25 g Kaliumhydroxyd ι Stunde bei io° verrührt. Dann werden eine Lösung
von 30 g p-Nitrobenzaldehyd in 300 ecm Methanol sowie eine Suspension von 30 g Calciumacetat in
100 ecm Wasser zugesetzt. Nach gutem Rühren
- werden hierauf noch weitere 6 g Calciumoxyd, in 50 ecm Wasser suspendiert, zugegeben. Nach 1J2StUndigem
Erwärmen des Reaktionsgemisches auf etwa 6o° wird mit einer Lösung von 50 ecm konzentrierter
Schwefelsäure in 100 ecm Wasser angesäuert und vom ausgefallenen Calciumsulfat abgetrennt. Die Lösung
wird im Vakuum auf 700 ecm eingeengt und nach Klären über Aktivkohle mit Ammoniak kongoneutral
gestellt. Das dabei ausfallende p-Nitrophenylserin wird abgenutscht und getrocknet. Ausbeute 30 bis
35 g (65 bis 70 °/0 der Theorie, berechnet auf p-Nitrobenzaldehyd).
12 g Kaliumhydroxyd werden in 150 ecm Wasser
gelöst und mit 7,5 g Glykokoll sowie mit 15 g Glyoxylsäure-äthylester-äthylhalbacetal
versetzt. Nach 3/4stündigem Rühren bei etwa 6o° läßt man auf etwa
30° abkühlen und versetzt das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 16 g Chinolylaldehyd-(2) in 100 ecm
Methanol, mit einer Lösung von 15 g Calciumacetat in 75 ecm Wasser sowie mit 2 g mit 25 ecm Wasser
gelöschtem Calciumoxyd. Es entsteht sofort ein Niederschlag, der noch 30 Minuten gut durchgerührt
wird. Dann säuert man vorsichtig mit verdünnter Schwefelsäure (25 g konzentrierte Schwefelsäure und
50 ecm Wasser) an, erwärmt auf etwa 6o° und saugt nach 30 Minuten vom ausgefallenen Calciumsulfat ab.
Anschließend wird mit schwach angesäuertem Wasser und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird
im Vakuum vom Methanol befreit und dann mit Natriumacetat neutralisiert. Nach Stehen über Nacht
wird der großflockige Niederschlag abgesaugt, mit Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. Die
Ausbeute an Chinolylserin-(2) beträgt 14 bis 16 g (60 bis 70% der Theorie, bezogen auf Cbinolylaldehyd);
Schmelzpunkt 1840.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: gVerfahren zur Herstellung von Serinen aus GlykokoU und Aldehyden unter Verwendung von Alkali- und bzw. oder Erdalkalihydroxyden als Kondensationsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man aus Glykokoll und etwa äquimolekularen Mengen Glyoxylsäure bzw. deren Estern oder Esterhalbacetalen in an sich bekannter Weise hergestellte Schiffsche Basen in Gegenwart von Alkali- und bzw. oder Erdalkalihydroxyden mit einem substituierten Benzaldehyd oder einem heterocyclischen Aldehyd weiter kondensiert und das so erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise mit Säuren zerlegt.©609659/495 10.56 (609 863 4.57)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF17151A DE962256C (de) | 1955-03-26 | 1955-03-26 | Verfahren zur Herstellung von Serinen aus Glykokoll und Aldehyden |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF17151A DE962256C (de) | 1955-03-26 | 1955-03-26 | Verfahren zur Herstellung von Serinen aus Glykokoll und Aldehyden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE962256C true DE962256C (de) | 1957-04-18 |
Family
ID=7088482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEF17151A Expired DE962256C (de) | 1955-03-26 | 1955-03-26 | Verfahren zur Herstellung von Serinen aus Glykokoll und Aldehyden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE962256C (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1108702B (de) * | 1957-12-24 | 1961-06-15 | Tanabe Seiyaku Co | Verfahren zur Herstellung von aliphatischen ª‰-Hydroxy-ª‡-aminocarbonsaeuren |
-
1955
- 1955-03-26 DE DEF17151A patent/DE962256C/de not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1108702B (de) * | 1957-12-24 | 1961-06-15 | Tanabe Seiyaku Co | Verfahren zur Herstellung von aliphatischen ª‰-Hydroxy-ª‡-aminocarbonsaeuren |
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