DE1618700A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3ss-Hydroxy-4-pregnen-20-ons - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3ss-Hydroxy-4-pregnen-20-ons

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DE1618700A1
DE1618700A1 DE19671618700 DE1618700A DE1618700A1 DE 1618700 A1 DE1618700 A1 DE 1618700A1 DE 19671618700 DE19671618700 DE 19671618700 DE 1618700 A DE1618700 A DE 1618700A DE 1618700 A1 DE1618700 A1 DE 1618700A1
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DE
Germany
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pregnen
derivatives
preparation
general formula
hydroxy
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DE19671618700
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Karl-Heinz Dipl-Chem Dr Bork
Klaus Dr Irmscher
Hartmut Dr Kieser
Hans-Guenther Dr Kraft
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J—STEROIDS
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Description

(deutsche Patentanmeldung M 73 009 IVb/12o)
Das Hauptpatent DBP (deutsche Patentanmeldung
P 16 18 662.2, früher M 73 009 IVb/12o), seinerseits ein
Zusatzpatent zum DBP (deutsche Patentanmeldung
P 15 93 053.2, früher M 70 493 IVb/12o), betrifft· ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
worxn . . -.-.
R1 CHQ, F, Cl, Br oder CF_,
R und r3 H oder zusammen -CH2- χ
bedeuten und worin gegebenenfalls in 6(7)-Steilung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, worin aber R nur dann a-CBL be- ■".:
deutet, wenn nicht gleichzei- .
2 3
tig R und R H bedeuten und .^
die Methylgruppe in 16-Stellung;. α-ständig ist . ' ■
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man '■■
a) eine funktionell abgewandelte 20-Ketogruppe in einem sonst ; der allgemeinen Formel I entsprechenden Derivat in üblicher Weise wie durch Solvolyse in Freiheit setzt, oder daß man ;.
ßÄO ORIGINAL
109812/1578
161*700
b) ein Progesteronderivat der allgemeinen Formel II
I-L
worin
1 3
R bis R die angegebene Bedeutung
haben und v/orin gegebenenfalls in 6(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann,
mit Natriumborhydrid in Pyridin oder in wasserfreiem Isopropanol umsetzt oder daß man
c) ein 3ß^20-Diacylo:cy-17a-hydroxy-4-pregnen der allgemeinen Formel III
CiL
III
worin
Ac Alkanoyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet,
1 3
R bis R die angegebene Bedeutung haben und worin gegebenenfalls in 6(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann
mit Zink behandelt und das Produkt anschließend mit einer starken Base oder einer starken Säure hydrolysiert.
109812/1578 '
Es wurde nun gefunden, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ' "'...."
worin
CHr
F, Cl, Br oder
R und R H oder zusammen -CIL·- bedeuten und worin gegebenenfalls in 6(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann,
vorteilhaft auch herstellen kann, indem man in an sich bekannter T,7eise eine Verbindung der obigen Formel II mit Diboran in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das gebildete Addukt anschließend hydrolysiert.
Als inerte Lösungsmittel sind insbesondere Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diglyme (Diäthylenglj'koldimethyläther) geeignet. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 35 , insbesondere bei Raumtemperatur. Sie ist in der Hegel nach 1/2 bis 3 Stunden beendet.. Das Diboran wird ZAveckmäßig aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid-Aetherat hergestellt.
Die Hydrolyse des gebildeten Addukts erfolgt nach an sich bekannten Methoden z.B. mit Y«Tasser, Säuren oder Wasserstoffperoxid in alkalischer Lösung. Hydrolysiert, man in saurem Medium, so muß man die Bedinguiggn so wählen, daß eine Dehydratisierung unter Bildung der entsprechenden 2,4-Dien- bzw. 2,4,6-Trienverbindung vermieden wird.
BAD ORIGINAL
109812/1578
Die Isolierung der Verbindung I aus den erhaltenen Realctionsgemischen erfolgt in üblicher Weise durch Extraktion, Kristallisation und/oder Chromatographie.
Die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendeten Progesteronderivate der Formel II sind entweder bekannt oder sie können analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden. Die
2 3
Herstellung der Verbindungen II (R = R = H) ist im
DBP (deutsche Patentanmeldung P 15 93 064.0,
früher M 70 554 lVb/12o), diejenige der Verbindungen II
(R2 und R3 = -CH0-) im DBP (deutsche Patentan-
meldung P 16 IS 649.5, früher M 72 705 IVb/12o) beschrieben.
Typische Ausgangsstoffe der Formel II sind: Qa- und 6ß-Fluor-16a-methylprogesteron, 6a- 'und 6ß-Fluor-16ß-methylprogesteron, 6a- und 6ß-Chlor-16a-methylprogesteron, 6a- und 6ß-Chlor-16ßmethylprogesteron, 6a- und 6ß-Brom-16a-methylprogesteron, 6a- und 6ß-Brom-16ß-methy!progesteron, 6a,16a-, 6a,16ß-, 6ß,16a- und 6ß Dimethylprogesteron, 6a- und 6ß-Trifluormethyl-iea-raethylprogesteron, 6a- und 6ß-Trifluormethyl-ieß-methylprogesteron, 6-Fluor-, 6-Chlor-, 6-Brom- und 6-Trifluormethyl-6-dehydro-16a-methylprogesteron, 6-Fluor-, 6-Chlor-, 6-Brom- und 6-Trifluormethyl-e-dehydro-ieß-methyl-pxOgesteron, 6,16a- und 6,16ß-Dimethyl-6-dehydroprogesteron sowie die entsprechenden la,2a-Llethylenverbindungen.
VorzugsY/eise erhält man Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bis Id (worin R die angegebene Bedeutung hat):
BAD ORIGINAL 10 9 8 12/1578
Ia
I^ CH
CH,
Ic
Id
Die Vei'fahrensprodukte können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt v/erden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, v/ie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyathylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
109812/1578
Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, v/ie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmo'tischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind.
Die Verfahrensprodukte v/erden im allgemeinen in Dosierungen von 0,1 bis 50 mg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg, verabfolgt.
Beispiel:
Durch eine Lösung von 1,3 g 6a,16a-Dimethyl-progesteron in 30 ml Diglyme wird 50 Minuten ein Strom von Diboran (hergestellt aus Natriumborhydrid und Sortrifluorid-Aetherat) bei Raumtemperatur eingeleitet. Das überschüssige Diboran wird mit Eiswasser zersetzt, dann wird das Realctionsgemisch mit 4 ml 15 %iger Natronlauge und unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten mit 3 ml 30 %igem Wasserstoffperoxid vex'setzt. Nach einer weiteren Stunde wird mit Aether verdünnt, der Aetherextrakt neutral gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisation aus Aceton/Petroläther erhält man 0,6 g 6ot,16flt-Dimethyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on. F. 131 - 134°; ^"η+90,7° (Dioxan).
Analog erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Progesteronderivate mit Diboran und anschließende Hydrolyse:
10 9 8 12/1578 - ßAD original
Ί61Ρ70Π
- 7 - ■
6ß,lGa-I)ir.iGthyl-4-pre2nen-3S-ol-20-ou; . F. 176-177° Gcz-Zluor-iect-inetl^l—i-pregnen-3ß-pl-20-oa, F. 172-173° 6ß-Fluor-lGi'S-riiethyl-4-pregiien-3ß-ol-20-on, JP. 122-123° Ga-GIilox·—16o:-metlij?l-4-pregnen-3ß-ol-2Q-on, ?. 133-1G50 Gß-Ti*iiluoriaethyl-16a-Hethyl-4-pregn&n-3ß-ol-20-pn, 7, 9 7-IC 6,16a-Diraetliyl-'l,G-pregnadien-3ß~ol-2"0-on, F. 152-156° 6-I7luor-16a-methyl-4,6-pregnadien-3ß-ol-2Q-on, F. 171-173° G-Chlpr-lGa-methyl-^G-pregnadien-Sß-ol-BO-pn, F. 173-175°.

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3ß-Hydroxy-4-pregnen-20-ons nach DBP (deutsche Patentanmeldung P 16 13 662.2, früher M 73 009 IVb/12o), dadurch gekennzeichnet, daß man hier Verbindungen der allgemeinen Formel I
    worxn
    R1
    R2 und
    CH,
    F,
    ^3, J, Cl, Br oder CF3, H oder zusammen -CII0-
    bedeuten und worin gegebenenfalls in 6(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann,
    herstellt, indem man in an sich bekannter V'eise ein Progesteronderivat der allgemeinen Formel II
    worin
    1 3
    R bis R die angegebene Bedeutung haben und worin gegebenenfalls in 6(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann,
    mit Diboran in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das gebildete Addukt anschließend hydrolysiert.
    SAD ORIGINAL 10 9 8 12/1578
    Ntue Unterlagen (απ. 7 s 1 Ah- ? Nr. 1 s .1- ■* -■-. · ^ndorungeges. v. 4,9.
DE19671618700 1966-08-06 1967-05-20 Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3ss-Hydroxy-4-pregnen-20-ons Pending DE1618700A1 (de)

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GB1085612A (en) * 1963-10-28 1967-10-04 Organon Labor Ltd New 16-alkyl pregnane derivatives and process for the preparation thereof

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