DE2405876C3 - 18-Azidopregnanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

18-Azidopregnanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2405876C3 DE742405876A DE2405876A DE2405876C3 DE 2405876 C3 DE2405876 C3 DE 2405876C3 DE 742405876 A DE742405876 A DE 742405876A DE 2405876 A DE2405876 A DE 2405876A DE 2405876 C3 DE2405876 C3 DE 2405876C3
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Description

in der
R
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe. eine durch Verestern mit einer Carbonsäure mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Veräihern mit einem aliphatischen Alkohol mit I bis 4 Kohlenstoffatomen geschützte Hydroxygruppe, eine Tetrahydropyranyloxygruppe oder ein Sauerstoffatom und
Ri eine Hydroxygruppe, eine durch Verestern mit einer Carbonsäure mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Veräthern mit einem aliphatischen Alkohol mit I bis 4 Kohlenstoffatomen geschützte Hydroxygruppe, eine Tetrahydropyranyloxygrupe oder ein Sauerstoffatom
bedeuten.
Die Erfindung betrifft 18-A/idopregnanderivate, die einerseits den Zugang zu bereits bekannten Verbindungen ermöglichen, die in der 18-Stellung ein Stickstoffatom aufweisen und die wertvolle Ausgangsmaterialien zur Herstellung interessanter Produkte darstellen, und die andererseits pharmakologische Eigenschaften besitzen sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher 18-Azidoprägnanderivate.
Es ist bekannt, daß die herkömmlichen Verfahren zur Herstellung der obenerwähnten Pregnanderivate mit einem Stickstoffatom in der 18-Stellung im allgemeinen äußerst schwierig durchzuführen sind und insbesondere Abbaureaktionen von komplizierteren Molekülen (Naturstoffen oder synthetischen Produkten) erfordern. Bei diesen Verfahren sind viele Verfahrensschritte erforderlich und nur sehr geringe Ausbeuten möglich.
In der CH-PS 3 83 365 ist ein Verfahren zur Herstellung von Aminopregnenen beschrieben, bei dem als Ausgangsmalcrial ein 18,20-lmino-3-ketopregnadien verwendet wird, das in bestimmter Weise in zwei Stufen über das 18-Acylaminoderivat umgesetzt wird. Die dabei erhaltenen Spaltprodukte sind jedoch schwierig zu reinigen.
Die DD-PS 61 543 offenbart ein Verfahren zur Reduktion von organischen Aziden mit Hilfe von Natriumborhydrid in Gegenwart eines Kobaltkomplexsalzcs. Es wird zwar die Reduktion von verschiedenen A/ido-Cholestanderivaten beschrieben; es findet sich jedoch in keinem Fall eine derartige Gruppe in der 18-Stellung des Steroidgerüstes. Weiterhin ist zu erkennen, daß Schwierigkeiten bei der Azidreduktion dann auftreten, wenn weitere reaktionsfähige funktionelle Gruppen im Molekül vorliegen, die bei der Reduktion nicht verändert werden sollen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nun darin, stabile Stickstoff-Derivate bereitzustellen, die einen schnellen Zugang zu den bereits bekannten Stickstoffpregnanderivaten ermöglichen sowie Produkte mit pharmakologischen Eigenschaften anzugeben.
Diese Aufgabe wird nun durch das Verfahren gemäß Anspruch 1 und die 18-Azidopregnanderivate gemäß Anspruch 2 gelöst.
Wenn die Gruppen Ri oder R2 durch Verestern mit einer Carbonsäure mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
geschützte Hydroxygruppen darstellen, handelt es sich vorzugsweise um eine Acetatgruppe. Bevorzugte Gruppen Ri und Ri sind weiterhin die Tetrahydropyranyloxygruppen.
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete dipolare und aprotische Lösungsmittel begünstigt die bimolekularen nukleophilen Substitutionsreaktionen.
Die erfindungsgemäßen 18-Azidopregnanderivate besitzen den Vorteil, daß sie sich in einer einzigen Stufe leicht und rasch in die entsprechenden 18-Aminoverbindungen umwandeln lassen und die Produkte keine komplizierte Reinigung erforderlich machen, sondern durch einfache Kristallisation aus dem Lösungsmittel in ausreichend reiner Form erhältlich sind. Weiterhin lassen sich die erfindungsgemäßen 18-Azidopregnanderivate auch mit Lithiumalurniniumhydrid reduzieren, ohne daß die Esier- oder Äthergruppen angegriffen werden, so daß es nicht erforderlich ist, das in der DD-PS 61 543 angegebene Reduktionssystem zu verwenden. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen 18-Azidopregnanderivate leichter zugänglich als die für das Verfahren der CH-PS 3 83 365 erforderlichen Verbindungen mit dem 18,20-lminoring.
Zum vorherigen Schutz der Hydroxygruppe in der 20-Stellung kann man irgendeines der klassischen Verfahren anwenden. Man kann insbesondere eine Veresterung dieser Gruppe mit einer organischen Säure (oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure, z. B. dem Chlorid oder dem Anhydrid dieser Säure), wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, durchführen.
Man kann auch eine Veretherung dieser Hydroxygruppe mit einem Alkohol, insbesondere einem aliphatischen Alkohol durchführen, z. B. mit Methylalkohol, Äthylalkohol. Propylalkohol oder Butylalkohol.
Dieser Schutz kann in sehr zufriedenstellender Weise auch dadurch erreicht werden, daß man das Ausgangsderivat mit Dihydropyran umsetzt.
Wenn man zum Schulz der Hydroxygruppe eine Veresterung durchführt, bewirkt man mit Vorteil eine Acylierung mit einem Säureanhydrid, das gleichzeitig als Lösungsmittel für das Jodderivat und das sich ergebende Produkt dient. In dieser Weise erzielt man ausgezeichnete Ergebnisse mit Essigsäureanhydrid, wobei man beispielsweise in Gegenwart von Tosylsäure (p-Toluolsulfonsäure)oder Pyridin arbeitet.
Die erhaltenen Esterderivate sind in saurem Medium stabil.
Weiterhin ergeben sich ausgezeichnete Resultate, wenn man das als Ausgangsmaterial verwendete |od-Hydroxy-Derivat mit Dihydropyran in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, die als Katalysator dient, umsetzt, wobei man mit Vorteil bei Raumtemperatur und unter Rühren arbeitet und Dihydropyran im Überschuß verwendet, das gleichzeitig die Rolle des Lösungsmittels übernimmt.
Das Ätherderivat, das in der 20-Stellung eine Tetrahydropyranyloxygruppe aufweist, ist genauso wie die anderen Ätherderivate in basischem Medium stabil.
Das erhaltene Ester- oder Ätherderivat wird anschließend mit einem Alkalimetallazid, vorzugsweise Natriumazid (NaNi), in Gegenwart eines aprotischen, dipolaren Lösungsmittels, wie Hexamethylphosphortriamid oder Dimethylformamid, umgesetzt.
Die Hydroxygruppe in der 20-Stellung wird anschließend in einfacher Weise regeneriert, und zwar entweder durch Verseifen des Esterderivats oder durch saure Hydrolyse des Ätherderivats, insbesondere mit Hilfe einer Essigsäure/Wasser-Mischung.
Wenn das als Ausgangsmaterial verwendete Jod-Hydroxy-Derivat ursprünglich in der 3-Stellung eine Hydroxygruppe (R, = OH) enthält, so wird dieser Substitüent während der Maßnahmen, die zum Schutz der Hydroxygruppe in der 20-Stellung durchgeführt werden, je nachdem acyliert oder veräthert. Diese in der 3-Stellung stehende Hydroxygruppe wird ebenfalls im
ίο Verlauf der Regenerierung der Hydroxygruppe in der 20-Stellung unter Anwendung der oben angegebenen Bedingungen wiederhergestellt.
Das Derivat, das in der 18-Stellung eine Azidogruppe und in der 20-Stellung eine Hydroxygruppe enthält, kann gewünschtenfails in ein Derivat überführt werden, dessen 20-Hydroxygruppe durch eine Ketogruppe ersetzt ist, was durch eine Oxidation der Hydroxygruppe erfolgt, wozu man insbesondere das Kiliani-Reagens (Chromsäureoxidation) verwendet.
Jedoch kann in gewissen Fällen die Beibehaltung des in der 3-Steilung stehenden Substituenten des als Ausgangsmaterial eingesetzten Jodderivats eine besondere Auswahl der Reagenzien erfordern, insbesondere bei der Durchführung der Verfahrensstufe, die dazu dient, die Hydroxygruppe in der 20-Stellung zu schützen. Wenn die Gruppe Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, ist es nicht erforderlich, besondere Vorsichtsmaßnahmen zn ergreifen.
Wenn der Substitüent in der 3-Stellung anfänglich
jo eine Acetoxygruppe (oder Acetatgruppe -OCOCHi) darstellt, ist es zum Schutz der Hydroxygruppe in der 20-Stellung notwendig, diese in den Äther, vorzugsweise in den Tetrahydropyranyloxyäther zu überführen. Nach der Bildung des Azids wird anschließend die Hydroxy-
r, gruppe in der 20-Stellung durch saure Hydrolyse regeneriert, wozu man insbesondere die oben angegebenen Bedingungen einhält, wodurch die Acetoxygruppe in der 3-Stellung intakt bleibt. Gewünschtenfails kann man das erhaltene Produkt einer Oxidation unterziehen, um das entsprechende Ketonderivat zu erhalten.
Wenn andererseits die Gruppe Ri eine Äthergruppe, insbesondere eine Tetrahydropyranyloxygruppe darstellt, bewirkt man eine Acetylierung der Hydroxygruppe in der 20-Stellung. Nach der Bildung des Azids wird dann die Hydroxygruppe in der 20-Stellung durch Verseifen wiederhergestellt, wobei die Tetrahydropyranyloxygruppe nicht angegriffen wird. Das entsprechende Ketonderivat wird gewünschtenfails dadurch erhalten, daß man die Hydroxygruppe in der 20-Stellung anschließend oxidiert.
Sämtliche der obengenannten Reaktionen (Veresterung, Veretherung, Ausbildung der Azidogruppe in der 18-Stellung) laufen mit quantitativen Ausbeuten ab.
Über die Azidoderivate kann man dann leicht und schnell zu Pregnanderivaten gelangen, die in der 18-Stellung einen (von der Azidogruppe verschiedenen) Stickstoffsubstituenten aufweisen. So können z. B. die entsprechenden primären Aminoderivate durch Reduk-
bo tion dieser Azide erhalten werden, wobei man als Reduktionsmittel z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid verwendet oder eine katalytisch^ Hydrierung durchführt.
Ausgehend von dem Azidoester erhält man direkt
b5 durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid das eine primäre Aminogruppe enthaltende Hydroxyderivat.
Diese Reaktionsfolge soll durch das folgende Reaktionsschema weiter erläutert werden:
(JH
(II)
(CH3CO)2O / / /' / / /
Pyridin Ri / y
H
(III)
NaN1 / Hexamethylphosphortriamid
OCOCH,
OH
LiAII-L
R4
(IV)
worin R4 = H oder OH
(V)
Das als Ausgangsmaterial verwendete )o;.'derivat kann ein Derivat der Art sein, wie sie in der französischen Patentanmeldung 71 18 479 vom 21. Mai 1971 und der Zusatz-Patentanmeldung dazu, 72 06 172 vom 23. Februar 1972, beschrieben sind. Man kann natürlich auch auf irgendein anderes Pregnanderivat, das in der 18-Stellung ein Jodatom trägt, zurückgreifen, das man insbesondere mit Hilfe des in den genannten Patentanmeldungen beschriebenen Verfahrens herstellen kann.
Nach diesen Verfahren setzt man das in der 18-Stellung nicht jodierte Pregnanderivat in einem Lösungsmittel, wie Cyciohexan, um, entfernt das Lösungsmittel vollständig durch Destillation unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 60°C und kristallisiert den Rückstand aus einem Lösungsmittel, wie Aceton, um. Man erhält in dieser Weise das in der 18-Stellung jodierte Derivat in praktisch reinem Zustand.
Da das erfindungsgemäße Verfahren nur die 18- und die 20-Stellung des Moleküls betrifft, sind Substitutionen in der 18-Stellung möglich, gleichgültig, was für andere Substituenten in dem Molekül vorhanden sind, mit der Maßgabe, daß, wenn diese Substituenten reagieren könnten, sie unter Anwendung klassischer Verfahrensweisen geschützt werden.
50
55
Die Azidoderivate. wie das Produkt der Formel IV. stellen Ausgangsmaterialien für chemische Synthesen von Derivaten dar. die in der 18-Stellung ein Stickstoffatom tragen. So kann man leicht bereits bekannte, jedoch auch neue Substituenten der Pregnanreihe, die in der 18-Stellung substituiert sind, herstellen. die therapeutisch wertvolle Produkte darstellen.
Die Azidoderivate sind insbesondere aufgrund ihrer Stabilität von besonderem Interesse. So kann die Struktur des Kerns dieser Materialien umgewandelt werden, insbesondere durch Einführung von Substituenten an verschiedenen Stellen des Kerns, ohne daß eine Gefahr für die Azidogruppe in der 18-Stellung besteht, wobei diese Azidogruppe sich chemisch und ganz allgemein wie diejenige von bekannten oder untersuchten Verbindungen verhält, die an einer anderen Stellung als der 18-Stellung vorhanden sind.
Beispielsweise kann man 3-Hydroxyconanin oder 3-3-Dimethoxyconanin mit Hilfe eines Verfahrens herstellen, bei dem das Azidoderivat der allgemeinen Formel I eingesetzt wird, in der R, und R2 Acetoxygruppen darstellen. Die erste Stufe dieses Verfahrens besteht darin, das Azidoderivat durch Reduktion mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in das entsprechende Aminderivat zu überführen.
Beispiele
Das allgemeine Schema der Reaktionen ist das folgende.
Ausgehend von den 18-]od-20-Hydroxyderivaten schüft man die Alkoholfunktion durch quantitative Vereslcruiit. Diese Veresterung kann mit den gleichen Ausbeuten mit den folgenden Mitteln erreicht werden:
— Essigsäureanhydrid/p-Toluolsulfonsäure oder
— Essigsäureanhydrid/Pyridin,
wobei man bei Raumtemperatur arbeitet.
Das in dieser Weise erhaltene Produkt wird mit Natriumazid in Hexamethylphosphortriamid unter Stickstoff bei 900C umgesetzt, wobei man die 18-Azido-Verbindung erhält. Die Anwesenheit von Stickstoff ist jedoch nicht zwingend erforderlich.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel I Herstellung des 18-Azidoderivuts. ausgehend von : ".-|> >il-?(W-hydimy-5\-pregnan
Oll
OCOfH,
N ococii,
γ ■
(Vl)
(VII)
a) Schulz der Hydroxygmppe
(VIII)
1. Vcrfah: cn
Man löst iOOmg der Verbindung Vl in 3,5 cmJ Essigsäureanhydrid. Dann gibt man einige Kristalle p-Toluolsulfonsäurc zu und rührt während 24 Std. bei Raumtemperatur. Dann setzt man ein wenig Wasser zu der Lösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische "hast wild neutralisiert, getrocknet und άπα! vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 107 mg des rohen Produktesder Formel VII.
2. Verfahren
Man rührt 120 mg der Verbindung der Formel VI während 24 Stunden bei Raumtemperatur in einer Mischung aus zwei gleichen Teilen 2 cm' Essigsäureanhydrid und Pyridin. Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit drei Tropfen Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser gewaschen und dann mit Ammoniak alkalisch gestellt. Man trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhah 135 mg des rohen Produktes der Formel VII.
Die nach diesen beiden Verfahren erhaltenen Verbindungen besitzen die gleichen Analysenwerte (NMR-Spekirum, IR-Spektrum und Dünnschichtchromatographie). Die Materialien werden vereinigt und aus Aceton umkristallisiert, bis sich ein konstanter Schmelzpunkt ergibt.
Das Produkt der Formel VII besitzt folgende charakteristische Eigenschaften:
F. = 121 "C.
L<xj/> = +2" (Chlorolorm).
IR-Spektrum: Esterbanden bei 1740cm ' und
1240 cm '.
b) Substitution des Jods durch die Azidogruppe
Man löst 70 mg der Verbindung der Formel VII in (5cmJ) Hexamethylphosphortriamid, dann gibt man 140 mg Natriumazid zu und rührt unter einer Stickstoffatmosphäre während 3 Std. bei 90°C. Dann kühlt man die Lösung ab, verdünnt sie mit Wasser, das mit Chlorwasscrstoffsäure angesäuert ist, und extrahiert mit einer Benzol/Äther-Mischung. Die organische Phase wird bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Dann trocknet man über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Nach zweimaligem Umkristallisieren erhält man 32 mg eines Produktes mit konstantem Schmelzpunkt (Verbindung der Formel VIII).
Die Verbindung
Kenndaten:
F. = 180" C.
•ti) IR-Spcktrum:
besitzt folgende physikalische
Azidobande bei 2000 cm ',
Esterbanden bei 1740 und 1250 cm '. NMR-Spektrum: 19-Methyl:Singulett bei 0,77 ppm,
21-Methyl: Dublett bei 1.16 ppm
(J = 6).
20-Acetyl:Singulett bei 2,02 ppm,
18-CH2: AB. A = 3,10 ppm,
B = 3,55 ppm (j = 13),
20-H: m zentriert bei 4,80 ppm.
Beispiel 2 Herstellung des 18-Azidoderivats, ausgehend von 18-|od-3^-acetoxy-20/3-hydroxy-5<x-pregnan
OH _, OCOCH, ^, OCOCH,
CH1COO
CH3COO
CHjCOO
/\A
(IX)
(XI)
a) Schutz der Hydroxygruppe
Man verrührt 1,100 g der Verbindung der Formel IX bei Raumtemperatur mit 20 cm' einer Mischung aus gleichen Teilen Essigsäureanhydrid und Pyridin. Nach Ablauf von 24 Std. wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Äthylenchlorid extrahiert Die organsiche Phase wird mit einigen Tropfen Chlorwasserstoffsäure ange-
10
sauen, mit Wasser gev, .rillen :in;l 'in' Ammoniak alkalisch gestellt. Anschließend wird sie über IVi! ι ium sulfat getrocknet und unter \emiindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,.83^ des rohen Produktes. DiiiVh Umkristulli.Nution aus Hexan erhält man 880 mg imines Produktes mil konstantem Schmelzpunkt (Produkt der Formel X).
Das Produkt der Formel X besitzt folgende physikalische Kenndaten:
Γ. - 131,5 C
SummenfornicLC.. ,11 mOiI = 530,5.
!R-Spektrinn. Hsterbanden bei 1730 und 1240cm '.
NMR-Spektrum: 19-Cl I ,:s bei 0.82 ppm,
2l-CHi:dbei 1,16 ppm(j = 6), 3,20-Acetyl: s bei 2,0 ppm, 3.20-11: nj zentriert bei 4,80 ppm, 18-CH.: AJ, A = 2.95. B = 3,23 ppm (J =11)-
b) Snbsiiiution des |ods durch die Azidogruppe
Man löst 760 mg der Verbindung der Formel X in 15cm1 Hexamethylphosphoririainid. Dann gibt man 1,4 g Natriumazid zu und rührt unter Stickstoff bei 90° C. Nach Ablauf von 3 SuI. kühlt man die lösung ab, versetzt sie mit mit Chlorwasserstoffsäure angesäuertem Wasser und extrahiert mit einer Benzol/Äther-Mischung. Die organische Phase wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhäit nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol 500 mg eines Produktes mit konstantem Schmelzpunkt (Produkt der Formel Xl).
Dieses Produkt besitzt folgende physikalische Kenndaten:
.Summenformel: Οι',ΗνΟ,ιΝ ι = 445,5.
F. 132' C(nach der Umkristallisation aus Methanol).
[ vj/.i = +20".
IK-Spektrum: Azidobandebei 2100 cm ',
Fsterbandenbei 1725 und 1250 cm '.
NMR-Spektrum: 19-Methyl:s bei 0,85 ppm,
21-CHi:dhei 1,16 ppm(j = 6), 3,20-OCOCFIj:s bei 2,0 ppm, 18-CH.: AB. A = 3,07, B = 3.52 (J = Π).
3,20-H:nizentriert bei4,80 ppm.
c) Herstellung des 18-Aminoderivats (primäres Amin), ausgehend von der Verbindung der Formel Xl
Man rührt 100 mg der Verbindung der Formel XI unter Stickstoff in 20 cm1 Tetrahydrofuran in Gegenwart von 200 mg Lithiumaluminiumhydrid. Dann bringt man während 3 Std. zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen der Lösung verdünnt man. sie mit Äthyläther. IR-Spcktrum: Man zerstört das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit Hilfe einer gesättigten Natriumsulfallösung. Dann trocknet man die organische Lösung mit reinem und trockenem Natriumsulfat. Man filtriert über eine Glasfritte und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man erhält 75 mg eines rohen Produktes, das man aus absolutem Äthanol auskristallisiert. Dieses
Produkt, 18-Amino-3/3.20/9-dihydroxy-5«-pregnan (XII) der Summenformel C21 H17OjN = 335,5, besitzt folgende physikalische Kenndaten:
F. = 240° C.
Hydroxy- und Aminobanden bei 3200
bis 3500 cm '.
NMR-Spcktrum: (Deuteromethanol[CDiOD]),
l9-CH,:sbeiO,85ppm,
2l-CH,:dbei 1,12 ppm(j = 6),
18-CH2: AJl A = 2,42 ppm,
B = 2.85 ppm (j = 13).
3,20-11: m zentriert bei 3,55 ppm.
d)N-Demethylconun-5ix-20-en-(N)-3-on (Verbindungder Formel XIII), ausgehend von 18-A mino-3/9.20/J-dihydroxy-5i\-pregnan
Man löst 160 mg der Verbindung der Formel XII in 5 cm1 Essigsäure und gibt in kleinen Fraktionen 110 mg Chromoxid, gelöst in 0.5 cm1 Wasser, zu. Nach Ablauf von 12 Std. verdünnt man mit Äthanol, um das überschüssige Chromoxid zu zerstören. Dann setzt man Wasser zu und macht anschließend mit Ammoniak alkalisch. Durch Extrahieren mit Äther und Eindampfen der organischen Phase unter vermindertem Druck erhält man 132 mg des rohen Produktes der Formel XIlI, dessen physikalische Konstanten den in der Literatur angegebenen Werten entsprechen (Bull. Soc. Chim. 1964, Seite 1566, Janot, Lustinchi & Goutarel).
Beispiel 3
Hersteilung von 18-Azido-(20R)-hydroxy-5Ä-pregnan und 18-Azido-5rc-pregnan-20-on Die Reaktionen laufen nach dem folgenden Reaktionsschema ab:
OCOCH., -N,
OH
(VIII)
(XVI) 1.18-Azido-(20R)-hydroxy-5a-pregnan
(XVII)
Man rührt 1,250 g des in 10 cm3 Methylenchlorid gelösten Azidoesters der Formel VIII magnetisch über Nacht in einer 1 η-Lösung von Kaliumhydroxyd in Äthanol. Die alkalische Hydrolyse wird durch Erhitzen des Reaktionsmediums während 30 Min. auf 65°C beendet (wobei man die Reaktion dünnschichtchroma-
tügruphisch verfolgt [neutrale Schicht, C'lljClj/Mcthunol (49 : I)]). Durch Extraktion mit Methylenchlorid erhält man einen Rückstand (1,1 g). Nach der Umkristallisation aus Aceton erhält man 880 mg der Verbindung der Formel XVI, die folgende physikalische Kenndaten besitzt:
F. = 136,5 C.
\tx]i, = +48".
IR-Spektrum:
Massenspektrum:
NMR-Spcktrum:
V(OH) bei 3550 cm ',
i'(Azid)bei2100cml.
s bei 0,81 ppm (19-CH,).
dbei 1,12 ppm(] = 6)(21-CHi).
12
AB bei 3,23 ppm und 3,61 ppm
(I = 12) (18-CH;),
Dizentriert bei 3,55 ppm(20-H).
m/c 345 = M ' ; m/e 317 = M-28
m/c 302 = M-28-15 (2,5%),
m/e 299 = M-28-18 (2%).
m/e 289 = M-56(0.5%),
m/e 271 = M-56-18 (3% j.
Analyse: C2i H JiON ι = 345,51.
2.18-Azido-5«-pregnan-20-on NMR-Snektrum: s bei 0.79 ppm (19-CH1).
sbei2,18ppm(21-CH.),
AB bei 3,09 ppm und (J = 12,5) (18 -CHj).
3,52 ppm
Analyse: C2IHi1ONi =
Zirkulardichroismus:
A,„.„ =- 293 nm;
At. = 3,43 (c· = 0,11 g/
343,50.
; Dioxan).
Man versetzt eine Lösung von 868 mg des Azidoalko- : ί hols der Formel XVI in 25 cm1 Aceton im Verlauf von 5 Min. mit 0,9 cm' Kiliani-Reagens. Die mit Hilfe einer Wasser/Eis-Mischung abgekühlte Reaktionsmischung wird magnetisch während 30 Min. gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser und der Extraktion mit Benzol erhält man 815 mg eines Rückstands. Nach der Umkristallisation dieses Rückstandes aus Aceton erhält man 660 mg der Verbindung der Formel XVII.
F. = 136'C.
[«]„ = +88°.
Beispiel
Herstellung des IS-Azido^-acetoxy^O-tetrahydro- 5,Tc-pregnan-20-ons(Vcrbiiioungdei· Formel XXIII). pyianylox) uc-pregnans (Verbindung der Formel XXI), Diese Verbindunger v: hält man nach der in dem des 18-Azido-3-acetoxy-20-hydroxy-5(x-pregnans (Ver- i(i folgenden Reaktionsschema angegebenen Verfahrensbindung der Formel XXII) und des IS-Azido-S-acetoxy- weise:
J OH
Dihydropyran
(H1COO H
(IX)
p-Toluolsiilfonsäurc
CH.,COO_. H (XX)
Nairiumazid in Hexamethylenphosphortriamid
N., O
CH1COO
(XXI)
saure Hydrolyse (wäßrige Essigsäure)
OH
CH1COO H
(XXII)
CH3COO H (XXIII)
Man löst 500 mg des Produktes der Formel IX in der Kälte in einer Mischung aus 6 ml Dioxan und 0.5 ml Dihydropyian. Dann gibt man 40 ;ng p-Toluolsulfonsäu ic zu und rührt die Mischung ujhrend 15 Min. bei Raumtemperatur. Zum Isolieren des Produktes der Forme! XX gibt man ammoniakaiischcs Methanol zu und extrahiert anschließend mit Methylenchlorid, wobei man 770 mg des Produktes der Foi nie! XX erhält.
Nach der Umkristallisation aus Äthf-r besitzt das Material einen Schmelzpunkt von 15^ bis 156' C.
Das Produkt der Forme! XX vvird airchüdknd in Hcxamclhylphosphortriamid mit Nairiurudiui unter Einhaltung der in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen der entsprechenden VVrfahrensslufe umgesetzt. Man erhf.it das Produkt der Formel XXI. das folgende physikalische Kenndaten aufweist: Schmelzpunkt nach der Umkristailisation aus einer Aceton/Hexan-Mischung (4/6): 132 bis 133°C IR-Spektrum: \zidobande bei 2100 cm '.
Esterbanden bei 1735. 1250 und 1030 cm -ι.
Man löst l,bg des Produktes 4or Formel XXI in 16 ml einer Äthanol/Wasser/E^igsäure-Mischung (3/1/2 Vol.-Teile) und erhitzt das Material während 15 Min. auf 100°C. Dann kühlt man die Lösung ab und filtriert das Produkt ab, wäscht es mit ammoniakalischem Wasser und trocknet es. Man erhält 1,5 g des Produktes der Formel XXIl, das folgende physikalische Kenndaten besitzt:
uälingem Formaldehyd behandelt (Eschwciler-Clarke-Reaktion). Man erhält 3-Hydroxy-conanin. dessen quaternär».· Salze für ihre hypotensiven Eigenschaften bekannt sind.
b) 3,3-Dimethoxy-conanin
(Verbindung der Formel XV)
Ausgehend von der Verbindung der Forme! Xl stellt man die Verbindung der Formel XlI und dann die Veibindung der Forme! XiII her. Die in der 3-Steliung stehende Ketogruppe wird durch Einwirkung von Methanol in saurem Medium in das Acetal überführt, worauf man das Produkt mit Ameisensäure und einer 35- bis -i0%igen Formaldehydlösung behandelt (Eschwciler-Clarke-Reaktion). Man erhält 3,3-Dime'.hoxy-eonanin. Dieses Derivat ist für seine ganglioplege Wirkung bekann!.
Molekulargewicht: 403,55. Schmelzpunkt (nach der Umkristallisation aus Aceton): 1920C. [λ]/> = +33C (Chloroform). lR-Spektrum:Alkoholbande bei
3550 cm ',
Azidobande bei 2100 cm"', Esterbanden bei 1740, 1250 und 1030 cm '.
Dann löst man 300 mg des Produktes der Formel XXiI in 10 ml Aceton, gibt im Verlauf von 5 Min. zu der Lösung 1 ml Kihani-Rcagcns und verfährt dann in gleicher Weise wie in der entsprechenden Stufe des Beispiels 3 beschrieben. Man erhält 200 mg des Produktes der Formel XX111, das folgende physikalische Kenndaten besitzt:
Schmelzpunkt nach der Umkristallisation aus Aceton: 179°C.
Summenformel: CijH 1,OjN1.
Molekulargewicht:401.53.
IR-Spektrum: Azidobandebei 2100 cm''.
Esterbanden bei 1735, 1250 und
1025 cm1.
Ketonbande bei 1705 cm -'.
Beispiel 5
Verwendung des 18-Azidoderivats zur Herstellung von Verbindungen.
deren pharmakologische Wirkung bekannt ist
a) 3-Hydroxy-conanin (Verbindung der Formel XIV)
Ausgehend von dem Produkt der Formel Xl erhält man die Vl bindung der Formel XII, aus der man in bekannter Weise das Produkt der Formel XIII herstellt.
Dieses Produkt wird mit Natriumborhydrid reduziert und dann mit Ameisensäure und 35- bis 40%igem OH
r N H,
HO H
(XlI)
(XIIh
CH,
HO H
(XlV)
CH,
CH5O
(leuisse erlindungsgemälie Verbindungen besitzen emc therapeutisch anwendbare l:\potensi\e Wirkung. Ils hat sich insbesondere gezeigt, daß das !'rodukl tier r.irmcl XXl!! bei in; avenöser Verabreichung in alkoholischer Losung in eine.· Dosis von 5mg/kg an Kaninchen eine Verminderung des Arterienblutdrucks und eine zentrale s> mpliaticolyiische Wirkung entfallet, was sich durch eine Verminderung des durch eine Hauptschlagadererengung hervorgerufenen übermiiliigen Blutdrucks zeigt. Die Wirkung ist unabhängig von
dem Lösungsmittel, das unter den gleichen experimentellen Bedingungen keinerlei Wirkung auf die Vergleichstiere zeigt.
Das Produkt der Formel XXIlI ist bei den maximalen Dosierungen der alkoholischen Losungen, die an Kaninchen und Mäuse verabreicht uerden können, frei \on jeder Toxi/ität. Die maximalen Dosierungen werden durch den maximalen Alkoholgehalt bestimmt, den der (h'iianismus der untersuchten Tiere verträst.
■j υυίΐμ

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Pregnanderivaten, die in der 20-Stellung eine Hydroxygruppe, eine durch Verestern mit einer Carbonsäure mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Veräthem mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen geschützte Hydroxygruppe, eine Tetrahydropyranyloxygruppe oder eine Ketogruppe aufweisen und die in der 18-Steilung eine zu einer primären Aminogruppe reduzierbare Azidogruppe (N3) aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende, in der 18-Stellung jodierte Pregnanderivat, dessen Hydroxygruppe in der 20-Stellung geschützt ist, um eine Cyclysierung des 18-Jod-20-hydroxyderivats zu dem entsprechenden 18,20-Epoxyderivat zu verhindern, mit einem Alkalimetallazid in Gegenwart eines aprotischen, dipolaren Lösungsmittels umsetzt.
2. 18-Azidopregnanderivate der allgemeinen Formel
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