DE2729859C2 - Verfahren zur Herstellung von 6a,10a-cis- oder -trans-1-Hydroxy-3-alkyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-onen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 6a,10a-cis- oder -trans-1-Hydroxy-3-alkyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-onen

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Description

CH3
in der R einen Cs- bis Cio-Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch aktives Norpinanon der Formel II
OH
HO R
in der R die vorstehende Bedeutung besitzt, entweder
A) in einem Halogenkohlenwasserstoff oder einem aromatischen Lösungsmittel bei 30 bis 80°C mit p-Toluolsulfonsäure oder
B) in einem der unter A) genannten Lösungsmittel bei 0 bis 3O0C mit Zinn(IV)-chlorid
umsetzt.
Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch angegebene Verfahren. Die Verfahrensprodukte sind optische Isomere eines l-Hydroxy-S-alkyl-e.e-dimethyl-e.eaJ&lO.IOa-hexahydro-g H-dibenzo[b,d]pyran-9-ons, bei dem sich die in den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome entweder in eis- oder in trars- Konfiguration befinden. Die als Ausgangsmaterialien benötigten optisch aktiven Norpinanone werden hergestellt, indem man ein in Stellung 5 substituiertes Resorcin mit einem optisch aktiven 5,6-Dimethyl-2,4-di-acetoxy-2-norpinen oder mit einem optisch aktiven 6,6-Dimethyl-2^-diacetoxy-3-norpinen umsetzt (vgl. DE-OS 27 29 859), und diese Verbindungen leiten sich von bekannten optisch aktiven/?-Pinenen ab.
Bestimmte l-Hydroxy-S-alkyl-e.e-dimethyl-e.eaJ&lO.lOa-hexahydro^ H-dibenzo[b,d]pyran-9-one sind interessante pharmazeutische Wirkstoffe, da sie das Zentralnervensystem von Säugetieren beeinflussen. Ein dl-Gemisch solcher Verbindungen, bei denen die in den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome zueinander in trans-Stellung orientiert sind, eignet sich besonders zur Behandlung von Angstzuständen, Depressionen und Schmerzzuständen. Der Einsatz dieser Verbindungen für den genannten Zweck wird in US-PS 39 53 603, 39 28 598 und 39 44 673 beschrieben, wobei besonders auf die Verwendung des dl-Racemgemisches von ba,10a-trans-1-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dirnethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9 H-dibenzo[b.d]pyran-9-on verwiesen wird, das mit dem Freinamen Nabilon bezeichnet wird.
Eine Auftrennung des dl-Racemgemisches der eis- und Irans-Isomeren der obigen Hexahydrodibenzopyranone in die entsprechenden optisch aktiven Isomeren hat zu Verbindungen mit verschiedenen biologischen Eigenschaften geführt. Hierbei scheint insbesondere eines der optischen Isomeren von eis- und trans-Hexahydrodibenzopyranonen hinsichtlich seines Einflusses auf das zentrale Nervensystem von Säugetieren wirksamer zu sein als das andere optische Isomere.
Nach einem bevorzugten Verfahren setzt man ein (+)-4-[4-(C5-bis CiyjyypyJ.
thyl-2-norpinanon mit Zinn(IV)-chlorid um, wodurch man das entsprechende (—)-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-(C5-bis Qo-alkyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8>10,10a-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on erhält.
Unter C5- bis Cio-Alkyl für den Substituenten R im Patentanspruch werden sowohl gerade als auch verzweigte Kohlenstoffketten verstanden. Beispiele hierfür sind n-Pentyl, n-Hexyl, n-Octyl, n-Heptyl, n-Decyl, 1 -Methylphenyl, 1-Methylhexyl, 1,2-Dimethylhexyl, 1,1-Dimethylheptyl, 1,1-Diäthylpentyl, 1,2,3-Trimethylheptyl, 2-Äthylhexyl, 3-Propylpentyl, 13-Dimethyloctyl, 2,2-DimethyloctyI oder 23-DimethylpentyL
Wird im folgenden Zusammenhang von optisch rein gesprochen, dann soll sich dies lediglich auf die Stereochemie des Norpinanonteils des Moleküls beziehen und nicht auf eine Festlegung der Stereochemie der durch den Substituenten R definierten Gruppen. Handelt es sich bei dem Substituenten R daher um eine Gruppe mit asymmetrischen Zentren, dann soll vorliegend keine Auftrennung der darauf zurückzuführenden möglichen Stereoisomeren verstanden werden.
Durch Umsetzen eines (+)-Norpinanons gelangt man zu einem (—)-Hexahydrodibenzopyranon, und die Umsetzung eines(—)-Norpinanons ergibt ein (-f-)-Hexahydrodibenzopyranon.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Lösungsmittel verwendeten Halogenkohlenwasserstoffe sind beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dibromäthan oder Chlorpropan, aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Xylol oder Alkohole, wie Äthanol.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I werden sowohl p-Toluolsulfonsäure als auch Zinn(lV)-chlorid eingesetzt Verwendet man p-Toluolsulfonsäure, dann erhält man als Produkt vorwiegend ein optisch reines Isomeres der cis-Form. Ein Arbeiten mit Zinn(iV)-chlorid als einer Lewis-Säure ergibt das gewünschte Produkt vorwiegend in der trans-Form.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt bei Einsatz von p-Toluolsulfonsäure bei Temperaturen von 30 bis 8O0C, bei Verwendung von Zinn(lV)-chlorid bei Temperaturen von 0° bis 300C. Zur Beendigung der Umwandlung reichen normalerweise Umsetzungszeiten von 8 bii 36 Stunden aus. Es kann jedoch auch mit längeren oder kürzeren Umsetzungszeiten gearbeitet werden, was jeweils wenigstens teilweise von der angewandten Reaktionstemperatur abhängt
Die Isolierung des Reaktionsprodukts der Formel 1 erfolgt indem man die Reaktionslösung durch Waschen von restlicher Säure befreit, was beispielsweise durch Waschen der organischen Lösung mit einer Base, wie wäßriger Natriumbicarbonatlösung, vorgenommen werden kann, und das zur Umsetzung verwendete Lösungsmittel dann entfernt Das auf diese Weise erhaltene Produkt kann durch herkömmliche chromatographische Techniken gereinigt werden, bei denen es zu einer Abtrennung des öa.lOa-cis-Hexahydrodibenzopyranons von dem 6aJ0a-trans-Derivat kommt.
Zur Umwandlung des Norpinanonderivats in das entsprechende Hexahydrodibenzopyranon der Formel I setzt man das Norpinanon im allgemeinen mit einem etwa 1- bis lOmolaren Überschuß, vorzugsweise mit einem etwa 1 - bis 3molaren Überschuß der Säure bzw. des Zinn(l V)-chlorids, um.
Die öa.iOa-cis-Hexahydrodibenzopyranone sind pharmakologisch wirksam und dienen darüber hinaus auch noch als Zwischenprodukle zur Herstellung der noch wirksameren 6a,10a-trans-lsomercn. Die (—)-lsomeren dieser 6a,10a-trans-lsomeren zeichnen sich durch eine besonders gute Wirksamkeit bei der Behandlung von Depressionen und Angstzustäncien aus. Die ( + )-Isomeren sind besonders interessante Zwischenprodukte. So läßt sich beispielsweise das ( + )-lsomer von trans-l-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a- <o hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]-pyran-9-on an seiner 9-K.etofunktion reduzieren, wodurch man das entsprechende ( + )-trans-l,9 R-Dihydroxy-3-(1,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d'|pyran erhält. Diese letztgenannte Verbindung zeichnet sich durch eine besondere Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem bei Säugetieren aus, wie entsprechende Untersuchungen an der Maus zeigen.
Wie oben bereits erwähnt, eignen sich bestimmte Hexahydrodibenzopyranone als schmerzlindernde und schmerzfreimachende Mittel bei Säugetieren sowie zur Behandlung von Angstzuständen, Depressionen und ähnlichen Zuständen, die mit dem Zentralnervensystem zusammenhängen. Das cis-l-Hydroxy-3-subsiituierte-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,I0a-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on ist in Form seines dl-Racemgemisches zwar bereits pharmakologisch wirksam, doch ist die biologische Wirkung der entsprechenden dl-trans-lsorneren normalerweise etwas stärker. Die optisch aufgetrennten d- und I-Isomeren dieser 6a,10a-cis- und 6a,10a-trans-Hexahydrodibenzopyranone, wie sie nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, eignen sich entweder zur Behandlung von Angstzuständen und Depressionen oder können als Zwischenprodukte verwendet werden. Die aufgetrennten pharmakologisch wirksamen optischen Isomeren solcher eis- und trans-Hexahydrodibenzopyranone, zu denen man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gelangt, werden daher genauso eingesetzt wie die entsprechenden racemischen Gemische, die in der oben angegebenen Literatur beschrieben werden.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
( — )-cis-l-Hydroxy-3-(1,l-dimclhylheplyl)-eby&lhd H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
Eine Lösung von 372mg ( + H-^-fU-DimethylhcplylJ^.b-dihydroxyphcnylj-e.b-dimethyl^-norpinanon in 25 ml Chloroform, die 190 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthält, wird auf Rückflußtemperatur erhitzt und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 25 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit jeweils 25 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, zuerst mit lOprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet.
Durch nachfolgendes Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zu 380 mg Produkt in Form eines weißen Schaums. Dieses Rohprodukt Chromatographien man dann über einer mit Kieselsäuregel (Woelm, Aktivität II) gepackten Säule, wobei man mit 5% Diäthyläther in Benzol eluiert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus den produkthaltigen Fraktionen gelangt man zu 228 mg (—)-cis-1 - Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethy)-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[bJd]pyran-9-oii, das bei 139,5 bis 141°C schmilzt [alpha] §> -50,0° (c= 1,0, CHCl3), Massenspektrum m/e, berechnet für C24H36O3,372,2664; gefunden 372,2665.
Beispiel 2
(—)-cis-l-Hydroxy-3-(l.l-dimethylheptyl)-6.6-dimethyl-6,6a,7,8,l 0,1 Oa-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]-pyran-9-on
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man den durch Verdampfen des zur Extraktion verwendeten Lösungsmittels erhaltenen schaumartigen Rückstand jedoch an Kieselsäuregel unter Verwendung von Benzol und geringe Mengen Diäthyläther enthaltendem Benzol Chromatographien. Durch Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen gelangt man zu 200 mg (—J-cis-l-Hydroxy-S-tl.l-dimethylheptylJ-b.ö-dimethyl-6,6a.7,8,l 0,1 Oa-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, das mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist und zu etwa 100 mg des entsprechenden ( -)-trans-Hexahydrodibenzopyranons,das mit dem Produkt des Beispiels 5 identisch ist.
Beispiel 3
(—)-cis-und(—)-trans-l-Hydroxy-3-(l,1-dimethylheptyI)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,l 0,1 Oa-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man als Lösungsmittel jedoch 25 ml Benzol verwendet und das Reaktionsgemisch lediglich 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 455 mg eines etwa 1 : !-Gemisches der eis- und trans-Isomeren. Dieses Rohprodukt Chromatographien man über Silicagel unter Verwendung von Benzol, das bei zu 3% Äthylacetat enthält. Auf diese Weise erhält man 140 mg praktisch reines trans-lsomer und 154 mg praktisch reines cis-lsomer, und diese Verbindungen sind mit den Produkten der Beispiele 5 und 1 identisch.
Beispiel 4
(—)-cis-und(—)-trans-1-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]-pyran-9-on
632 mg ( + )-4-(4-n-Pentyl-2,6-dihydroxyphenyl)-6,6-dimethyl-2-norpinanon löst man in 25 ml Chloroform, ■40 worauf man das Ganze mit 380 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und 24 Stunden unter Rückflußtemperatur rührt. Eine anschließende Analyse des Reaktionsgemisches ergibt eine vollständige Umwandlung von etwa gleichen Teilen der oben angegebenen eis- und trans-Hexahydrobenzo[b,d]pyranone. Durch Aufarbeiten des Reaktionsgemisches nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man die Produkte in Form eines schaumartigen Gemisches.
Beispiel 5
(- )-trans-1 -Hydroxy-3-(l ,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,I0a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-on
Eine Lösung von 372 mg ( + )-4-[4-(l,1-Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-6,6-dimethyl-2-norpinanon in 25 ml Chloroform versetzt man in einem Guß mit 1,0 ml Zinn(IV)chlorid. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 250C gerührt und dann zu 50 g Eis gegeben. Das wäßrige Reaktionsgemisch extrahiert man mehrmals mit jeweils 25 ml Diäthyläther, worauf man die Ätherextrakte vereinigt und zuerst mit 2normaler Chlorwasserstoff Säurelösung und anschließend mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung wäscht. Sodann wird die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die nachfolgende Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck führt zu 387 mg Produkt in Form eines rohen Schaums. Der Schaum wird an einer Silicagelsäule (Woelm, Aktivität II) Chromatographien, wobei man mit Benzol eluiert. Die Verdampfung des Lösungsmittels aus den Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Untersuchung nur eine
go Komponente enthalten, führt zu 305 mg (—)-trans-1-Hydroxy-3-(l,l-dimethyl-heptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]-pyran-9-on. [alpha] 2 0°-52,3° (C=I1O, CHCl3), Massenspektrum berechnet für C21H36O3 372,2664, m/e gefunden 372,2667.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels aus den Eluateu, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Untersuchung eine andere Komponente enthalten, gelangt man zu 55 mg (—)-cis-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7.8,10,10a-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on.[alpha] ?-50° (c= 1,0,CHCI3).
Beispiel 6
(—)-cis-und(—)-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a7,8,10,10a-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on
50 mg ( + )-4-[4-(l,1-Dimethylheptyl) -2,6-dihydroxyphenyl]-6,6-dimethyl-2-norpinanon schlämmt man in 5 ml Dichlormethan auf und versetzt das Ganze dann mit 0,2 ml Zinn(IV)-chlorid. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf eine dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, daß es zu einer Umwandlung zu einem 9 :1-Gemisch des trans- und des cis-lsomers gekommen ist, und diese Verbindungen sind mit den Produkten der Beispiele 5 und 1 identisch. io
Beispiel 7
(—)-cis- und (—)-trans-1 -Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9 H-dibenzo[b,d]pyran-9-on 15
Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man als Lösungsmittel jedoch Benzol verwendet und das Gemisch zuerst 2 Stunden bei Umgebungstemperatur, dann 4 Stunden bei Rückflußtemperatur und anschließend 16 Stunden bei Umgebungstemperatur rührt. Eine dünnschichtchromatographische Analyse des dabei erhaltenen Reaktionsgemisches ergibt eine lOOprozentige Umwandlung in ein 9 :1-Gemisch aus 20 dem trans- und dem cis-lsomer, und diese Verbindungen sind mit den Produkten der Beispiele 5 und 1 identisch.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 6a,10a-
    A) eis- oder
    B) trans-
    -g H-dibenzo[b,d]pyran-9-onen der Formel I
    OH
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