DE1232138B

DE1232138B - Verfahren zur Herstellung von delta 5-6-Methylsteroiden

Info

Publication number: DE1232138B
Application number: DEF43305A
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Fritsch; Dr Ulrich Stache
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1964-06-30
Filing date: 1964-06-30
Publication date: 1967-01-12
Also published as: US3471480A; BE666194A; GB1111700A; DE1237567B; NL6508392A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche KL: 12 ο-25/02

Nummer: 1232138

Aktenzeichen: F 43305IV b/12 ο

Anmeldetag: 30. Juni 1964

Auslegetag: 12. Januar 1967

Es ist bereits bekannt, daß man Oxogruppen in verschiedenen Steroidverbindungen nach G. W i 11 i g (Chem. Ber., 87, [1954] S. 1318) mit Triphenylphosphinmethylen in die entsprechenden Methylensteroidverbindungen überführen kann (F. Sondheimer und R. Mechoulam, J. Amer. ehem. Soc., 79, [1957] S. 5029).

Es wurde nun pefunden, daß man id^s-6-Methylsteroide herstellen kann, indem man ein 3,5-Cyclo-6-oxosteroid mit Triphenylphosphinmethylen in an sich bekannter Weise umsetzt und das so erhaltene 3,5-Cyclo-6-methylensteroid mit einer Halogenwasserstoffsäure oder einer organischen Carbonsäure oder mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt.

Unter Ausbildung einer 5-ständigen Doppelbindung erhält man die entsprechenden 3/3-Halogen-, 3/3-Acyloxy- und 3/S-Hydroxy-z4^s-6-methylsteroide.

Die 3,5-Cyclo-6-oxo-steroidverbindungen werden erfindimgsgemäß mit Triphenylphosphinmethylen, das man entweder nach dem klassischen Verfahren von G. Wittig (Chem. Ber., 87 [1954], S. 1318) oder einem kürzlich von E. J. Corey (J. org. Chem., 28 [1963], S. 1128) modifizierten Verfahren darstellt, zu den entsprechenden SjS-Cyclo-o-methylen-steroidverbindungen umgesetzt, ohne daß dabei der sonst labile 3,5-Cyclopropanring des Steroids eine Veränderung erleidet.

Die so hergestellten S^-Cyclo-ö-methylensteroide lagern in sehr leichter und glatter Reaktion Halogenwasserstoffsäuren, organische Carbonsäuren und Wasser an das S^-Cyclo-ö-methylensystem an. Dabei addieren sich die Anionen, wie

Br⁹, Cl®, F⁰,

Θ il Θ Il Θ

■Ο —C-H, —Ο —C-CH₃, —OH,

an das C(₃)-Atom. Die verbliebenen Protonen addieren sich jedoch nicht an das C(₅)-Atom, sondern überraschenderweise an das C-Atom der 6-Methylengruppe. Unter Ausbildung einer 5-ständigen Doppelbindung tritt somit eine Umlagerung ein, wobei die entsprechenden 3/3-Halogen-, 3/J-Acyloxy- und 3/J-Hydroxy-/l⁵-6-methylsteroidverbindungen in sehr guten Ausbeuten entstehen.

Verfahren zur Herstellung
von ^⁵-6-Methylsteroiden

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius &Brüning, Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:

Dr. Werner Fritsch, Neuenhain (Taunus);

Dr. Ulrich Stäche, Hofheim (Taunus)

Die Reaktionsstufen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Δ ^s-6-Methylsteroiden verlaufen nach folgendem allgemeinen Reaktionsschema:

+ Η®Χ^Θ

CH₃

wobei X = F₃ Cl, Br, J, — O—Acyl oder -OH bedeutet.

Die Herstellung der als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung benötigten 3,5-Cyclo-6-oxo-steroide erfolgt nach bereits bekannten Verfahren. An anderen Stellen des Steroidgerüstes befindliche Carbonylfunktionen müssen vor der Durchfüh-

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rung des erfindungsgemäßen Verfahrens durch Ketalisierung geschützt werden. Hydroxyl- und Äthergruppen beeinträchtigen unter Beachtung bestimmter Reaktionsbedingungen die Olefinierungsreaktion nicht (J. Amer. ehem. Soc, 79 [1957], S. 5029). Als Ausgangsstoffe kommen insbesondere 3,5-CyCIo-O-OXO-androstane und 3,5-Cyclo-3-oxo-pregnane in Frage. Beispielsweise seien genannt:

S^-Cyclo-ö-oxo-n-äthylendioxy-androstan,

S^-Cyclo-o-oxo-na-methyl-androstan-^-ol,

S^-Cyclo-o-oxo-na-vinyl-androstan-^-ol,

S^-Cyclo-ö-oxo-na-äthinyl-androstan-n-ol,

3,5-Cyclo-6-oxo-19-nor-17-äthylendioxy-

androstan,
S^-Cyclo-ö-oxo-W-nor-^-a-methyl-androstan-

IO

3,5-Cyclo-6-oxo-19-nor-17-«-äthinyl-androstan-17-O1,

S^-Cyclo-ö-oxo-pregnan^O-on-äthylenketal,
3,5-Cyclo-6-oxo-zJ^le-pregnen-20-on-äthylenketal,

3,5-Cyclo-6-oxo-17ίv-hydroxy-pregnan-20-onäthylenketal,

äthylenketal,

3,5-Cyclo-6-oxo-9«-halogen-pregnan-lljS,17«-diol-20-on-äthylenketal.

An Stelle der Äthylenketale können auch andere Ketale, beispielsweise die Neopentylketale, der genannten Steroidderivate verwendet werden. Die Herstellung des in den Beispielen als Ausgangsstoff verwendeten 3,5-Cyclo-6-oxo-17-äthylendioxy-androstans ist bereits in früheren Patenten bzw. Patentanmeldungen beschrieben worden (Patent 1 214 222 und deutsche Auslegeschrift 1219 023.

Zur Durchführung des Verfahrens wird in der ersten Reaktionsstufe aus 1 bis 3 Moläquivalenten Methyltriphenylphosphoniumbromid entweder nach G. W i ttig (Chem. Ber., 87 [1954], S. 1318) mit einer äquimolaren Menge Lithiumbutyl oder Lithiumphenyl als Base in Äther oder nach E. J. C ο r e y (J. org. Chem., 28 [1963], S. 1128) mit einer äquimolaren Menge Natriummethylsulfinylrnethylid als Base in Dimethylsulfoxyd oder auch Tetrahydrofuran das Triphenylphosphinmethylen hergestellt, das mit 1 Moläquivalent des eingesetzten 3,5 - Cyclo - 6 - oxo - steroids zum S^-Cyclo-ö-methylensteroid-derivat reagiert. Dabei kocht man im ersteren Fall die Carbonyl- und Ylenkomponente 2 bis 10 Stunden in Äther bzw. Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, im letzteren Fall rührt man die Komponenten V₄ bis 10 Stunden zwischen 0 und 100⁰C in Dimethylsulfoxyd oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, vorzugsweise 5 Stunden bei 60° C Badtemperatur. In beiden Fällen werden die Reaktionsprodukte durch chromatographische Auftrennung in reiner Form isoliert. Die Ausbeuten betragen nach dem Verfahren von W i 11 i g meist 30 bis 40 %> nach dem von Corey liegen sie bei etwa 70 % der Theorie.

In der zweiten Reaktionsstufe wird das erhaltene S.S-Cyclo-ö-methylensteroid mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit wäßrigen Lösungen von Halogenwasserstoffsäuren, gegebenenfalls in Gegen

wart von indifferenten, vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, je nach Art der eingesetzten Halogenwasserstoffsäuren 1 bis 300 Minuten bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des eventuell verwendeten Lösungsmittels oder bei Raumtemperatur, behandelt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Frage: Aceton, Diäthylketon, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Ausbeuten an den erhaltenen Reaktionsprodukten liegen zwischen 80 und 100% der Theorie. Die Umsetzung mit organischen Carbonsäuren führt man zweckmäßigerweise durch Erhitzen (10 bis 60 Minuten) des 6-Methylensteroids in konzentrierten organischen Carbonsäuren, vorzugsweise Ameisensäure, durch. Es können auch Essigsäure oder höhergliedrige organische Carbonsäuren, wie Propionsäure oder Buttersäure, verwendet werden. Auch hier erhält man die Reaktionsprodukte in fast quantitativer Ausbeute. Die Anlagerung von Wasser an das 3,5-Cyclo-6-methylensteroid erreicht man durch 1- bis 5stündiges Erhitzen bzw. Kochen einer Lösung des Steroids, vorzugsweise in einem geeigneten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel unter dem katalytischen Einfluß einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, oder einer organischen Säure, wie Benzol- oder Toluolsulfosäure. Bei Verwendung einer Mineralsäure wie Salzsäure, die nach dem vorher Gesagten auch unter Chloranlagerung in 3-Stellung reagieren kann, ist zwecks Anlagerung von Hydroxygruppen für starke Verdünnung zu sorgen. Als Lösungsmittel kommen die für die Halogenwasserstoffanlagerung genannten wasserlöslichen Lösungsmittel bevorzugt in Frage. Die Ausbeuten liegen hier etwa bei 60 % der Theorie. In den Fällen, in denen im Reaktionsgemisch Wasser zugegen ist, findet bei den Anlagerungsreaktionen gleichzeitig Spaltung einer vorhandenen Ketalgruppe zur Ketogruppe statt. 6-Methylsteroidverbindungen zeigen bekanntlich gegenüber den ihnen zugrundeliegenden Steroiden ohne 6-Methylgruppe eine stark gesteigerte physiologische Wirksamkeit. Die nach dem erfindungsmäßigen Verfahren hergestellten Δ ⁵-6-Methylsteroide stellen entweder selbst physiologisch wirksame Verbindungen dar oder dienen als Ausgangsmaterialien für andere chemisch abgewandelte, physiologisch wirksame 6-Methylsteroide.

Beispiel 1

3,5-Cyclo-6-methylen-17-äthylendioxy-androstan
a) nach der Methode von »Wittig«

Eine Lösung von 0,013 Moläquivalenten Lithiumbutyl in 35 ml absolutem Äther wird unter Eiskühlung und Rühren in Stickstoffatmosphäre portionsweise mit 7,6 g Triphenylmethylphosphoniumbromid (= 0,021 Moläquivalente) versetzt. Man rührt das Ylen 12 Stunden bei Zimmertemperatur und läßt anschließend unter Eiskühlung eine Lösung von 2,1 g 3,5 - Cyclo - 6 - oxo - 17 - äthylendioxy - androstan (=0,0066 Moläquivalente) in 30 ml absolutem Äther hinzutropfen. Man rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur, kocht 4 Stunden am Rückfluß, läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen (= 15 Stunden), destilliert danach den Äther ab und ersetzt ihn durch die gleiche Menge absolutes Tetrahydrofuran und kocht nochmals 4¹J₂ Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 400 ml Äther, filtriert den ausgefallenen Niederschlag

5 6

ab, wäscht diesen dreimal mit Äther nach, wäscht die Aceton. Man erhält 55 mg 3/3-Jod-zl ⁵-6-methyl-17-oxo-

vereinigten ätherischen Filtrate dreimal mit gesättigter androstan vom Schmelzpunkt 151 bis 152° C.

wäßriger Kochsalzlösung, trocknet mit Natriumsulfat

und destilliert die organischen Lösungsmittel ab. Es R^--Io

resultiert ein gelbes, teilweise kristallisierendes Öl, das 5 B e ι s ρ ι e 1 2

^a" Aluminiumoxyd (nach B τ ο c k m a η η von 3β~ΟΛοτ-Α «-ö-methyl-H-oxo-androstan
»Merck«; Saulenmaße: h = 55, Durchmesser = 3 cm)

chromatographisch aufgetrennt wird. Man zieht mit Eine Lösung von 300 mg 3,

Petroläther auf und eluiert zunächst mit 400 ml Petrol- 17-äthylendioxy-androstan, hergestellt nach Beispiel 1, äther. Danach eluiert man mit 800 ml Benzol und io in 10 ml absolutem Aceton wird mit 0,3 ml einer wäßerhält nach dem Abdestillieren des Benzols ein durch- rigen 36%ig^en Salzsäure versetzt und 4 Stunden am kristallisierendes Öl, das aus wenig Petroläther um- Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen setzt man kristallisiert wird. Man erhält 680 mg 3,5-Cyclo- 15 ml Wasser zu, filtriert die ausgefallenen Kristall-6-methylen-17-äthylendioxy-androstan vom Schmelz- nadeln ab, wäscht sie mit Wasser neutral und trocknet punkt 98° C. 15 sie im Vakuum.

Man erhält 284 mg 3/S-Chlor-zl⁵-6-methyl-17-oxo-

b) nach der Methode von »Corey« androstan. Umkristallisiert wird aus Aceton—Metha

nol. Schmelzpunkt 177 bis 179°C.

Man stellt sich zunächst eine Lösung von 0,012 Mol- Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man an äquivalenten Natriummethylsulfinylmethylid in Dirne- 20 Stelle des 4stündigen Rückflußkochens das Reaktionsthylsulfoxyd dar, indem man unter Feuchtigkeitsaus- gemisch 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehenläßt. Schluß und in Stickstoffatmosphäre 10 ml absolutes

Dimethylsulfoxyd mit 280 mg reinstem Natriumhydrid . .

(0,012 Moläquivalente) versetzt und das Gemisch B e ι s ρ 1 e 1 3

40 Minuten bei einer Ölbadtemperatur bei 70 bis 8O⁰C 25 S^-Forrnoxy-^-methyl-^-oxo-androstan

bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung rührt.

Anschließend tropft man zu dem abgekühlten Reak- 250 mg 3,5-Cyclo-6-methylen-17-äthylendioxy-än-

tionsgemisch eine lauwarme Lösung von 4,5 g Triphe- drostan, hergestellt nach Beispiel 1, werden in 1,25 ml nylmethylphosphoniumbromid (= 0,013 Moläquiva- 98 bis 100°/₀iger Ameisensäure (Merck) gelöst und in lente) in 15 ml absolutem Dimethylsulfoxyd zu und 30 Stickstoffatmosphäre 40 Minuten auf dem Dampfbad rührt die Lösung 25 Minuten bei Zimmertemperatur. erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf 20 ml Zu der rotbraunen Ylenlösung tropft man anschließend Wasser, spült mit etwas Aceton nach, filtriert den auseine Lösung von 2,98 g 3,5-Cyclo-6-oxo-17-äthylendi- gefallenen kristallinen Niederschlag ab, wäscht ihn mit oxy-androstan (= 0,0091 Moläquivalente) in 20 ml ab- Wasser neutral und trocknet ihn im Vakuum,
solutem Tetrahydrofuran hinzu, rührt 15 Minuten bis 35 Man erhält 222 mg3/S-Formoxy-/d⁵-6-methyl-17-oxozum Abklingen der zunächst entstehenden positiven. androstan in feinen weißen Kristallen, die aus wenig Wärmetönung und danach noch 4¹J₂ Stunden bei einer Aceton—Methanol umkristallisiert werden. Schmelz-Ölbadtemperatur von 60°C in einer Stickstoffatmo- punkt 159 bis 160°C.
Sphäre. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, gießt es

auf Wasser, extrahiert es mehrmals mit Essigester und 40 Beispiel4

wäscht die vereinigten organischen Auszüge mit ver- „ot_TJ i_t, .,,.,- ■,

dünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung 3^-Hydroxy-J«-6-methyl-17-oxo-androstan

und Wasser. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels Eine Lösung von 300 mg SjS-Cyclo-ö-methylen-

hinterbleibt ein kristalliner Rückstand, der an Alumi- 17-äthylendioxyandrostan, hergestellt nach Beispiel 1,

niumoxyd (nach Brockmann der Fa. »Merck«; 45 in 10 ml absolutem Aceton wird mit 1,25 ml einer wäß-

Säulenmaße:h = 53, Durchmesser = 3 cm) chromato- rigen 35%igen Schwefelsäure versetzt und in einer

graphisch aufgetrennt wird. Man zieht mit Petrol- Stickstoffatmosphäre 3 Stunden am Rückfluß gekocht,

äther—Benzol (1:1) auf und eluiert zunächst mit Danach gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser,

1300 ml Petroläther, danach mit 300 ml Benzol. Nach nitriert den ausgefallenen, kristallinen weißen Nieder-

dem Abdestillieren des Lösungsmittels des benzolischen 50 schlag ab, wäscht ihn mit Wasser neutral und trocknet

Eluats erhält man ein klares Öl, das beim Erkalten ihn im Vakuum.

vollkommen durchkristallisiert. Man erhält 2 g Man erhält 230 mg 3/3-Hydroxy-/l ⁵-6-methyl-17-oxo-

3,5-Cyclo-6-methylen-17-äthylendioxy-androstan in androstan, das durch Umkristallisieren aus Aceton—.,

feinen weißen Kristallen, die aus wenig Petroläther Petroläther in feinen weißen Nadeln anfällt. Schmelz-

umkristallisiert werden. Schmelzpunkt 98°C. 55 punkt 140 bis 141°C.

3/S-Jod-zl ^B-6-methyl-17-oxo-androstan Beispiel 5
55 mg ^-Cyclo-o-methylen-n-äthylendioxy-andro- ^a*> S.S-Cyclo-e-methylen-n.c-hydroxysten werden in 4 ml absolutem Aceton gelöst und mit 60 20-athylendxoxy-pregnan
0,1 ml einer wäßrigen, 57°/₀igen Jodwasserstofflösung Zu einer aus 470 mg Natriumhydrid (0,0195 MoI-(»Merck«) versetzt. Nach einigen Minuten Stehen bei äquivalente) in 15 ml absolutem Dimethylsulfoxyd in Raumtemperatur fällt ein Kristallbrei aus, der durch einer Stickstoffatmosphäre bereiteten Natriummethyl-Erwärmen wieder weitgehendst in Lösung gebracht sulfinylmethylidlösung tropft man eine Lösung von wird. Man läßt 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen 65 8 g Triphenylmethylphosphoniumbromid (= etwa und stellt das Reaktionsgefäß anschließend IV₂ Stun- 0,025 Moläquivalente) in 22 ml absolutem Dimethylden in einen Eisschrank. Danach filtriert man den aus- sulf oxyd, rührt 30 Minuten bei 30° C Ölbadtemperatur gefallenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit kaltem und tropft anschließend eine Lösung von 3,4 g

7 8

S^-Cyclo-ö-oxo-na-hydroxy^O-äthylendioxy-pre- Beispiel 6

gnan (= 0,0091 Moläquivalente) in 35 ml absolutem ... .. . ,,.,„ ,

Tetrahydrofuran zu. Man rührt in einer Stickstoff- SMcetoxy-^-ö-methyl-U-oxo-androstan

atmosphäre A¹I₂ Stunden bei einer Ölbadtemperatur a) 200 mg S^-Cyclo-ö-methylen-lT-äthylendioxyvon 60⁰C. Danach gießt man das Reaktionsgemisch 5 androstan, hergestellt nach Beispiel 1, werden in 5 ml

auf Wasser, extrahiert mehrmals mit Essigester und wasserfreiem Eisessig, dem man 1 Tropfen konzen-

wäscht die vereinigten organischen Auszüge mit ver- trierte Schwefelsäure zugesetzt hat, unter Feuchtig-

dünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung keitsausschluß 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt,

und Wasser. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels Anschließend setzt man zum Reaktionsgemisch (zum

hinterbleibt ein kristalliner Rückstand, der an Alumi- io Zwecke der Spaltung der 17-Äthylendioxygruppe)

niumoxyd (Woelm, neutral, Akt.-St. II; Säulen- 0,1 ml Wasser hinzu, erhitzt weitere 5 Minuten auf

maße: h = 28, Durchmesser = 3 cm) chromatogra- dem Dampfbad, gießt das Reaktionsgemisch auf wäß-

phisch aufgetrennt wird. Man zieht mit Benzol— rige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, fil-

Petroläther (1:1) auf und eluiert nacheinander mit 11 triert den ausgefallenen kristallinen Niederschlag ab,

Benzol sowie zweimal mit je 350 ml Äther—Petroläther 15 wäscht ihn mit Wasser neutral und trocknet ihn im

(3 : 7). Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels des Vakuum.

letzten Eluats erhält man ein vollkommen durch- Man erhält 140 mg 3/?-Acetoxy-zI⁵-6-methyl-17-oxo-

kristallisierendes Öl. Man erhält 1,2 g 3,5-Cyclo- androstan in weißen Kristallen, die aus wenig Aceton—

6-methylen-17a-hydroxy-20-äthylendioxy-pregnan in Methanol umkristallisiert werden. Schmelzpunkt 145

feinen weißen Kristallen, die aus wenig Petroläther um- 20 bis 146° C.

kristallisiert werden. Schmelzpunkt 100 bis 102⁰C. b) 200 mg 3,5-Cyclo-6-methylen-17-äthylendioxyaa) Eine Lösung von 0,0585 Mol Lithiumbutyl in androstan, hergestellt nach Beispiel 1, werden in 5 ml 125 ml absolutem Äther wird unter Eiskühlung und 99°/₀igem Eisessig gelöst und mit 10 mg p-Toluolsulfon-Rühren in einer Stickstoffatmosphäre portionsweise säure versetzt. Man läßt 38 Stunden bei Zimmertemmit 25 g Triphenylmethylphosphoniumbromid ver- 25 peratur stehen, gießt anschließend das Reaktionsgesetzt. Man rührt l¹/» Stunden bei 20°C und läßt an- misch auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat schließend unter Eiskühlung eine Lösung von 4,6 g ab und kristallisiert es aus wenig Aceton—Methanol 3,5-Cyclo-6-oxo-17«-hydroxy-20-äthylendioxy-pre- um.

gnan in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran zutropfen. Man erhält 180 mg 3/J-Acetoxy-zl ⁵-6-methyl-17-oxo-

Nach lstündigem Rühren bei 20⁰C destilliert man den 30 androsten. Schmelzpunkt 145 bis 146°C.
Diäthyläther ab und fügt weitere 150 ml absolutes

Tetrahydrofuran zum Reaktionsgemisch hinzu. Man Beispiel 7

erhitzt nun 9 Stunden unter Stickstoff zum Sieden, ver- -„,,,, _A* ^ ι , _Λ~, ,

dünnt danach nach dem Abkühlen die dunkelrote 3/?-Chlor-J5-6-methyl-17-oxo-androstan

Reaktionslösung mit 1,51 Äther, filtriert vom ausge- 35 In eine Lösung von 200 mg S^-Cyclo-o-methylen-

fallenen Niederschlag ab, wäscht ihn gut mit Äther 17-äthylendioxyandrostan, hergestellt nach Beispiel 1,

nach, wäscht die vereinigten ätherischen Filtrate mit in 10 ml wasserfreiem Chloroform leitet man unter

wäßriger Kochsalzlösung, trocknet mit Natriumsulfat Feuchtigkeitsausschluß und bei 0°C unter Rühren

und destilliert den Äther ab. Man erhält ein gelbes Öl, innerhalb 1 Stunde sorgfältig getrockneten Chlor-

das mehrmals mit η-Hexan ausgekocht wird, destilliert 40 wasserstoff ein. Man läßt dann das Reaktionsgemisch

das Hexan der Auszüge ab und trennt das erhaltene zunächst 2 Stunden bei 0°C und anschließend 16 Stun-

helle Öl an Aluminiumoxyd (Woelm, neutral, den bei 25°C unter Feuchtigkeitsausschluß stehen.

Akt.-St.II; Säulenmaße: Durchmesser=3, h=28cm) Danach destilliert man das Chloroform im Vakuum

chromatographisch auf. Aufgezogen und eluiert wird ab. Man erhält das 3/5-Chlor-/l^s-6-methy]-17-äthylen-

mit Petroläther (Kp. 40 bis 60° C). In der ersten 45 dioxy-androstan als weißen kristallinen Rückstand, der

700-ml-Fraktion erhält man Triphenylphosphin-Ver- (zum Zwecke der Ketalspaltung) ohne weitere Isolie-

bindungen. Nach Durchsatz von weiteren 71 Petrol- rung in 10 ml Äthanol gelöst wird. Dazu gießt man

äther erhält man nach dem Abdestillieren des Lösungs- 7 ml Wasser, dem man 1 Tropfen konzentrierte

mittels 3,6 g kristallines S^-Cyclo-o-methylen-na-hy- Schwefelsäure zugesetzt hat, und kocht 3 Minuten am

droxy-20-äthylendioxy-pregnan, das aus η-Hexan um- 50 Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser,

kristallisiert werden kann. Schmelzpunkt 100 bis filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht ihn

102°C. mit Wasser neutral und trocknet ihn.

Man erhält 145 mg 3/S-Chlor-J⁶-6-methyl-17-oxo-

b) 3/?-ChkHxd⁵-6-methyl-17a-hydroxy- androstan, das aus Aceton—Methanol umkristallisiert

20-oxo-pregnan 55 wird. Schmelzpunkt 177 bis 179° C.

Eine Lösung von 125mg S^-Cyclo-ö-methylen- Beispiel 8

^«-hydroxy^O-äthylendioxy-pregnan, hergestellt nach „„_, .. _r ^, ,,„,, „„
Beispiel 6a, in 5 ml absolutem Aceton wird mit 0,15 ml 3^Brom-^-6-methyl-17«-hydroxy-20-oxo-pregnen

einer wäßrigen 36%igen Salzsäure versetzt und 4 Stun- 60 Eine Lösung von 1,6 g 3,5-Cyclo-6-methylen-17<x-hyden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen setzt droxy-20-äthylendioxy-pregnan, hergestellt nach Beiman 15 ml Wasser hinzu, filtriert die ausgefallenen spiel 6 a, in 25 ml Aceton wird mit 1,1ml 33%iger Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser neutral und trock- wäßriger Bromwasserstoffsäure versetzt und 4 Stunden net sie im Vakuum. am Rückfluß gekocht (oder 20 Stunden bei 20° C

Man erhält 125 mg 3/?-ChIor-zl⁵-6-methyl-17oc-hy- 65 stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt wie unter droxy-20-oxo-pregnan in feinen weißen Kristallen, die Beispiel 6 b). Man erhält 1,4 g kristallisiertes 3/?-Bromaus Aceton umkristallisiert werden. Schmelzpunkt 184 Zl⁵-6-methyl-17«-hydroxy-20-oxo-pregnen, das aus bis 186° C. Aceton umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 170° C.

Beispiel 9

6-Methyl-/l⁵-3jS_>17«-dihydroxy-20-oxo-pregnen

200 mg

lendioxy-pregnan, hergestellt nach Beispiel 6 a, werden in 8 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 300 mg p-Toluolsulfonsäure in 0,7 ml Wasser (oder 0,8 ml einer wäßrigen 33%igen Schwefelsäure) versetzt. Man läßt 22 Stunden bei Zimmertemperatur stehen (oder kocht 3 Stunden am Rückfluß), gießt dann auf Wasser, filtriert den feinkristallinen Niederschlag ab, wäscht ihn und trocknet ihn über P₂O₅. Man erhält 170 mg rohes feinkristallines 6-Methyl-zl^s-3/?, 17«-dihydroxy-20-oxo-pregnen, das aus Aceton— η-Hexan umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 218 bis 220⁰C.

Beispiel 10

3^-Acetoxy-zd⁵-6-methyl-17öi-hydroxy-20-oxo-pregnen

20

350 mg Syyy lendioxy-pregnan, erhalten nach Beispiel 6 a, werden in 10 ml Eisessig gelöst und mit 10 mg p-Toluolsulf onsäure versetzt. Man läßt 40 Stunden bei 20° C stehen, gießt auf Wasser, filtriert das gebildete Kristallisat ab, wäscht und trocknet es. Man erhält 310 mg 3/?-Acetoxy-Zl ^B-6-methyl-17«-hydroxy-20-oxopregnen, das aus Aceton—Hexan umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 137 bis 139°C.

10

Beispiel 11

3j8-Formoxy-zl⁵-6-methyl-17«-hydroxy-20-oxo-pregnen

350 mg S^-Cyclo-ö-methylen-na-hydroxy^O-äthylendioxy-pregnan, erhalten nach Beispiel 6 a, werden in 10 ml Ameisensäure gelöst und mit 10 mg p-Toluolsulf onsäure versetzt. Man läßt 40 Stunden bei 20⁰C stehen, gießt auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht und trocknet es. Man erhält mg 3/3-Formoxy-zl ⁵-6-methyl-17«-hydroxy-20-oxopregnen, das aus Aceton—Hexan umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 160 bis 162⁰C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von -d⁵-6-Methylsteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,5-Cyclo-6-oxosteroid mit Triphenylphosphinmethylen in an sich bekannter Weise umsetzt und das erhaltene S^-Cyclo-o-methylensteroid mit einer Halogenwasserstoffsäure oder einer organischen Carbonsäure oder mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Anlagerung von Halogenwasserstoffsäuren, organischen Carbonsäuren oder Wasser in Gegenwart eines indifferenten, vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittels durchführt.