DE1618662B2 - 6-substituierte 16alpha-Methyl-4-pregnen- bzw. 4,6-pregnadien-3betaol-20-on-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
6-substituierte 16alpha-Methyl-4-pregnen- bzw. 4,6-pregnadien-3betaol-20-on-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
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Description
(D
worin R1 CH3, F oder Cl bedeutet und worin die
gestrichelte Linie in 6{7)-Stellung bedeutet, daß hier eine Doppelbindung vorhanden sein kann,
worin eine Methylgruppe in 6-Stellung jedoch ^-Konfiguration hat, falls keine Doppelbindung
in 6{7)-Stellung vorhanden ist.
2. 6ß, 16a-Dimethyl-4-pregnen-3/?-ol-20-on.
3. 6a-Fluor-16a-methyl-4-pregnen-3/S-ol-20-on.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine funktionell abgewandelte 20-Ketogruppe eines entsprechenden Derivats in
üblicher Weise, z. B. durch Solvolyse, in Freiheit setzt oder daß man ein Progesteronderivat der
allgemeinen Formel II,
CH3 Es wurde gefunden, daß die in 6-Stellung substituierten
16«-Methyl-4-pregnen- bzw. 4,6-pregnadien-3/S-ol-20-on-Verbindungen
der allgemeinen Formel I,
25 HO
-CH3
CO
35
CH,
worin R1 und die gestrichelte Linie in 6(7)-Stellung die angegebene Bedeutung haben, worin eine
Methylgruppe in 6-Stellung jedoch /?-Konfiguration hat, falls keine Doppelbindung in 6(7)-Stellung
vorhanden ist, mit Natriumborhydrid in Pyridin oder in wasserfreien Isopropanol umsetzt
oder daß man ein 3/?,20-Diacyloxy-17a-hydroxy-4-pregnen
der allgemeinen Formel III,
AcO
OAc
55
60 worin R1 CH3, F oder Cl bedeutet und worin die
gestrichelte Linie in 6(7)-Stellung bedeutet, daß hier auch eine Doppelbindung vorhanden sein kann,
worin eine Methylgruppe in 6-Stellung jedoch ^-Konfiguration
hat, falls keine Doppelbindung in 6(7)-Stellung vorhanden ist, gute antiöstrogene, progestative
und ovulationshemmende Wirkungen besitzen, die wesentlich stärker sind als die des natürlichen Hormons
Progesteron.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dementsprechend als Arzneimittel oder auch als
Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) eine funktionell abgewandelte 20-Ketogruppe eines entsprechenden Derivats in üblicher Weise,
z. B. durch Solvolyse, in Freiheit setzt, oder daß man
b) ein Progesteronderivat der allgemeinen Formel II,
CH3
CO
(III)
-CH3
(Π)
worin Ac Alkanoyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet worin R1 und die gestrichelte Linie in 6(7)-Stel-
lung die angegebene Bedeutung haben, worin eine Methylgruppe in 6-Stellung jedoch /f-Konfiguration
hat, falls keine Doppelbindung in 6(7)-Stellung vorhanden ist, mit Natriumborhydrid
in Pyridin oder in wasserfreiem Isopropanol umsetzt oder daß man
c) ein 3/f,20-Diacyloxy-17«-hydroxy-4-pregncn der
allgemeinen Formel III
AcO
15
(III)
worin Ac Alkanoyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet und R1 sowie die gestrichelte Linie in 6(7)-Stellung
die angegebene Bedeutung haben, worin eine Methylgruppe in 6-Stellung jedoch ß-Konfiguration
hat, falls keine Doppelbindung in 6(7)-Stellung vorhanden ist, mit Zink behandelt
und das Produkt anschließend mit einer starken Base oder einer starken Säure hydrolysiert.
Ac bedeutet vorzugsweise Acetyl, aber auch Formyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl oder
Capronyl.
Man kann die Verbindungen I durch Solvolyse, vorzugsweise Hydrolyse, der entsprechenden funktioneilen
20-Ketoderivate erhalten. Bevorzugte Ketoderivate sind die Semicarbazone und die Äthylenketale.
Die Semicarbazone sind in an sich bekannter Weise aus den Progesteronderivaten der Formel II
erhältlich, indem man zunächst deren 3-Ketogruppe als Enamin blockiert, hierauf mit Semicarbazid umsetzt,
die 3-Ketogruppe mit verdünnter Säure wieder in Freiheit setzt und anschließend beispielsweise mit
Natriumborhydrid reduziert. Die Äthylenketale sind z. B. durch Ketalisierung von entsprechenden 3/?-Hydroxy-5-pregnen-20-onen
sowie nachfolgende Oppenauer-Oxydation und Reduktion in 3-Stellung zugänglich.
Weitere geeignete funktioneile Derivate der Verbindungen der Formel I sind andere Ketale, ζ. Β. so
die Dimethyl-, Diäthyl-, Propylenketale, ferner Thioketale (Äthylen-, Propylen-, Dimethyl-, Diäthylthioketale),
Hemithioketale (Äthylen-, Propylen-, Dimethyl-, Diäthylhemithioketale), Thioenoläther, Cyanhydrine
Oxime, Phenylhydrazone und Girard-Derivate (z. B. Girard-T-Derivate).
Die Solvolyse der genannten 20-Ketoderivate erfolgt
in üblicher, in der Literatur beschriebenen Weise. Die Ketale werden vorzugsweise durch Behandeln mit
verdünnten Säuren gespalten. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure,
Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Essigsäure
sowie auch Lewissäuren wie Bortrifluorid-Ätherat. üblicherweise verwendet man zusätzlich
ein inertes Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, Äther, Tetrahydrofuran, Benzol,
Chloroform oder Methylenchlorid oder Gemische dieser Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz
von Wasser. Essigsäure kann gleichzeitig als Reagens und als Lösungsmittel dienen. Die Spaltung erfolgt
bereits bei Raumtemperatur, jedoch kann man auch bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten
Lösungsmittels arbeiten. Je nach den angewandten Bedingungen ist die Umsetzung nach einigen
Minuten bis 24 Stunden beendet.
Thioketale und Thioenoläther werden zweckmäßig durch Behandeln mit Quecksilberchlorid/Cadmiumcarbonat
bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise in wäßrigem Aceton, oder aber durch
Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure gespalten, Hemithioketale durch die gleichen
Säuren, mit Quecksilberchlorid oder mit Raney-Nickel, z. B. in Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat.
Auch Semicarbazone, Oxime, Phenylhydrazone und Girard-T-Dcrivate können in saurem
Medium gespalten werden, die Cyanhydrine dagegen mit Basen wie methanolischem Kaliummethylat oder
Pyridin. Es ist auch möglich, die Spaltung in Gegenwart einer Carbonylverbindung vorzunehmen, die
mit dem freigesetzten Reagenz ihrerseits unter Bildung des entsprechenden Derivats reagiert. So werden
die Semicarbazone besonders vorteilhaft durch Behandeln mit Brenztraubensäure in die freien Ketoverbindungen
übergeführt. Man arbeitet etwa in wäßrigem Dioxan oder wäßriger Essigsäure bei Raumtemperatur
oder, zweckmäßiger, bei höheren Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Verbindungen der Formel I sind ferner erhältlich durch selektive Reduktion der Progesteronderivate
der Formel II mit Natriumborhydrid entweder in Pyridin oder in wasserfreiem Isopropanol bei
Raumtemperatur. Unter diesen Bedingungen wird die Ketogruppe in 20-StelIung im wesentlichen nicht
angegriffen, man erhält nach Reaktionszeiten zwischen etwa 4 und 24 Stunden die gewünschten Verbindungen
der Formel I.
Ein weiterer Weg zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß man ein 3/f,20-Diacyloxy-17«-hydroxy-4-pregnen
der Formel III mit Zink behandelt und anschließend das erhaltene Produkt hydrolysiert. Als Ausgangsverbindungen sind in erster
Linie die 30,20-Diacetoxyverbindungen geeignet. Man
sublimiert entweder in Gegenwart von Zinkstaub (Serini-Logemann-Reaktion) bei Temperaturen zwischen
150 und 2000C, vorzugsweise um 180° C, unter
vermindertem Druck, oder man kocht das Ausgangsmaterial einige Stunden mit Zinkstaub in Toluol
oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel. Bei der Umsetzung tritt Inversion an C(17) ein. Das erhaltene
3/J-Acyloxy-17-iso-4-pregnen-20-on wird anschließend
durch Behandeln mit einer starken Base oder einer starken Säure verseift und gleichzeitig an C(17) isomerisiert.
Zweckmäßig verwendet man methanolische oder äthanolische Natron- oder Kalilauge und erhitzt
1 bis 4 Stunden zum Sieden.
Die Isolierung der Verbindung I aus den erhaltenen Reaktionsgemischen erfolgt in üblicher Weise durch
Extraktion, Kristallisation und/oder Chromatographie.
Die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendeten Progesteronderivate der Formel II sind entweder
bekannt, oder sie können analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden. Die Herstellung der
Verbindung II ist in der DT-OS 15 93 064 beschrieben. Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind
erhältlich durch Reduktion entsprechender 17a-Acet-
oxyprogesterone (ζ. B. mit Lithiumaluminiumhydrid) zu den zugrunde liegenden 3/<,17a-20-Triolen und
nachfolgende partielle Acylierung.
Typische Ausgangsstoffe der Formel II sind:
Typische Ausgangsstoffe der Formel II sind:
6a- und 6//-Fluor-16«-methylprogesteron,
6a- und o/i-Chlor-lon-methylprogesteron,
6ß, 1 öfi-Dimethyl-progesteron,
6-Fluor- und 6-Chlor-6-dehydro-16</-methyl-
6a- und o/i-Chlor-lon-methylprogesteron,
6ß, 1 öfi-Dimethyl-progesteron,
6-Fluor- und 6-Chlor-6-dehydro-16</-methyl-
progesteron und
6,1 on-Dimethyl-o-dehydroprogesteron.
6,1 on-Dimethyl-o-dehydroprogesteron.
Typische Ausgangsstoffe der Formel IN sind:
3/y,20-Diacetoxy-6rz- und 6/i-fluor-16«-methyI-
4-pregnen-l 7«-ol,
3^,20-DIaCCtOXy-OfJ- und -o/i-chlor-lofz-methyl-
3^,20-DIaCCtOXy-OfJ- und -o/i-chlor-lofz-methyl-
4-pregnen-17«-ol,
3/i,20-Diacetoxy-6/i, 1 orj-dimethyM-pregnen-
3/i,20-Diacetoxy-6/i, 1 orj-dimethyM-pregnen-
Koalisieren von 6-FIuor-16,/-Methyl-5-pregnen-3/f-ol-20-on
mit Äthylenglykol in Benzol, Oxydation zum 4-En-3-on mit Cyclohcxanon/Aluminiumisopropylat
und Reduktion der 3-Ketogruppe mit Lithiumaluminiumhydrid
oder Natriumborhydrid) und 20 mg Oxalsäure in 30 ml Äthanol wird 36 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird mit wäßriger
Ammoniaklösung neutralisiert, unter vermindertem Druck eingeengt und mit Wasser verdünnt.
Das ausgeschiedene 6a-Fluor-16«-methyl-4-pregnen-3/f-ol-20-on
wird abgesaugt. F. 172 bis 173° (aus Äther; [α]? +95,5° (Chloroform).
B e i s ρ i e I 3
r- und -6-chlor-1 oii-methyl^o-pregnadien-17«-ol und
3/i,20-Diacetoxy-6,1 on-dimethyM.ö-pregnadien-17«-ol.
3/i,20-Diacetoxy-6,1 on-dimethyM.ö-pregnadien-17«-ol.
Die Verfahrensprodukte können im Gemjsch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder
Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen
Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die
mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole,
Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen
Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie
Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten oder Dragees,
für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen,
wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen
Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind.
Die Verfahrensprodukte werden im allgemeinen in Dosierungen von 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise 0,5
bis 5 mg, verabfolgt.
0,7 g 6a - Chlor -16« - methyl - 4 - pregnen - 3ß - öl-20-on-20-semicarbazon
(erhältlich durch Reaktion von 6a-Chlor-16a-methyl-progesteron mit Pyrrolidin
in Methanol zum 3-Enamin, Überführung desselben in sein 20-Semicarbazon, selektive Säurehydrolyse zu
6a - Chlor -16a - methyl - progesteron - 20 - semicarbazon
und Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol) werden in einem Gemisch aus 12 ml Dioxan, 6 ml
Wasser und 0,5 ml Brenztraubensäure 20 Minuten auf 95°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit
Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft,
wobei man oa-Chlor-loa-methyM-pregnen-3/?-ol-20-on
erhält. F. 183 bis 185° (aus Aceton).
2,3 g 6/i,16«-Dimethyl-4-pregnen-3/i,17fz,20-triol-3,20-diacetat
(erhältlich durch Reduktion von 6ß, 16«-Dimethyl-1 In-acetoxy-progesteron mit Lithiumaluminiumhydrid
und nachfolgende Acetylierung) werden mit 40 g Zinkstaub bei 180° C/0,03 mm
sublimiert. Das Sublimat wird mit 200 ml Äther aufgekocht und filtriert. Das eingedampfte Filtrat wird
in 100 ml 5%iger methanolischer Kalilauge 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem
Druck auf ein kleines Volumen eingeengt und mit etwa 100 ml Wasser versetzt. Die erhaltene
Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden eingeengt, wobei man 6β,\6α-ΌΊ-methyl-4-pregnen-3/9-ol-20-on
erhält. F. 176 bis 177° (aus Aceton); [α]? +66,6° (Dioxan).
Die Lösung von 1,1 g o-Chlor-o-dehydro-loa-methyl-progesteron
(F. 127 bis 129°) in 200 ml wasserfreiem Isopropanol wird mit 125 mg Natriumborhydrid
15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird mehrmals
mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Der eingedampfte Extrakt wird auf eine mit Kieselgel beschichtete Glasplatte
(20 χ 100 cm) aufgetragen. Nach dreimaliger Entwicklung der Platte mit Chloroform/Petroläther/
Aceton 4:4:1 wird die o-Chlor-loa-methyM.o-pregnadieh-3Jß-ol-20-on
enthaltende Zone von der Platte entfernt und mit Chloroform/Methanol 1:1 extrahiert.
Der Extrakt wird eingedampft. F. 173 bis 175° (aus Aceton); [α]!' +11,2° (Chloroform).
Analog erhält man aus o-Fluor-ö-dehydro-loa-methyl-progesteron
(Reaktionszeit 2 Stunden) 6-Fluor-16a-methyl-4,6-pregnadien-3/J-ol-20-on;
F. 171 bis 173°; [α]? -46,4° (Chloroform).
In der folgenden Tabelle 1 werden die progestativen Wirksamkeiten einiger Verfahrensprodukte angegeben,
und zwar die Gesamtdosen, mit denen eine volle Transformation des Endometriums erzielt wird,
verglichen jeweils mit Progesteron.
B e i s ρ i e 1 2
Die Lösung von 0,4 g oa-Fluor-loa-methyl-^pregnen-3/f-ol-20-on-20-äthylenketal
(hergestellt durch Methodik
Clauberg-Test an Kaninchen (vgl. Mc. Phail,
Journal of Physiology, Bd. 83, S. 145 ff. [1935]); 6 Tage Priming mit 5 μg Östradiol/Tier/Tag subcutan,
an weiteren 5 Tagen 0,5 μg Östradiol/Tier/Tag
subcutan; die Versuchsergebnisse wurden statistisch ausgewertet.
Tabelle 1 Wirkstoff
Progesteron
6-Chlor-16a-methyl-4,6-pregnadien-3/i-ol-20-on
6-Fluor-16«-methyl-4,6-pregnadien-3//-ol-20-on
6«-Fluor-16«-methyl-4-pregnen-3^-ol-20-on
6ß, 16a-Dimethyl-4-pregnen-3/i-ol-20-on
Gesamtdosis
(mg/Tier)
50
5 5 0,5
Wirkungsrelation
1 10
10 .
100 Wie die folgende Tabelle 3 zeigt, wurde die antiöstrogene Wirkung des 6-Chlor-16a-methyl-4,6-pregnadien-3/?-ol-20-ons
nach der gleichen Methodik auch mit der Wirkung des literaturbekannten 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ß-ol-20-ons
(vgl. USA.-Patentschrift 33 52 889) verglichen (subcutane Application; Wirkung
von Progesteron: 1):
Wirkstoff Tier- Dosis
zahl
zahl
Minimale Wir-Hemm- kungsdosis relation
(mg/Tier) (mg/Tier)
'5
Es zeigte sich also, daß die vier Verfahrensprodukte 10- bzw. lOOmal so stark progestativ wirksam sind wie
Progesteron.
In der folgenden Tabelle 2 sind die minimalen Hemmdosen für die antiöstrogene Wirksamkeit einiger
Verfahrensprodukte und von Progesteron zusammengestellt (subcutane Application). Sie wurden ermittelt
im Uterusgewichtstest an Mäusen nach der Methodik von Do rf ma η und Mitarbeitern, Endocrinology,
Bd. 68, S. 43 ff. (1960).
6-Chlor- 30
16a-methyl-4,6-pregnadien-
3/?-ol-20-on
3/?-ol-20-on
6-Chlor- 30
4,6-pregnadien-
3/?-ol-20-on
0,1—1,0 0,1
0,1—1,0 0,3
Wirkstoff
Tierzahl
Dosis
Minimale Wir-
Hemm- kungs-
dosis relation 35 Tabelle
Es ergab sich für die Substanz der Erfindung eine 3fach höhere Wirkung.
In Tabelle 4 sind endlich die ovulationshemmenden Wirkungen einiger Verfahrensprodukte mit derjenigen
von Progesteron zusammengestellt. Sie wurden ermittelt durch Auszählung der Eier in der rechten und
linken Tube von Ratten nach subeutaner Application in Anlehnung an die Methodik von Suchowsky
und Mitarbeitern, Arzneimittelforschung, Bd. 15, S. 437 ff. (1965).
(mg/Tier) (mg/Tier)
Wirkstoff
Progesteron 6-Chlor-16a-methyl- 4,6-pregnadien-3/S-ol-20-on
6-Fluor-16a-methyl- 4,6-pregnadien-3/S-ol-20-on
6a-Fluor-16a-methyl- 4-pregnen-3/5-ol-20-on
6/S,16a-Dimethyl-4-pregnen- 3/3-ol-20-on
0,1 —1,0 0,3
0,01—0,1 0,1
0,01—0,1 0,1
0,01—0,1 0,01
0,01—0,1 0,01
40
45
Tier- Dosis Tiere Wirzahl ohne kungs-
Ovula- relation
tion
(mg/Tier) (%)
55 Progesteron
6-Fluor-16a-methyl-
4,6-pregnadien-
3/?-ol-20-on '
6a-Fluor-
16a-methyl-
4-pregnen-
3/?-ol-20-on
6/?,16a-Dimethyl-
4-pregnen-3/3-ol-20-on
20 1,0 70 1
10 1,0 90 1,3
10 1,0 100 1,4
10 1,0 90 1,3
Die antiöstrogene Wirkung der vier Verfahrensprodukte ist somit 3- bzw. 30mal so stark wie diejenige
von Progesteron.
Die ovulationshemmenden Wirkungen der drei Produkte der Erfindung sind somit 30 bis 40%
stärker als die von Progesteron.
609 617/51
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,CH3 COHO-CH, und R1 sowie die gestrichelte Linie in 6(7)-Stellung die angegebene Bedeutung haben, worin eine Methylgruppe in 6-Stellung jedoch /S-Konfiguration hat, falls keine Doppelbindung in 6(7)-Stellung vorhanden ist, mit Zink behandelt und das Produkt anschließend mit einer starken Base oder einer starken Säure hydrolysiert.5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.
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| DEM0070554 | 1966-08-12 | ||
| DEM0072705 | 1967-02-09 | ||
| DEM0073009 | 1967-03-03 | ||
| DEM0073009 | 1967-03-03 | ||
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|---|---|
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| YU146667A (en) | 1975-12-31 |
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |