CH517726A

CH517726A - Verfahren zur Herstellung von 16-Methyl-4-pregnen-3B-ol-20-onen

Info

Publication number: CH517726A
Application number: CH1096667A
Authority: CH
Inventors: Klaus Dr Irmscher; Karl-Heinz Dr Bork; Hans-Guenter Dr Kraft; Hartmut Dr Kieser
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1966-08-06
Filing date: 1967-08-02
Publication date: 1972-01-15
Also published as: DE1593058B2; DE1593058A1; BE702336A; YU146667A; AT291449B; CS165987B2; DE1618649A1; NL6710147A; FR7242M; DE1618700A1; YU33189B; DE1618662B2; DE1593058C3; SE327982B; AT291448B; IL28258A; ES343874A1; DE1593064A1; DK121166B; CS165986B2

Description

Verfahren zur Herstellung von 1Q-Methyl-4-pregnen-3P -ol-20-onen
Es wurde gefunden, dass 16-Methyl-4-pregnen-39- -ol-20-one der Formel I
EMI1.1
worin R1 F, C1, Br, CH3 oder CF2, R2 und R3 Wasserstoff oder zusammen -CH2- bedeuten und worin gegebenenfalls in 6(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden ist, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere treten gestagene, ovulationshemmende, cyclusbeeinflussende, antiandrogene, gonadotropinbeeinflussende, antiöstrogene und Antifertilitäts-Wirkungen auf. Beispielsweise übertrifft die antiöstrogene Wirkung des 6sc,16cc-Dimethyl-4-pregnen-3,,B-ol-20-ons diejenige des 6a,16cc-Dimethyl-progesterons um das 2- bis 3fache.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können dementsprechend als Arzneimittel oder auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine funktionell abgewandelte 20-Ketogruppe in einem sonst der Formel I entsprechenden Derivat durch Behandeln mit solvolysierenden Mitteln in Freiheit setzt.

So werden die Verbindungen I durch Solvolyse, vorzugsweise Hydrolyse, der entsprechenden funktionellen 20-Ketoderivate erhalten. Bevorzugte Ketoderivate sind die Semicarbazone und die Äthylenketale. Die Semicarbazone sind in an sich bekannter Weise aus den Progesteronderivaten der Formel II
EMI1.2
worin R1 bis R3 die angegebene Bedeutung haben und worin gegebenenfalls in 6(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, erhältlich, indem man zunächst deren 3-Ketogruppe als Enamin blockiert, hierauf mit Semicarbazid umsetzt, die 3-Ketogruppe mit verdünnter Säure wieder in Freiheit setzt und anschliessend beispielsweise mit Natriumborhydrid reduziert.

Die Äthylenketale sind z.B. durch Ketalisierung von entsprechenden 3A-Hydroxy-5-pregnen- -20-onen sowie nachfolgende Oppenauer-Oxydation und Reduktion in 3-Stellung zugänglich. Weitere geeignete funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel I sind andere Ketale, z.B. die Dimethyl-, Diäthyl-, Propylenketale, ferner Thioketale (Äthylen-, Propylen-, Dimethyl-, Diäthylthioketale), Hemithioketale (Athylen-, Propylen-, Dimethyl-, Diäthylhemithioketale), Thioenol äther, Cyanhydrine, Oxime, Phenylhydrazone und Girard-Derivate (z.B. Girard-T-Derivate). Die Solvolyse der genannten 20-Ketoderivate erfolgt im allgemeinen in üblicher, in der Literatur beschriebener Weise. Die Ketale werden vorzugsweise durch Behandeln mit verdünnten Säuren gespalten.

Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Essigsäure sowie auch Lewissäuren wie Bortrifluoridätherat.

Üblicherweise verwendet man zusätzlich ein inertes Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, Äther, Tetrahydrofuran, Benzol, Chloroform oder Methylenchlorid oder Gemische dieser Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Essigsäure kann gleichzeitig als Reagenz und als Lösungsmittel dienen.

Die Spaltung erfolgt bereits bei Raumtemperatur, jedoch kann man auch bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels arbeiten. Je nach den angewandten Bedingungen ist die Umsetzung nach einigen Minuten bis 24 Stunden beendet.

Thioketale und Thioenoläther werden zweckmässig durch Behandeln mit Quecksilberchlorid/Cadmiumcar- bonat bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise in wässerigem Aceton, oder aber durch Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure gespalten, Hemithioketale durch die gleichen Säuren, mit Quecksilberchlorid oder mit Raney-Niclçel, z.B. in Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat. Auch Semicarbazone, Oxxime, Phenylhydrazone und Girard-T-De- rivate können in saurem Medium gespalten werden, die Cyanhydrine dagegen mit Basen wie methanolischem Kaliummethylat oder Pyridin. Es ist auch möglich, die Spaltung in Gegenwart einer Carbonylverbindung vorzunehmen, die mit dem freigesetzten Reagenz ihrerseits unter Bildung des entsprechenden Derivats reagiert.

So werden die Semicarbazone besonders vorteilhaft durch Behandeln mit Brenztraubensäure in die freien Ketoverbindungen übergeführt. Man arbeitet etwa in wässerigem Dioxan oder wässeriger Essigsäure bei Raumtemperatur oder, zweckmässiger, bei höheren Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.

Vorzugsweise erhält man Verbindungen der Formeln Ia bis Id (worin R1 die angegebene Bedeutung hat):
EMI2.1

Unter diesen Verfahrensprodukten sind diejenigen mit einer l6Methylgruppe bevorzugt.

Die Isolierung der Verfahrensprodukte aus den erhaltenen Reaktionsgemischen erfolgt in der Regel in üblicher Weise durch Extraktion, Kristallisation und/ oder Chromatographie.

Die neuen Verfahrensprodukte können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Apllikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten. Diese Arzneimittel können gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel oder Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen, enthalten.

Beispiel I
0,72 g 6&alpha;,16&alpha;-Dimethyl-4-pregnen-3ss-ol-20-on-20-se- micarbazon (erhältlich durch Reaktion von 6cc,160X-Di- methyl-progesteron mit Pyrrolidin in Methanol zum 3-Enamin, Überführung desselben in sein 20-Semicarbazon, selektive Säurehydrolyse zu 6z,160c-Dimethyl- -progesteron-20-semicarbazon und Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol) werden in einem Gemisch aus 12 mol Dioxan, 6ml Wasser und 0,5 ml Brenztraubensäure 20 Minuten auf 950 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft.

Aus dem Rückstand kristallisieren mit Petroläther 0,51 g 6a,l6a-Dimethyl-4-preg- nen-3l-ol-20-on. F. 131 - 1340 (aus Aceton/Petroläther); [a]D +90,70 (Dioxan).

Beispiel 2
Die Lösung von 0,4 g 6,160c-Dimethyl-4-pregnen-33- -ol-20-on-20-äthylenketal und 20 mg Oxalsäure in 30 ml Äthanol Wird 36 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird mit wässeriger Ammoniaklösung neutralisiert, unter vermindertem Druck eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene 6sc,160c-Di- methyl-4-pregnen-3l7-ol-20-on wird abgesaugt (0,38 g) und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. F. 131 bis 1340.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
2g 6&alpha;,16&alpha;-Dimethyl-5-pregnen-3ss-ol-20-on werden in 190ml Benzol mit 10ml Äthylenglykol und 1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat 24 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Das erhaltene rohe Ketal (1,84 g) wird zusammen mit 0,8 g Aluminiumisopropylat in 40 ml Toluol und 10 ml Cyclohexanon 24 Stunden gekocht, wobei man als Hauptprodukt 6a,16x-Dimethylprogesteron- -20-äthylenketal (F. 175- 1760, aus Methanol; 1,2 g) erhält. Dieses (0,88 g) wird mit 0,174 g Natriumborhydrid in 17,6 ml absolutem Methanol und 12,3 ml absolutem Tetrahydrofuran 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.

Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,5 g 6a,160Ç-Dimethyl-4-pregnen-3,,8-ol-20-on-20- -äthylenketal vom F. 151 - 1520 (aus Aceton).

Beispiel 3
Analog Beispiel 2 erhält man aus dem 1',2'-Propylenketal, 1',3'-Propylenketal oder Diäthylketal des 6a,- 16&alpha;-Dimethyl-4-pregnen-3ss-ol-20-ons (herstellbar analog zum Äthylenketal) mit äthanolischer Oxalsäure das freie 6&alpha;,16&alpha;-Dimethyl-4-pregnen-3&alpha;-ol-20-on, F. 131 - 1340.

Beispiel 4
Die Mischung von 0,4 g 6z, 1 6Dimethyl-4-pregnen- -30-ol-20-on-20-äthylenthioketal (herstellbar durch Reaktion von 6,16&alpha;-Dimethyl-5-pregnen-3ss-ol-20-on mit 1,2-Äthandithiol in Gegenwart von Bortrifluoridätherat in Chloroform, anschliessende Oppenauer-Oxydation und Reduktion mit NaBH4), 0,4g HgCI2 und 0,4g CdCO, in 30ml Aceton und 1,5ml Wasser wird 24 Stunden gerührt.

Nach Zugabe von je 0,15 g HgCl2 und CdC:Os rührt man weitere 72 Stunden, filtriert, dampft die Lösung ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht mit Wasser, KJ-Lösung, erneut mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Man erhält 60 > ,16cc-Dimethyl-; -pregnen-3ss-ol-20-on, F. 131 - 1340.

Beispiel 5
1 g 6&alpha;,16&alpha;-Dimethyl-4-pregnen-3ss-ol-20-on-20-äthy- lenhemithioketal (herstellbar durch Umsetzung von 6,16&alpha;-Dimethyl-5-pregnen-3ss-ol-20-on mit 2-Mercapto äthanol, anschliessende Oppenauer-Oxydation und Reduktion mit NaBH4) wird mit 10 g Raney-Nickel in 200 ml Aceton 3 Stunden gekocht. Nach Filtrieren und Eindampfen erhält man 6x,16a-Dimethyl-4-pregnen-33- -ol-20-on. F. 131 - 1340 (aus Aceton/Petroläther).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 16-Methyl-4-pregnen -3ss-ol-20-onen der Formel I EMI3.1 worin R1 F, Cl, Br, CH3 oder CF2, R2 und R2 Wasserstoff oder zusammen -CH2- bedeuten und worin gegebenenfalls in 6(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine funktionell abgewandelte 20-Ketogruppe in einem sonst der Formel I entsprechenden Derivat durch Behandeln mit solvolysierenden Mitteln in Freiheit setzt.