AT271744B - Verfahren zur Herstellung neuer Methylöstrene - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Methylöstrene

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AT271744B AT938163A AT938163A AT271744B AT 271744 B AT271744 B AT 271744B AT 938163 A AT938163 A AT 938163A AT 938163 A AT938163 A AT 938163A AT 271744 B AT271744 B AT 271744B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Methylöstrene Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Methylöstrene der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin Reine gegebenenfalls mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe und   R. ein   Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit je bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder   R und R,   zusammen eine Oxogruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel :

   
 EMI1.2 
 worin   R   und R2die oben genannte Bedeutung haben und   Rg   eine   Di- [alkyl-mercapto]-gruppe oder   Alkylendimercaptogruppe mit je bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer gegebenenfalls veresterten oder verätherten Hydroxyl- oder Mercaptogruppe darstellt, den Rest   Rg   durch Einwirkenlassen von Reduktionsmitteln abspaltet und, wenn erwünscht, eine gegebenenfalls erhaltene   17a -unsubstituierte 17 ss-Hydroxyverbindung zur 17 -Oxoverbindung z.   B.

   mit einer Verbindung des 6-wertigen Chroms oxydiert, eine erhaltene 17-Oxoverbindung mit einem komplexen Leichtmetallhydrid oder 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 einem Metallderivat eines gegebenenfalls in obzitierter Weise substituierten Alkans, Alkens oder Alkins mit je bis zu 7 Kohlenstoffatomen zur gegebenenfalls   170'. -substituierten   17   ss-Hydroxyverbindung   reduziert und/oder erhaltene   17B-Hydroxyverbindungen   verestert. 



   Unter dem Begriff veresterte Hydroxylgruppe bzw. Mercaptogruppe ist eine Hydroxyl- bzw. Mer- 
 EMI2.1 
 für solche Säuren sind : Ameisen-, Methylkohlen-, Essig-, Trifluoressig-,   Trimethylessig-,   Propion-, Capron-, Dekan-, Undecylen-, Hexahydrobenzoe-,   Cyclopentylpropion-,   Phenylpropion-, Benzoe oder Furancarbonsäure. 
 EMI2.2 
   oderpinyl- oder Trifluormethyläthinylreste.    



   Die neuen Methylöstrene besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie am Ver-   suchstiereinenbesondershohenAnabol-androgen-Quotienten,   eine hohe orale Wirksamkeit und eine ange Wirkungsdauer und sind somit den entsprechenden 3-Oxoverbindungen deutlich überlegen. Ferner zeichnen sie sich durch eine ausgeprägte Blutcholesterin-senkende Wirkung aus. Bei Verbindungen, welche in   170'. -Stellung   einen   Al14nylrest mit bis zu   7 Kohlenstoffatomen aufweisen, wird eine gestagene und antigonadotrope Wirkung festgestellt. Sie können daher als Anabolika, Antihypercholesterinämika, Gestagene und die Ovulation-hemmende Mittel Verwendung finden. Auch sind sie als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln geeignet. 



   Besonders wertvoll sind solche Verbindungen der Formel I, in denen   R   ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellen. 



   Beispiele für Di-[alkyl-mercapto]-gruppen oder Alkylen-dimercaptogruppen mit je bis zu 7 Kohlenstoffatomen sind Umsetzungsprodukte einer Oxogruppe mit Methyl-,   Äthyl- oder Propylmercaptan   bzw. Äthylen-,   l, 2-Propylen-oderl, 3-Propylendithiol.   



   Beispiele für verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen sind   Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylmercapto-     oder Aralkylmercaptogruppen, in denen der Alkylrest   bis zu 7 Kohlenstoffatomen aufweist, wie Methoxy-, Äthoxy-, i-Propoxy-, tert.-Butoxy-, Benzyloxy-,   Methylmercapto-,     Äthylmercapto- oder Benzylmer-     captogruppen.   



   Die Eliminierung der für R, oben genannten schwefelhaltigen Gruppen durch Reduktion kann vorteilhaft entweder mit Nickelkatalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol oder Äther, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther oder einem Polyglykoläther, oder mit einem Alkali-oder Erdalkalimetall, wie Lithium, Natrium, Kalium oder Kalzium, in flüssigem Ammoniak und/oder einem niederaliphatischen Amin. wie Diäthylamin oder Äthylen- 
 EMI2.3 
 te oder verätherte Hydroxylgruppe kann auch analog der oben angeführten Methode,   z.   B. mit Lithium in   Äthyl-oder Diäthylamin,   abgespalten werden. 



   Für die Oxydation einer   17&alpha;-unsubstituierten 17ss-Hydroxyverbindung   zur 17-Oxoverbindung wird vorzugsweise Chromtrioxyd verwendet. Als Leichtmetallhydrid wird insbesondere ein Alkalimetallboroder-aluminiumhydrid, wie Lithium- oder Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, als Metallderivate eines Alkans, Alkens oder Alkins insbesondere eine Grignardverbindung oder ein Alkalimetall-, wie Lithium- oder Natriumderivat verwendet. 



   Die Veresterung der   17B-Hydroxygruppe   kann nach bekannten Methoden erfolgen, z. B. durch Umsetzung   mit reaktionsfähigen funktionellen   Derivaten der eingangs genannten Säuren, insbesondere deren Anhydriden oder Halogeniden. 



   Es können auch solche Ausgangsstoffe eingesetzt werden, die in situ aus andern Verbindungen gebildet worden sind. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II können z. B. aus den entsprechenden 
 EMI2.4 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

   Natriumborhydrid, in die entsprechenden 3-Hydroxy Verbindungen übergeführt werden. Letztere lassen sich nach bekannten Methoden verestern, veräthern oder über 3-Sulfonsäureester in 3-Mercaptoverbindungen umwandeln und in 17-Stellung wie angegeben oxydieren. 



  Die neuen Östrene der Formel I können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzeimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emul- giermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen und enthalten den Wirkstoff, z. B. in einer Menge von 0, l bis 50 Gew.-% oder von 0, 1 bis 100 mg pro Einzeldosis. 



  Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet. 



  0 Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben ; die spezifischen Drehungen wurden mit chloroformlösungen bestimmt. 



  Beispiel l : In 300 ml flüssigen Ammoniak wird bei-400 unter Rühren eine Lösung von 10 g #4-3,3-Äthylendithio-7&alpha;-methyl-17ss-acetoxy-östren in absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Anschliessend erfolgt portionenweise die Zugabe von 7 g Natrium. Die blaue Lösung wird während 15 min gerührt, worauf manden Überschuss an Natrium durch Alkohol zerstört und den Ammoniak bei Raumtemperatur zum grössten Teil abdampft. Der Rückstand wird mit einem Äther-Methylenchlorid- (5 1-1) -Ge- misch versetzt, worauf man nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, 2n-Natronlauge und Wasser wäscht. Der Rückstand der getrockneten und im Wasserstrahlvakuum unter Zusatz von Benzol eingedampften organischen Lösungen wird durch Chromatographie an 250 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert, wobei man das A-7 < x-Methyl-170-hydroxy-östren erhält.

   Es schmilzt nach Umlösen   
 EMI3.1 
    5Eine Mischung von 30 g #4-3-Oxo-7&alpha;-methyl-17ss-acetoxy-östren   und 900 ml absolutem Äther wird unter Rühren mit 100 ml Äthylendithioglykol und 100 ml Bortrifluoridätherat versetzt. Nach 20 h giesst   man unter Rühren und   Kühlung in   2, 5 1   eiskalte 2n-Natronlauge unter Nachspülen mit Äther. Die wässerige Phase wird erneut mit Äther extrahiert und die organischen Phasen schüttelt man darauf mit eiskalter 2n-Natronlauge und Wasser aus.

   Der Rückstand der getrockneten und unter Zusatz von Benzol im Wasserstrahlvakuum eingedampften ätherischen Lösungen besteht aus dem rohen   A*-3, 3-Äthylendithio-7 -   -methyl-17ss-acetoxy-östren, das durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt wird ; F. 177 bis 
 EMI3.2 
 +83, 50 (c= 0, 955).0  unter Rühren mit 4 ml einer   8n-Chrom- (VI) -oxydlösung   in verdünnter Schwefelsäure versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei gleicher Temperatur giesst man das Reaktionsgemisch in 400 ml Eiswasser, extrahiert mit Äther und wäscht die ätherischen Lösungen nacheinander mit Wasser,   gesättigter Natrium-   hydrogencarbonatlösung und Wasser.

   Der Rückstand der getrockneten und unter Zugabe von Benzol im Wasserstrahlvakuum eingedampften ätherischen Lösungen wird durch Chromatographie an 100 g Alumi-   niumoxyd (Aktivität II) gereinigt.   Dabeiwird das   #4-7&alpha;-Methyl-17-oxo-östren   erhalten. Es schmilzt bei 
 EMI3.3 
 Rückfluss im Stickstoffstrom wird das Reaktionsgemisch unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalzmischung langsam mit 750 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und dann mit 750 ml Wasser versetzt. Nach Zugabe von mehr Äther und Abtrennen der wässerigen Schicht wird diese noch zweimal mit Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Zugabe von Benzol im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

   Den Rückstand, welcher das rohe   #4-7&alpha;,17&alpha;,-Dimethyl-17ss-   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 wird die Grignardlösung mit Stickstoff durch einen Glaswollefilter unter dreimaligem Nachspülen mit je 10 ml Äther in einen neuen mit Stickstoff gefüllten Kolben gepresst. Unter Rühren lässt man nun 3 g   #4-7&alpha;-Methyl-17-oxo-östren   in 12 ml Benzol eintropfen und spült mit 5 ml Äther nach. Nach dreistündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalzmischung langsam 30 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zutropfen gelassen. Die wässerige Phase wird noch zweimal mit Benzol extrahiert, worauf man die organischen Phasen mit Wasser wäscht, trocknet und im Wasserstrahlvakuum eindampft.

   Durch Chromatographie des Rückstandes an 90 g Aluminiumoxyd (Akti- 
 EMI4.2 
    4-7a-Methyl-17a-allyl-17 Äther wird bei 00   mit Acetylengas gesättigt. Darauf lässt man zwischen-10 und 00 innerhalb von 20 min 60 ml einer 1,   8n-Lösung   von Natrium-t-amylat in tert. -Amylalkohol-Toluol-(1:3,42) zutropfen und leitet dann noch während 15 h Acetylengas bei 0 bis 30 durch. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend   auf     400 ml 20' igeAmmoniumchloridlösung   von 50 gegossen. Nach gutem Durchschütteln trennt man die wässerige Schicht ab, extrahiert sie mit Äther und wäscht die organischen Lösungen mit eiskalter Ammoniumchloridlösung.

   Der Rückstand der getrockneten und im Wasserstrahlvakuum eingedampften organischen Lösungen wird an 100 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert, wobei das   6. 4-7a-Me-     thyl-17&alpha;-äthinyl-17ss-hydroxy-östren   erhalten wird. Es schmilzt nach Umlösen aus wässerigem Methanol bei 87 bis 880,   Ms =-14, 3    (c = 0, 981). 
 EMI4.3 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
Hydrierung1 g des erhaltenen Tosylats wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung unter Rühren zu einer   Suspension von 500 mg Lithiumaluminiumhydridin 100   ml Tetrahydrofuran getropft.

   Nach 30 min Erwär-   men auf600 versetzt   man die wieder abgekühlte Lösung nacheinander vorsichtig mit einer Mischung von 1 ml Essigester und 10 ml Tetrahydrofuran, 1 ml Wasser in 10 ml Tetrahydrofuran und sodann mit 10 g wasserfreiem Natriumsulfat und filtriert sie. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand an Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Man erhält 350 mg A4-7a-Methyl-   17ss-hydroxy-östren,   welches mit dem nach den Beispielen 1 und 7 erhaltenen Produkt identisch ist. 



   Zum 17-Acetat dieser Verbindung gelangt man auch durch Hydrierung des analog hergestellten 
 EMI6.1 
 identisch ist. 



    PATENTANSPRÜCHE :   
1. Verfahren zur Herstellung neuer Methylöstrene der allgemeinen Formel : 
 EMI6.2 
 worin    Rl   eine gegebenenfalls mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten Alkyl-, Alkenyloder Alkinylrestmit je bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder   Rl und R   zusammen eine Oxogruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel :

   
 EMI6.3 
 worin   R und R   die oben genannte Bedeutung haben und   Rg   eine   Di- [alkyl-mercapto]-gruppe oder   Alkylendimercaptogruppe mit je bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer gegebenenfalls veresterten oder verätherten Hydroxyl- oder Mercaptogruppe darstellt, den Rest   R,   durch Einwirkenlassen von Reduktionsmitteln abspaltet und, wenn erwünscht, eine gegebenenfalls erhaltene 17a-unsubstituierte 17ss-Hydroxyverbindung zur 17-Oxoverbindung z.

   B. mit einer Verbindung des 6-wertigen Chroms oxydiert, eine erhaltene 17-Oxoverbindung mit einem komplexen Leichtmetallhydrid oder einem Metallderivat eines gegebenenfalls in obzitierter Weise substituierten Alkans, Alkens oder Alkins mit je bis zu 7 Kohlenstoffatomen zur gegebenenfalls   17a-substituierten 17ss-Hydroxyver-   bindung reduziert und/oder erhaltene 17ss-Hydroxyverbindungen verestert. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. 2. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene 17a-un- substituierte 17ss-Hydroxyverbindung mit Chromtrioxyd zur 17-Oxoverbindung oxydiert. <Desc/Clms Page number 7>
    3. Verfahren nach den Ansprüchen 1und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene 17-Oxoverbindung mit einem Alkalimetallbor- oder -aluminiumhydrid zur 17-Hydroxygruppe reduziert. EMI7.1 rivat eine Grignardverbindung verwendet wird.
    5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass als Metallderivat ein Alkalimetallderivat verwendet wird. EMI7.2 d u r c h g e ke nn zei c hne t, dass man dasA8. Verfahren nach den Ansprüchen 1,2 und 4, dadurch gekennzeic hnet, dass man erhaltene #4-7&alpha;-Methyl-17-oxo-östren mit Äthylmagnesiumbromid umsetzt.
AT938163A 1962-11-23 1963-11-22 Verfahren zur Herstellung neuer Methylöstrene AT271744B (de)

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