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Verfahren zur Herstellung von 4- [2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-2-methylbuten-(3)-al-(1)
Es ist bekannt, 4-[2',6',6'-Trimethyicyclohexen-(1')-yl]-2-methylbuten-(3)-al-(1)(III)dadurch herzustellen, dass man I3-Jonon mit Chloressigsäurealkylester in Gegenwart von Alkalialkoholaten nach Darzens zu einem Oxidoester (I) kondensiert, den erhaltenen Oxicloester zur entsprechenden Oxidosäure (II) verseift und diese decarboxyliert, so dass der gewünschte Aldehyd (III) entsteht.
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(S. Ishikawa u. Mitarbeiter : Chem. Zentralblatt, 11 [1937], S. 3452 ; N. Milas U. Mitarbeiter : J. Amer. chem.Soc.70 [1948],s,1584;USA-PatentschriftenNr,2,369,156undNr.2,369,160-167).
Die Synthese der Verbindung III verläuft über drei getrennte Stufen. So wird die Verbindung 1 isoliert und durch Vakuumdestillation gereinigt, die in der zweiten Stufe durch Verseifung erhaltene Verbindung II ebenfalls abgetrennt und in der letzten Stufe durch Decarboxylierung bei erhöhter Temperatur (mindestens Siedetemperatur des Pyridins)indenC -Aldehyd III übergeführt. Die Ausbeute ist gering und darüber hinaus führt das Verfahren, wie aus dem Vergleich der physikalischen Daten des Aldehyds und seiner Derivate mit denjenigen des nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Aldehyds hervorgeht, zu Produkten geringer Reinheit.
Es ist weiterhin bekannt, dass alle späteren Bearbeiter des genannten Verfahrens zur Herstellung dieses C -Aldehyds III die von Ishikawa und Milas angegebene Struktur der Verbindung III in umfangreichen experimentellen Arbeiten ablehnten, dem Aldehyd die isomere Struktur IV zuschrieben und dafür auch Beweise lieferten.
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arbeiter, J. Gen. Chem. USSR 26 [1956], S. 3457).
Die Doppelbindung in der Seitenkette des nach den obengenannten Literaturangaben hergestellten Aldehyds soll sich also zum Unterschied von Verbindung III in < x, ss-Stellung zur Carbonylgruppe des Aldehyds befinden.
Schliesslich ist noch die Herstellung eines ss-Cl-Aldehyds von O. Isler und Mitarbeiter bekannt (deutsche Patentschrift Nr. 842190), bei der der -Aldehyd IV grundsätzlich ebenfalls durch DarzensKondensation von ss-Jonon und Chloressigsäureäthylester, nachfolgende Verseifung des primären Kondensationsproduktes und gleichzeitige Decarboxylierung der Säure II erhalten wird, jedoch unter Beibehaltung von niedrigen Temperaturen während der gesamten Herstellung und ohne Isolierung von Zwischenprodukten. Der Aldehyd IV entsteht dabei in guter Ausbeute und hoher Reinheit.
Es wurde nun gefunden, dass man den Aldehyd III dadurch erhalten kann, dass man ss-jonon mit einem Chloressigsäurealkylester in Gegenwart von nucleophilen Agentien, wie Alkali-oder Erdalkalialkoholaten, Alkaliamiden, Alkalihydriden, oder amalgamiertem Magnesium, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, bei einer Temperatur zwischen -20 und +100C kondensiert, dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur zwischen-10 und +200C ein alkalisches Mittel, vorzugsweise Alkalihydroxyd, zufügt, wodurch das zunächst entstandene Kondensationsprodukt I zur Säure II verseift und letztere unmittelbar nach ihrer Entstehung decarboxyliert wird, dem danach vorliegenden Reaktionsgemisch bei einer Temperatur zwischen und +200C ein, vorzugsweise wasserfreies, saures Mittel,
insbesondere eine niedere Fettsäure, zusetzt und aus dem Reaktionsgemisch, nachdem es mit Wasser oder einer wässe- rigen Säure verdünnt und einige Zeit sich selbst überlassen war, den gewünschten Aldehyd extrahiert.
Das erfindungsgemässe Verfahren unterscheidet sich von den Verfahren nach Ishikawa und Milas im wesentlichen dadurch, dass die entstehenden, sehr empfindlichen Zwischenprodukte nicht isoliert werden und die Reaktion bei niedriger Temperatur als"Eimopfverfahre. t" durchgeführt wird.
Wie eigene Untersuchungen zeigen, führt bereits die von Ishikawa und Milas angegebene Isolierungamethode des Oxidoesters I, nämlich Zusatz von Wasser und Essigsäure bzw. Weinsäure zum primären Kondensationsprodukt, zur vollständigen Öffnung des Epoxydringes. Ishikawa und Milas isolierten somit nicht den Oxidoester I sondern Hydroxylgruppen enthaltende Estergemische, die, wie die physikalischen Daten eindeutig beweisen, vorwiegend den Retro- a-h ydroxycarbonsäureester
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R = niederer Alkylrest enthalten (vgl. deutsche Patentschrift Nr. 1080550). Diese Gemische liefern bei der VerseifungundDecar- boxylierung erneut Gemische, die ihrerseits den gewünschten Aldehyd III, wie aus den angegebenen physikalischen Daten hervorgeht, wenn überhaupt, nur in geringer Reinheit und schlechter Ausbeute enthalten.
Das Verfahren nach der deutschen Patentschrift Nr. 842190 beschreibt zwar die Herstellung eines iso-
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Alkalialkoholat bei tiefer Temperatur kondensiert und anschliessend das primäre Kondensationsprodukt ohne Isolierung mit einem alkalischen Mittelunter gleichzeitiger Decarboxylierung verseift, jedoch wird dann der Aldehyd IV unter Zusatz von Wasser aus dem alkalischen Reaktionsgemisch isoliert. Im Gegensatz dazu verseift man nach dem erfindungsgemässen Verfahren unter gleichzeitiger Decarboxylierung,
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versetzt dann mit einem vorzugsweise wasserfreien sauren Mittel und isoliert den Aldehyd III nach Zusatz von Wasser oder eines wässerigen sauren Mittels aus dem Reaktionsgemisch.
Dieses Ergebnis war umso überraschender, als alle Bearbeiter der Glycidestersynthese von ss-Jonon und Chloressigsäurealkylester, die auf Ishikawa und Milas folgten (Heilbronn u. Mitarbeiter, J. Chem.
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Die nachstehende Tabelle zeigt deutlich die Verschiedenheit von III und IV.
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<tb>
<tb>
UV <SEP> IR
<tb> Kp <SEP> n20 <SEP> #maxinm <SEP> Frequenz <SEP> in <SEP> cm
<tb> C/mm <SEP> Hg <SEP> D <SEP> Aldehyd <SEP> konjugiert <SEP> trans
<tb> (e)-----
<tb> > C <SEP> = <SEP> 0 <SEP> > C <SEP> = <SEP> C < /=C <SEP>
<tb> H
<tb> C14-AldehydIII <SEP> 82-84/0,07 <SEP> 1,4916 <SEP> 232 <SEP> (5400) <SEP> 1729-973 <SEP>
<tb> C-Aldehyd <SEP> IV <SEP> 78-80/0, <SEP> 03 <SEP> 1, <SEP> 5112 <SEP> 231 <SEP> (17800)
<SEP> 1695 <SEP> 1640
<tb> Kernresonanzspektren
<tb> Aldehydprotonsignal <SEP> Protonenzahl <SEP> an <SEP> Doppel- <SEP> Semicarbazon <SEP> Phenylsemicarbazon <SEP> Thiosemicarbazon
<tb> bindungen <SEP> Fp <SEP> in <SEP> Oc <SEP> Fp <SEP> in <SEP> 0 <SEP> C <SEP> Fp <SEP> in <SEP> 0 <SEP> C <SEP>
<tb> III <SEP> ausgespalten <SEP> 2 <SEP> 122-124 <SEP> 120-121 <SEP> 112-113 <SEP>
<tb> IV <SEP> einfach <SEP> 1 <SEP> 156-157 <SEP> 181-182 <SEP> 195-196 <SEP>
<tb>
Zur Herstellung des Glycidesters 1 kondensiert man je 1 Mol ss-Jonon mit 1, 1-1, 5, vorzugsweise 1, 35 Mol eines niederen Alkylesters der Chloressigsäure, z. B. Chloressigsäuremethylester oder Chloressigsäureäthylester in Gegenwart von 1, 2 bis 1, 7, vorzugsweise 1, 5 Mol eines alkoholfreien Alkalialkoholates, wie z. B.
Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert. la, oder eines Erdalkalialkoho- lates, eines Alkaliamids oder Alkalihydrids oder von amalgamiertem Magnesium bei Temperaturen zwischen-20 und +100C, vorzugsweise zwischen-10 und OOC und in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels wie Pyridin, Tetrahydrofuran oder Toluol. Zweckmässig verwendet man pro Mol eingesetzten ss-zonons etwa 100-200 Vol.-Teile Verdünnungsmittel. Die Reaktionsdauer hängt von der Kondensationstempera- tur ab und liegt zwischen 2 und 4 h. Es empfiehlt sich, in Gegenwart von Antioxydantien wie z. B. Phenothiazin oder Hydrochinon und unter Ausschluss von Luftsauerstoff und Feuchtigkeit zu arbeiten.
Der so gewonnene Glycidester I wird nicht isoliert, sondern sofort anschliessend mit einem alkalischen Mittel unter gleichzeitiger Decarboxylierung verseift. Zweckmässig verwendet man als alkalisches Mittel pro Mol eingesetzten ss-Jonons,1,2-2Mol. vorzugsweise l, 5 Mol Alkalihydroxyd, z. B. Kaliumoder Natriumhydroxyd in Form von 5 bis 20%oigen, vorzugsweise 15Stoigen Lösungen der Alkalihydroxyde in einem absoluten niederen aliphatischen Alkohol, wie z. B. Methanol oder Äthanol. Die Reaktionstemperatur hängt von der Konzentration des Verseifungsmittels ab und soll zweckmässigerweise zwischen-10 und +20 C liegen. Die Verseifungsdauer beträgt etwa 1 - 2 h.
Der letzte Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man das nach der Verseifung vorliegende Reaktionsprodukt, ohne es zu isolieren, mit einem Überschuss eines vorzugsweise wasserfrei-
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Wasser pro Mol eingesetzten ss-Jonons.
Man kann auch an Stelle von Wasser einen gleichen Vol.-Teil einer verdünnten wässerigen organischen Säure wie Weinsäure oder Oxalsäure oder einer verdünnten anorganischen Säure wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure zusetzen, um einen stärkeren Säuregrad der wässerigen Phase einzustellen.
Die Isolierung des ss-C,. -Aldehyds III geschieht nach bekannten Methoden und wird vorzugsweise durch Aufnahme in Äther oder Petroläther vorgenommen. Nach Reinigung der organischen Phase zur Entfernung von überschüssiger Säure erhält man das Reaktionsprodukt als Rückstand nach Abdampfen des Lösungsmittels. Es wird zur Reinigung einer Hochvakuumdestillation unterworfen.
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Das Erzeugnis des erfindungsgemässen Verfahrens stellt ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstel- lung von Vitamin A dar.
Beispiel l : In ein Gemisch von 19,2 Gew. -Teilen ss- Jonon, 16,6 Gew.-Teilen Chloressigsäure- äthylester, 0,1 Gew.-Teil Phenothiazin und 10 Vol.-Teilen absolutem Pyridin trägt man bei-10 bis -15 C unter Ausschluss von Luftsauerstoff und Feuchtigkeit 8,1 Gew,-Teile alkoholfreies Natrlummethylar innerhalb von 10 min ein. Man erwärmt den Ansatz auf - 5oC. hält diese Temperatur 4 h bei, lässt an- schliessend 40, 5 Vol,-Teile einer 15% methanolischen Natronlauge, die durch Lösen von Natrium- hydroxyd in absolutem Methanol hergestellt wurde, zufliessen und belässt das Reaktionsgemisch für 30 min bei +100C.
Dann wird der Ansatz auf etWa -30oC abgekühlt, mit 100 ml Eisessig versetzt und anschliessend bei +200C nach Zusatz von 100 Vol.-Teilen Wasser 1 h sich selbst überlassen.
Danach extrahiert man die wasserunlöslichen Bestandteile mit niedrig siedendem Petroläther, wäscht den Petrolätherauszug mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Äthers im
Vakuum wird der zurückbleibende Rohaldehyd durch Hochvakuumdestillation gereinigt.
Man erhält 15.7 Gew,-Teile(76%d,Th.) 4-[2',6',6'-Trimethylcyciohexen-(1')-yl]-2-methyl-
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<tb>
<tb> (3) <SEP> -al- <SEP> (1)Analyse <SEP> :C14H22O(moigewicht <SEP> = <SEP> 206.3)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 81, <SEP> 50% <SEP> H <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 75%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=81,16% <SEP> H=10.71%.
<tb>
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cm dieÄthylenen charakteristischen Absorptionen.
Das Kernresonanzspektrulll zeigt ein durch das benachbarte Proton in zwei Linien aufgespaltenes Resonanzsignal des Aldehydprotons ; ferner zwei Signale, die den für Protonen an Doppelbindungen charakteristischen chemical-shift besitzen.
Semicarbazon : Fp = 122-124 C:#max=230 m (#-17 500)
Analyse :C15H25N3O(Molgewicht=263.4)
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> u <SEP> =68.40% <SEP> H=9.57 <SEP> N=15.96%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 68, <SEP> 63% <SEP> H <SEP> = <SEP> 9.73% <SEP> N <SEP> = <SEP> 15, <SEP> 940/0.
<tb>
Phenylsemicarbazon :
Fp = 120-121 C;#max = 251 m (#-24 500) Analyse :C21H29N3O (Molgewicht = 339, 5)
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 74.29% <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 61% <SEP> N <SEP> = <SEP> 12, <SEP> 38% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C-73.98% <SEP> H=8,79% <SEP> N=12,45%
<tb>
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<tb>
<tb> :berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 480/0 <SEP> H <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 02% <SEP> N <SEP> = <SEP> 15, <SEP> 040/0 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 40% <SEP> H <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 230/0 <SEP> N <SEP> = <SEP> 15, <SEP> 09%.
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Beispiel 2 : In ein Gemisch von 19,2 Gew.-Teilen ss-Jonon, 14,7Gew,-Teilen Chloressigsäuremethylester, 0, 1 Gew.-Teil Hydrochinon und 20 Vol. -Teilen wasser freiem Tetrahydrofuran trägt man bei-10 bis -15 C unter Ausschluss von Lüftsauerstoffund Feuchrigkeit 10.2 Gew.-Teile alkoholfreies Natriumäthylatinnerhalb von 10 min ein.Man hält den Ansatz 1 h bei OOC, lässt anschliessend 56 Vol.-Teile einer 15% gen methanolischen Kalilauge, die durch Lösen von Kaliumhydroxyd in absolutem Methanol hergestellt wurde, zufliessen und hält das Reaktionsgemisch 1 h bei 0 c,
Dann wird der Ansatz auf etwa -300C abgekühlt, mit 100 ml Essigsäure versetztund anschliessend bei +200C nach Zusatz von 100 ml 10%iger wässeriger Weinsäure 1 h sich selbst überlassen.
Zur Isolierung des Aldehyds verfährt man dann wie in Beispiel 1 angegeben, ersetzt den Petroläther lediglich durch Äther und erhält 14.6Gew,-teile(71%d.th.) einer fast farblosen Flüssigkeit mit den gleichen chemischen und physikalischen Eigenschaften der in Beispiel 1 beschriebenen Substanz.