DE2201795C3

DE2201795C3 - Verfahren zur Herstellung von (-) Vincamin

Info

Publication number: DE2201795C3
Application number: DE19722201795
Authority: DE
Inventors: Jean Reims Levy (Frankreich)
Original assignee: Omnium Chimique S.A., Brüssel
Priority date: 1971-01-15
Filing date: 1972-01-14
Publication date: 1977-06-02

Description

16-epi-Vincamin der Formel

COOCH₃

(VI)

katalytisch hydriert, das erhaltene (-) Vincadifformin oder 14,15-Dihydrotabersonin der Formel

(H) H₃COOC
HO

und Apovincamin der Formel

(VII)

HXOOC

COOCH₃

unter Stickstoff und Ausschluß von Licht in Gegenwart eines Lösungsmittels entweder

a) längere Zeit mit zwei Mol einer Persäure behandelt oder

b) mit der äquirnolaren Menge einer Persäure umsetzt und anschließend das erhaltene Vincadifformin-N-oxyd der Formel das (-) Vincamin durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und anschließende Kristallisation aus Aceton oder durch unmittelbare Kristallisation aus Aceton, Methanol, Äthanol oder Propanol abtrennt.

(HI)

COOCH₃

wiederum mit der äquimolaren Menge einer Persäure umsetzt,

das nach a) oder b) erhaltene (-) 1,2-Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxyaspidosperniidin-N-oxyd der Formel

(IV)

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur

Herstellung von (-) Vincamin.

Bekanntlich sind Vincamin und epi-Vincamin zwei in Vinca minor (Immergrün/Blatt) vorkommende Alkaloide. Durch Dehydratisierung im sauren Milieu führen beide Stoffe zu Apovincamin.

Vincamin und dessen Derivate weisen beachtliche pharmakologische Eigenschaften auf, die für therapeutische Zwecke ausgenutzt werden. Sie finden jedoch nur beschränkte Anwendung, da Vinca minor wenig Vincamin und sehr wenig epi-Vincamin enthält und da diese beiden Alkaloide wie auch das Apovincamin und von diesen abgeleitete andere Produkte sehr kostspielig sind.

Es sind bereits mehrere Verfahren zur Synthese von Vincamin und dessen Derivaten bekannt, die jedoch nur sehr geringe Ausbeuten erbringen und zur Herstellung von racemischen Produkten führen.

Der Erfindung liegt nunmehr die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von (-) Vincamin mit hoher Ausbeute zu schaffen.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man (-) Tabersonin der Formel

COOCH₃

Gegenwart einer flüssigen niedermolekularen organischen Säure mit Triphenylphosphin reduziert COOCH₃

katalytisch hydriert, das erhaltene (-) Vincadifformin

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oder 14,15-Dihydro-tabersonin der Formel

und Apovincamin der Formel

(H)

(VII)

H,COOC

COOCH,

a) längere Zeit mit zwei MoI einer Persäure behandelt oder

b) mit der äquimolaren Menge einer Persäure umsetzt und anschließend das erhaltene Vincadifformin-N-oxyd der Formel

COOCH₃

wiederum mit der äquimolaren Menge einer Persäure umsetzt.

das nach a) oder b) erhaltene (-) 1,2 Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxyaspidospermidin-N-oxyd der For mel

in Gegenwart einer flüssigen niedermolekularen organischen Säure mit Triphenylphosphin reduziert und aus dem erhaltenen Gemisch von (—) Vincamin der Formel

(V)

16-epi-Vincamin der rormel

das (-) Vincamin durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und anschließende Kristallisation aus Aceton oder durch unmittelbare Kristallisation aus Aceton, Methanol, Äthanol oder Propanol abtrennt.

Der Ausgangsstoff (-) Tabersonin kann aus Voacanga-Körnern gewonnen werden, in denen dieses Alkaloid in verhältnismäßig großen Mengen zur Verfugung steht, wozu vorzugsweise das Verfahren nach der französischen Patentschrift 69 09 002 angewandt wird.

Die verschiedenen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden im einzelnen in folgender Weise durchgeführt:

In der e.sten Stufe wird das beispielsweise in einem Alkohol gelöste (—) Tabersonin bei normalem Druck in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Platinoxyd, Palladi-(III) um-Kohle oder Platin-Kohle, bis zur Aufnahme des

theoretischen Volumens Wasserstoff hydriert, der Katalysator durch Filtrieren über Diatomeenerde von der Lösung abgetrennt, die Lösung im Vakuum verdampft und der Rückstand in einem Methanol-Äther-Gemisch kristallisiert.

In der zweiten Stufe wird das (—) Vincadifformin 1 bis 5 Stunder, bei normaler Temperatur unter Stickstoff mit der äquimolaren Menge einer Persäure vor Licht - 35 geschützt in einem nicht mit Wasser mischbaren aromatischen Lösungsmittel, nämlich Benzol oder Toluol, einem Äther oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid. Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Trichloräthylen oder Tetrachloräthan, behandelt.

Die Roaktionslösung wird mit einer wäßrigen alkalischen Lösung gewaschen, um das Peroxyd und dessen Umwandlungsprodukte weitgehend zu entfernen, und dann wird die Reaktionslösung so lange destilliert, bis ein aus Vincadifformin-N-oxyd (UI) bestehender Rückstand in einer Ausbeute von nahezu 90% erhalten wird. Dieser Rückstand kann in die Verbindung (IV) übergeführt oder zunächst durch Kristallisation in einem Gemisch von leichten Lösungsmitteln gereinigt werden.

In der dritten Stufe wird das Vincadifformin-N-oxyd (III) wieder mit einer äquimolaren Menge einer Persäure, jedoch über einen Zeitraum von 1 bis 5 Tagen, behandelt, um in einer Ausbeute von angenähert 80% das(-) l^-Deliydro-lö-carbomethoxy-lö-hydroxyaspidospermidin-N-oxyd (IV) zu erhalten, das durch Kristallisation in einem leichten Lösungsmittel gereinigt oder nicht umkristallisiert in der nächsten Stufe eingesetzt werden kann.

(to Die in den beiden vorstehenden Stufen verwendeten Persäuren können gleich oder unterschiedlich sein. Folgende Persäuren lassen sich verwenden: Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, p-Ni-("') troperbenzoesäure, Trifluorperessigsäure, Perameisen-

hs säure und Perphthalsäure.

Es ist nicht erforderlich, das Produkt (III) abzutrennen, wenn das Vincadifformin (II) mit 2 Persäuremolen unter den vorstehend angegebenen Bedingungen 1 bis 5

(IV)

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Tage behandelt wird. Auf diese Weise wird das Produkt (I V) in einer Ausbeute von etwa 85% erhalten.

Das Produkt (I V) wird mit Triphenylphosphin in einer flüssigen organischen Säure geringen Molekulargewichts, insbesondere Essigsäure, .gelöst. ">

Nach ein- bis zweistündigem Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß und unter Stickstoff wird die Lösung abgekühlt, mit der gleichen Menge Wasser verdünnt und der doppelten Menge Benzol oder Äther gewaschen, um das gebildete Triphenylphosphinoxyd abzuscheiden. Die leichte organische Phase wird abdekantiert, die saure wäßrige Phase auf den pH-Wert 10 eingestellt und mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Metnylen-chlorid, Chloroform, Äther oder Benzol, extrahiert

Die organische Phase wird dekantiert, mit reinein Wasser gewaschen, z. B. mit Natriumsulfat getrocknet und schließlich durch Destillation von dem Lösungsmittel befreit

Das als Röckstand erhaltene Gemisch von ( —) Vincamin (V), 16-epi-Vincamin (Vl) und Apovincamin (VII) wird in Benzol gelöst und in einer Säule aus Tonerde chromatographisch behandelt. Die Elution erfolgt aufeinanderfolgend mit Benzol, einem Benzol-Äther-Gemisch (80:20) und reinem Äther. Durch Kristallisation aus Aceton liefert der Rückstand der Benzol-Äther-Gemisch-Fraktion (—) Vincamin (V).

Wenn die vorstehende Reduktion längere Zeit in der Kälte in wäßrigem sauren Milieu durchgeführt wird, enthält das rohe Reaktionsprodukt (Ausbeute nahezu }o 85%) sehr wenig Apovincamin (VII) und besteht im wesentlichen aus (—) Vincamin (V) und 16-epi-Vincamin (Vl) im Verhältnis von 3 zu 1 Gewichtsteilen. Das (-) Vincamin läßt sich aus diesem Gemisch durch zwei Umkristallisationen aus Aceton, Methanol, Äthanol oder Propanol abtrennen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand des nachstehenden Ausführungsbeispiels näher erläutert.

Beispiel
a)(-) Vincadifformin(II)aus(-)Tabersonin (I)

40

Eine Suspension aus 200 g Platinoxyd nach Adams in 101 Methanol wird unter ständiger Bewegung eine Stunde bei normaler Temperatur und normalem Druck 4s mit Wasserstoff gesättigt und dann wird eine Lösung aus 1kg (-) Tabersonin in 101 Methanol rasch zugesetzt und weiter bewegt.

Das theoretische Volumen Wasserstoff ist nach 6 Stunden aufgenommen. Der Katalysator wird dann .so durch Filtrieren mit Kieselgur abgetrennt und das Filtrat zur Trockne verdampft. Es werden 985 g des Hydrierungsproduktes (II) in Form eines durchscheinenden Lacks erhalten, der aus einem Methanol-Äther-Gemisch (70:30) auskristallisiert wird: F. 96°C; ^ (<x)n = 600" (Äthanol).

bi) Vincadifformin-N-oxyd(III)aus
( ) Vincadifformin (II)

Line Lösung aus 1,300kg (-) Vincadifformin und r,o 800 g p-Nitroperbcn/.oesäurc in 2001 trockncm Benzol wird 4 Stunden unter Stickstoff und vor Licht geschützt stehen gelassen. Nach Ablauf dieser Zeit wird eine Probe genommen und chromatographisch mit einer Kieselsäuregelplatte in einer dünnen Schicht untersucht ds (Elutionsmittel: 50 Teile Benzol, 39 Teile Methanol, 10 Teile Äther, 1 Teil Ammoniak). Der blaue Fleck, welcher aus ( — ) Vincadifformin mit ammoniakalisehem Cersulfat entsteht, ist völlig verschwunden und durch einen anderen blauen Fleck mit wesentlich niedrigerem R,-Wert ersetzt Die Benzollösung wird dann mii einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser ausgewaschen. Nach Trocknen der Benzollösung und Verdampfen des Lösungsmittels werden 1,380 kg dickflüssiges öl erhalten (Ausbeute 90%), das aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch (25 :75) auskristallisiert wird; F. 16O⁰C (Zersetzung); («)o -213" (C = \ Methanol); U.V. (Methanol) max. bei λ log ε : 228 (3,99) 297 (3,99) und 331 (4,11) mm; .

IR-Bande des konjugierten Esters bei 1670 und 1610cm-¹; Massenspektrum, Molekularspitze N⁺ bei m/e354;
Analyse (C₂₁H₂₆O₃N₂):

Berechnet: C 71,16, H 7,39%;

gefunden: C 70,9, H 7,3%.

b₂) (_) 1.2- Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxyaspidospermidin-N-oxyd(lV)aus(IIl)

Eine Lösung aus 1.410 kg Vincadifformin-N-oxyd (III) und 800 g p-Nitroperbcnzoesäure in 2001 trockenem Benzo) wird unter Stickstoff und vor Licht geschützt stehen gelassen. Nach 4 Tager, /cigt eine chromatographische Dünnschichtprobe das völlige Verschwinden des blauen Flecks, welcher aus Vincadifformin-N-oxyd mit ammoniakalisehem Cersulfat entsteht: statt dessen wird ein Produkt erhalten, das sich mit dem vorgenannten Reagens nicht nachweisen läßt, sondern mit Dragendorff-Rcagens einen braunen Fleck liefert. Die Reaktionslösung wird dann wie bei Stufe b,) weiter behandelt und man erhält schließlich 1,320 kg eines dickflüssigen Öls (Ausbeute 89%), das durch Umkristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther Gemisch (30 : 70) das Produkt (IV) im kristallisierten Zustand ergibt; F. 178° - 180°C (Zersetzung); (<x)_D- 107° (C = 1 Methanol); UV (Methanol) max. bei λ log ε : 223 (4,29), 270 (3,73) nm: IR: Nicht konjugierter Carbonylester 1738 cm-¹: Massenspektrum, Molekulurspilze M⁺ bei m/e 370;

y ()
Berechnet: C 68,09, H 7.07%;
gefunden: C 67,9, H 7,0%.

b _s) (-) 1,2- Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxyaspidospcrmidin-N-oxyd(IV)aus(ll)

1,360 kg von Vincadifformin (II) und 1,6 kg p-Nitroperbenzoesäure in 2001 trockenem Benzol wird unter Stickstoff und vor Licht geschützt 5 Tage stehen gelassen. Eine chromatographische Dünnschicht-Untersuchung zeigt dann das völlige Verschwinden des Ausgangsstoffes (II) und des Zwischenproduktes (III) und nur das Vorhandensein von (IV). Die Reaktionslösung wird wie in den vorstehenden Stufen behandelt und führt /u 1,250 kg des Derivats (I V); Ausbeute 84%.

Wenn die gleiche Reaktion anstelle von Benzol mit Methylcnchlorid ausgeführt wird, wird das gleiche Derivat (I V) in einer Ausbeute von 80% erhalten.

c)(-) Vincamin (V)aus(IV)

Eine Lösung aus 1,110 kg (IV) und 780 g Triphenylphosphin in 100 I reiner Essigsäure wird unter Rückfluß 10 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit einem gleichen Volumen von eisgekühltem Wasser verdünnt und mit 501 Benzol gewaschen, wodurch 820 g

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Triphenylphosphinoxyd abgetrennt werden. Dann wird die Lösung mit Natriumbicarbonat auf den pH-Wert 10 eingestellt und zweimal mit 501 Methylenchlorid extrahiert. Die mit Wasser gewaschenen und getrockneten Methylenchloridlösungen liefern durch Abdestillieren des Lösungsmittels 950 g eines öligen Rückstandes (Ausbeute 86%). Eine chromatographische Dünnschicht-Analyse mit dem Dragendorff-Reagens zeigt, daß in diesem öligen Rückstand 3 Bestandteile enthalten sind, welche die gleichen Rf-Werte wie Apovincamin, (-) Vincamin und 16-epi-Vincamin aufweisen. Der ölige Rückstand wird in 101 Benzol gelöst und in einer Säule mit 30 kg Tonerde chromatographisch getrennt. Durch aufeinanderfolgende Elutionen mit Benzol, einem Benzol-Äther-Gemisch (80:20) und reinem Äther werden drei Fraktionen erhalten. Die Umkristallisation des Rückstandes der Benzol-Äther-Gemisch-Fraktion aus Aceton ergibt (-) Vincamin (V) (330g). F. 23r-232^uC;^;_D-3^ü (CHCIj₁C= 1)

Die Reaktion der Verbindung (IV) mit Triphenylphosphin in Essigsäure in gleichen Mengen, jedoch bei Zimmertemperatur während 12 Stunden, liefert in einer Ausbeute von 85% ein Rohgemisch, das nur Spuren von Apovincamin enthält und im wesentlichen aus (drei Gewichtsteilen) (-) Vincamin (V) und (einem Gewichtsteil) 16-cpi-Vincamin (VI) besteht. Bei Rekristallisation des erhaltenen verunreinigten Produktes von öligem Aussehen in Aceton wird auf einmal 510 g(-) Vincamin erhalten, durch Konzentration der Mutterlaugen erhall man 170 g epi-16-Vincamin, das noch sehr wenig Vincamin enthält.

(-) Vincamin: F. 231^O-232°C; (a)_D~y (CHCI₃ C= 1).

709622/16

5

Claims

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Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von (—) Vincamin,

dadurch gekennzeichnet, daß man (—) Tabersonin der Formel

und aus dem erhaltenen Gemisch von (-) Vincamin der Formel