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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von (-)-Vincamin, also natürlichem Vincamin, welches beachtliche zu therapeutischen Zwecken genutzte pharmakologische Eigenschaften aufweist, jedoch weil Vinca minor (Immergrünblatt) nur wenig Vincamin enthält und sehr kostspielig ist, nur beschränkt Anwendung findet.
Die bisher bekannten Verfahren zum Herstellen von (-)-Vincamin ergeben nur sehr geringe Ausbeuten und liefern zudem zunächst racemische Gemische.
Der Erfindung liegt nunmehr die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zum direkten Herstellen von (-)-Vincamin zu schaffen, welches unter Verwendung des aus dem in Voacanga-Körnern in verhältnismässig
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man zunächst (-) - Vincadifformin (14, 15- Dihydro - tabersonin)
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5 unter Stickstoff und Ausschluss von Licht in Gegenwart eines Lösungsmittels entweder a) pro Mol längere Zeit, vorzugsweise 1 bis 5 Tage, mit zwei Mol einer Persäure behandelt oder b) mit der äquimolaren Menge einer Persäure umsetzt und anschliessend das erhaltene (-)-Vincadir- formin-N-oxyd
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)wieder mit einer äquimolaren Menge einer Persäure, vorzugsweise während etwa 1 bis 5 Tagen, umsetzt, das nach a) oder b) erhaltene (-) -1,
2-Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxy-aspidospermidin-N-oxyd
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in Gegenwart einer flüssigen niedermolekularen organischen Säure, vorzugsweise Essigsäure, mit Triphenylphosphin, vorzugsweise 1 bis 2 h, unter Stickstoff, reduziert und aus dem erhaltenen Gemisch von ('-)-Vincamin
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16-epi- Vincamin
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und apo- Vincamin
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das (-)-Vincamin durch Chromatographieren anAluminiumoxyd und anschliessendes Kristallisieren aus Aceton oder durch unmittelbares Kristallisieren aus Aceton, Methanol, Äthanol oder Propanol abtrennt.
Das für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsstoff benötigte (-)-Vincadifformln kann aus (-)-Tabersonin beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass das in einem Alkohol gelöste (-)-Tabersonin bei normalem Druck in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. PtO , Pd/C oder Pt/C, bis zur Aufnahme des theoretischen Volumens Wasserstoff hydriert, der Katalysator durch Filtrieren über Diatomeenerde von der Lösung abgetrennt, die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in einem Methanol-Äther-Gemisch kristallisiert wird, wobei das (-)-Vincadifformin mit Fp. = 96 C, (α)D = -600 C (Äthanol), erhalten wird.
Die verschiedenen Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens können im einzelnen in folgender Weise durchgeführt werden.
Beim Umsetzen des (-)-Vincadifformins mit einer Persäure wird zweckmässig in einem mit Wasser nicht mischbaren aromatischen Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, einem Sauerstoffäther oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. einem Chlormethan oder Chloräthan wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Trichloräthylen oder Tetrachloräthan, gearbeitet.
Das Reaktionsgemisch wird sodann zweckmässig mit einer wässerigen alkalischen Lösung gewaschen, um das Peroxyd und dessen Umwandlungsprodukte weitgehend zu entfernen, worauf das gewaschene Reaktionsgemisch destilliert wird, bis ein im wesentlichen aus (-)-Vincadifformin-N-oxyd (III) bestehender RUckstand vorliegt, welcher in der Regel in einer Ausbeute von nahezu 90% erhalten wird. Dieser Rückstand kann direkt in das (-)-1,2-Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxy-aspidospermidin-N-oxyd (IV) übergeführt werden oder zunächst durch Kristallisieren aus einem Gemisch von leichten Lösungsmitteln weiter gereinigt werden und liefert hiebei die erwähnte Verbindung (m) mit folgenden Kennzahlen.
Fp. = 1600C (Zers. ) (O !) D = -2130 (c = 1, Methanol)
UV-Absorptionsmaxima (Methanol) bei # (log e : 228 (3, 99) 297 (3, 99) und 331 (4, 11) nm.
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beiAnalyse für CH Og N :
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 16% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 39% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> :
<SEP> C <SEP> 70, <SEP> 9 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> %
<tb>
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Das so erhaltene (-)-Vineadifformin-N-oxyd (EI) liefert beim Behandeln mit einer äquimolaren Men- ge einer Persäure während eines Zeitraumes von 1 bis 5 Tagen in einer Ausbeute von angenähert 80% das (-)-1, 2-Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxy-aspidospermidin-N-oxyd (IV), das durch Kristallisierenin einem leichten Lösungsmittel gereinigt oder nicht umkristallisiert in der folgenden Stufe eingesetzt werden i kann und in gereinigter Form folgende Kennzahlen besitzt.
Fp. = 178 bis 180 C (Zers. ) ( ) D =-1070C (c = 1 Methanol)
UV-Absorptionsmaxima (Methanol) bei zo (log e) : 223 (4,29), 270 (3, 73) nm
IR : Nicht konjugierter Carbonylester 1738 cm-1 ) Massenspektrum, Molekularspitze M bei m/e 3 70
Analyse für Ce H26 04 N2 :
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 09% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 07% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> :
<SEP> C <SEP> 67, <SEP> 9 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> %
<tb>
Die in den beiden erwähnten Verfahrensstufen verwendeten Persäuren können gleich oder unterschiedlich sein, wobei beispielsweise Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, p-Nitroperbenzoe-
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gen während 1 bis 5 Tagen behandelt wird, wird das (-)-1, 2-Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxy-aspido- spermidin-N-oxyd (IV) in einer Ausbeute von etwa 85% erhalten.
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das Reaktionsgemisch zweckmässig zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen mit Wasser im Verhältnis 1 : 1 verdünnt, worauf aus dem erhaltenen Gemisch das entstandene Triphenylphosphinoxyd mit der doppelten Menge an Äther oder Benzol ausgewaschen wird.
Die nach dem Abdekantieren der organischen Phase verbleibende saure wässerige Phase wird auf einen pH-Wert von 10 gebracht und dann mittels eines organischen Lösungsmittels, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Äther oder Benzol, extrahiert, worauf aus der mit reinem Wasser gewaschenen und über einem Trocknungsmittel, z. B. Natriumsulfat, getrockneten organischen Phase durchAbdestillieren des Lösungsmittels mit einer Ausbeute von nahezu 85% ein Gemisch aus (-)-Vincamin
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wird,RrWert ersetzt. Die Benzollösung wird dann mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser ausgewaschen.
Nach dem Trocknen der benzolischenLösung und Verdampfen des Lösungsmittels wurden 1380 kg dickflüssi- ges Öl erhalten (Ausbeute 90%), das durch Umkristallisieren aus einem Methylenchlorid/Äther-Gemisch das (-)-Vincadifformin-N-oxyd (HI) ergab. i Fp. = 160 C.
Herstellung von (- 2-Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxy-aspidospermidin-N-oxyd (IV) aus (-)-Vincadifformin-N-oxyd (III)
Eine Lösung von 1410 kg (-)-Vincadifformin-N-oxyd gI) und 800 g p-Nitroperbenzoesäure in 200 1 trockenem Benzol wurde unter Stickstoff und vor Licht geschützt stehen gelassen. Nach Ablauf von 4 Tagen ) zeigte eine Probe bei der Dünnschichtchromatographie das völlige Verschwinden des ursprünglichen blauen
Flecks, welcher durch (-)-Vincadifformin-N-oxyd mit einem Reagens auf Basis von ammoniakalischem Per- sulfat erhalten wurde ; statt dessen trat ein Produkt auf, das sich mit dem vorgenannten Reagens nicht nach- weisen liess, sondern mit dem Dragendorff-Reagens einen braunen Fleck liefert.
Die Reaktionslösung wur- de dann wie vorstehend angegeben weiter behandelt, wobei schliesslich 1320 kg eines dickflüssigen Öls (Aus- i beute 89%) erhalten wurden, das durch Umkristallisieren aus einem Methylenchlorid/Äther-Gemisch das (-) -1, 2-Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxy-aspidospermidin-N-oxyd (IV) im kristallisierten Zustand er- gibt.
Fp. = 178 bis 1800C (Zers. )
Herstellung von (-)-l, 2-Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxy-aspidospermidin-N-oxyd (TV) aus (-)-Vincadifformin (E)
Eine Lösung von 1360 kg (-)-Vincadifformin (H) und 1,6 kg p-Nitroperbenzoesäure in 200 l trockenem
Benzol wurde unter Stickstoff und vor Licht geschützt 5 Tage stehen gelassen. Eine diinnschichtchromato- graphische Untersuchung zeigte das völlige Verschwinden von (-)-Vincadifformtn (E) und des (--Vincadif-
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2-Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxy-aspido-hiebei 1250 kg (-)-1,2-Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxy-aspidospermidin-N-oxyd (IV) (Ausbeute 84%).
Wenn die Umsetzung statt in Benzol in Methylenchlorid vorgenommen wurde, wurde die gleiche Verbindung (IV) in einer Ausbeute von 80% erhalten.
Herstellung von (-)-Vincamin (V), 16-epi-Vincamin (VI) und apo-Vincamin (VII) aus (-) -1, 2-Dehydro-16- carbomethoxy-16-hydroxy-aspidospermidin-N-oxyd (IV)
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und 780 g Triphenylphosphin in 1001 reiner Essigsäure wurde 10 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf das Gemisch mit dem gleichen Volumen an eisgekühltem Wasser verdünnt und dann mit 50 l Benzol gewaschen wurde, wodurch 820 gTriphenylphosphinoxyd abgetrennt wurden. Dann wurde die Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert und zweimal mit 50 l Methylenchlorid extrahiert. Die mit Wasser gewaschenen und getrockneten Methylenchloridlösungen lieferten beim Destillieren 950 g eines öligen Rückstandes (Ausbeute 86%).
Eine dünnschichtchromatographische Analyse mit dem Dragendorff-Reagens zeigte, dass in diesem öligen Rückstand 3 Bestandteile enthalten waren, welche in der Reihenfolge abnehmender Rf-Werte den gleichen Rf-Wert wie apo-Vincamin, (-)-Vincamin und 16-epi-Vincamin aufwiesen. Der ölige Rückstand wurde in 10 l Benzol gelöst und in einer Säule mit 30 kg Tonerde chromatographisch in seine Bestandteile getrennt.
Durch aufeinanderfolgendes Eulieren mit Benzol, einem 20% igen Benzol/Äther-Gemisch und reinem Äther wurden drei Fraktionen erhalten, die jeweils durch Umkristallisieren mit Aceton drei reine Produkte ergaben, von denen Proben genommen und an Hand ihrer physikalischen Eigenschaften [Fp., (a) p, UV-Ab- sorption, IR-Absorption, Massenspektrum mit Vergleichsproben verglichen und als apo-Vincamin (VII) (120 g), (-)-Vincamin (V) (330 g) und 16-epi-Vincamin (VI) (150 g) identifiziert wurden.
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